REMINYL 8 MG 28 UZATILMIŞ SALIMLI KAPSÜL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
REMINYL 8 mg uzatılmış salımlı kapsül

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir uzatılmış salımlı kapsül, 8 mg galantamine eşdeğer 10,25 mg galantamin hidrobromür içerir.

Yardımcı maddeler:
Her bir uzatılmış salımlı kapsül 53,58 mg sukroz içerir. Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Uzatılmış salımlı kapsül.

Beyaz ve beyaza yakın renkte tanecikler içeren, üzerinde “G8” baskısı bulunan, 4 numara büyüklüğünde, beyaz opak sert jelatin kapsüller.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
REMINYL, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde serebrovasküler hastalık ile ilişkili hafif ve orta şiddetli Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler/Yaşlılar
Tedaviye başlamadan önce
Muhtemel Alzheimer tipi demans tanısı güncel klinik kılavuzlara göre uygun şekilde doğrulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Sayfa 1 / 18

Başlangıç dozu
Önerilen başlangıç dozu 4 hafta süreyle günde 8 mg’dır.

İdame dozu
– Başlangıçtaki idame dozu günde 16 mg’ dır ve hastalar en az 4 hafta süreyle günde 16 mg kullanmalıdır.

– Galantamin toleransı ve dozu, tercihen tedaviye başlandıktan sonra üç ay içerisinde, düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir. Bunun ardından, galantaminin klinik yararı ve hastanın tedaviye toleransı güncel klinik kılavuzlara uygun olarak düzenli aralıklarla tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik yarar sağlandığı ve hasta galantamin tedavisini tolere ettiği sürece idame tedavisine devam edilebilir. Terapötik etkinliğe dair belirtiler sürmediğinde veya hastanın tedaviyi tolere etmemesi halinde galantamin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

uygun

değerlendirmeden sonra idame dozunun günde 24 mg’ a çıkarılması bireysel temelde düşünülmelidir.

– Günde 24 mg doza yanıt artışı göstermeyen ya da tolerabilite sorunu olan hastalarda dozun günde 16 mg’ a düşürülmesi düşünülmelidir.

– Klinik fayda ve tolere edilebilirliğin değerlendirilmesi dahil olmak üzere uygun değerlendirme sonrasında bireysel bazda 24 mg/ gün maksimum idame dozuna artış düşünülmelidir.

Tedavinin bırakılması
Tedavinin aniden kesilmesinin ardından rebound etki görülmez (örneğin, cerrahiye hazırlık sırasında).

REMINYL oral çözeltiden REMINYL uzatılmış salımlı kapsüllere geçiş
Hastalara aynı toplam günlük galantamim dozunun uygulanması tavsiye edilir. Günde bir kez rejimine geçiş yapan hastalar son REMINYL oral çözelti dozunu akşam almalı ve ertesi sabah günde bir kez REMINYL uzatılmış salımlı kapsüllere başlamalıdır.

Eş zamanlı tedavi
Güçlü CYP2D6 ya da CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi gören hastalarda doz azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Sayfa 2 / 18

Uygulama şekli:
REMINYL uzatılmış salımlı kapsül, günde tek doz olmak üzere sabahları ve tercihen yemekle birlikte alınmalıdır. Kapsüller bütün olarak bir miktar sıvıyla yutulmalıdır. Kapsüller çiğnenmemeli veya ezilmemelidir. Tedavi süresince hastanın yeterli miktarda sıvı alması sağlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Orta derecede veya şiddetli karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda galantaminin plazma konsantrasyonları yükselebilir (bkz. Bölüm 5.2).

– Kreatinin klerensi 9 ml/ dk veya daha yüksek olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 9 ml/ dk’ nın altında hastalarda galantamin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

– Farmakokinetik modellemeye dayanarak, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 7-9) dozlamaya bir hafta süreyle, iki günde bir 8 mg uzatılmış salımlı kapsül alınarak başlanması ve dozun tercihen sabahları alınması önerilmektedir. Bunun ardından hastalar dört hafta süreyle günde 8 mg ile tedaviye devam etmelidir. Bu hastalarda günlük doz 16 mg’ ın üzerine çıkmamalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 9’un üzerinde) galantamin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Hafif derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Galantaminin pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar
REMINYL aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
•Etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda (bkz. Bölüm 6.1).

