VORIGEN 200 MG IV INFUZYON COZELTISI ICIN TOZ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VORİGEN 200 mg IV infüzyon çözeltisi için toz

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:
2-hidroksipropilbetasiklodekstrin 3200 mg
Sodyum hidroksit
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

VORİGEN infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 ml’lik şeffaf Tip I cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

VORİGEN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
VORİGEN intravenöz formunun içeriğinde bulunan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir.

Pozoloji
VORİGEN’ in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, vorikonazol tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (% 96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

İntravenöz

Yükleme Doz Rejimi
Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 6 mg/kg

İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)

Candida/Invazif

aspergilloz/ Scedosporium ve Fusarium

enfeksiyonları/Diğer

mantar

enfeksiyonlarıa

Her 12 saatte bir 4 mg/kg

hastalarda

kandidemi

Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg b

Özofajiyal Candida enfeksiyonları

Değerlendirilmemiştir.

a.

gündür (2-85 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1)
b. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğerderin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun dozenfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması
Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir.

Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir.

Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bakınız Bölüm 4.4 Özel Kullanım Uyarıları ve Önlemleri (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:
VORİGEN’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6 Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

VORİGEN infüzyon çözeltisinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek Yetmezliği

VORİGEN intravenöz formunun içeriğinde bulunan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir.

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin’e maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin’in birikmesine neden olabilir. 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği

Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda VORİGEN çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalinfosfataz [ALP]) veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir ( bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Pediyatrik popülasyon:
2 – < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz

Yükleme dozu (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 9 mg/kg

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Günde 2 kere 8 mg/kg

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 – <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

4.3. Kontrendikasyonlar
VORİGEN, vorikonazole veya ilaç içindeki herhangi bir bileşene aşırı hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Yardımcı madde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 ml/dk’ nın altında) VORİGEN kontrendikedir.

CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidinin vorikonazol ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazol ile sirolimusun birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü sağlıklı gönüllülerde vorikonazol, sirolimusun plazma düzeylerinin önemli ölçüde yükselmesine neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbital vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Vorikonazolün yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile birlikte kullanımı ritonavirin bu dozda sağlıklı deneklerde plazma vorikonazol konsantrasyonlarını anlamlı derecede azaltması nedeniyle kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için bkz Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİGEN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmişlerdir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

-Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
-Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
-Sinüs bradikardisi
-Mevcut semptomatik aritmi
-QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım
Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Sağlıklı gönüllüler ile gerçekleştirilen, günlük dozun 4 katına kadar tek doz vorikonazol uygulamasının QT aralığının uzaması üzerinde etkilerini inceleyen bir çalışmada hastalardan herhangi birinde klinik olarak anlamlı olan eşik değeri 500 msn’yi geçen bir aralık gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında altta yatan başka ciddi durumları olan hastalarda (çoğunlukla hematolojik malignite), ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
VORİGEN kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİGEN ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk- yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİGEN tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde, bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Böbrek Yetmezliği
2-hidroksipropilbetasiklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda VORİGEN i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Laboratuvar testleri
Hastalarda anormal böbrek fonksiyonları takip edilmelidir. Hasta kontrolü, renal (özellikle serum kreatinin ve karaciğer (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirubin) fonksiyonlarının laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Dermatolojik reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu gibi döküntülü deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİGEN kesilmelidir.

Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİGEN tedavisi sırasında hastaların uzun süreli veya doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

Uzun süreli kullanım:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİGEN tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli, Bölüm 5.1 Farmakodinamik Özellikler – Tedavi süresi). VORİGEN tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Skuamöz hücreli karsinom (SHK):

Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda derideskuamöz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİGEN

dermatoloğa

yönlendirilmelidir. VORİGEN tedavisinin sonlandırılması ve alternatif birantifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİGEN tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİGEN tedavisi sonlandırılmalıdır.

İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikteenfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve 5.1 Farmakodinamik özellikler). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle kısıtlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir. Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Metadon (CYP3A4 substratı)
Metadonun artmış plazma konsantrasyonunun QT uzaması dahil olmak üzere bazı toksik durumlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Birlikte kullanımı sırasında metadona bağlı gelişebilecek toksisite ve advers olayların dikkatle takibi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksikodon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri, yüksek dozlar için bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz. bölüm 4.5)

Diğer
Yardımcı madde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik

riskleri

gerekli

değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

Bu tıbbi ürün sodyum ihtiva eder. Dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya daindükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır.

