PHESGORO 1200 MG+600 MG/15 ML SC ENJEKSIYONLUK COZELTI (1 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PHESGORO 1200 mg+600 mg/15 mL SC enjeksiyonluk çözelti Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir flakon 15 mL’lik çözelti içinde 1200 mg pertuzumab ve 600 mg trastuzumab içerir.

Çözeltinin her mL’sinde 80 mg pertuzumab ve 40 mg trastuzumab bulunur.

Pertuzumab ve trastuzumab rekombinant DNA teknolojisi ile memeli (Çin hamsteri yumurtalığı) hücrelerinde üretilen bir hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Yardımcı madde(ler):
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Konsantre infüzyon çözeltisi
Berrak ile hafif opalesan, renksiz ile açık kahverengi arası renkte, sıvı. pH 5.2-5.8, 270-370 mOsmol/kg ozmolalite.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Neoadjuvan erken evre meme kanseri:

PHESGORO, kemoterapi ile kombine olarak HER2-pozitif, lokal ilerlemiş, enflamatuvar ya da lokal ileri evre meme kanseri (T3-4 ve/veya Nod pozitif) olan hastaların neoadjuvan tedavisinde endikedir. Neoadjuvan PHESGORO tedavisi 4 kürle sınırlıdır.

Metastatik meme kanseri:

PHESGORO daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, HER-2/neu pozitif olan metastatik meme kanserinde ilk seri tedavide dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. PHESGORO tedavisi alırken progresyon

gösteren hastalarda bir daha monoterapi veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak devam edilemez.

Pozoloji ve uygulama şekli

PHESGORO tedavisi, ancak anti-kanser ajanlarının uygulanması konusunda deneyimli bir hekimin denetimi altında uygulanmalıdır. PHESGORO, anafilaksiye müdahale edebilecek bir sağlık uzmanı tarafından ve acil durumda tam resüsitasyon olanaklarının bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

Olası bir tıbbi hatayı önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün PHESGORO olduğundan emin olmak için flakon etiketinin kontrol edilmesi önemlidir.

Pozoloji:

PHESGORO ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ ve/veya valide edilmiş bir testle değerlendirilen in situ hibridizasyonda (ISH) > 2,0 oranıyla tanımlanır.

Kesin ve tekrarlanabilir sonuçlar elde etmek için test işlemleri, test prosedürlerinin valide edilebildiği konusunda uzman bir laboratuvarda yapılmalıdır. Tayin performansı ve yorumlama ile ilgili eksiksiz talimat için valide edilmiş HER2 test tayinlerine ilişkin kullanma talimatlarına bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Neoadjuvan erken evre ve metastatik meme kanserinde PHESGORO doz önerileri için Tablo 1’e bakınız.

Tablo 1: PHESGORO önerilen pozoloji ve uygulama şekli

Doz (vücut ağırlığından bağımsız olarak)

Subkütan enjeksiyonun yaklaşık süresi

Gözlem süresi ab

Yükleme dozu

1200 mg pertuzumab/ 600 mg trastuzumab

8 dakika

30 dakika

İdame dozu (her 3 haftada bir)

pertuzumab/

600 mg trastuzumab

5 dakika

15 dakika

aHastalar enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar ve aşırı duyarlılık reaksiyonları bakımından gözlenmelidir
bGözlem periyodu PHESGORO uygulamasını takiben başlamalı ve sonraki herhangi bir kemoterapi uygulamasından önce tamamlanmış olmalıdır

Taksan alan hastalarda, PHESGORO taksandan önce uygulanmalıdır.

PHESGORO ile birlikte uygulandığında, dosetaksel için önerilen başlangıç dozu 75 mg/m2’dir; seçilen rejime göre başlangıç dozu iyi tolere edilirse, takip eden sikluslarda dosetaksel dozu 100 mg/m2 değerine yükseltilebilir. Alternatif olarak, yine seçilen

rejime bağlı olarak, dosetaksel başlangıçtan itibaren 3 haftada bir 100 mg/m2 verilebilir. Karboplatin bazlı bir rejim uygulanıyorsa, dosetaksel için önerilen doz 75 mg/m2’dir (doz artışı yok).