•Kreatinin klerensi 9 ml/dk’nın altındaolan hastalarda ve ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh puanı 9’un üzerinde) olan hastalarda galantamin kullanımına ilişkin hiçbir veri bulunmadığı için, galantamin bu popülasyonlarda kontrendikedir.

Hem böbrek hem de karaciğer fonksiyon bozukluğu belirgin olan hastalarda galantamin kontrendikedir.

Sayfa 3 / 18

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Demans tipleri:
REMINYL, hafif ve orta şiddette Alzheimer tipi demansı olan hasta için endikedir. Galantaminin diğer demans tipleri ya da bellek bozukluğu tiplerine sahip hastalardaki yararı gösterilmemiştir. Hafif kognitif bozukluğu (Alzheimer tipi demans kriterlerini karşılamayan daha hafif bellek bozukluğu tipleri) olan kişilerde 2 yıl boyunca yürütülen 2 klinik çalışmada, galantamin tedavisi bilişsel fonksiyonlarda azalmayı yavaşlatma veya klinik olarak demansa dönüşümü azaltma bakımından herhangi bir yarar göstermekte başarısız olmuştur. Galantamin grubunda mortalite oranı plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur: Galantamin alan hastalarda 14/1026 (% 1,4) ve plasebo alan hastalarda 3/1022 (% 0,3). Ölümler çeşitli nedenlere bağlı olarak gerçekleşmiştir. Galantamin grubundaki ölümlerin yaklaşık yarısı çeşitli vasküler nedenlerden kaynaklanmış gibi görünmektedir (miyokard enfarktüsü, inme ve ani ölüm). Bu bulgunun Alzheimer tipi demansı olan hastaların tedavisi açısından önemi bilinmemektedir.

Hafif ve orta derecede Alzheimer hastalığı olan 2045 hastada yürütülen uzun süreli, randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmada galantamin grubunda mortalite artışı gözlenmemiştir. Plasebo grubundaki mortalite oranı galantamin grubuna kıyasla anlamlı olarak daha yüksektir. Plasebo alan hastalarda 56/1021 (% 5,5) ölüm ve galantamin alan hastalarda 33/1024 (% 3,2) ölüm gerçekleşmiştir (tehlike oranı ve % 95 güven aralıkları 0,58 [0,37 – 0,89]; p=0,011).

Alzheimer tipi demans tanısı, güncel rehberler doğrultusunda, deneyimli bir hekim tarafından konulmalıdır. REMINYL tedavisi hekim gözetimi altında yapılmalıdır ve yalnızca hastanın ilaç alımını düzenli olarak izleyecek bakıcı mevcutsa başlatılmalıdır.

Ciddi deri reaksiyonları:
REMINYL alan hastalarda, ciddi deri reaksiyonları ve rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastaların ciddi deri reaksiyonlarının işaretleri hakkında bilgilendirilmesi tavsiye edilir ve deri döküntüsü ilk kez görüldüğünde REMINYL kullanımına devam edilmemelidir.

Sayfa 4 / 18

Kilo takibi:
Alzheimer Hastalığı olan hastalar kilo kaybederler. Galantamini de içeren kolinesteraz inhibitörleri bu hastalarda kilo kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında hastanın kilosu izlenmelidir.

Dikkatli olunmasını gerektiren durumlar:
Diğer kolinomimetiklerde olduğu gibi, aşağıdaki durumlarda galantamin verilirken dikkatli olunmalıdır:

Kardiyak hastalıklar:
Bradikardi ve her türlü atriyoventriküler düğüm bloğunu içeren (bkz. Bölüm 4.8) farmakolojik etkileri nedeniyle kolinomimetikler kalp atım hızı üzerinde vagotonik etkiye sahip olabilirler . Bu etki potansiyeli “hasta sinüs sendromu” veya diğer supraventriküler kalp iletim bozuklukları olan ya da eş zamanlı olarak digoksin ve beta blokör gibi kalp atım hızını önemli ölçüde düşüren ilaçlar alan ya da düzeltilmemiş elektrolit dengesizliği (örn. hiperkalemi, hipokalemi) olan hastalarda özellikle önemli olabilir.

