TAXATU 30 MG /5 ML IV INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN KONSANTRE (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TAXATU 30 mg/5 mL IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için konsantre Steril, Sitotoksik

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Paklitaksel 6 mg/mL
Yardımcı maddeler:
Susuz alkol 391.0 mg/mL
Polioksil kastor yağı 527.0 mg/mL
Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon için konsantre çözelti
Şeffaf, renksiz hafif sarı çözelti, görünür yabancı partikül içermez.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
Over Kanserinde
TAXATU,
•Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik over kanserinin birinci basamak tedavisinde,
•İlerlemiş veya metastatik over kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde
Erken evre adjuvan tedavide:
•TAXATU’nun, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide:
•TAXATU ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde; -Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya -Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya
-HER-2’si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:
•TAXATU, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme kanserinin ikinci basamak endikedir. Uygulanan birinci basamak tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)
TAXATU, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 1 / 21

Kaposi Sarkomada
AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için TAXATU uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi TAXATU uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki TAXATU dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde
Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAXATU platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2’dir.

Meme kanserinde
Adjuvan tedavi: TAXATU, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: TAXATU, doksorubisin (50 mg/m2) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen TAXATU dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m2’dir.

TAXATU’nun trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2’dir. TAXATU infüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün veya önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m2 dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, TAXATU uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg’dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinikolarak belirgin

Sayfa 2 / 21

bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde
Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infüzyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise TAXATU platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ajan tedavisi: TAXATU 175-225 mg/m2 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infüzyonla uygulanır.

AIDS’e bağlı Kaposi sarkomunda
İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m2 TAXATU ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 100 mg/m2 TAXATU uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m2/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:
1.Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg’a indirilmelidir; 2.TAXATU tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm3 olursa başlatılmalı ya da

tekrarlanmalıdır;

3.Takip eden TAXATU kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500 hücre/mm3) geliştiren hastalarda % 20 azaltılmalıdır.

4.Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF)

başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:
TAXATU, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

TAXATU, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III.-IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon: TAXATU’nun 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: TAXATU’nun yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. (bkz; bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım)

4.3.Kontrendikasyonlar
Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

TAXATU, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Ayrıca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm3’den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm3’den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonların görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
TAXATU kanser ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanların bulundurulması gerekir.

TAXATU seyreltilerek infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

TAXATU ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

TAXATU sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları, paklitaksel alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Sayfa 4 / 21

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse TAXATU infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha TAXATU uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları TAXATU tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite
Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. TAXATU ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm3’ den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3’ den az olduğunda) olan hastalara TAXATU uygulanmamalıdır.

TAXATU ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm3’den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri
Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. TAXATU uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra TAXATU uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite
Paklitaksel uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararı doğrultusunda TAXATU infüzyonlarının kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle TAXATU infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

TAXATU, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

TAXATU’nun söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m2) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sayfa 5 / 21

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu
Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye paklitaksel uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar paklitaksel güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infüzyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III-IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Pozoloji ve uygulama şekli” bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

TAXATU, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, intrestisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalarının ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım
TAXATU’nun pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. TAXATU’nun 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m2’den 420 mg/m2’ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen TAXATU taşıyıcısındaki etanol komponentinin yüksek dozu ile ilişkilidir. Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) TAXATU’nun bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım
İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada paklitaksel alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyRG83ZW56ZmxXS3k0RG83M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys çalışmasında paklitaksel alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49’u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi

Sayfa 6 / 21

miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, TAXATU ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamıştır.

TAXATU her mililitrede 0.391 g alkol içerir. 300 mg/50 ml’lik bir TAXATU dozu 450 ml bira ya da 175 ml şaraba eşdeğer 20 g alkol içerir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk gruplarındaki hastalarda dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı diğer ilaçların etkilerinin değişmesine sebep olabilir.