Antrasiklin bazlı rejimler alan hastalarda, PHESGORO antrasiklin rejiminin tamamının tamamlanmasını takiben uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Metastatik meme kanseri:

Metastatik meme kanserinde PHESGORO dosetaksel ile birlikte uygulanmalıdır. PHESGORO tedavisine hastalık progresyonu veya yönetilemez toksisite görülene dek, dosetaksel tedavisi kesilse dahi devam edilebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Neoadjuvan erken evre meme kanseri

Neoadjuvan tedavide, PHESGORO dosetaksel ile birlikte, erken evre meme kanseri için tam tedavi rejiminin bir parçası olarak 3 ile 4 siklus kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 5.1).

Geciktirilen veya atlanan dozlar:

Eğer iki ardışık infüzyon arasındaki süre:
• 6 haftadan daha kısa ise, PHESGORO 600 mg/600 mg idame dozu mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Daha sonra, planlanmış olan 3 haftada bir uygulama ile devam edilmelidir.

• 6 hafta veya daha uzun ise, PHESGORO 1200 mg/600 mg yükleme dozu uygulanmalı ve ardından 3 haftada bir PHESGORO 600 mg/600 mg idame dozu uygulanmalıdır.

Doz değişikliği:
PHESGORO için doz azaltımı önerilmez. Hekimin takdirine bağlı olarak PHESGORO tedavisinin sonlandırılması gerekli olabilir.

Hastalar, kemoterapi ile indüklenen geri dönüşümlü miyelosüpresyon periyotları süresince tedaviye devam edebilir ancak bu zaman zarfında bu hastalara dikkatli bir şekilde nötropeni komplikasyonu takibi yapılmalıdır.

Dosetaksel ve diğer kemoterapilere ilişkin doz değişiklikleri için ilgili kısa ürün bilgisine bakınız.

Sol ventrikül disfonksiyonu:
Konjestif kalp yetmezliğini düşündüren bulgu ve belirtiler durumunda, PHESGORO kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir. Semptomatik kalp yetmezliğinin doğrulanması durumunda PHESGORO tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Metastatik meme kanserli hastalar:

Hastaların tedavi öncesi sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) >%50 olmalıdır. Aşağıdaki durumlarda PHESGORO kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir;

– LVEF’in %40’ın altına düşmesi

– tedavi öncesi değerlerinin >%10 puan düşmesiyle ilişkili olarak LVEF’in %40-%45 olması.

LVEF, >%45 veya %40-45 puana ulaşırsa ve tedavi öncesi değeri ile fark <%10 puan olursa PHESGORO tedavisine yeniden başlanabilir.

Erken evre meme kanserli hastalar:

Hastaların tedavi öncesi LVEF değeri >%55 (eğer antrasiklin içerikli kemoterapi verilmişse, bu tedavi tamamlandıktan sonra LVEF >%50) olmalıdır. Aşağıdaki durumlarda PHESGORO kullanımına en az 3 hafta süreyle ara verilmelidir;

– tedavi öncesi değerlerinin >%10 puan düşmesiyle ilişkili olarak LVEF’in %50’nin altında olması

LVEF, >%50’ye ulaşırsa veya tedavi öncesi değerleri ile fark <%10 puan olursa PHESGORO tedavisine yeniden başlanabilir.

Uygulama şekli:

PHESGORO yalnızca subkütan enjeksiyon olarak uygulanır. PHESGORO intravenöz uygulamaya uygun değildir.

Enjeksiyon bölgesi yalnızca sağ ya da sol uyluk arasında değiştirilmelidir. Yeni enjeksiyonlar bir önceki enjeksiyon bölgesinden en az 2,5 cm uzağa, sağlıklı deriye uygulanmalıdır ve hiçbir zaman deride kızarıklık, morarma, hassasiyet ya da sertleşme olan bölgelere uygulanmamalıdır. Doz, iki farklı enjektör ya da iki ayrı uygulama bölgesine bölüştürülmemelidir. PHESGORO tedavisi süresince, subkütan uygulama yoluyla kullanılan diğer tıbbi ürünler tercihen farklı bölgelere enjekte edilmelidir.