Bu sebeple miyokard enfarktüsünden hemen sonraki periyodda olan, yeni başlayan atriyal fibrilasyonu, ikinci dereceden veya daha üstü kalp bloğu, unstabil anjina pektoris veya konjestif kalp yetmezliği (özellikle NYHA grup III – IV) gibi kardiyovasküler hastalıkları olan hastalara galantamin uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Aşırı dozlarla ilişkili olarak terapötik dozlarda galantamin ve Torsade de Pointes oluşturacak düzeyde ilaç kullanan hastalarda QTc uzaması raporları alınmıştır (bkz. Bölüm 4.9). Bu nedenle, galantamin, QTc aralığı uzamış hastalarda, QTc aralığını etkileyen ilaçlarla tedavi edilen hastalarda veya önceden mevcut kalp hastalığı veya elektrolit bozuklukları olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Alzheimer tipi demansı olan ve galantamin ile tedavi edilen hastalarda yürütülen plasebo kontrollü çalışmaların birleşik bir analizinde belirli kardiyovasküler advers olayların görülme sıklığında artış gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Gastrointestinal hastalıklar:
Halen nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) alan hastalar dahil olmak üzere, ülser hikayesi olan ya da bu gibi durumlara yatkınlığı olan kişiler gibi peptik ülser gelişme riski

Sayfa 5 / 18

yüksek olan hastalar belirtiler açısından izlenmelidir. Gastrointestinal obstrüksiyonu olan ya da gastrointestinal cerrahi sonrası iyileşme döneminde olan hastalarda REMINYL kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Sinir sistemi hastalıkları:
Galantamin ile nöbetler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nöbet aktivitesi Alzheimer hastalığının bir belirtisi de olabilir. Kolinerjik tondaki artış ekstrapiramidal bozukluklar ile ilişkili semptomların kötüleşmesine sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Alzheimer tipi demansı olan ve galantamin ile tedavi edilen hastalarda yürütülen plasebo kontrollü çalışmaların birleşik bir analizinde serebrovasküler olaylar yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu durum serebrovasküler hastalığı rahatsızlığı olan hastalara galantamin uygulanırken göz önüne alınmalıdır.

Solunum, göğüs ve mediyastinal hastalıkları:
Kolinomimetikler, şiddetli astım ya da obstrüktif akciğer hastalığı veya aktif pulmoner enfeksiyonu (örn., pnömoni) olan hastalara dikkatle reçetelenmelidir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
İdrar yolu obstrüksiyonu olan ya da mesane cerrahisinin iyileşme dönemindeki hastalarda REMINYL kullanımı önerilmez.

Cerrahi ve tıbbi prosedürler:
Galantamin, bir kolinomimetik olarak, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşemesini özellikle psödokolinesteraz eksikliği olan kişilerde artırabilir.

Yardımcı maddeler:
REMINYL uzatılmış salımlı kapsül, sukroz içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakodinamik etkileşimler
Etki mekanizması nedeniyle galantamin diğer kolinomimetiklerle (ambenonyum, donepezil , neostigmin, piridostigmin, rivastigmin veya sistemik uygulanan pilokarpin gibi) birlikte verilmemelidir. Galantamin antikolinerjik ilaçların etkisini antagonize etme potansiyeline

Sayfa 6 / 18

sahiptir. Atropin gibi antikolinerjik bir ilaç aniden kesilirse, galantaminin etkisinin artması yönünde potansiyel bir risk mevcuttur. Kolinomimetikler ile bekleneceği gibi, kalp atım hızını belirgin biçimde düşüren ilaçlar ile (örn. digoksin, beta blokörler, bazı kalsiyum kanal blokörleri ve amiadoron) farmakodinamik bir etkileşim mümkündür. Torsades de pointes’e yol açma potansiyeline sahip olan ilaçlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda EKG düşünülmelidir.

Bir kolinomimetik olarak galantamin, anestezi sırasında süksinilkolin tipi kas gevşemesini özellikle psödokolinesteraz eksikliği olan kişilerde artırabilir.

Farmakokinetik etkileşimler
Galantaminin eliminasyonunda birçok metabolik yol ve renal atılım rol oynamaktadır. Klinik önem taşıyan etkileşimlerin olasılığı düşüktür. Fakat bireysel olgularda önemli etkileşimlerin görülmesi klinik olarak anlamlı olabilir.