Vorikonazolün

(bazı

antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

[Etkileşim

Mekanizması]

Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgilitavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidinve terfenadin
[CYP3A4 substratları]

Bu

yapılmamıştır; ancakbu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının
yükselmesi QTcuzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir.

Kontrendike Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili

Bu konuda

yapılmamıştır; ancak

çalışma

Kontrendike Bölüm 4.3)

barbitüratlar (örn.

fenobarbital, mefobarbital)

[güçlü CYP450

indükleyicileri]

karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarınıanlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.

Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü vesubstratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ileuygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1kez

Efavirenz

vorikonazol 400mg BID ile birlikte uygulama*

Efavirenz Cmaks ↑ %38

Efavirenz EAAτ ↑ %44

Vorikonazol Cmaks ↓ %61

Vorikonazol EAAτ ↓ %77

Efavirenz 600 mg QD’ye

kıyasla,Efavirenz Cmaks ↔︎

Efavirenz EAAτ ↑ %17

Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,Vorikonazol Cmaks ↑

%23Vorikonazol EAAτ ↓ %7

Vorikonazolün standart dozları ve400 mg QD

yüksek

efavirenz ile kullanımıkontrendikedir (bkz.

Bölüm
4.3).

Vorikonazolün idame dozu 400mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürsevorikonazol

efavirenz

uygulanabilir.

Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç geri dozuna
dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve4.4).

Ergot alkaloidleri (örn.

ergotamin ve

dihidroergotamin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün ergot

alkaloidlerinin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

veergotizme yol açma olasılığı

vardır.

Kontrendike Bölüm 4.3)

Rifabutin
[güçlü
indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 350 mg BIDile birlikte uygulama)*

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BIDile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %69 Vorikonazol EAAτ ↓ %78

Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,Vorikonazol Cmaks ↓ % 4Vorikonazol EAAτ ↓ %32

Rifabutin Cmaks↑ %195

Rifabutin EAAτ ↑ %331
Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,Vorikonazol Cmaks ↑ % 104Vorikonazol EAAτ ↑ %87

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Beklenen yarar riskten fazlaolduğu durumlar dışındavorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID
olarak 5 mg/kg’a veya oral BID(40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200mg’dan 350 mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı

durumlarda

kan

sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.

Rifampisin (600 mg QD)
[güçlü CYP450 indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %93 Vorikonazol EAAτ ↓ %96

Kontrendike Bölüm 4.3)

Ritonavir (proteaz inhibitörü)

[güçlü CYP450

indükleyicisi; CYP3A4

inhibitörü ve substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol Cmaks ↓ %66

Vorikonazol EAAτ ↓ %82

Ritonavir Cmaks↓ %25

Ritonavir EAAτ ↓%13

Vorikonazol Cmaks ↓ %24

Vorikonazol EAAτ ↓ %39

Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanmasıkontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Hasta

değerlendirmesi
vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazolve düşük dozda ritonavirin (100

birlikte

uygulanmasından kaçınılmalıdır.

St John’s Wort [CYP450

indükleyicisi; P-gp

indükleyicisi]

300 mg TID (tek doz

vorikonazol 400 mg ile

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,Vorikonazol EAA0-∞↓ %59

Kontrendike Bölüm 4.3)

Everolimus
[CYP3A4 substratı, P-gP substratı]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün everolimus

plazma konsantrasyonunu

anlamlı düzeyde yükseltme

olasılığı vardır.

Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün
everolimus
konsantrasyonlarını
anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (bkz. Bölüm 4.4).

Flukonazol (200 mg QD)

CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmaks ↑ %57

Vorikonazol EAAτ ↑ %79

Flukonazol Cmaks ND

Flukonazol EAAτ ND

Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir.

Vorikonazol
flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa
vorikonazol ile ilişkili adversolaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin [CYP2C9 substratı

indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BIDile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69

Fenitoin Cmaks ↑ %67Fenitoin EAAτ ↑ %81

Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,Vorikonazol Cmaks ↑

%34Vorikonazol EAAτ ↑ %39

Yarar riske göre ağır basmıyorsavorikonazol ve fenitoinineşzamanlı kullanımından
kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle
izlenmesi tavsiye edilir.