Yükleme dozu ve idame dozu sırasıyla 8 ve 5 dakikada uygulanmalıdır.

Enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar bakımından PHESGORO yükleme dozunun tamamlanmasından sonra 30 dakikalık ve idame dozunun tamamlanmasından sonra 15 dakikalık bir gözlem periyodu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar:
Hastada enjeksiyon ile ilişkili semptomlar görülmesi halinde enjeksiyon yavaşlatılabilir ya da enjeksiyona ara verilebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8). Oksijen, beta agonistler, antihistaminikler, hızlı intravenöz sıvılar ve antipiretikleri içeren tedaviler de sistemik semptomları azaltmaya yardımcı olabilir.

Hipersensitivite reaksiyonları/Anafilaksi:
Enjeksiyon, hastanın NCI-CTCAE Derece 4 reaksiyonu (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum sıkıntısı sendromu yaşaması durumunda derhal ve kalıcı olarak kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda PHESGORO doz ayarı gerekli görülmemiştir. Mevcut farmakokinetik verilerin sınırlı olması nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda PHESGORO dozunun ayarlanması muhtemelen gerekli olmayacaktır. Spesifik doz önerisi yapılamamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Geriyatrik popülasyon:
65 yaş altı yetişkinler ile 65 yaş ve üzeri yaşlılar arasında, PHESGORO etkililiği açısından belirgin bir fark gözlenmemiştir. 65 yaş ve üzeri yaşlı hastalarda doz ayarı gerekli görülmemiştir. 75 yaş üzeri hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve 18 yaşından küçük adolesanlarda PHESGORO güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Meme kanseri endikasyonu için PHESGORO’nun pediyatrik popülasyonda kullanımı mevcut değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Pertuzumaba, trastuzumaba veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sol ventrikül disfonksiyonu (konjestif kalp yetmezliği dahil):
Pertuzumab ve trastuzumab da dahil olmak üzere, HER2 aktivitesini bloke eden tıbbi ürünlerle ilgili olarak LVEF’de düşüş bildirilmiştir. Semptomatik sol ventrikül sistolik fonksiyon bozukluğu (LVD) insidansı, pertuzumabın trastuzumab ve kemoterapi ile birlikte kullanıldığı hastalarda, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalara göre daha yüksektir. Trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab çalışmalarına göre, daha önce antrasiklin veya göğüs bölgesine radyoterapi uygulanmış hastalarda LVEF düşüşü riski daha yüksek olabilir.

Ciddi kalp hastalığı ya da tıbbi rahatsızlık öyküsü bulunan, ventriküler disritmi öyküsü ya da ventriküler disritmi bakımından risk faktörleri mevcut olan hastalar PHESGORO ile (neo-)adjuvan erken evre meme kanseri pivot çalışması olan FEDERICA çalışmasına dahil edilmemiştir.

PHESGORO, önceki tedavi LVEF değeri <%55 (EMC) ya da <%50 (MBC); geçmiş konjestif kalp yetmezliği (KKY) hikayesi; kontrol edilemeyen hipertansiyon, yakın tarihli miyokard enfarktüsü, tedavi gerektiren ciddi kardiyak aritmi gibi sol ventrikül fonksiyonunu etkileyebilecek rahatsızlıklar veya >360 mg/m2 doksorubisine veya eşdeğerine önceden kümülatif antrasiklin maruziyeti olan hastalarda incelenmemiştir. Buna ek olarak, trastuzumab ve kemoterapi ile kombine olarak uygulanan pertuzumab, önceki trastuzumab adjuvan tedavisi sırasında LVEF’nin < %50 ‘ye düştüğü hastalarda incelenmemiştir.

LVEF düzeyinin normal limitler dahilinde olduğundan emin olmak için, LVEF düzeyi, PHESGORO kullanımına başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla (örneğin, metastatik koşullarda 12 haftada bir kez ve neodjuvan koşullarda 1 kez) değerlendirilir. LVEF iyileşme göstermezse ve bölüm 4.2’de belirtildiği gibi daha da düşerse ya da sonraki değerlendirmelerde daha fazla düşerse, söz konusu hasta için faydalar risklerden ağır basmadığı takdirde PHESGORO tedavisinin kesilmesi kesinlikle düşünülmelidir.