Yiyeceklerle birlikte alınması galantaminin emilim hızını yavaşlatır fakat emilim miktarını değiştirmez. Kolinerjik yan etkileri en aza indirmek için REMINYL’in yiyeceklerle birlikte alınması önerilir.

Galantaminin metabolizmasını etkileyen diğer tıbbi ürünler
Resmi ilaç etkileşim çalışmaları, galantaminin biyoyararlanımının paroksetin (güçlü bir CYP2D6 inhibitörü) ile birlikte uygulandığında yaklaşık % 40 ve ketokonazol ve eritromisin (her ikisi de CYP3A4 inhibitörüdür) ile birlikte uygulandığında % 30 ve % 12 arttığını göstermiştir.

Bu nedenle, güçlü CYP2D6 (örn., kinidin, paroksetin veya fluoksetin) veya CYP3A4 inhibitörleri (örn., ketokonazol veya ritonavir) ile tedaviye başlandığında, hastalarda çoğunlukla bulantı ve kusma gibi kolinerjik istenmeyen reaksiyonların görülme sıklığında artış görülebilir. Bu gibi durumlarda, tolere edilebilirliğe bağlı olarak, REMINYL idame dozunun düşürülmesi düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonisti olan memantin, 2 gün süresince günde bir kez 10 mg dozu takiben, 12 gün süresince günde 2 kez 10 mg dozda uygulandığında, günde bir kez 16 mg uzatılmış salımlı REMINYL kapsülleri şeklinde uygulanan galantaminin kararlı durum farmakokinetik değerleri üzerinde hiçbir etkiye yol açmamıştır.

Sayfa 7 / 18

Galantaminin diğer tıbbi ürünlerin metabolizmalarına etkisi
Galantaminin terapötik dozlarının (günde 24 mg) digoksin kinetiği üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır ancak farmakodinamik etkileşimler görülebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.5).

Galantaminin terapötik dozlarının (günde 24 mg) varfarinin kinetiği ve protrombin zamanı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyon için ilgili çalışma yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik popülasyon için ilgili çalışma yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) REMINYL’in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

Gebelik dönemi
REMINYL’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebe kadınlara reçete edilirken dikkatli olunmalıdır ve sadece ilacın potansiyel yararı fetus üzerinde potansiyel zararından daha fazla olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Galantaminin anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve emziren kadınlarda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle, galantamin alan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

Sayfa 8 / 18

Üreme yeteneği / Fertilite
REMINYL’ in insanlarda fertilite üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Galantamin araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde hafif ile orta arasında değişen bir etkiye sahiptir. Özellikle tedaviye başlandıktan sonra ilk birkaç haftada görülen semptomlar baş dönmesi ve uyku halini içerir.

4.8 İstenmeyen etkiler
Aşağıdaki tablo sekiz plasebo-kontrollü, çift-kör klinik çalışma (N=6502), beş açık etiketli klinik çalışma (N=1454) ve pazarlama sonrası spontan raporlarda REMINYL ile elde edilen verileri yansıtmaktadır. En sık görülen advers reaksiyonlar olan bulantı (% 21) ve kusma (% 11) daha çok titrasyon dönemlerinde gözlenmiş, çoğu vakada bir haftadan kısa süre içerisinde sonlanmış ve hastaların çoğunda sadece bir olay görülmüştür. Anti-emetik kullanımı ve yeterli sıvı alımı bu durumlarda yararlı olabilir.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, REMINYL uzatılmış salımlı kapsüller ile günde bir kez tedavinin güvenlilik profili, sıklık ve yapı bakımından tabletlerle görülen profile benzerlik göstermiştir.