Vorikonazolün idame dozu 5mg/kg IV BID’e ya da 200mg’dan 400 mg oral BID’e,(vücut ağırlığı 40 kg’ın altında

100

mg’dan 200
mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir
(bkz. Bölüm 4.2).

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tez doz,
300 mg BID vorikonazol ile birlikteuygulama)
[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler (örn.

fenprokumon,
asenokumarol)[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]

Protrombin zamanındaki

maksimum artışyaklaşık 2 kat

olmuştur

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazol kumarinlerin

plazma konsantrasyonlarını

yükseltebilir; bu daprotrombin

zamanında artışa nedenolabilir.

Protrombin zamanının

uygun

antikoagülasyon
testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Benzodiazepinler (örn.

midazolam, triazolam,

alprazolam)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün CYP3A4

tarafından metabolize edilen

benzodiazepinlerin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

vesedatif etkide uzamaya yol

açma olasılığıvardır.

Benzodiazepinlerin
dozunun azaltılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlar

[CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Siklosporin (Kronik

siklosporin tedavisi

uygulanan stabil renal

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Sirolimus Cmaks ↑ 6.6 kat Sirolimus EAA0-∞↑ 11 kat

Siklosporin Cmaks ↑ %13

Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması
kontrendikedir (bkz. Bölüm4.3).

Siklosporin
kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine

transplant alıcılarında)

Takrolimus (0.1 mg/kg tek

doz)

Siklosporin EAAτ ↑ %70

Takrolimus Cmaks ↑ %117

Takrolimus EAAτ ↑ %221

başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin izlenmesi dikkatle tavsiye edilir.

Siklosporin
düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.

tedavisi sonra

düzeyleri

dikkatleizlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Takrolimus
kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birinedüşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Takrolimus
düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.

tedavisi sonra

düzeyleri

dikkatleizlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,Oksikodon Cmaks ↑ 1.7 kat
Oksikodon EAA0-∞↑ 3.6 kat

Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılmasıdüşünülmelidir. Opiyat ile ilişkiliadvers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]

-metadon (aktif) Cmaks ↑ %31R- metadon (aktif) EAAτ ↑ %47S- metadon Cmaks ↑ %65
-metadon EAAτ ↑ %103

Metadon

toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir.

Steroid Dışı

Antiinflamatuvar İlaçlar

(NSAİİ’ler) [CYP2C9

substratları]

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks ↑ %20 S-İbuprofen EAA0-∞↑ %100

Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA0-∞↑ %78

NSAİİ’ler ile ilgili

advers olaylar ve

toksisite açısından

sıklıkla izleme

yapılması tavsiye edilir.

NSAİİ’lerin dozunun

azaltılmasıgerekebilir.

Omeprazol (40 mg QD)*

[CYP2C19

inhibitörü;

substratı]

Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280 Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41

Vorikonazol, CYP2C19 substratları olandiğer proton pompası inhibitörlerini deinhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin
plazma konsantrasyonlarının yükselmesineneden olabilir.

Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol
dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1mg/0.035 mg QD)

Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36

Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61

Noretisteron Cmaks ↑ %15

Noretisteron EAAτ ↑ %53

Vorikonazol Cmaks ↑ %14

Vorikonazol EAAτ ↑ %46

Oral kontraseptifler ile ve ayrıcavorikonazol ile ilgili adversolaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Kısa Etkili Opiyatlar

[CYP3A4 substratları]

Alfentanil (20 μg/kg tek doz,

birlikte)

Fentanil (5 μg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,Alfentanil EAA0-∞↑ 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,Fentanil EAA0-∞↑ 1.34 kat

Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolizeedilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Solunum depresyonu ve opiyat ileilişkili diğer advers olaylaraçısından uzun süreli ve sık
olarak izleme yapılması tavsiyeedilir.

Statinler

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün CYP3A4

tarafından metabolize edilen

statinlerin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

verabdomiyolize neden olma

olasılığı vardır.