PHESGORO bir antrasiklin ile birlikte kullanılmadan önce her hastada kardiyak risk dikkatle değerlendirilmeli ve hastanın medikal ihtiyacı karşısında dengelenmelidir. HER2-hedefli ajanlar ve antrasiklinlerin farmakolojik etkilerine dayanılarak, PHESGORO ve antrasiklinlerin ardışık kullanımı ile karşılaştırıldığında bu ajanların eşzamanlı kullanımında kardiyak riskte bir artış beklenebilir.

PHESGORO’nun ardışık kullanımı (bir taksan ile kombinasyon halinde), FEDERICA çalışmasında iki adet antrasiklin bazlı rejimin doksorubisin bileşenini takiben değerlendirilmiştir, intravenöz pertuzumabın ardışık kullanımı (trastuzumab ve bir taksan ile kombinasyon halinde) ise, APHINITY ve BERENICE çalışmalarında pek çok

değerlendirilmiştir. Intravenöz pertuzumabın trastuzumab ve bir antrasiklinin birlikte kullanımı ile ilgili mevcut güvenlilik verileri sınırlıdır. TRYPHAENA çalışmasında trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab, FEC rejiminin (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid) bir parçası olarak epirubisin ile eşzamanlı verilmiştir.(bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Sadece önceden kemoterapi almamış hastalar tedavi edilmiş ve bu hastalar düşük kümülatif dozlarda epirubisin (300 mg/m2’ye kadar) almışlardır. Bu çalışmadaki kardiyak güvenlilik aynı rejimde pertuzumabın ardışık verildiği (FEC kemoterapi ardından) hastalarda gözlemlenen ile benzerdir.

Enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar:
PHESGORO enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar, PHESGORO uygulamasından sonraki 24 saat içerisinde muhtemelen sitokin salınımına bağlı olarak ortaya çıkan ateş, üşüme-titreme, baş ağrısı gibi herhangi bir sistemik reaksiyon şeklinde tanımlanmaktadır. PHESGORO’nun yükleme dozunun uygulanması sırasında ve sonrasında 30 dakika süreyle ve idame dozunun uygulanması sırasında ve sonrasında 15 dakika süreyle hastanın yakından izlenmesi tavsiye edilir. Enjeksiyon ile ilişkili belirgin bir reaksiyonun ortaya çıkması halinde, enjeksiyon yavaşlatılmalı veya enjeksiyona ara verilmeli ve uygun tıbbi tedaviler hastaya uygulanmalıdır. Belirti ve bulgular tamamen ortadan kalkana kadar hastalar dikkatle değerlendirilmeli ve izlenmelidir. Şiddetli enjeksiyon ile ilişkili reaksiyonlar yaşayan hastalarda tedavinin kalıcı olarak sonlandırılması düşünülmelidir. Bu klinik değerlendirme önceki reaksiyonun şiddetine ve advers reaksiyon nedeniyle uygulanmış olan tedaviye verilen yanıta göre gerçekleştirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). PHESGORO ile enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlardan kaynaklanan ölümle sonuçlanan vakalar gözlenmemiş olsa da, intravenöz trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile ölümle sonuçlanabilen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ilişkilendirilmiş olduğundan dikkatli olunmalıdır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi:

Hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. Pertuzumab kombinasyon halinde uygulanan trastuzumab ve kemoterapi ile anafilaksi ve ölümle sonuçlanan vakalar dahil şiddetli aşırı duyarlılık gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Anafilaktik reaksiyonların çoğunluğu pertuzumab ve trastuzumab kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, tedavinin ilk 6-8. siklusu içerisinde ortaya çıkmıştır. Acil durumda kullanılmak üzere, bu tip reaksiyonların tedavisine yönelik ilaçlar yanısıra, acil ekipmanı hazır bulunmalıdır. Ulusal Kanser Enstitüsü – Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) Derece 4 aşırı duyarlılık reaksiyonları (anafilaksi), bronkospazm veya akut solunum güçlüğü sendromu oluşması durumunda PHESGORO tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). PHESGORO, pertuzumaba, trastuzumaba ya da bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Febril nötropeni:
Bir taksan ile kombinasyon halinde uygulanan PHESGORO ile tedavi edilen hastalar febril nötropeni bakımından artmış risk altındadırlar.

Trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalar, özellikle tedavinin ilk 3 siklusu süresince, plasebo, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalara oranla daha fazla febril nötropeni riski altındadır (bkz. Bölüm 4.8). Metastatik meme kanserinde CLEOPATRA çalışmasında, en düşük nötrofil sayıları pertuzumab ile ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda benzer olmuştur. Pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek febril nötropeni insidansı bu hastalardaki daha yüksek mukozit ve ishal insidansıyla ilişkilendirilebilir. Semptomatik mukozit ve ishal tedavisi düşünülmelidir. Dosetaksel uygulamasının kesilmesinin ardından febril nötropeni vakası bildirilmemiştir.

Diyare:
PHESGORO şiddetli diyareye sebep olabilir. Diyare en sık taksan tedavi ile eş zamanlı uygulamada görülür. Genç hastalar (<65) ile karşılaştırıldığında yaşlı hastalarda (≥65) diyare riski daha yüksektir. Diyare standart uygulama ve kılavuzlara göre tedavi edilmelidir. Özellikle yaşlı hastalarda ve şiddetli veya devam eden diyare durumunda loperamid ile erken müdahale, sıvı ve elektrolit replasmanı düşünülmelidir. Hastanın durumunda bir düzelme olmaması halinde PHESGORO tedavisinin durdurulması düşünülmelidir. Diyare kontrol altına alındığında PHESGORO tedavisine devam edilebilir.

Pulmoner olaylar:
Pazarlama sonrası dönemde trastuzumab kullanımı ile şiddetli pulmoner olaylar bildirilmiştir. Bu olaylar zaman zaman ölümle sonuçlanmıştır. Buna ek olarak; akciğer infiltratları, akut respiratuvar distres sendromu, pnömoni, pnömonit, plevral efüzyon, respiratuvar distres, akut pulmoner ödem ve solunum yetmezliğini de içeren interstisyel akciğer hastalığı vakaları bildirilmiştir. İnterstisyel akciğer hastalığı ile ilişkili risk faktörleri, taksanlar, gemsitabin, vinorelbin ve radyasyon tedavisi gibi ilişkili olduğu bilinen diğer anti-neoplastik tedavilerle eş zamanlı veya geçmişte uygulanmış olan tedaviyi içerir. Bu olaylar infüzyonla ilişkili bir reaksiyonun bir parçası olarak veya geç başlangıçlı şekilde ortaya çıkabilir. İlerlemiş malignitenin ve komorbiditelerin komplikasyonları nedeniyle istirahat sırasında dispne şikayeti olan hastalar, pulmoner olaylar açısından yüksek risk taşıyor olabilirler. Bu nedenle bu hastalara PHESGORO

tedavisi uygulanmamalıdır. Özellikle eş zamanlı olarak taksan tedavisi uygulanan hastalarda pnömonit bakımından dikkatli olunmalıdır.

Biyoteknolojik ürünlerin izlenebilirliği:
Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

Yardımcı maddeler:
Bu tıbbi ürün, her bir doz başına 1 mmol’dan daha az sodyum (23 mg) içermektedir, yani esasen sodyum içermez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir.

Pertuzumab
Randomize, pivotal CLEOPATRA çalışmasında, 37 metastatik meme kanseri hastası üzerinde yapılan alt çalışmada, pertuzumab ve trastuzumab veya pertuzumab ve dosetaksel arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Ayrıca, popülasyon farmakokinetiği analizinde, pertuzumab ve trastuzumab veya pertuzumab ve dosetaksel arasında ilaç-ilaç etkileşimine dair bir kanıt ortaya konmamıştır. İlaç-ilaç etkileşiminin olmadığı, NEOSPHERE ve APHINITY çalışmalarından elde edilen farmakokinetik verileri ile doğrulanmıştır.

gemsitabin, erlotinib, karboplatin ve kapesitabin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri beş çalışmada değerlendirilmiştir. Pertuzumab ile bu ajanların herhangi biri arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim kanıtı bulunmamıştır. Bu çalışmalardaki pertuzumabın farmakokinetiği tek ajanlı çalışmalarda gözlenenlere benzerdir.