Sıklık hesaplamaları şöyledir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın
Olmayan

Seyrek

Bağışıklık
sistemi
hastalıkları

Aşırı duyarlılık

(Hipersensitivite)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

İştahta azalma

Dehidratasyon

Halüsinasyonlar, depresyon

Görsel
halüsinasyonlar, işitsel
halüsinasyonlar

Sayfa 9 / 18

Sinir sistemi

hastalıkları

Senkop, baş dönmesi,
tremor, baş ağrısı,
somnolans,
letarji

Parestezi,
disguzi,
hipersomni,
nöbetler*,
ekstrapiramidal bozukluk

Bulanık görme

kulak

hastalıkları

Kulak çınlaması (tinnitus)

Kardiyak
hastalıklar

Bradikardi

Supraventriküler ekstrasistoller,
1.derece
atriyoventriküler blok, sinüs bradikardi,
palpitasyonlar

Atriyoventriküler tam blok

Vasküler
hastalıklar

Hipertansiyon

Hipotansiyon,
kan hücumuna bağlı olarak ciltte ısı artışı ile ciltte kızarıklık

Gastrointestinal hastalıklar

Abdominal ağrı, üst abdominal ağrı, diyare, dispepsi,
abdominal
rahatsızlık

Öğürmek

Hepato-bilier hastalıklar

Hepatit

Deri ve deri altı doku
hastalıkları

Aşırı terleme

(hiperhidroz)

Kas-iskelet
bozuklukları,

Kas spazmları

Kaslarda
güçsüzlük

Sayfa 10 / 18

kemik
hastalıkları

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk,
asteni, kırıklık

Araştırmalar

Kiloda azalma

Hepatik
enzimlerde yükselme

Yaralanma

Düşme,
laserasyon

konvülsiyonları/nöbetleri içerir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
REMINYL’in belirgin doz aşımına ait belirti ve bulgularının diğer kolinomimetiklerin doz aşımlarına benzer olması beklenir. Bu etkiler genellikle merkezi sinir sistemini, parasempatik sinir sistemini ve nöromüsküler bağlantıyı kapsar. Kas güçsüzlüğü veya fasikülasyonlara ek olarak kolinerjik kriz bulgularının bazıları ya da tümü gelişebilir: Şiddetli bulantı, kusma, gastrointestinal kramp, tükürük ve gözyaşı salgısının artması, idrar yapma ve defekasyon, terleme, bradikardi, hipotansiyon, kollaps ve konvülsiyonlar. Trakeal hipersekresyon ve bronkospazmlarla birlikte artan kas güçsüzlüğü, yaşamı tehdit edici hava yolu tıkanıklığına yol açabilir.

Sayfa 11 / 18

Pazarlama sonrası raporlarda, galantaminin yanlışlıkla aşırı dozda alınması ile bağlantılı olarak Torsade de Pointes, QT uzaması, bradikardi, ventriküler taşikardi ve kısa süreli bilinç kaybı bildirilmiştir.

Dozun bilindiği bir olguda, sekiz adet 4 mg’lık tablet (toplamda 32 mg) tek bir günde alınmıştır.İki ayrı vakada 32 mg’ın (bulantı, kusma ve ağız kuruluğu; bulantı, kusma ve substernal göğüs ağrısı) ve bir vakada 40 mg’ın (kusma) yanlışlıkla alınması, hastaların gözlem için hastaneye yatırılmalarına yol açmış ve tam iyileşme sağlanmıştır. Günde 24 mg reçetelenmiş olan ve son iki yıldır devam eden halüsinasyon hikayesi olan bir hasta yanlışlıkla 34 gün süreyle günde iki defa 24 mg almış ve halüsinasyonlar nedeniyle hastaneye yatırılmıştır. Günde 16 mg oral çözelti reçetelenmiş olan bir başka hasta ise yanlışlıkla 160 mg (40 ml) almış ve bir saat sonra terleme, kusma, bradikardi ve bayılma hissi nedeniyle hastane tedavisine gereksinim duymuştur. Belirtiler 24 saat içinde düzelmiştir.

Tedavi
Her doz aşımı olgusunda olduğu gibi, genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Ciddi olgularda atropin gibi antikolinerjikler, kolinomimetikler için genel bir antidot olarak kullanılabilir. Başlangıç dozu olarak intravenöz uygulama yolu ile 0,5 – 1 mg önerilir ve sonraki dozlar klinik yanıta göre ayarlanır.

