SPORANOX 10 MG/ML ORAL COZELTI

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
SPORANOX 10 mg / mL oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her 1 mL oral çözelti 10 mg itrakonazol içerir.

Yardımcı maddeler:
Sorbitol (E420) 198 mg/mL Propilen glikol 104 mg/mL Hidroksipropil-β-siklodekstrin 400 mg/mL Etanol
0,005 mg/mL Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Oral çözelti.

SPORANOX berrak, kiraz aromalı sarı ile kehribar rengi arası oral bir çözeltidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
SPORANOX aşağıdaki durumların tedavisinde kullanılır:
• HIV pozitif veya diğer bağışıklığı bozulmuş hastalarda oral ve/veya özofajiyal kandidiyazis tedavisinde.

Standart terapinin uygun olmadığı durumlarda, hematolojik malignitesi olan veya kemik iliği •
transplantasyonu yapılan ve nötropeni gelişimi (< 500 hücre/ mikroL) beklenen hastalardaki itrakonazole duyarlı olduğu düşünülen derin fungal (mantar) enfeksiyonların profilaksisinde.

Şu anda aspergillozis enfeksiyonunun önlenmesinde yeterli klinik etkililik verisi bulunmamaktadır.

Antifungal ajanların uygun kullanımı hakkında ulusal ve/veya lokal kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
Oral ve/veya özofajiyal kandidozun tedavisi
Bir hafta süreyle günde iki defada veya alternatif olarak bir defada verilen 200 mg (2 ölçek). Birhaftalık tedaviden sonra yanıt alınamazsa tedaviye bir hafta daha devam edilmelidir.

Flukonazole dirençli oral ve/veya özofajiyal kandidozun tedavisi
İki hafta süreyle günde iki kez 100-200 mg (1-2 ölçek). İki haftalık tedaviden sonra yanıt alınamazsa tedaviye iki hafta daha devam edilmelidir. Hiçbir iyileşme belirtisi olmazsa 400 mg’lık doz 14 günden fazla kullanılmamalıdır.

Fungal enfeksiyonların profilaksisi
Günde iki defada 5 mg/kg uygulanır. Klinik çalışmalarda profilaksi tedavisine sitostatik tedaviden hemen önce ve genelde transplantasyon prosedüründen bir hafta önce başlanmıştır. Hemen hemen tüm derin fungal enfeksiyonlar hastalardaki nötrofil sayısı 100 hücre/ mikroL altına düştüğünde görülür. Tedaviye nötrofil sayısı normalleşene (örn. >1000 hücre/ mikroL) kadar devam edilmiştir.

Klinik çalışmalardaki nötropenik hastalarda farmakokinetik parametreler bireylerarası önemli derecede değişiklik göstermektedir. Gastrointestinal hasar, diyare varlığında ve SPORANOX’un uzun süreli kullanımlarında, kan seviyelerinin izlenmesi değerlendirilmelidir.

Gastrointestinal motilite bozukluğu olan hastalarda kullanım
Şiddetli mantar enfeksiyonu olan hastaları tedavi ederken veya anormal gastrointestinal motilitesine sahip hastalara mantar profilaksisi olarak uygularken, hastalar dikkatle izlenmeli ve uygun olduğu durumlarda mümkünse ilaç terapötik izlemesi düşünülmelidir.

Uygulama şekli
SPORANOX’un en iyi şekilde emilebilmesi için aç karnına alınması gerekir (hastaların ilacı aldıktan sonra en az bir saat yemek yememesi önerilir).

Oral ve/veya özofajiyal kandidozun tedavisinde, çözelti ağız boşluğu içinde dolaştırılmalı (yaklaşık 20 saniye kadar) ve yutulmalıdır. Yutmadan sonra, ağız suyla çalkalanmamalıdır.

2

Tıbbi ürün kullanılmadan veya uygulanmadan önce alınacak önlemler
Tıbbi ürünün uygulama öncesindeki kullanımı hakkında talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır.

İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda itrakonazole maruziyet azalabilir ve kapsül formülasyonunu alan kişilerde geniş bireyler arası değişiklik görülmüştür (bkz. Bölüm 5.2). Bu hasta grubunda bu ilaç kullanılırken dikkatli olunmalıdır ve doz ayarlaması ya da klinik etkililik değerlendirmesine dayandırılarak alternatif antifungal tedaviye geçiş değerlendirilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
SPORANOX’un çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Şu andaki mevcut veriler, Bölüm 4.4 ve 5.2’de açıklanmıştır ancak pozoloji hakkında tavsiyede bulunulamamaktadır. SPORANOX’un pediyatrik hastalarda kullanımı, sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Fungal enfeksiyonların profilaksisi: Nötropenik çocuklarda hiçbir etkililik verisi yoktur. Günde iki defada uygulanan 5 mg/kg’lık doz ile elde edilmiş olan sınırlı bir güvenlilik deneyimi bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

Geriyatrik popülasyon:
SPORANOX’un yaşlı hastalarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan sadece sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olduğu durumlarda kullanılması önerilir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçiminin, artan karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyon yetmezliği ve beraberindeki diğer hastalıkların ve ilaç tedavilerinin sıklığı göz önünde bulundurularak yapılması önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

3

4.3 Kontrendikasyonlar

• SPORANOX, itrakonazol ya da bileşiminde bulunan maddelerden herhangi birine karşı

bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

• SPORANOX, konjestif kalp yetmezliği (KKY) hastalığı olanlar veya KKY hikayesi

bulunanlar gibi ventriküler disfonksiyon bulguları olan hastalarda yaşamı tehdit eden ya da

diğer ciddi enfeksiyonların tedavisi haricinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

• SPORANOX, gebelikte hayatı tehdit edici olmayan endikasyonlar için kullanılmamalıdır

(bkz. Bölüm 4.6).

• Bir dizi CYP3A4 substratının SPORANOX ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.4 ve 4.5) Bunlar:

Analjezikler; Anestetikler

Ergot alkaloidleri
(örn. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin)

Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller; Antimikobakteriyeller; Sistemik kullanıma yönelik Antimikotikler

İsavukonazol

Antihelmintikler; Antiprotozoaller

Halofantrin

Sistemik kullanıma yönelik antihistaminler

Astemizol

Mizolastin

Terfenadin

Antineoplastik İlaçlar

İrinotekan

Venetoklaks (venetoklaks başlanırken veya doz titrasyon fazında kronik
lenfositik lösemisi olan hastalarda)

Antitrombotik Ajanlar

Dabigatran

Tikagrelor

Sistemik kullanıma yönelik antiviraller

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Dasabuvir ile birlikte veya
dasabuvir olmadan)

Kardiyovasküler Sistem (Renin-Anjiyotensin Sistemine Etki Eden Ajanlar; Antihipertansifler; Beta Blokörler; Kalsiyum Kanal Blokörleri; Kardiyak Tedavi; Diüretikler)

Aliskiren

Eplerenon

Kinidin

Bepridil

Finerenon

Ranolazin

Disopiramid

İvabradin

Sildenafil (pulmoner hipertansiyon)

Dofetilid

Lerkanidipin

Dronedaron

Nisoldipin

Gastrointestinal İlaçlar, Antidiyareikler, Bağırsak Antienflamatuvar/Antienfektif Ajanlar dahil; Antiemetikler ve Bulantı Önleyiciler; Kabızlık İlaçları; Fonksiyonel Gastrointestinal Bozukluklara

4

yönelik ilaçlar

Sisaprid

Domperidon

Naloksegol

İmmünosupresanlar

Voklosporin

Lipit Düzenleyici İlaçlar

Lovastatin

Lomitapid

Simvastatin

Psiko-analeptikler; Psikoleptikler (örn. antipsikotikler, anksiyolitikler ve hipnotikler)

Lurasidon

Pimozid

Sertindol

Midazolam (oral)

Ketiapin

Triazolam

Ürolojikler

Avanafil

Darifenasin

Solifenasin (şiddetli
böbrek yetmezliği veya orta dereceli ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda)

Dapoksetin

Fesoterodin (orta dereceli ve şiddetli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda).

Vardenafil (75 yaş üzeri hastalarda).

Muhtelif İlaçlar ve Diğer Maddeler

Kolşisin (böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda).

Eliglustat (kuvvetli veya orta kuvvetli bir CYP2D6 inhibitörü alan, CYP2D6 zayıf metabolizörleri (ZM), CYP2D6 orta kuvvetli metabolizörleri (OM) veya kapsamlı metabolizörleri (KM) olan hastalarda).

Metadon ve felodipin ile itrakonazol etkileştiği için itrakonazolün bu ilaçlardan herhangi

birisi ile kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.5 ).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Gastrointestinal motilite bozukluğu olan hastalarda kullanım:
Şiddetli mantar enfeksiyonu olan hastaları tedavi ederken veya anormal gastrointestinal motiliteye sahip hastalara mantar profilaksisi olarak uygularken, hastalar dikkatle izlenmeli ve uygun olduğu durumlarda, mümkünse terapötik ilaç düzey izlemi düşünülmelidir.