Trastuzumab
Resmi bir ilaç etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. Trastuzumab ile klinik araştırmalarda eş zamanlı kullanılan tıbbi ürünler arasında klinik açıdan anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir.

Trastuzumabın diğer antineoplastik ajanların farmakokinetiği üzerindeki etkisi

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınlarda yapılan BO15935 ve M77004 çalışmalarından elde edilen farmakokinetik veriler, paklitaksel ve doksorubisine (ve bunların majör metabolitleri 6-α hidroksilpaklitaksel, POH ve doksorubisinol, DOL) maruziyetin trastuzumab varlığında (8 mg/kg veya 4 mg/kg intravenöz yükleme dozunun ardından sırasıyla 6 mg/kg 3 haftada 1 kez veya 2 mg/kg haftada 1 kez

doksorubisin metabolitine (7-deoksi-13 dihidro-doksorubisinon, D7D) olan genel maruziyeti arttırabilir. D7D’nin biyoaktivitesi ve bu metabolitin yüksek düzeylerinin klinik etkisi net değildir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda, trastuzumab (4 mg/kg intravenöz yükleme dozu ve haftada bir 2 mg/kg intravenöz) ve dosetakselin (60 mg/m2 intravenöz) araştırıldığı tek kollu bir çalışma olan JP16003 çalışması, trastuzumabın eş

zamanlı uygulamasının dosetakselin tek dozuna ait farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını göstermiştir. JP19959 çalışması BO18255 çalışmasının (ToGA) alt çalışması olup, ileri evre gastrik kanserli kadın ve erkek Japon hastalarda, trastuzumab ile birlikte veya trastuzumab olmaksızın kullanılan kapesitabin ve sisplatinin farmakokinetik özelliklerinin araştırılmasına yönelik bir çalışmadır. Bu alt çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin biyoaktif metabolitlerine (örn. 5-FU) maruziyetin, sisplatin veya sisplatin artı trastuzumab ile eş zamanlı kullanımından etkilenmediğini ortaya koymuştur. Bununla birlikte kapesitabinin kendisi, trastuzumab ile kombine edildiğinde daha yüksek konsantrasyonlarda izlenmiş ve daha uzun bir yarı ömür sergilemiştir. Veriler aynı zamanda sisplatin farmakokinetiğinin eş zamanlı kapesitabin uygulamasından ya da kapesitabin artı trastuzumab kullanımından etkilenmediğini göstermektedir.

Metastatik ya da lokal ileri opere edilemeyen HER2-pozitif kanser hastalarında gerçekleştirilen H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen PK verileri trastuzumabın karboplatinin PK’sı üzerinde herhangi bir etkisi olmadığına işaret etmiştir.

Antineoplastik ajanların trastuzumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Trastuzumab monoterapisinden (4 mg/kg yükleme/2 mg/kg haftada 1 kez intravenöz) sonraki simüle serum trastuzumab konsantrasyonları ve HER2 pozitif metastatik meme kanserli Japon kadınlarda (çalışma JP16003) gözlenen serum konsantrasyonları karşılaştırıldığında, eş zamanlı dosetaksel uygulamasının, trastuzumab farmakokinetiği üzerinde bir PK etkisi olduğuna ilişkin hiçbir kanıta rastlanmamıştır. HER2 pozitif MMK olan kadınlarda, iki adet Faz II çalışmanın (BO15935 ve M77004) ve hastalara eş zamanlı trastuzumab ve paklitaksel uygulanan bir Faz III çalışmanın (H0648g) ve trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı iki adet Faz II çalışmanın (W016229 ve MO16982) PK bulguları karşılaştırıldığında, bireysel ve ortalama trastuzumab çukur serum konsantrasyonlarının çalışmalar içinde ve çalışmalar arasında farklılık gösterdiği fakat eş zamanlı paklitaksel uygulamasının trastuzumabın farmakokinetik özellikleri üzerinde belirgin bir etkisi olmadığı gözlenmiştir.