Doz aşımına ait tedavi stratejileri sürekli geliştiği için doz aşımı tedavisindeki son önerileri saptamak için bir zehir kontrol merkezine başvurulması önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçları, antikolinesterazlar ATC kodu: N06DA04

Etki Mekanizması
Tersiyer bir alkaloid olan galantamin, asetilkolinesterazın seçici, yarışmalı ve geri dönüşlü bir inhibitörüdür. Ayrıca galantamin, asetilkolinin nikotinik reseptörler üzerindeki intrinsik etkisini muhtemelen reseptörün allosterik bir bölgesine bağlanarak artırır. Bunun sonucunda Alzheimer tipi demansı olan hastalarda kolinerjik sistemde aktivite artışıyla ilişkili olarak bilişsel fonksiyonda iyileşme sağlanabilir.

Sayfa 12 / 18

Klinik çalışmalar
Beş-altı ay süren plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda etkili olan galantamin dozları günde 16, 24 ve 32 mg’dır. Günde 16 ve 24 mg dozların en iyi yarar/risk oranına sahip olduğu belirlenmiş ve bu dozlar, idame dozlar olarak önerilmiştir. Galantaminin etkinliği, hastalığın üç majör semptom kompleksini değerlendiren sonuç ölçütleri ve bir global ölçek kullanılarak gösterilmiştir: ADAS-cog/11 (performansa dayalı bir bilişsel fonksiyon ölçütü), DAD ve ADCS-ADL-Envanteri (temel ve enstrümental Günlük Yaşam Aktiviteleri ölçümleri) CIBIC-plus (hasta ve bakıcı ile yapılan klinik görüşmeye dayalı olan ve bağımsız bir hekim tarafından yapılan global bir değerlendirme), ve Nöropsikiyatrik Envanter (NPI, davranış bozukluklarını ölçen bir ölçek).

ADAS-Cog/11’de başlangıca göre en az 4 puan iyileşme ve değişmemiş + iyileşmiş CIBIC-plus (1-4) ve değişmemiş + iyileşmiş DAD/ADL skoruna dayanan birleşik yanıt veren hasta analizi. Bkz. aşağıdaki Tablo.

Tedavi

ADAS-Cog/11’de başlangıca göre en az 4 puan iyileşme ve CIBIC-plus’da Değişiklik Yok+İyileşme Var

DAD’da ≥0 değişiklik
GAL-USA-1 ve GAL-INT-1 (6. Ay)

ADCS/ADL Envanterinde ≥0 Değişiklik GAL-USA-10 (5. Ay)

n

Plasebo ile karşılaştırma

n

Plasebo ile
karşılaştırma

Fark
(% 95 GA)

Fark
(% 95 GA)

p-
değeri†

Klasik ITT#

Plasebo
Gal 16 mg/gün Gal 24 mg/gün

422 –
424

21 (5)
–
60 (14,2)

–
–
9,2 (5, 13)

–
–
<0,001

273
266
262

–
8.1 (3, 13) 8.7 (3, 14)

–
0,003 0,002

Geleneksel LOCF*

Plasebo
Gal 16 mg/gün Gal 24 mg/gün

412 –
399

23 (5,6)
–
58 (14,5)

–
–
8.9 (5, 13)

–
–
<0,001

261
253
253

17 (6,5)
36 (14,2) 40 (15,8)

–
7,7 (2, 13) 9,3 (4, 15)

–
0,005 0,001

# ITT: Tedavi Amaçlı.

† Plaseboya göre farkın CMH testi.

* LOCF: Son Gözlemin İleri Taşınması.

REMINYL uzatılmış salımlı kapsüllerin etkililiği, 6 aylık tedavi süresi boyunca 4 haftalık doz artırma ve günde 16 veya 24 mg ile esnek dozlama rejimi kullanılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü GAL-INT-10 çalışmasında araştırılmıştır. REMINYL çabuk salımlı tabletler (Gal-IR) pozitif kontrol kolu olarak eklenmiştir. Etkililik, ko-primer etkililik kriterleri olarak ADAS-Cog/11 ve CIBIC-plus puanları ve sekonder sonlanım noktaları olarak ADCS-ADL ve NPI puanları kullanılarak değerlendirilmiştir.

REMINYL uzatılmış salımlı kapsüller (Gal-PR), ADAS-Cog/11 puanında plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı düzelmeler göstermiş, ancak CIBIC-plus puanında plaseboya

Sayfa 13 / 18

kıyasla istatistiksel fark göstermemiştir. 26. haftada ADCS-ADL puanının sonuçları plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede daha iyi olmuştur.