Çapraz aşırı duyarlılık:
İtrakonazol ve diğer azol antifungaller arasında çapraz aşırı duyarlılık olduğuna ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Başka bir azole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara, SPORANOX reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

5

Kardiyak etkiler:
SPORANOX IV ile sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda geçici asemptomatik bir düşüş gözlemlenmiştir.

İtrakonazolün negatif inotrop etkisi görülmüş ve SPORANOX’a bağlı konjestif kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Günde toplam 400 mg’dan yüksek dozla tedavi edilen hastalarda, daha düşük toplam dozlarla tedavi görenlere göre daha fazla oranda kalp yetmezliği spontan bildirimi yapılmış olması, itrakonazolün günlük toplam dozunun artışıyla kalp yetmezliği riskinin artabileceğine işaret eder.

İlacın kullanımıyla elde edilecek yarar, olası riskten açıkça fazla olmadıkça SPORANOX konjestif kalp yetmezliği veya hikayesi olan hastalarda kullanılmamalıdır. Hastanın yarar/risk değerlendirmesi yapılırken; endikasyonun ciddiyeti, tedavinin dozu ve süresi ve konjestif kalp yetmezliği açısından bireysel risk faktörleri göz önüne alınmalıdır. Bu tür hastalar konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri hakkında bilgilendirilmeli, dikkatli tedavi edilmeli ve tedavi süresince bu hastaların konjestif kalp yetmezliği bulgu ve belirtileri açısından izlenmelidir. Tedavi süresince bu tür bulgu ve belirtilerin görülmesi halinde, SPORANOX kullanımı kesilmelidir.

İtrakonazol ile kalsiyum kanal blokörleri birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Hepatik etkiler:
SPORANOX kullanımı sonucunda çok seyrek olarak bazı ölümcül akut karaciğer yetmezliği vakaları dahil ciddi hepatotoksisite vakaları görülmüştür. Bu vakalardan bazıları daha önceden karaciğer hastalığı bulunmayan hastalarda görülmüştür. Bu vakaların bazıları tedavinin birinci ayında, bunların da bir kısmı birinci haftada gözlenmiştir. SPORANOX tedavisi alan hastalarda, karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Hastalar, anoreksi, bulantı, kusma, halsizlik, karın ağrısı veya idrar renginde koyulaşma gibi hepatiti düşündürebilecek bulgu ve belirtilerin olması durumunda hekimlerine durumu vakit kaybetmeden bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Bu hastalarda tedavi durdurulmalı ve karaciğer fonksiyon testleri uygulanmalıdır. Ciddi hepatotoksisite vakalarının çoğu daha önceden mevcut karaciğer hastalığı olan, sistemik endikasyonlar için tedavi alan, belirgin başka tıbbi durumları olan ve/veya başka hepatotoksik ilaçlar alan hastalarda görülmüştür.

Pediyatrik popülasyon:
SPORANOX’un pediyatrik hastalarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan,

6

sağlanabilecek potansiyel yarar, potansiyel riskin üzerinde olmadıkça kullanılması önerilmez.

Yaşlılarda kullanım:
SPORANOX’un yaşlılarda kullanımı ile ilgili klinik veriler sınırlı olduğundan, bu hastalarda sadece sağlanabilecek yarar, potansiyel riskin üzerinde olduğu durumlarda kullanılması önerilir. Genel olarak, yaşlı bir hastada düşük karaciğer, böbrek ya da kardiyak fonksiyon ve beraberinde bir hastalık ya da diğer ilaç tedavisinin görülme sıklığının daha fazla olduğu yansıtılacak şekilde doz ayarlaması yapılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. İtrakonazolün bu hasta popülasyonunda kullanımında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar itrakonazol kullanırken dikkatle takip edilmelidir. CYP3A4 ile metabolize olan diğer bir ilaç ile tedaviye başlamaya karar verirken, sirozlu hastalarda itrakonazol kapsül ile yürütülen tek oral doz klinik çalışmasında görülen uzamış itrakonazol yarılanma ömrünün dikkate alınması önerilmektedir.

Yüksek ya da anormal karaciğer enzimleri ya da aktif karaciğer hastalığı olan ya da daha önce başka ilaçlarla karaciğer zehirlenmesi yaşamış hastalarda SPORANOX ile tedaviden, yararın riskten fazla olduğu ciddi ya da hayatı tehdit eden bir durum olmadıkça, şiddetle kaçınılır. Önceden mevcut olan karaciğer fonksiyon anormalitesi olan ya da daha önce diğer ilaçlar ile karaciğer zehirlenmesi geçirmiş hastalarda karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 5. 2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Böbrek yetmezliği olan bazı hastalarda itrakonazol maruziyeti daha düşük olabilir ve kapsül formülasyonu alan bu kişilerde geniş bir bireyler arası farklılık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu hasta popülasyonunda ilaç kullanırken dikkatli olunmalıdır ve dozun ayarlanması ya da klinik etkililik değerlendirilerek alternatif bir antifungal tedaviye geçiş düşünülebilir.

Nötropenik hastalarda profilaksi:
Diyare, klinik çalışmalarda en sık görülen advers olaydı. Gastrointestinal sistemdeki bu rahatsızlık absorpsiyonda bozulmaya neden olabilir ve potansiyel olarak mikrobiyolojik flora mantar kolonizasyonu lehine değişebilir. Böyle bir durumda, SPORANOX’u durdurma kararı düşünülebilir.

7

Ağır nötropenisi olan hastaların tedavisi:
SPORANOX şiddetli nötropenisi olan oral ve/veya özofajiyal kandidozun tedavisindeki kullanımı incelenmemiştir. Farmakokinetik özellikleri nedeniyle (bkz. Bölüm 5.2) SPORANOX oral çözelti, ani sistemik kandidoz riski altındaki hastaların tedavisinin başlangıcında önerilmez.

İşitme kaybı:
İtrakonazol tedavisi alan hastalarda geçici ya da kalıcı işitme kaybı bildirilmiştir. Bu raporların birçoğunda birlikte kullanımın kontrendike olduğu kinidin de kullanılmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). İşitme kaybı tedavi kesildiğinde genellikle düzelir, ancak bazı hastalarda devam edebilir.

Kistik fibroz:
Kistik fibroz hastalarında, plazma itrakonazol seviyelerinde subterapötik konsantrasyonlara yol açan, değişkenlik gözlemlenmiştir. Subterapötik konsantrasyon riski, 16 yaşından küçük kişilerde daha yüksek olabilir. Eğer hasta SPORANOX oral çözeltiye yanıt vermiyorsa, alternatif tedaviye geçilmesi düşünülmelidir.

Nöropati:
SPORANOX tedavisine atfedilebilecek bir nöropati görüldüğü takdirde, itrakonazol tedavisi sonlandırılmalıdır.

Çapraz direnç:
Sistemik kandidozda, eğer Candida türlerinin flukonazole dirençli suşlarından kuşkulanılırsa, bu suşların itrakonazole duyarlı oldukları varsayılamaz; dolayısıyla itrakonazol tedavisine başlamadan önce bu suşların duyarlılıkları test edilmelidir.

Etkileşim potansiyeli:
İtrakonazol ile bazı belirli ilaçların beraber kullanılması, itrakonazolün ve/veya beraberinde kullanılan ilacın etkililiğinde ya da güvenliliğinde değişikliklere neden olabilir. Örneğin, CYP3A4 indükleyici ajanlarla itrakonazol kullanımı, düşük terapötik plazma konsantrasyonuna ve böylelikle tedavinin başarısız olmasına yol açabilir. Buna ek olarak, itrakonazolün bazı CYP3A4 substratları ile birlikte kullanılması bu ilaçların plazma konsantrasyonlarında artışa ve ciddi ve/veya potansiyel olarak hayatı tehdit eden, QT uzaması ve torsade de pointes, potansiyel fatal aritmi dahil ventriküler

8

taşiaritmiler gibi advers olaylara yol açabilir. Bu ilacın yüksek plazma konsantrasyonlarında meydana gelebilecek ciddi ya da hayatı tehdit eden advers olaylar hakkında daha fazla bilgi için hekim, birlikte kullanılan ilacın kısa ürün bilgilerine başvurmalıdır. İtrakonazol ile kombine kullanımı kontrendike olan, önerilmeyen ya da dikkatli kullanılması önerilen ilaçlar hakkında öneriler için lütfen Bölüm 4.3 ve 4.5’e bakınız.

Birbiri yerine kullanım:
ITRASPOR Kapsül ya da SPORANOX’un birbirleri yerine kullanılması önerilmez. Bunun nedeni aynı dozlarda verildiğinde oral çözelti ile maruziyetin kapsül ile maruziyete göre daha fazla olmasıdır.