Statinlerin dozunun azaltılması
düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid)
[CYP2C9 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün sülfonilürelerin

plazma konsantrasyonlarını

yükseltme ve hipoglisemiye

neden olma olasılığı vardır.

Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Sülfonilürelerin
dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Vinka Alkaloidleri (örn.

vinkristin ve vinblastin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün vinka

alkaloidlerinin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

venörotoksisiteye yol açma

olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin

dozunun azaltılması

düşünülmelidir.

Proteaz

İnhibitörleri (örn.sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)*

[CYP3A4

inhibitörleri]

yapılmamıştır.

çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolünmetabolizmasının

inhibitörleri

tarafından inhibeedilebileceğini göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi

olayları ve/veya

etkisizlik açısından

dikkatle izleme

yapılmalıdır ve doz

ayarlaması gerekebilir.

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4
substratları, inhibitörleri ya daCYP450 indükleyicileri]

Bu konuda klinik çalışma

yapılmamıştır. İn vitro

çalışmalar, vorikonazolün

metabolizmasının NNRTI’ler

tarafındaninhibe edilebileceğini

ve vorikonazolünNNRTI’lerin

metabolizmasını inhibe

edebileceğini göstermektedir.

Efavirenzin vorikonazol

üzerindeki etkisi hakkındaki

bulgular, vorikonazolün

metabolizmasının bir NNRTI

tarafından indüklenebileceğini

düşündürmektedir.

Tüm ilaç toksisitesi

olayları ve/veya

etkisizlik açısından

dikkatle izleme

yapılmalıdır ve doz

ayarlaması gerekebilir.

Simetidin (400 mg BID)
[spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesiniartırır]

Vorikonazol Cmaks ↑ %18 Vorikonazol EAAτ ↑ %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]

Digoksin Cmaks ↔︎Digoksin EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

İndinavir (800 mg TID)

substratı]

Indinavir Cmaks ↔︎Indinavir EAAτ ↔︎Vorikonazol Cmaks ↔︎Vorikonazol EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Makrolid antibiyotikleri

Eritromisin

BID)

[CYP3A4inhibitörü]

Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazolün eritromisin ya da

azitromisin

bilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz)
[UDP-glukuronil transferaz substratı]

Mikofenolik asit Cmaks

Mikofenolik asit EAAt ↔︎

Doz ayarlaması yok

Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4substratı]

Prednizolon Cmaks↑ %11

Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34

Doz ayarlaması yok

Ranitidin (150 mg BID)
[mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:
VORİGEN’ in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİGEN gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİGEN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi

bozulma

görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
VORİGEN’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine işlerinden uzak durmalıdır.

Vorikonazol kullanırken hastaların gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8.İstenmeyen etkiler
Vorikonazolün güvenliliği, 2000’ den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, anemi, lökopeni Yaygın olmayan: Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili
Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon (DIK)

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan: Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın : Periferik ödem
Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın : Baş ağrısı
Yaygın : Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans
Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik nöropati, hipoestezi, tat almada bozulma
Seyrek : Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları
Çok yaygın : Görmede bozukluk6
Yaygın : Retinal kanama
Yaygın olmayan : Blefarit, optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, siklerit, diplopi
Seyrek : Korneada opaklaşma, optik atrofi

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar
Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi, elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

: Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar
Yaygın : Hipotansiyon, flebit
Yaygın olmayan: Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın : Solunum zorluğu9
Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın : Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı
Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık
Yaygın olmayan: Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit

Hepato-biliyer hastalıklar
Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10
Yaygın olmayan: Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Çok yaygın : Döküntü
Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem Yaygın olmayan: Stevens Johnson Sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema
Seyrek
: Toksik epidermal nekroliz, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü
Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları Yaygın : Sırt ağrısı
Yaygın olmayan : Artrit
Bilinmiyor : Periostit*

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları Çok yaygın : Pireksi
Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Laboratuar bulguları
Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı
Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde bildirilmiştir.

1.Febril nötropeni ve nötropeni dahil
2.İmmün trombositopenik purpura dahil
3.Nukal rijidite ve tetani dahil
4.Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil
5.Akatizi ve parkinsonizm dahil
6.Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız
7.Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8.Bkz. Bölüm 4.4
9.Dispne ve efor dispnesi dahil
10.İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite dahil 11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, vorikonazol ile tedaviye bağlı görme bozuklukları (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamıyla geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönem sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir.