HER2-pozitif metastatik meme kanserli kadınların eş zamanlı trastuzumab, paklitaksel ve doksorubisin ile tedavi edildiği M77004 çalışmasına ait trastuzumab farmakokinetik verileri ile trastuzumabın monoterapi olarak uygulandığı çalışmaya (H0649g) veya antrasiklin artı siklofosfamid veya paklitaksel ile kombinasyon halinde uygulandığı çalışmaya (H0648g çalışması) ait farmakokinetik verilerinin karşılaştırılması sonucunda doksorubisin ve paklitakselin trastuzumabın farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkiye sahip olmadığı gösterilmiştir.

H4613g/GO01305 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler karboplatinin trastuzumab PK’sı üzerinde etkisi olmadığına işaret etmiştir.

Eş zamanlı anastrozol uygulamasının trastuzumab farmakokinetiğini etkilediği düşünülmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar PHESGORO tedavisi alırken ve son PHESGORO dozundan sonra 7 ay süresince etkili bir doğum koruma yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar pertuzumab ile üreme toksisitesi ortaya koymuştur. Pertuzumabın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yalnızca sınırlı miktarda veri bulunmaktadır.

Hayvan çalışmalarına göre trastuzumabın üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3). Bununla birlikte, pazarlama sonrası deneyimlerde, trastuzumab kullanan gebe kadınlarda bazıları ölümle sonuçlanan fetüs pulmoner hipoplazisine yol açan, oligohidramniyoz ile ilişkili fetal renal gelişim geriliği ve/veya fonksiyon bozukluğu vakaları bildirilmiştir.

Bu hayvan çalışmaları ve pazarlama sonrası verilerine dayanılarak, annede elde edilecek olan potansiyel fayda fetüs üzerindeki olası risklere kıyasla daha ağır basmadığı sürece gebelik süresince PHESGORO tedavisinden kaçınılmalıdır. Gebe kalan kadınlar fetüse gelebilecek olası zarar konusunda uyarılmalıdır. Gebe bir kadına PHESGORO tedavisi uygulanırsa veya bir hasta PHESGORO tedavisi almakta iken ya da son PHESGORO dozundan sonraki 7 ay içerisinde gebe kalırsa multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem önerilir.

Laktasyon dönemi

İnsan IgG’si insan sütünde salgılandığından ve absorpsiyon ile bebeğe zarar potansiyeli bilinmediğinden kadınlar PHESGORO tedavisi süresince ve son dozu takiben en az 7 ay süreyle bebeklerini emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pertuzumab
Pertuzumabın etkisini değerlendirmek amacıyla hayvanlarda spesifik fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir. Sinomolgus maymunlarında en fazla altı ay süresince uygulanan pertuzumab ile tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında erkek ve dişi üreme organları üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Trastuzumab

Sinomolgus maymunlarında trastuzumab ile yürütülen üreme çalışmalarında dişi sinomolgus maymunlarında fertilitede bozulmaya ilişkin herhangi bir kanıt elde edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

PHESGORO, araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde düşük bir etki göstermektedir (bkz. Bölüm 4.8). Enjeksiyon ile ilişkili reaksiyon ya da baş dönmesi görülen hastalara, semptomlar hafifleyinceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

PHESGORO ya da trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumab ile en yaygın olarak bildirilen AİR’ler (≥ %30), alopesi, diyare, bulantı, anemi, asteni ve artralji olmuştur.

PHESGORO veya trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın ciddi advers olaylar (SAE) (≥%1); febril nötropeni, kalp yetmezliği, pireksi, nötropeni, nötropenik sepsis, nötrofil sayısında azalma ve pnömoni olmuştur.

PHESGORO’nun güvenlilik profili, ilave bir AİR olarak gözlenen enjeksiyon bölgesi reaksiyonu haricinde (%14,9’a kıyasla %0,4), trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumabın bilinen güvenlilik profili ile uyumludur.