İlacın içeriğinde bulunan bazı maddeler hakkında önemli uyarı
SPORANOX Oral Çözelti sorbitol içerir. Bu nedenle, nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

SPORANOX her 40 mL dozunda 198 mg/mL’ye eşdeğer 7920 mg sorbitol içerir. Sorbitol (veya fruktoz) içeren birlikte uygulanan ürünlerin ve diyetle sorbitol (veya fruktoz) alımının aditif etkisi dikkate alınmalıdır. Oral kullanım için tıbbi ürünlerdeki sorbitol içeriği, birlikte olarak uygulanan diğer oral kullanım tıbbi ürünlerin biyoyararlanımını etkileyebilir. Kalıtsal fruktoz intoleransı olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır. Sorbitol, gastrointestinal rahatsızlığa ve hafif laksatif etkisine neden olabilir.

Bu tıbbi ürün her “doz”unda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

SPORANOX her 40 mL dozunda 0,005 mg/mL’ye eşdeğer 0,2 mg alkol (etanol) içerir. Bu ilacın 40 mL’sindeki miktar, 1 mL bira veya 1 mL şarabın daha azına eşdeğerdir. Bu ilaçtaki az miktardaki alkolün fark edilebilir bir etkisi olmayacaktır.

SPORANOX her 40 mL dozunda 400 mg/mL’ye eşdeğer 16.000 mg siklodekstrin içerir. Siklodekstrinler ishal gibi sindirim sorunlarına neden olabilir. Siklodekstrinin 2 yaşından küçük çocuklarda etkilerine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Bu nedenle hasta için, SPORANOX ile risk/fayda konusunda vaka bazında bir değerlendirme yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

SPORANOX, propilen glikol içerir.

9

SPORANOX, alkol benzeri semptomlara yol açabilir.

SPORANOX her 40 mL dozunda 104 mg/mL’ye eşdeğer 4,2 g propilen glikol içerir ve anneye olası yararın fetüse olası zararından daha ağır bastığı, yaşamı tehdit eden durumlar dışında hamilelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3). SPORANOX emzirme döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.6). Etanol gibi herhangi bir alkol dehidrojenaz substratı ile birlikte uygulama, 5 yaşından küçük çocuklarda advers etkilere neden olabilir. Böbrek yetmezliği (akut tübüler nekroz), akut böbrek yetmezliği ve karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi propilen glikole atfedilen advers olaylar rapor edildiğinden, karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda izlem gereklidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
İtrakonazol başlıca CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu metabolik yolağı paylaşan veya CYP3A4 aktivitesini değiştiren diğer maddeler itrakonazolün farmakokinetiğini etkileyebilir. İtrakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ve P-glikoprotein inhibitörü ve Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) inhibitörüdür.

İtrakonazol, bu metabolik veya bu protein taşıyıcı yolaklarını paylaşan diğer maddelerin farmakokinetiğini değiştirebilir.

İtrakonazol plazma konsantrasyonunu etkileyebilen ilaçlara örnekler, aşağıdaki Tablo 1’de ilaç sınıfına göre sunulmaktadır. Plazma konsantrasyonları itrakonazolden etkilenebilen ilaçlara örnekler, aşağıdaki Tablo 2’de sunulmaktadır. Etkileşim sayısı nedeniyle, etkileşen ilaçların güvenliliği veya etkililiğindeki potansiyel değişiklikler dahil edilmemiştir. Aşağıdaki tablolarda yer alan etkileşimli ilaç örneklerinin listesi kapsamlı olmadığından, itrakonazol ile birlikte uygulanan her ilacın ürün bilgilerine, metabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulamaya ilişkin alınacak spesifik eylemlerle ilgili bilgiler için başvurulmalıdır.

Bu tablolarda açıklanan etkileşimler, etkileşen ilacın konsantrasyon artışının boyutuna ve güvenlilik profiline göre itrakonazol ile kontrendike, önerilmez veya dikkatle kullanılmalıdır şeklinde sınıflara ayrılmıştır (daha fazla bilgi için ayrıca bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Listeli ilaçların etkileşim potansiyeli itrakonazol ile yürütülen insan farmakokinetik çalışmaları ve/veya diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol) ile yürütülen insan farmakokinetik çalışmaları ve/veya in vitro veriler temelinde değerlendirilmiştir:

10

• ‘Kontrendike’: İlaç hiçbir koşul altında itrakonazol ile birlikte ve itrakonazol ile tedavinin bırakılmasından iki hafta sonrasına kadar birlikte uygulanmaz.

• ‘Önerilmez’: Faydalar potansiyel olarak artmış yan etkiler riskine ağır basmadığı sürece itrakonazol ile tedavi sırasında ve tedavinin bırakılmasından iki hafta sonrasına kadar ilacın kullanılması önerilmez. Birlikte uygulamadan kaçınılamazsa, etkileşen ilacın artmış veya uzamış etkileri veya yan etkilerine ilişkin belirti veya semptomlar için klinik takip önerilir ve doz gerekli görülürse azaltılmalı veya kesilmelidir. Uygun olduğunda, birlikte uygulanan ilacın plazma konsantrasyonlarının ölçülmesi önerilir.

• ‘Dikkatle kullanılmalıdır’: İlaç, itrakonazol ile birlikte uygulandığında dikkatli takip önerilir.

Birlikte uygulama sonrasında hastaların etkileşen ilacın artmış veya uzamış etkileri veya yan etkilerine ilişkin belirti veya semptomlar için yakından takip edilmesi önerilir ve doz gerekli görülürse azaltılmalı veya kesilmelidir. Uygun olduğunda, birlikte uygulanan ilacın plazma konsantrasyonlarının ölçülmesi önerilir.

Bu tablolarda listelenen etkileşimler, itrakonazolün önerilen dozlarıyla gerçekleştirilmiş çalışmalarda karakterize edilmiştir. Ancak etkileşim boyutu, uygulanan itrakonazol dozuna bağlı olabilir. Daha yüksek bir dozda veya daha kısa bir dozlama aralığında daha kuvvetli bir etkileşim meydana gelebilir. Diğer dozlama senaryolarıyla veya farklı ilaçlarla bulgulara varılırken dikkatli olunmalıdır.

Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazolün plazma konsantrasyonları, tedavinin dozuna ve süresine bağlı olarak 7-14 gün içinde neredeyse saptanamaz düzeylere iner. Hepatik sirozu olan hastalarda veya CYP3A4 inhibitörlerini kullanan gönüllülerde, plazma konsantrasyonlarındaki azalma daha kademeli olabilir. Bu durum özellikle metabolizması itrakonazolden etkilenen ilaçlarla tedavi başlatılırken önem kazanmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Tablo 1: İtrakonazol plazma konsantrasyonunu etkileyebilen ilaçların, ilaç sınıfına göre örnekleri

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi
belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İtrakonazol seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki
(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum
(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Sistemik lullanıma yönelik antibakteriyeller; Antimikobakteriyeller

İzoniazid

Doğrudan araştırılmamış olsa da izoniazidin, itrakonazol
konsantrasyonlarını azaltması

Önerilmez

11

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi
belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İtrakonazol seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki
(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum
(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

muhtemeldir.

Rifampisin oral yolla günde bir kez 600 mg

İtrakonazol EAA ↓

Önerilmez

Rifabutin oral yolla günde bir kez 300 mg

İtrakonazol Cmaks ↓ %71, EAA ↓ %74

Önerilmez

Siprofloksasin oral yolla günde iki kez 500 mg

İtrakonazol Cmaks ↑ %53, EAA ↑ %82

Dikkatle
kullanılmalıdır

Eritromisin 1 g

İtrakonazol Cmaks ↑ %44, EAA ↑ %36

Dikkatle
kullanılmalıdır

Klaritromisin oral yolla günde iki kez 500 mg

İtrakonazol Cmaks ↑ %90, EAA ↑ %92

Dikkatle
kullanılmalıdır

Antiepileptikler

Karbamazepin, Fenobarbital

Doğrudan araştırılmamış olsa da bu ilaçların, itrakonazol
konsantrasyonlarını azaltması
muhtemeldir.

Önerilmez

Fenitoin oral yolla günde bir kez 300 mg

İtrakonazol Cmaks ↓ %83, EAA ↓ %93 Hidroksiitrakonazol Cmaks ↓ %84, EAA ↓ %95

Önerilmez

Antineoplastik Ajanlar

İdelalisib

Doğrudan araştırılmamış olsa da idelalisibin, itrakonazol
konsantrasyonlarını artırması
muhtemeldir.

Dikkatle
kullanılmalıdır

Sistemik kullanıma yönelik antiviraller

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritona vir (Dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir olmadan)

Doğrudan araştırılmamış olsa da bu ilaçların, itrakonazol
konsantrasyonlarını artırması beklenir.