ADAS-Cog/11 puanında başlangıca göre en az 4 puan düzelme, değişmemiş + düzelmiş ADL puanı (≥0) ve CIBIC-plus puanında (1-4) kötüleşme olmamasına dayanan 26. Haftada kompozit yanıt veren analizi. Aşağıdaki Tabloya bakınız.

GAL-INT-10

Plasebo

Gal-IR†

Gal-PR*

p-değeri
(Plasebo karşısında Gal-PR*)

(N = 245)

(N = 225)

(N = 238)

Kompozit Yanıt: n (%)

20 (8,2)

43 (19,1)

38 (16)

0,008

† Çabuk salımlı tabletler
* Uzatılmış salımlı tabletler

Vasküler demans veya Alzheimer hastalığı ile birlikte serebrovasküler hastalık

Vasküler demanslı hastaların ve Alzheimer hastalığıyla eş zamanlı serebrovasküler hastalığı (“mikst demans”) olan hastaların dahil edildiği 26 haftalık çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmanın sonuçları galantaminin semptomatik etkisinin Alzheimer hastalığıyla birlikte serebrovasküler hastalığı olan hastalarda korunduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 4.4). Bir posthoc alt grup analizinde, sadece vasküler demansı olan hasta alt grubunda istatistiksel olarak anlamlı hiçbir etki gözlenmemiştir. Muhtemel vasküler demanslı hastalarda yürütülen 26 haftalık ikinci bir plasebo-kontrollü çalışmada galantamin tedavisinin hiçbir klinik faydası gösterilmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Galantamin iyonlaşma sabitine (pKa 8,2) sahip, alkali yapıda bir bileşiktir. Hafifçe lipofiliktir ve n-oktanol/tampon çözeltisindeki (pH 12) dağılım (partisyon) katsayısı (Log P) 1,09’dur. Suda çözünürlüğü (pH 6) 31 mg/ml’dir. Galantamin üç kiral merkeze sahiptir. S, R, S-formu doğal yolla oluşan formdur. Galantamin başlıca CYP2D6 ve CYP3A4 olmak üzere çeşitli sitokrom enzimleri ile kısmen metabolize edilir. Galantaminin degradasyonu sırasında oluşan metabolitlerden bazılarının in vitro koşullarda aktif olduğu ancak bunların in vivo için herhangi bir öneminin olmadığı gösterilmiştir.

Sayfa 14 / 18

Emilim
Galantaminin mutlak oral biyoyararlanımı yüksektir (% 88,5 ± 5,4). Cmax değerine 4,4 saat sonra ulaşılır. Uzatılmış salımlı kapsüllerin EAA’nında yiyeceklerin önemli bir etkisi yoktur. Yemeklerden sonra kapsül verildiğinde Cmaks % 12 oranında ve Tmaks yaklaşık 30 dakika olarak artmıştır. Bununla birlikte, bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olması olası değildir.

Dağılım
Ortalama dağılım hacmi 175 litredir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (% 18).

Biyotransformasyon
Uygulanan galantamin dozunun % 75 kadarı metabolizma yoluyla elimine edilir. İn vitroçalışmalar CYP2D6’nın O-desmetilgalantamin oluşumunda ve CYP3A4’ün N-oksit galantamin oluşumunda rol oynadığını göstermektedir. Toplam radyoaktivitenin idrar veya feçes ile atılma düzeyleri CYP2D6 metabolizması yavaş ve hızlı olan kişiler arasında farklı bulunmamıştır.

Yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasındaki radyoaktivite numunesi çoğunlukla değişmemiş galantamin ve glukuronidinden oluşmaktadır.