Bu tıbbi üründeki alkol miktarı araç ve makine kullanmanızı etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Başka ilaçların TAXATU üzerindeki etkisi:
Sisplatin
Klinik kombinasyon çalışmalarında TAXATU’nun sisplatinden ÖNCE uygulanması ile

karşılaştırıldığında,

miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri
Paklitaksel metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. Paklitaksel bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratları,nın inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

In vitro olarak, paklitakselin 6α-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid, ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17α-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6α-hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları, indükleyiciler ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin
Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

Sayfa 7 / 21

TAXATU’nun başka ilaçlar üzerindeki etkisi:
Doksorubisin
TAXATU doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine TAXATU ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (paklitaksel 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri TAXATU ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik TAXATU infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite paterni üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

TAXATU’nun metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması,

paklitaksel

metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin
Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışmalarına ait veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, TAXATU ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye alınmalıdır.

Gebelik dönemi:
TAXATU gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. Paklitakselin embriyo ve fetüs üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TAXATU gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Sayfa 8 / 21

TAXATU gebelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa hasta muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi:
Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. TAXATU ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite:
TAXATU’nun fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TAXATU etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken bu konularda dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler
Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti paklitaksel tedavisi alan, over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M. avium intracellulare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler
Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Sayfa 9 / 21

Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Aşırı duyarlılık reaksiyonları, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite (periferal nöropati), anormal görsel uyarılmış potansiyeller
Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram
Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Miyokardiyal enfarktüs, kardiyomiyopati, ventriküler taşikardi, atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Sayfa 10 / 21

Bilinmiyor: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özafajit, mukozal enflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Artralji, miyalji
Yaygın olmayan: Bel ağrısı
Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları
Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi
Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan paklitaksel ile (135 veya 175 mg/m2 dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Sayfa 11 / 21

Enfeksiyon episodları çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların %61’inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımları tedavideyken en az bir defa 100,000 hücre/mm3’ün altına düşmüştür; %7’sinin trombosit sayımı en kötü <50,000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin % 4’ünde ve bütün hastaların %14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olayların sıklığı paklitaksel dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan paklitaksel alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1’inde paklitakselin kesilme sebebi olmuştur. Paklitaksel tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler paklitaksel tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararları olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara paklitakselden önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlarının şiddeti ve sıklığı paklitaksel dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Ayrıca karın ağrısı, ekstremitelerde ağrı, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya paklitaksel tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağrı, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Ayrıca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Sayfa 12 / 21

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

Paklitaksel ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmiştir.

Aşağıda tek ajan paklitaksel uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya paklitaksel ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın olmayan: Septik şok
Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 13 / 21

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygın: Anormal EKG
Yaygın: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm
Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Bağırsak tıkanması, bağırsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar

Çok seyrek:

sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler)
Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 14 / 21

Laboratuvar bulguları
Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme
Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri
Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak paklitaksel alan daha önce tedavi görmemiş over kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan paklitaksel alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/ siklofosfamid’den sonra paklitaksel alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak paklitaksel ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastaları yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infüzyon şeklinde paklitakseli takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infüzyonla paklitakseli takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür.

CA139-209 ve CA139-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, paklitaksel ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infüzyon ile 175 mg/m2 dozda paklitaksel ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

Paklitaksel ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan paklitaksele kıyasla paklitakselin trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (paklitaksel ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simpleks, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar paklitaksel/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla daha fazla sayıda ve daha uzun süreli olmasından kaynaklanıyor olabilir. Paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan paklitaksel tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda paklitaksel/trastuzumab kombinasyonu tek ajan paklitaksel tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonların ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

Sayfa 15 / 21

Paklitaksel ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda paklitaksel ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

Paklitaksel ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
TAXATU doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar
ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:
TAXATU’nun aktif maddesi olan paklitaksel antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşim düzeyini arttıran ve depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel ayrıca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m2 dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infüzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA’daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 16 / 21

Başlangıçtaki hızlı azalmaperiferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(0-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:
İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik sapma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m2 dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yarılanma ömrü 13.1–52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m2’dir.