Kontrendike

Efavirenz 600 mg

İtrakonazol Cmaks ↓ %37, EAA ↓ %39; Hidroksiitrakonazol Cmaks ↓ %35,
EAA ↓ %37

Önerilmez

Nevirapin oral yolla günde bir kez 200 mg

İtrakonazol Cmaks ↓ %38, EAA ↓ %62

Önerilmez

Kobisistat,
Darunavir (güçlendirilmiş), Elvitegravir (ritonavir ile
güçlendirilmiş),
Fosamprenavir (ritonavir ile güçlendirilmiş),
Ritonavir,
Sakinavir (ritonavir ile
güçlendirilmiş)

Doğrudan araştırılmamış olsa da bu ilaçların, itrakonazol
konsantrasyonlarını artırması beklenir.

Dikkatle
kullanılmalıdır

İndinavir oral yolla günde üç

İtrakonazol konsantrasyonu ↑

Dikkatle

12

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi
belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İtrakonazol seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki
(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum
(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

kez 800 mg

kullanılmalıdır

Kalsiyum Kanal Blokörleri

Diltiazem

Doğrudan araştırılmamış olsa da diltiazemin, itrakonazol
konsantrasyonlarını artırması
muhtemeldir.

Dikkatle
kullanılmalıdır

Asit salınımı ile ilişkili hastalıklara yönelik ilaçlar

Antasitler (alüminyum,
kalsiyum, magnezyum veya sodyum bikarbonat),
H2 reseptör antagonistleri (örn.

simetidin, ranitidin),
Proton pompası inhibitörleri (örn. lansoprazol, omeprazol, rabeprazol)

İtrakonazol Cmaks ↓, EAA ↓

Dikkatle
kullanılmalıdır

Solunum sistemi: diğer solunum sistemi ürünleri

Lumakaftor/İvakaftor
oral yolla günde iki kez 200/250 mg

İtrakonazol konsantrasyonu ↓

Önerilmez

Muhtelif

Sarı Kantaron
(Hypericum perforatum)

Doğrudan araştırılmamış olsa da sarı kantaronun, itrakonazol
konsantrasyonlarını azaltması
muhtemeldir.

Önerilmez

Tablo 2: Plazma konsantrasyonu, itrakonazolden etkilenebilen ilaçların, ilaç sınıfına göre örnekleri

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Analjezikler; Anestetikler

Ergot alkaloidleri (örn.

dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergometrin)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Eletriptan, Fentanil

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

13

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Alfentanil,
Buprenorfin (IV ve dil altı), Kannabinoidler, Metadon, Sufentanil

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Oksikodon oral yolla 10 mg,

Oksikodon oral yolla: Cmaks ↑ %45, EAA ↑ 2,4 katı

Dikkatle kullanılmalıdır

Oksikodon IV 0,1 mg/kg

Oksikodon IV: EAA ↑ %51

Dikkatle kullanılmalıdır

Sistemik kullanıma yönelik antibakteriyeller; Antimikobakteriyeller; Sistemik kullanıma yönelik antimikotikler

İsavukonazol

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, isavukonazol konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Bedakilin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bedakilin konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Rifabutin oral yolla günde bir kez 300 mg

Rifabutin konsantrasyonu ↑ (boyutu bilinmemektedir)

Önerilmez

Klaritromisin oral yolla günde iki kez 500 mg

Klaritromisin konsantrasyonu ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Delamanid

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, delamanid konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Antiepileptikler

Karbamazepin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün,
karbamazepin
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Antienflamatuvar ve Antiromatizmal Ürünler

Meloksikam 15 mg

Meloksikam Cmaks ↓ %64, EAA ↓ %37

Dikkatle kullanılmalıdır

Antihelmintikler; Antiprotozoaller

Halofantrin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, halofantrin konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Artemeter-lumefantrin, Prazikantel

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

14

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Kinin 300 mg

Kinin Cmaks ↔︎, EAA ↑ %96

Dikkatle kullanılmalıdır

Sistemik kullanıma yönelik antihistaminler

Astemizol, Mizolastin, Terfenadin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Ebastin 20 mg

Ebastin Cmaks ↑ % 2,5 katı, EAA ↑ 6,2 katı
Karebastin Cmaks, EAA ↑ 3,1 katı

Önerilmez

Bilastin, Rupatadin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Antineoplastik ajanlar

İrinotekan

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, irinotekan ve aktif metabolitinin
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Venetoklaks

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, venetoklaks konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Venetoklaks başlanırken veya doz titrasyon fazında kronik lenfositik lösemisi olan hastalarda
kontrendikedir. Aksi
takdirde, riskler faydalara ağır basmadığı sürece
önerilmez. Venetoklaks prospektüsüne bakınız.

Aksitinib, Bosutinib,
Kabazitaksel, Kabozantinib,
Seritinib, Krizotinib,
Dabrafenib, Dasatinib,
Dosetaksel, Everolimus,
Glasdegib, İbrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib,
Regorafenib, Sunitinib,
Temsirolimus, Trabektedin,
Trastuzumab emtansin,
Vinka alkaloidleri (örn.

vinflunin, vinorelbin)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, kabazitaksel ve regorafenib dışında bu
ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kabazitaksel maruziyetinde istatistiksel olarak anlamlı değişiklik olmasa da
sonuçlarda yüksek bir
değişkenlik gözlemlenmiştir.

Regorafenib EAA değerinin azalması beklenir (aktif bölüm tahminine göre)

Önerilmez

Kobimetinib 10 mg

Kobimetinib Cmaks ↑ 3,2 kat, EAA ↑ 6,7 kat

Önerilmez

15

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Entrektinib

Entrektinib Cmaks ↑ %73, EAA↑ 6,0 kat

Önerilmez

Olaparib 100 mg

Olaparib Cmaks ↑ %40, EAA ↑ 2,7 kat

Önerilmez

Talazoparib

Talazoparib Cmaks ↑ %40, EAA ↑ %56

Önerilmez

Alitretinoin (oral),
Bortezomib,
Brentuksimab vedotin, Erlotinib, İdelalisib,
İmatinib, Nintedanib,
Panobinostat, Ponatinib, Ruksolitinib, Sonidegib, Tretinoin (oral)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Busulfan 1 mg/kg Q6h

Busulfan Cmaks↑, EAA↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Gefitinib 250 mg

Gefitinib 250 mg Cmaks ↑, EAA↑ %78

Dikkatle kullanılmalıdır

Pemigatinib

Pemigatinib Cmaks ↑ %17, EAA ↑ %91

Dikkatle kullanılmalıdır

Antitrombotik ajanlar

Dabigatran, Tikagrelor

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Apiksaban, Edoksaban, Rivaroksaban,
Vorapaksar

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Silostazol,
Kumarinler (örn. varfarin)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Sistemik kullanıma yönelik antiviraller

Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (Dasabuvir ile birlikte veya
olmadan)

İtrakonazol, paritaprevir
konsantrasyonlarını artırabilir.

Kontrendike

Elbasvir/Grazoprevir,
Tenofovir alafenamid fumarat (TAF),
Tenofovir disoproksil fumarat (TDF)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

16

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Kobisistat,
Elvitegravir (ritonavir ile güçlendirilmiş),
Glesaprevir/Pibrentasvir, Maravirok, Ritonavir,
Sakinavir

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

İndinavir oral yolla günde üç kez 800 mg

İndinavir Cmaks ↔︎, EAA ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Kardiyovasküler Sistem (Renin-Anjiyotensin Sistemine Etki Eden Ajanlar; Antihipertansifler; Beta Blokörler; Kalsiyum Kanal Blokörleri; Kardiyak Tedavi; Diüretikler)

Bepridil, Disopiramid,
Dofetilid, Dronedaron,
Eplerenon, Finerenon, İvabradin, Lerkanidipin, Nisoldipin,
Ranolazin,
Sildenafil (pulmoner
hipertansiyon)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Aliskiren 150 mg

Aliskiren Cmaks ↑ 5,8 kat, EAA↑ 6,5 kat

Kontrendike

Kinidin 100 mg

Kinidin Cmaks ↑ %59, EAA ↑ 2,4 kat

Kontrendike

Felodipin 5 mg

Felodipin Cmaks ↑ 7,8 kat, EAA↑ 6,3 kat

Önerilmez

Riosiguat
Tadalafil (pulmoner hipertansiyon)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Bosentan, Diltiazem,
Guanfasin,
Diğer Dihidropiridinler (örn. amlodipin, isradipin, nifedipin, nimodipin),
Verapamil

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Digoksin 0,5 mg

Digoksin Cmaks ↑ %34, EAA ↑ %68

Dikkatle kullanılmalıdır

Nadolol 30 mg

Nadolol Cmaks ↑ 4,7 kat, EAA↑ 2,2 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

Sistemik kullanıma yönelik kortikosteroidler; Obstrüktif Akciğer Hastalıklarına yönelik İlaçlar

Siklesonid, Salmeterol

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, salmeterolün ve sisklesonidin aktif
metabolitinin
konsantrasyonlarını artırması

Önerilmez

17

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

muhtemeldir.