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİGEN kesilmelidir. Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda deride skuamöz hücreli karsinom bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında >3 X ULN transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25.8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 – <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 – < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun

(özellikle

olabileceğini

göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem(1)

Vorikonazolün pazarlama sonrası deneyimlerinde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu

gerekmektedir

e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dk. lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antimikotik – Triazol türevi ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:
Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa- sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokromP-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

Mikrobiyoloji
Vorikonazol in vitro olarak Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillus türlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium ya da Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir.

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C. inconspicua ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt olarak tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon türleri.

Klinik

türleri,

Cladophialophora türleri, Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu

suşların

vorikonazol

konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma

sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusei’dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida Türleri

MİK sınır değeri (mg/L)

≤S (Duyarlı)

>R (Dirençli)

1
Candida albicans

0.125

0.125

1 Candida tropicalis

0.125

0.125

1 Candida parapsilosis

0.125

0.125

2
Candida glabrata

Yetersiz kanıt

3
Candida krusei

Yetersiz kanıt

Diğer Candida spp.

4

Yetersiz kanıt

1 MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Buizolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirdeizolat bir referans laboratuara gönderilmelidir.

2 Klinik çalışmalarda, C. glabrata enfeksiyonları olan hastalarda vorikonazole yanıt C. albicans, C. parapsilosisve C. tropicalis’e kıyasla %21 daha düşük bulunmuştur. Bununla birlikte, bu azalmış yanıt ile yükselmiş MİKdeğerleri arasında korelasyon saptamamıştır.

3 Klinik çalışmalarda, C. krusei enfeksiyonlarında vorikonazole yanıt C. albicans, C. parapsilosis ve C. tropicalis’e benzer bulunmuştur. Bununla birlikte, EUCAST analizi için yalnızca 9 vaka mevcut olduğundan, C.krusei için klinik sınır değerlerin belirlenmesi için kanıtlar halen yetersizdir.

4 EUCAST, vorikonazol için türle ilgili olmayan sınır değerler belirlememiştir.

Klinik Deneyim
Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

etkinlik:

Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağ kalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç

noktasında

işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilaçla tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağ kalım oranı, karşılaştırma ilaç ile elde edilen sağ kalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, daha önce yapılmış prospektif tasarımlı bir çalışmanın bulgularını doğrulamaktadır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi

kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu

olarak

tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman

flukonazol (N=122)

TTS

178 (% 72)

88 (% 72)

125 (% 50)

62 (% 51)

104 (% 42)

55 (% 45)

TTS’den sonra 12. hafta

104 (% 42)

51 (% 42)

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:
Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları:
Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariozisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2’sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi
Klinik çalışmalarda, 561 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 136 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediatrik hastalarda deneyim

2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA’lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64.3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8 (7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)’dir. Toplam yanıt oranı

(invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 – < 12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar
Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların hiçbirinde ve hiçbir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel Farmakokinetik Karakteristikler

Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, VORİGEN’ in her bir 200 mg’lık dozu 3200 mg 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin içerir.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin

hidroksipropilbetasiklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez. Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdaki 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin büyük bir kısmı (> % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindeki intravenöz VORİGEN uygulaması sonrası 2-hidroksipropilbetasiklodekstrinin klirensi düşer ve 2-hidroksipropilbetasiklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlı duruma ulaşılıncaya kadar 2-

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin

hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:
Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve EAA sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’ a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6.günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:
Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:
İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı %3- 5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün en önemli metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:
Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2’sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200 mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Cinsiyet:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (≥65 yaş) arasında Cmaks ve EAA’sında herhangi bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (≥65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (≥ 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:

Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immün yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immün yetmezliği olan adölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için

çalışmasında

değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAτ) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği

analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:
Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin’in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin’in klerensi azalır ve hasta daha yüksek oranda 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğinde 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin birikimine neden olabilir. 2-hidroksipropilbetasiklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Karaciğer Bozukluğu:
Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child- Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişki
10 terapötik çalışmada, ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyanları, çalışmadaki her bir hasta için sırasıyla 2425 nanog/ml (grup içi aralık 1193 ila 4380 nanog/ml) ve 3742 nanog/ml (grup içi aralık 2027 ila 6302 nanog/ml) olarak bulunmuştur. Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ve minimum plazma vorikonazol konsantrasyonları ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin Farmakokinetik-Farmakodinamik analizleri sonucunda,

plazma

testi

anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişki tanımlanmıştır.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağ kalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir

hidroksipropilbetasiklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür,

ekzokrin

ilişkili

düşünülmemektedir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1.Yardımcı maddelerin listesi