Dağılım:
İlacın ortalama % 89’u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2’dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Biyotransformasyon:
İnsan karaciğeri mikrosomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6α-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3’-p-hidroksipaklitaksel ve 6α, 3’-p-dihidroksipaklitaksele metabolize eder. In vitro olarak, paklitakselin 6α- hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon:
Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. Paklitakselin 15-275 mg/m2 dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun % 1.3 ila % 12.6’sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3- saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m2 paklitaksel dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin % 14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun % 56’sı ila % 101’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama % 5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6α-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2’lik doz %30 artırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Sayfa 17 / 21

Tedavi gören hastanın sistemik paklitaksele verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği: Böbrek yetmezliğinin paklitaksel atılımı üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitaksel 3-saatlik infüzyonun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) ≤ 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m2 plazma paklitaksel maruziyeti artmış, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/m2) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarıları ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Paklitakselin karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. Paklitakselin in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikronükleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. Paklitaksel, Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. Paklitaksel alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür Paklitakselin organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Susuz alkol
Polioksil kastor yağı

6.2 Geçimsizlikler
Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infüzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infüzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş TAXATU çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü
Açılmamış flakonlar: 24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar
25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Işıktan korumak için orijinal kutusunda saklayınız.

Sayfa 18 / 21

Açılmamış TAXATU enjeksiyonluk flakonları orijinal ambalajda 25 ºC’nin altında saklanırsa ambalajın üzerindeki tarihe kadar stabil kalır. Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır.

Açıldıktan sonra seyreltilmeden önce:
Flakona çoklu iğne girişinin ardından 25ºC’de 28 gün boyunca kimyasal ve fiziksel olarak stabil olduğu gösterilmiştir. Mikrobiyolojik açıdan ürün açıldıktan sonra 25ºC’de maksimum 28 gün saklanmalıdır. Diğer saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

Seyreltme işleminden sonra:
Seyreltilmiş çözelti, son konsantrasyon 0.3 mg/mL ve 1.2 mg/mL olacak şekilde %0.9 NaCl çözeltisi, %0.9 NaCl çözeltisi + %5 glikoz çözeltisi veya %5 glikoz çözeltisi + ringer çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C’de 14 güne kadar ve % 5 glikoz çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C’de 7 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Mikrobiyolojik açıdan hazırlanan çözelti derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmazsa, hazırlanan çözeltinin kullanım öncesi saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğunda olmakla birlikte, seyreltme kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlarda yapılmamışsa 2- 8°C’de 24 saatten uzun süre saklanmamalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
TAXATU, 30 mg paklitaksel içeren, 6R şeffaf Tip I cam flakon, 20 mm teflon kaplı gri kauçuk tıpa ve 20 mm Alüminyum flip off mor kapak.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
TAXATU sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer TAXATU deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infüzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

TAXATU mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

TAXATU infüzyondan önce % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, % 5 glikoz enjeksiyonu, % 5 glikoz ve % 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 glikozlu Ringer çözeltisi ile son konsantrasyon 0.3-1.2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56M0FyRG83ZW56ZmxXS3k0RG83M0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

Sayfa 19 / 21

TAXATU çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line’lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

24 saatlik infüzyon periyodun sonunda nadiren çökme bildirilmiştir. Çökmeye neden olabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infüzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Seyreltilmiş çözelti, son konsantrasyon 0.3 mg/mL ve 1.2 mg/mL olacak şekilde %0.9 NaCl çözeltisi, %0.9 NaCl çözeltisi + %5 glikoz çözeltisi veya %5 glikoz çözeltisi + ringer çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C’de 14 güne kadar ve % 5 glikoz çözeltisi ile seyreltildiğinde 2-8°C ve 20-25°C’de 7 güne kadar kimyasal ve fiziksel olarak stabildir. Ürün hemen kullanılmazsa 2-8°C’de 24 saatten daha uzun süre saklanmamalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır. Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için TAXATU kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalajın açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hem tıbbi ürünün artanı hem de seyreltilmek için ya da infüzyon için hazırlanmış çözeltinin tamamı hastanenin sitotoksik maddelere uygulanan standart prosedürlerine göre ve zararlı atıkların imha edilmesi için yürürlükte olan yasal gereklere uygun olarak ortadan kaldırılmalıdır.

Sitotoksik ve sitotoksik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajların atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmi Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ
Onko İlaç San. Ve Tic. A.Ş.

Koşuyolu Cad. No: 34
34718 Kadıköy / İSTANBUL
Tel: 0 216 544 90 00
Faks: 0 216 545 59 92

8. RUHSAT NUMARASI
2021/484

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sayfa 20 / 21

10. KÜB’ÜN YENİLEME TARİH
–

Sayfa 21 / 21