Budesonid INH 1 mg SD

Budesonid INH Cmaks ↑ %65, EAA ↑ 4,2 kat; Budesonid (diğer formülasyonlar)
konsantrasyonu ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Deksametazon IV 5 mg
Deksametazon oral yolla 4,5 mg

Deksametazon IV: Cmaks ↔︎, EAA ↑ 3,3 kat
Deksametazon PO: Cmaks ↑ %69, EAA ↑ 3,7 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

Flutikazon INH günde iki kez 1 mg

Flutikazon INH konsantrasyonu ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Metilprednizolon 16 mg

Metilprednizolon PO Cmaks ↑ %92, EAA ↑ 3,9 kat
Metilprednizolon IV EAA ↑ 2,6 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

Nazal flutikazon

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, nazal olarak uygulanan flutikazonun
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Diyabette Kullanılan İlaçlar

Repaglinid 0,25 mg

Repaglinid Cmaks ↑ %47, EAA ↑ %41

Dikkatle kullanılmalıdır

Saksagliptin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, saksagliptin konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Gastrointestinal İlaçlar, Antidiyareikler, Bağırsak Antienflamatuvar/Antienfektif Ajanlar dahil; Antiemetikler ve Bulantı Önleyiciler; Kabızlık İlaçları; Fonksiyonel Gastrointestinal Bozukluklara yönelik ilaçlar

Sisaprid, Naloksegol

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Domperidon 20 mg

Domperidon Cmaks ↑ 2,7 kat, EAA ↑ 3,2 kat

Kontrendike

Aprepitant, Loperamid, Netupitant

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

İmmünosupresanlar

18

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Voklosporin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün voklosporin konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Sirolimus (rapamisin)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, sirolimus konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Siklosporin, Takrolimus

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Takrolimus IV günde bir kez 0,03 mg/kg

Takrolimus IV konsantrasyonu ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Lipit Düzenleyici İlaçlar

Lomitapid

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, lomitapid konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Lovastatin 40 mg,

Lovastatin Cmaks ↑14,5->20 kat, EAA ↑ >14,8 – >20 kat
Lovastatin asit Cmaks ↑ 11,5-13 kat, EAA ↑ 15,4-20 kat

Kontrendike

Simvastatin 40 mg

Simvastatin asit Cmaks ↑ 17 kat, EAA ↑ 19 kat

Kontrendike

Atorvastatin

Önerilmez

Psiko-analeptikler; Psikoleptikler (örn. antipsikotikler, anksiyolitikler ve hipnotikler)

Lurasidon, Pimozid, Ketiapin, Sertindol

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Midazolam (oral) 7,5 mg

Midazolam (oral) Cmaks ↑ 2,5 ila 3,4 kat, EAA ↑ 6,6 ila 10,8 kat

Kontrendike

Triazolam 0,25 mg

Triazolam Cmaks ↑, EAA ↑

Kontrendike

Alprazolam 0,8 mg

Aprazolam Cmaks, EAA ↑ 2,8 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

Aripiprazol 3 mg

Aripiprazol Cmaks ↑ %19, EAA ↑ %48

Dikkatle kullanılmalıdır

Brotizolam 0,5 mg

Brotizolam Cmaks ↔︎, EAA ↑ 2,6 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

Buspiron 10 mg

Buspiron Cmaks ↑ 13,4 kat, EAA ↑ 19,2 kat

Dikkatle kullanılmalıdır

19

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Midazolam (iv) 7,5 mg

Midazolam (iv) 7,5 mg:
konsantrasyon ↑;
Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, oromukozal uygulama sonrasında
midazolam
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Risperidon 2-8 mg/gün

Risperidon ve aktif metabolit konsantrasyonu ↑

Dikkatle kullanılmalıdır

Zopiklon 7,5 mg

Zopiklon Cmaks ↑ %30, EAA ↑ %70

Dikkatle kullanılmalıdır

Kariprazin, Galantamin, Haloperidol, Reboksetin, Venlafaksin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Solunum Sistemi: Diğer Solunum Sistemi Ürünleri

Lumakaftor/İvakaftor oral yolla günde iki kez 200/250 mg

İvakaftor Cmaks ↑ 3,6 kat, EAA↑ 4,3 kat
Lumakaftor Cmaks ↔︎, EAA↔︎

Önerilmez

İvakaftor

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, ivakaftor konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Cinsiyet Hormonları ve Üreme Sistemik Düzenleyicileri; Diğer Jinekolojik İlaçlar

Kabergolin, Dienogest, Ulipristal

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Ürolojik İlaçlar

Avanafil, Dapoksetin, Darifenasin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Kontrendike

Fesoterodin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, 5-
hidroksimetil tolterodin aktif metabolitlerinin
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Orta dereceli veya şiddetli böbrek veya karaciğer
yetmezliği Kontrendike
Hafif dereceli böbrek veya karaciğer yetmezliği: Eş zamanlı kullanımdan
kaçınılmalıdır
Normal böbrek veya
karaciğer yetmezliği:

20

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

Maksimum 4 mg fesoterodin ile dikkatle kullanılmalıdır.

Solifenasin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, solifenasin konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Şiddetli böbrek yetmezliği: Kontrendike
Orta dereceli veya şiddetli karaciğer yetmezliği:
Kontrendike
Diğer tüm hastalarda
maksimum 5 mg solifenasin ile dikkatle kullanılmalıdır.

Vardenafil

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, vardenafil konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

75 yaş üzeri hastalarda kontrendikedir; başka hastalarda önerilmez.

Alfuzosin, Silodosin, Tadalafil (erektil disfonksiyon ve iyi huylu prostatik hiperplazi), Tamsulosin, Tolterodin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Önerilmez

Dutasterid, İmidafenasin,
Sildenafil (erektil disfonksiyon)

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, bu ilaçların konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Oksibutinin 5 mg

Oksibutinin Cmaks ↑ 2 kat,
EAA ↑ 2 kat
N-desetiloksibutinin Cmaks ↔︎, EAA ↔︎

Transdermal uygulama
sonrasında:
Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, transdermal uygulama sonrasında
oksibutinin
konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Muhtelif İlaçlar ve Diğer Maddeler

Kolşisin

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, kolşisin
konsantrasyonlarını artırması

Böbrek veya karaciğer
yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Başka

21

Sınıf içindeki tıbbi ürün
örnekleri (aksi belirtilmedikçe oral yolla tek doz)

İlaç seviyeleri üzerinde beklenen/potansiyel etki

(↑ = artış; ↔︎= değişiklik yok; ↓ = azalma)

Klinik yorum

(ek bilgiler içi yukarı ve ayrıca Bölüm 4.3 ve 4.4’e bakınız)

muhtemeldir

hastalarda önerilmez.

Eliglustat

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, eliglustat konsantrasyonlarını artırması beklenir.

CYP2D6 zayıf
metabolizörlerinde (ZM) kontrendikedir.

Kuvvetli veya orta kuvvetli bir CYP2D6 inhibitörü alan, CYP2D6 orta kuvvetli
metabolizörleri (OM) veya kapsamlı metabolizörler
(EM) olanlarda
kontrendikedir.

CYP2D6 OM ve EM’lerde dikkatle kullanılmalıdır.

Hafif dereceli karaciğer
yetmezliği olan CYP2D6 EM’lerde 84 mg/günlük bir eliglustat dozu
düşünülmelidir

Sinakalset

Doğrudan araştırılmamış olsa da itrakonazolün, sinakalset konsantrasyonlarını artırması muhtemeldir.

Dikkatle kullanılmalıdır

Sisaprid, pimozid, metadon, levasetilmetadol (levometadil) veya kinidin ile itrakonazol ve/veya diğer CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı hayatı tehdit edici kardiyak ritim bozukluğu ve/veya ani ölüme yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik Popülasyon:
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yürütülmüştür.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

22

yöntemler

kullanılmalıdır. SPORANOX tedavisi bitiminden itibaren bir sonraki menstruel döneme kadar, etkili kontraseptif yöntemler kullanılmaya devam edilmelidir.

Gebelik dönemi
SPORANOX, annede elde edilebilecek potansiyel yararın fetüse olası risklerin üzerinde olduğu yaşamı tehdit eden durumlar dışında gebelerde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

SPORANOX’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebeliğin ilk trimesterinde SPORANOX kullanımı, çoğunluğu vulvovajinal kandidoz için kısa dönem tedavi alanlarda ile ilgili epidemiyolojik veriler, bilinen herhangi bir teratojen maddeye maruz kalmamış kontrol grubuna göre daha yüksek malformasyon riski göstermemiştir. Bir sıçan modelinde, itrakonazolün plasentaya geçtiği gösterilmiştir.