2-hidroksipropilbetasiklodekstrin
Sodyum Hidroksit
Hidroklorik asit
Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler

VORİGEN, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi
VORİGEN, ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır. VORİGEN tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Total Parenteral Beslenme (TPB)
VORİGEN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse, TPB, VORİGEN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİGEN, %4.2’lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6’da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3.Raf ömrü
24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyarılar

VORİGEN IV İnfüzyon Çözeltisi için Toz çözülmeden önce 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun bir infüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
30 ml Tip I şeffaf cam flakon, 20 mm liyofilize gri bromobütil kauçuk tıpa ve 20 mm flip-off alüminyum kapak ile sunulmuştur.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VORİGEN IV 200 mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml’sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20ml’ye tamamlayacak şekilde 19 ml enjeksiyonluk su ile veya 19 ml 9 mg/ml (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 ml enjeksiyonluk su veya 9 mg/ml

infüzyonluk sodyum

kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.5-5mg/ml konsantrasyondaki VORİGEN çözeltisi elde edilir.

10 mg/ml VORİGEN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut
ağırlığı (kg)

VORİGEN Konsantre Çözelti (10 mg/ml) hacmi:

3 mg/kg doz (flakon
sayısı)

4 mg/kg doz (flakon
sayısı)

6 mg/kg doz (flakon
sayısı)

8 mg/kg doz (flakon
sayısı)

9 mg/kg doz (flakon
sayısı)

10

4.0 ml (1)

8.0 ml (1)

9.0 ml (1)

15

6.0 ml (1)

12.0 ml (1)

13.5 ml (1)

20

8.0 ml (1)

16.0 ml (1)

18.0 ml (1)

25

10.0 ml (1)

20.0 ml (1)

22.5 ml (2)

30

9.0 ml (1)

12.0 ml (1)

18 ml (1)

24.0 ml (2)

27.0 ml (2)

35

10.5 ml (1)

14.0 ml (1)

21 ml(2)

28.0 ml (2)

40

12 ml (1)

16.0 ml (1)

24 ml (2)

32.0 ml (2)

36.0 ml (2)

45

13.5 ml (1)

18.0 ml (1)

27 ml (2)

36.0 ml (2)

40.5 ml (3)

50

15.0 ml (1)

20.0 ml (1)

30 ml (2)

40.0 ml (2)

45.0 ml (3)

55

16.5 ml (1)

22.0 ml (2)

33 ml (2)

44.0 ml (3)

49.5 ml (3)

60

18.0 ml (1)

24.0 ml (2)

36 ml (2)

48.0 ml (3)

54.0 ml (3)

65

19.5 ml (1)

26.0 ml (2)

39 ml (2)

52.0 ml (3)

58.5 ml (3)

70

21.0 ml (2)

28.0 ml (2)

42 ml (3)

75

22.5 ml (2)

30.0 ml (2)

45 ml (3)

80

24.0 ml (2)

32.0 ml (2)

48 ml (3)

85

25.5 ml (2)

34.0 ml (2)

51 ml (3)

90

27.0 ml (2)

36.0 ml (2)

54 ml (3)

95

28.5 ml (2)

38.0 ml (2)

57 ml (3)

100

30.0 ml (2)

40.0 ml (2)

60 ml (3)

VORİGEN IV 200 mg İnfüzyon Çözeltisi için Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:
%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi
Ringer laktat intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı
%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz intravenöz infüzyon
20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VORİGEN’in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler’de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

GEN İLAÇ VE SAĞLIK ÜRÜNLERİ SAN. ve TİC. A.Ş., Mustafa Kemal Mah., 2119.Sok. No:3 D:2-3 06520,
Çankaya/ANKARA.

Tel: 0312 219 62 19 (pbx)
Faks: 0312 219 60 10
e-posta:

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)
2016/650

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2016
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