Tek doz sonrası yavaş ve hızlı metabolize edicilerin plazmasında, galantaminin aktif metabolitlerinden (norgalantamin, O-desmetilgalantamin ve O-desmetil-norgalantamin) hiçbiri, konjuge olmamış formlarında tespit edilememiştir. Norgalantamin çoklu dozlama sonrası hastaların plazmasında tespit edilebilmiş ancak galantamin seviyelerinin % 10’undan fazlasını oluşturmamıştır. İn vitro çalışmalar insan sitokrom P450 sisteminin majör formlarının galantamin tarafından inhibe edilme potansiyelinin çok düşük olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon
Galantaminin plazma konsantrasyonu bi-eksponansiyel şekilde azalır ve sağlıklı kişilerde terminal yarılanma ömrü 8-10 saattir. Hızlı salım yapan tabletlerle yapılan popülasyon analizine göre hedef popülasyonda tipik oral klerens yaklaşık 200 ml/dak ve kişiler arası değişkenlik % 30’dur. 4 mg oral tek doz 3H-galantaminden yedi gün sonra, radyoaktivitenin % 90 – 97’si idrardan, % 2,2 – 6,3’ü ise feçesten elde edilmiştir. İntravenöz infüzyon ve oral uygulamadan sonra, dozun % 18 – 22’si, 24 saat içinde, değişmemiş galantamin olarak idrarla

Sayfa 15 / 18

atılmıştır. Renal klerens 68,4 ± 22 ml/dak’dır ve toplam plazma klerensinin % 20 – 25’ine karşılık gelir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
REMINYL uzatılmış kapsüllerin galantamin farmakokinetiği, yaşlı ve genç yaş gruplarında incelenen günde bir kez 8 mg ila 24 mg doz aralığında dozla orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaş

plazma

konsantrasyonlarının Alzheimer hastalığı olan kişilerde, öncelikle ileri yaş ve azalmış böbrek fonksiyonu sebebiyle sağlıklı genç kişilere göre % 30-40 daha yüksek olduğunu göstermektedir. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, kadın hastalarda klerens erkeklere kıyasla % 20 daha düşüktür. CYP2D6 metabolizması yavaş olan kişilerde galantamin klerensi hızlı olan kişilere göre yaklaşık % 25 daha düşüktür ancak popülasyonda bimodalite gözlenmez. Dolayısıyla, hastanın metabolik durumunun genel popülasyon açısından klinik önem taşımadığı kabul edilir.

Özel Popülasyonlar
Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan kişilerde yürütülen bir çalışmada gözlendiği gibi, kreatinin klerensi azaldıkça galantaminin eliminasyonu azalır. Alzheimer hastalarına kıyasla, kreatinin klerensi ≥ 9 ml/dak olan hastalarda zirve ve vadi plazma konsantrasyonları artmamıştır. Dolayısıyla, istenmeyen olaylarda artış beklenmez ve dozaj ayarlamaları gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği
Hafif derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 5-6) galantaminin farmakokinetiği sağlıklı kişilerdeki ile benzerdir. Orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh puanı 7-9) galantaminin EAA’sı ve yarı ömrü yaklaşık % 30 artmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sayfa 16 / 18

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişki
Günde iki kez 12 mg ve 16 mg doz rejimiyle yürütülen büyük Faz III çalışmalarda, ortalama plazma konsantrasyonları ile etkinlik parametreleri (yani 6. ayda ADAS-Cog/11 ve CIBIC-plus’da değişiklik) arasında belirgin hiçbir korelasyon gözlenmemiştir.

Bayılan hastalardaki plazma konsantrasyonları aynı dozu alan diğer hastalardaki ile aynı sınırlarda bulunmuştur.

Bulantı olayının daha yüksek plazma zirve konsantrasyonlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı çalışmalar, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyeli inceleyen klasik çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir.

Reprodüktif toksisite çalışmaları tavşanlarda ve sıçanlarda gebe dişiler için toksisite eşiğinin altındaki dozlarda gelişimde hafif bir gecikme olduğunu göstermiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Uzatılmış salımlı tanecikler
Dietil fitalat
Etilselüloz
Hipromeloz
Makrogol 400
Mısır nişastası
Sükroz

Kapsüller
Jelatin (Sığır kemiği kaynaklı)
Titanyum dioksit (E171)

Baskı mürekkebi
Şellak (sığır kaynaklı)
Siyah demir oksit

Sayfa 17 / 18

Propilen glikol

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
25oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
28 kapsül içeren PVC-PE-PVDC/Alu blister

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Ertürk Sok. Keçeli Plaza No:13 34810
Kavacık/Beykoz/İstanbul

Tel: 0216 538 20 00

Faks: 0216 538 23 69

8. RUHSAT NUMARASI
119/88

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 25.04.2006
Ruhsat yenileme tarihi: 19.08.2011

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 18 / 18