Laktasyon dönemi
İtrakonazol çok az miktarda anne sütüne geçer. SPORANOX emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / fertilite
İtrakonazol tedavisinin üreme yeteneği üzerindeki etkilerine yönelik hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için Bölüm 5.3’e bakınız.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı durumlarda araç ve makine kullanımı sırasında baş dönmesi, görme bozukluğu ve duyma kaybı (bkz. Bölüm 4.8) gibi istenmeyen etkiler görülebileceği göz önüne alınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
SPORANOX tedavisi ile klinik çalışmalardan ve/veya spontan bildirimden en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR’ler) baş dönmesi, baş ağrısı, disguzi, dispne, öksürük, karın ağrısı, diyare,

23

kusma, bulantı, dispepsi, döküntü ve ateştir. En ciddi ADR’ler ciddi alerjik reaksiyonlar, kalp yetmezliği/konjestif kalp yetmezliği/pulmoner ödem, pankreatit, ciddi hepatotoksisite (bazı ölümcül akut karaciğer yetmezliği vakaları dahil) ve ciddi deri reaksiyonlarıdır. Sıklıklar ve gözlenen diğer ADR’ler için Advers reaksiyonların tablo halinde listesi alt bölümünü inceleyiniz. Diğer ciddi etkilere ilişkin ilave bilgiler için bkz. Bölüm 4.4 (Özel kullanım uyarıları ve önlemler).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
Aşağıdaki tabloda yer alan ADR’ler orofaringeal ve özofajiyal kandidiyazın tedavisi için 889 hastayı içeren SPORANOX ile yürütülmüş çift kör ve açık etiketli klinik çalışmalardan ve spontan bildirimden elde edilmiştir.

Aşağıda Sistem Organ Sınıfına göre advers ilaç reaksiyonları sunulmuştur. Her bir Sistem Organ Sınıfı içindeki advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki düzen kullanılarak insidansa göre verilmiştir:Çok yaygın (≥ 1/10); Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); Yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100); Seyrek (≥

1/10.000

hesaplanamamaktadır).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Lökopeni, Trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Aşırı duyarlılık*

Bilinmiyor

Serum hastalığı, Anjiyonörotik ödem, Anafilaktik reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan

Hipokalemi

Bilinmiyor

Hipertrigliseridemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Baş dönmesi, Baş ağrısı, Disguzi

Yaygın olmayan

Periferik nöropati*, Parestezi, Hipoestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan

Görme bozuklukları (diplopi ve bulanık görme dahil)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Kulak çınlaması

Bilinmiyor

Geçici veya kalıcı işitme kaybı*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan

Kalp yetmezliği

Bilinmiyor

Konjestif kalp yetmezliği*

24

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın

Dispne, Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın

Karın ağrısı, Diyare, Kusma, Bulantı, Dispepsi

Yaygın olmayan

Kabızlık

Bilinmiyor

Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın olmayan

Hepatik yetmezlik*, Hiperbilirubinemi

Bilinmiyor

Ciddi hepatotoksisite (bazı ölümcül akut karaciğer yetmezliği vakaları dahil)*

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

Döküntü

Yaygın olmayan

Ürtiker, Kaşıntı

Bilinmiyor

Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, Akut jeneralize ekzantematöz püstülozis, Eritema multiforme, Eksfolyatif dermatit, Lökositoklastik vaskülit, Alopesi, Işığa duyarlılık

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Kas ağrısı, Eklem ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan

Menstrüasyon bozuklukları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Ateş

Yaygın olmayan

Ödem

Araştırmalar

Bilinmiyor

Artmış kan kreatinin fosfokinaz

* bkz. Bölüm 4.4

Seçili advers reaksiyonların tanımı
Aşağıda ITRASPOR Kapsül ve SPORANOX IV klinik çalışmalarında bildirilmiş itrakonazol ile ilişkili ilave ADR’lerin listesi, enjeksiyon uygulama yoluna özgü “Enjeksiyon bölgesi enflamasyonu” ADR terimi hariç tutularak sunulmaktadır.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Sinüzit, üst solunum yolu enfeksiyonu, rinit Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Granülositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları: Anafilaktik reaksiyon
Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Hiperglisemi, hiperkalemi, hipomagnezemi

25

Psikiyatrik hastalıklar: Zihin bulanıklığı durumu
Sinir sistemi hastalıkları: Somnolans, titreme
Kardiyak hastalıklar: Sol ventriküler yetmezlik, taşikardi
Vasküler hastalıklar: Hipertansiyon, hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Pulmoner ödem, disfoni
Gastrointestinal hastalıklar: Gastrointestinal bozukluk, mide gazı
Hepatobiliyer hastalıklar: Hepatit, sarılık, anormal hepatik fonksiyon
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eritematöz döküntü, hiperhidroz
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: Böbrek yetmezliği, pollakiüri, üriner inkontinans
Üreme sistemi ve meme hastalıkları: Erektil disfonksiyon
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Genel ödem, yüz ödemi, göğüs ağrısı, ağrı, yorgunluk, titreme
Araştırmalar: Artmış alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz, artmış kan alkalin fosfataz, artmış kan laktat dehidrogenaz, artmış kan üresi, artmış gama-glutamiltransferaz, artmış hepatik enzim, anormal idrar analizi

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon
SPORANOX’un güvenliliği açık etiketli beş klinik çalışmaya katılan 6 aylık ila 14 yaş arasında 250 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Bu hastalar mantar enfeksiyonlarının profilaksisi için, oral pamukçuk tedavisi için ya da sistemik mantar enfeksiyonu için en az bir doz SPORANOX oral çözelti almış ve güvenlilik verileri sağlamışlardır.

Bu klinik çalışmalardan derlenmiş güvenlilik verilerine dayanarak, pediyatrik hastalarda çok yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları kusma (% 36), pireksi (% 30,8), ishal (% 28,4), mukozal inflamasyon (% 23,2), kızarıklık (% 22,8), karın ağrısı (% 17,2), bulantı (%15,6), hipertansiyon (% 14) ve öksürüktür (% 11,2). Pediyatrik hastalardaki advers ilaç reaksiyonlarının yapısı yetişkinlerde gözlemlenenlerle benzerdir, ancak görülme sıklığı pediyatrik hastalarda daha fazladır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye 26

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Semptomlar
Genel olarak, doz aşımında bildirilen istenmeyen olaylar itrakonazol KÜB’ünde halihazırda listelenen istenmeyen ilaç reaksiyonlarıyla uyumlu olmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi
Doz aşımı durumunda destekleyici önlemler uygulanmalıdır. İtrakonazol, hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antimikotik, triazol ve tetrazol türevi ATC kodu: J02AC02

Etki mekanizması
İtrakonazol fungal 14-alfa-demetilazı inhibe ederek ergosterolün azalmasına ve mantarların membran sentezinin bozulmasına yol açar.

FK/FD ilişkisi
İtrakonazolün ve genel olarak triazollerin FK/FD ilişkisi iyi anlaşılamamıştır ve antifungal farmakokinetikleri hakkında sınırlı bilgi nedeniyle karmaşık hale gelmektedir.

Direnç mekanizmaları
Mantarlarda azollere karşı direncin yavaş geliştiği anlaşılmaktadır ve genellikle birçok genetik mutasyonun sonucunda oluşur. Tarif edilen mekanizmalar şunlardır:
• 14-alfa-demetilazı (hedef enzim) kodlayan ERG11’in aşırı ekspresyonu
• ERG11’de nokta mutasyonları ve buna bağlı olarak 14-alfa-demetilazın itrakonazole afinitesinde azalma
• İlaç taşıyıcı molekülün aşırı ekspresyonu sonucunda itrakonazolün mantar hücrelerinden dışarı atılmasında artış (yani itrakonazolün hedef bölgesinden uzaklaştırılması)
• Çapraz direnç. Azol ilaç sınıfı üyeleri arasında çapraz direnç Candida türlerinde gözlenmiştir

27

ancak bu sınıfın bir üyesine karşı direnç diğer azollere karşı her zaman dirence yol açmayabilir.

Eşik değerler
İtrakonazole yönelik eşik değerler, antifungal ilaçlara yönelik Avrupa Antimikrobik Duyarlılık Testleri Komitesi (EUCAST) Eşik Değerlerinin 04-02-2020’den itibaren geçerli olan versiyon 10.0’da belirlenmiştir.

Candida ve Aspergillus türleri

Minimum İnhibitör Konsantrasyonu (MİK) eşik değeri (mg/L)

Candida albicans

Candida dubliniensis

Candida parapsilosis

Candida tropicalis

Aspergillus flavus1,2

Aspergillus fumigatus1,2

Aspergillus nidulans1,2

Aspergillus terreus1,2

Candida glabrata3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans’a yönelik klinik eşik değerlerini ve Candida’ya yönelik türle ilişkisi olmayan eşik değerlerini belirlemek için yeterli kanıt mevcut değildir.

Aspergillus niger4,5’e yönelik klinik eşik değerlerini ve Aspergillus spp.5’ye yönelik türle ilişkisi olmayan eşik değerlerini belirlemek için yeterli kanıt mevcut değildir.

1 Fungal enfeksiyon için tedavi edilen hastalarda azol dip konsantrasyonlarının takibi önerilir. 2Teknik belirsizlik alanı (TBA) 2’dir. Aşağıdaki yorumla R olarak rapor edilir: “Bazı klinik durumlarda (invaziv olmayan enfeksiyon formları) itrakonazol, yeterli maruziyet sağlandığı takdirde kullanılabilir”.

3 Bu türlere yönelik epidemiyolojik sınır değerleri (ECOFF’ler) C. albicans’a yönelik değerlerden genelde yüksektir.

4 Bu türlere yönelik epidemiyolojik sınır değerleri (ECOFF’ler) A. fumigatus’a yönelik değerlerden genelde bir iki katlık seyreltme daha yüksektir.

5 A. niger ve A. versicolor izolatlarına yönelik MİK değerleri, A. fumigatus’a yönelik değerlerden genelde yüksektir. Bunun daha zayıf klinik yanıt şeklinde yansıyıp yansımayacağı bilinmemektedir.

28

İtrakonazole yönelik yorumsal eşik değerleri, Klinik ve Laboratuvar Standartları Enstitüsü (CLSI) metotları, M60 Performans Standartları Mayaların Antifungal Duyarlılık Testleri, 2. versiyon, 2020 kullanılarak Candida türleri ve ipliksi mantarlar için belirlenmemiştir.

Edinilmiş direnç prevalansı coğrafi bölgeye göre ve belirli türlerde zaman içerisinde farklılık gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken dirence ilişkin yerel bilginin mevcut olması arzu edilir. Yerel direnç prevalansının, ajanın en azından bazı enfeksiyon tiplerinde kullanımının tartışmalı olduğuna işaret ettiği durumlarda, gerekirse uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Mantarların itrakonazole in vitro duyarlılığı inokulum büyüklüğüne, kuluçka (inkübasyon) sıcaklığına, mantarların büyüme fazına ve kullanılan kültür besiyerine bağlı olarak değişir. Bu nedenlerden ötürü, itrakonazolün minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Aşağıdaki tabloda gösterilen duyarlılık MİK90 < 1 mg itrakonazol/L değerine dayanır. İn vitro duyarlılık ile klinik etkinlik arasında hiçbir korelasyon yoktur.

Sıklıkla duyarlı türler

Aspergillus spp.2

Blastomyces dermatitidis1

Candida albicans

Candida parapsilosis

Cladosporium spp.

Coccidiodes immitis1

Cryptococcus neoformans

Epidermophyton floccosum

Fonsecaea spp.

Geotrichum spp.

Histoplasma spp

Malassezia (önceki adı Pityrosporum) spp.

Microsporum spp.

Paracoccidioides brasiliensis1

Talaromyces (önceden Penicillium) marneffei1

Pseudallescheria boydii

Sporothrix schenckii

Trichophyton spp.

Trichosporon spp.

Edinilmiş direncin sorun oluşturabileceği türler

Candida glabrata3

Candida krusei

Candida tropicalis3

Doğal olarak dirençli organizmalar

Absidia spp.

Fusarium spp.

29

Mucor spp.

Rhizomucor spp.

Rhizopus spp.

Scedosporium proliferans

Scopulariopsis spp.

1 Bu organizmalar Avrupa dışından Avrupa’ya geri dönen hastalarda görülebilir. 2 İtrakonazole dirençli Aspergillus fumigatus suşları bildirilmiştir.
3Doğal orta düzeyde duyarlılık.

Pediyatrik popülasyon
İtrakonazol oral çözeltinin fungal enfeksiyonların profilaksisinde tolerabilitesi ve güvenliliği, açık etiketli kontrolsüz bir faz III çalışmasında yaşları 0 ile 14 arasındaki (ortalama 5 yaş) 103 nötropenik pediyatrik hastada çalışılmıştır. Hastaların çoğu (% 78) hematolojik maligniteler için allojenik kemik iliği transplantasyonu geçirmekteydi. Tüm hastalar tek ya da bölünmüş dozlarda 5 mg/kg/gün itrakonazol oral çözelti aldı. Çalışma düzenine göre etkililik için resmi bir sonuç derlenmedi. Itrakonazole kesin ya da muhtemelen bağlı olan en yaygın advers reaksiyonlar kusma, anormal karaciğer fonksiyonu ve abdominal ağrıydı.

5.2 Farmakokinetik özellikler
İtrakonazol
Genel özellikler
Oral çözelti uygulandıktan sonra 2,5 saat içerisinde doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. Doğrusal olmayan farmakokinetiğin sonucu olarak itrakonazol çoklu dozajdan sonra plazmada birikir. Kararlı durum konsantrasyonlarına genellikle yaklaşık 15 gün içerisinde ulaşılır ve Cmaks ve EAA değerleri tek bir dozdan sonra gözlenen değerlerden 4-7 kat daha yüksektir. Yaklaşık 2 mikrogram/mL’lik kararlı durum Cmaks değerlerine günde bir kez 200 mg oral yolla uygulandıktan sonra ulaşılır. İtrakonazolün terminal yarı-ömrü tekli dozdan sonra genellikle 16-28 saat arasında değişir ve tekrarlı dozajdan sonra 34-42 saate yükselir. Tedavi durdurulduktan sonra, itrakonazolün plazma konsantrasyonları, tedavinin dozuna ve süresine bağlı olarak 7-14 gün içinde neredeyse saptanamaz düzeylere iner. İntravenöz uygulama sonrası itrakonazolün ortalama toplam plazma klirensi 278 mL/dakikadır. Karaciğer metabolizmasının satürasyona ulaşması nedeniyle, yüksek dozlarda itrakonazol klirensi azalır.

Emilim:
İtrakonazol, oral çözelti olarak alındıktan hemen sonra hızla emilir. Aç karına tek bir dozun ağızdan alınmasından yaklaşık 2,5 saat sonra, en yüksek plazma düzeyine ulaşılır. Tok karna 30

alındığında itrakonazolün mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 55’tir ve oral çözelti aç karına alındığında bu oran % 30 artmaktadır. Aynı dozda ilaç verildiğinde oral çözelti ile itrakonazol maruz kalımı kapsül formülasyonuna göre daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4).

Dağılım:
Başlıca bağlandığı protein albümin olmak üzere plazmada, itrakonazolün büyük bir kısmı (% 99,8) proteinlere bağlıdır (hidroksi metaboliti için % 99,6). Lipidlere de belirgin bir afinitesi vardır. Plazmadaki itrakonazolün yalnızca % 0,2’si serbest halde bulunmaktadır. Vücutta belirgin dağılım hacminin yüksek olması (>700 litre), dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Akciğer, böbrek, karaciğer, kemik, mide, dalak ve kastaki konsantrasyonları, eş zamanlı plazma konsantrasyonlarının 2-3 katı olarak bulunmuştur. Başta deri olmak üzere, keratinize dokulardaki konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunun yaklaşık 4 katıdır. Beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonlar plazmadaki konsantrasyonlardan çok daha düşüktür ancak beyin-omurilik sıvısında bulunan enfeksiyonlara karşı etkinlik gösterilmiştir.

Biyotransformasyon:
İtrakonazol, karaciğerde büyük oranda metabolize olur ve çeşitli metabolitlerine dönüşür. İn vitroçalışmalarda gösterildiği üzere, CYP3A4 enzimi itrakonazol metabolizmasında rol oynayan başlıca enzimdir. Başlıca metaboliti olan hidroksi-itrakonazol, in vitro olarak itrakonazol ile kıyaslanabilir antifungal etkinliğe sahiptir. Hidroksi-itrakonazol metabolitinin vadi plazma konsantrasyonu, itrakonazolün plazma konsantrasyonunun yaklaşık iki katıdır.

Eliminasyon:
Bir oral çözelti dozundan sonraki bir hafta içinde itrakonazol yaklaşık % 35’i idrarla, % 54’ü feçesle esas olarak inaktif metabolitleri şeklinde atılır. İtrakonazol ve aktif metaboliti hidroksi-itrakonazolün böbrekler yoluyla atılan miktarı uygulanan intravenöz dozun %1’inden azını oluşturur. Oral yoldan alınan radyoizotopla işaretlenmiş bir dozun % 3-18 arasında değişen oranı feçesle değişmeden atılır. Keratinize dokulardan itrakonazolün yeniden dağılımı ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, bu dokulardan itrakonazolün eliminasyonu epidermisin rejenerasyonuyla bağıntılıdır. Plazmanın tersine, derideki konsantrasyon 4 haftalık tedavi kesildikten sonra 2-4 hafta daha devam eder ve itrakonazolün tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta gibi kısa bir sürede saptanabildiği tırnak keratininde 3 aylık tedavi dönemi sona erdikten sonra en az 6 ay daha devam eder.

31

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:
Doğrusal olmayan farmakokinetik özelliklerinin bir sonucu olarak, itrakonazol çoklu dozlama sırasında plazmada birikir. Kararlı durum konsantrasyonlarına, tek dozun ardından görülene kıyasla 4 ila 7 kat daha yüksek Cmaks ve EAA değerleriyle birlikte genellikle yaklaşık 15 gün içinde erişilir. İtrakonazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü, tekrarlanan dozlardan sonra yaklaşık 40 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik Popülasyon:
Yaşları 6 ay ila 14 arasında değişen nötropenik çocuklara günde bir kez veya iki kez 5 mg/kg itrakonazol oral çözelti uygulanarak iki farmakokinetik çalışma yürütülmüştür. İtrakonazole maruziyetin, yaşı daha büyük çocuklarda (6 ila 14 yaş) yaşı daha küçük çocuklara kıyasla biraz daha fazla olduğu görülmüştür. Tüm çocuklarda etkili itrakonazol plazma konsantrasyonları, tedaviye başlandıktan sonra 3 ila 5 gün içinde erişilmiş ve tedavi boyunca korunmuştur.

Karaciğer yetmezliği:
İtrakonazol büyük oranda karaciğerde metabolize olur. 12 siroz hastası ve 6 sağlıklı bireye tek doz itrakonazol (100 mg kapsül) uygulanan bir farmakokinetik çalışma yürütülmüştür. Sirozlu hastalarda sağlıklı bireylere göre itrakonazolün ortalama Cmaks, değerinde istatistiksel olarak anlamlı azalma (% 47) ve eliminasyon yarı ömründe iki kat artış kaydedilmiştir (sırasıyla 37 ±17 saat ve 16 ± 5 saat). Bununla birlikte, eğri altında kalan alan (EAA) temelinde itrakonazole toplam maruz kalım sirozlu hastalarda ve sağlıklı bireylerde benzer bulunmuştur. Siroz hastalarında uzun süreli itrakonazol kullanımına ait veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda oral itrakonazolün kullanımı ile ilgili veriler sınırlıdır. Böbrek bozukluğu olan üç hasta grubunda (üremi: n=7; hemodiyaliz: n=7 ve sürekli ambulatuvar periton diyalizi: n=5) itrakonazolün tekli 200 mg dozu (50 mg’lık dört kapsül) kullanılarak bir farmakokinetik çalışması yürütülmüştür. Ortalama kreatinin klirensi 13 mL/dak × 1,73 m2olan üremik hastalarda, EAA’ya dayalı maruz kalım normal popülasyon parametrelerine göre biraz azalmıştır. Bu çalışma hemodiyalizin veya sürekli ambulatuvar periton diyalizinin itrakonazolün farmakokinetik özellikleri üzerinde herhangi bir anlamlı etkisini göstermemiştir (Tmaks, Cmaks ve EAA 0-8saat). Plazma konsantrasyonuna karşı zaman profilleri üç grubun tümünde bireyler arası büyük farklılığı göstermiştir.

32

Tekli bir intravenöz dozdan sonra, itrakonazolün ortalama terminal yarı-ömürleri hafif (bu çalışmada CrCl 50-79 mL/dak olarak tanımlanmıştır), orta derecede (bu çalışmada CrCl 20-49 ml/dak olarak tanımlanmıştır) ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (bu çalışmada CrCl <20 mL/dak olarak tanımlanmıştır) sağlıklı kişilerdekiyle benzer bulunmuştur (ortalamaların aralığı: böbrek bozukluğu olan hastalarda 42-49 saat ve sağlıklı kişilerde 48 saat). EAA temelinde itrakonazole toplam maruz kalım orta derecede ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonu normal olan kişilere göre sırasıyla yaklaşık % 30 ve % 40 azalmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda itrakonazolün uzun dönemli kullanımına ilişkin veriler mevcut değildir. Diyaliz itrakonazol veya hidroksi-itrakonazolün yarı-ömrü veya klirensi üzerinde hiçbir etki göstermez (ayrıca bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Hidroksipropil-β-siklodekstrin
Oral çözelti içerisinde itrakonazolü çözünür hale getirmek amacıyla kullanılan hidroksipropil-β-siklodekstrinin oral biyoyararlanımını ortalama olarak % 0,5’den azdır ve tek başına hidroksipropil-β-siklodekstrinin oral biyoyararlanımı ile benzerdir. Hidroksipropil-β-siklodekstrinin bu düşük oral biyoyararlanımı gıdaların varlığıyla değişmez ve tek ve tekrarlı uygulamalardan sonra benzerdir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
İtrakonazol
Itrakonazol, sıçanlarda 13 mg/kg/güne kadar (eriller) ve 52 mg/kg/güne kadar (dişiler) veya farelerde 80 mg/kg/güne kadar (mg/m2/gün bazında MRHD’nin 1 katı) birincil kanserojen değildir.

İtrakonazolün klinik dışı verileri gen toksisitesi, primer karsinojenite veya fertilitede bozulmaya dair hiçbir işaret ortaya koymamıştır. Farelerde 40 ve 80 mg/kg/güne kadarki yüksek dozlarda (mg/m2/gün bazında bazında maksimum önerilen insan dozunun 1 ve 2 katı) adrenal korteks, karaciğer ve mononükleer fagosit sisteminde etkiler gözlemlenmiş, ancak bunların önerilen klinik kullanım açısından düşük öneme sahip olduğu görülmüştür. Kronik itrakonazol uygulamasının ardından genç köpeklerde kemik mineral yoğunluğunda genel bir azalma (20 mg/kg/gün’e kadar toksisite gözlemlenmemiştir (mg/m2/gün bazında bazında maksimum önerilen insan dozunun 2 katı)) ve sıçanlarda kemik plağının aktivitesinde azalma, büyük kemiklerin kompakt bölgesinde (zona compacta) incelme ve kemik kırılganlığında artış gözlemlenmiştir.

33

Hidroksipropil-ß-siklodekstrin
Klinik dışı veriler, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişme toksisitesini içeren klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Sıçanlarda

bağırsak

adenokarsinomlarına (5.000 mg/kg/günlük dozda (mg/m2/gün bazında 16 g’lık MRHD’nin 3 katı)) ve ekzokrin pankreas adenokarsinomlarına (test edilen tüm doz seviyelerinde 500, 2.000 ve 5.000 mg/kg/gün (mg/m2/gün bazında 16 g’lık MRHD’nin sırasıyla 0,3-, 1,2- ve 3 katı)) yol açmıştır. Bu

adenokarsinomlarının klinik önemi azdır ve ekzokrin pankreas adenokarsinomlarının indüksiyon mekanizması insanlar için geçerli kabul edilmemektedir.

Üreme toksikolojisi
Itrakonazolün, sıçanlarda 40 mg/kg/günden itibaren (mg/m2/güne dayalı MRHD’nin 1 katı) ve farelerde 80 mg/kg/günden itibaren (mg/m2/gün bazında MRHD’nin 1 katı) anne toksisitesi, embriyotoksisitesi ve teratojenitede doza bağlı bir artışa neden olduğu bulunmuştur. Sıçanlarda teratojenite majör iskelet kusurlarından meydana gelmiştir; farelerde, ensefaloseller ve makroglossiden meydana gelmiştir. Tavşanlarda 80 mg/kg/gün doza kadar (mg/m2/gün bazında bazında maksimum önerilen insan dozunun 4 katı) teratojenik etkiler bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksipropil-β-siklodekstrin
Sorbitol E420
Propilen glikol E1520
Hidroklorik asit (pH ayarlaması için)
Kiraz aroması 1 (1,2-propilen glikol E 1520 ve asetik asid E260 içerir) Kiraz aroması 2 (1,2-propilen glikol E 1520 ve laktik asid E270 içerir) Karamel
Sodyum sakarin
Sodyum hidroksit (pH ayarlaması için)
Saf su

6.2 Geçimsizlikler

34

Geçimsizlik çalışmalarının bulunmaması nedeni ile diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

24 ay.

Ambalajı açıldıktan sonra 1 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C veya altındaki oda sıcaklıklarında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

150 mL kehribar renkli cam şişelerde. Çocuk kilitli polipropilen vidalı kapaklı ve düşük

yoğunluklu polietilen (LDPE) garanti halkalı olarak sunulmuştur. 10 mL’yi gösteren bir ölçek de

verilmektedir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘’Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve

‘’Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’’ne uygun olarak imha edilmelidir.

SPORANOX çocuk kilitli kapaklı şişelerde takdim edilir. Çocuk kilitli ambalajı açmak için vidalı

kapak bastırılır ve saatin ters yönünde çevrilerek açılır.

SPORANOX ile birlikte bir ölçek de verilir. Ölçeği şişenin üzerinde durduğu şekilde kullanınız.

Üzerinde dereceler olan tarafın (daha az ilaç alabilen taraf) yukarıda olduğundan emin olunuz;

doldurmanız gereken taraf bu taraftır. Yandaki ok yukarı baktığında, doğru taraf üste gelecektir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.07.2005

35

Ruhsat yenileme tarihi: 14.08.2014

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

36