Tablo haline getirilmiş advers reaksiyonlar listesi

Trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan pertuzumabın güvenliliği, 3834 HER2-pozitif meme kanseri hastasında CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY ve FEDERICA pivot çalışmalarında değerlendirilmiştir. Genellikle çalışmalar arasında tutarlı olmasına karşın, en yaygın olarak görülen advers ilaç reaksiyonu (AİR) ve insidans trastuzumab ile pertuzumabın antineoplastik ajanlarla birlikte ya da bu ajanlar olmaksızın uygulanmış olmasına göre değişiklik göstermiştir.

Tablo 2, pertuzumabın trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde kullanımı ile ilişkili olarak aşağıda belirtilen pivot klinik çalışmalarda (n = 3834) ve pazarlama sonrası dönemde bildirilen AİR’leri göstermektedir.

•CLEOPATRA (n=453) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile birlikte metastatik meme kanserli hastalara verilmiştir.

•NEOSPHERE (n=309) ve TRYPHAENA (n=218) çalışmalarında neoadjuvan pertuzumab, lokal ileri, inflamatuvar ya da erken evre meme kanseri hastalara trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde verilmiştir.

•APHINITY (n=2364) çalışmasında pertuzumab, trastuzumab ve antrasiklin bazlı ya da antrasiklin bazlı olmayan, taksan içeren kemoterapi ile kombinasyon halinde erken evre meme kanseri hastalarına verilmiştir.

•FEDERICA çalışmasında PHESGORO (n= 243) veya intravenöz pertuzumab ve trastuzumab (n= 247) kemoterapi ile kombinasyon halinde erken evre meme kanserli hastalara verilmiştir.

Pertuzumab, trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığından, bir advers reaksiyon ile belirli bir tıbbi ürün arasında nedensellik ilişkisinin kurulması zordur.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistem organ sınıfına (SOS) ve sıklık kategorilerine göre listelenmiştir:
Çok yaygın (≥1/10)
Yaygın (≥1/100 ila <1/10)
Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100)
Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000)
Çok seyrek (<1/10.000)
Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilememektedir)

Her bir frekans grubu ve SOS dahilinde, istenmeyen etkiler azalan şiddet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2: PERTUZUMAB ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası görülen istenmeyen etkilerin özeti

Sistem organ sınıfı

Çok Yaygın

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

Enfeksiyonlar ve

enfestasyonlar

Nazofarenjit

Paronişi

yolu

enfeksiyonu

sistemi

hastalıkları

Febril nötropeni* Nötropeni
Lökopeni
Anemi

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

İnfüzyon
reaksiyonları°°*

Aşırı duyarlılık°*
İlaç aşırı duyarlılığı°*

Sitokin salıverilme

sendromu°°

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İştah azalması

Tümör
sendromu†

Psikiyatrik hastalıklar

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Periferal nöropati
Baş ağrısı
Disgözi
Periferal duyusal nöropati
Baş dönmesi
Parestezi

Göz hastalıkları

Lakrimasyon artışı

Kardiyak hastalıklar

Sol ventrikül

disfonksiyonu**

Konjestif kalp

yetmezliği **

Vasküler hastalıklar

Sıcak basması

Solunum, göğüs

Öksürük

Sistem organ sınıfı

Çok Yaygın

Yaygın

Yaygın Olmayan

Seyrek

bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Dispne
Burun kanaması

hastalığı
Plevral efüzyon

Diyare
Kusma
Stomatit
Bulantı
Konstipasyon
Dispepsi
Abdominal ağrı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi
Döküntü
Tırnak bozukluğu Kaşıntı
Cilt kuruluğu

Kas-iskelet bozuklukları,

bağ doku ve kemik

hastalıkları

Miyalji
Artralji
Ekstremitelerde ağrı

uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Mukozal inflamasyon
Periferik ödem
Pireksi
Yorgunluk
Asteni
Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu°°°

Üşüme
Ağrı
Ödem

Tablo 2; CLEOPATRA’nın tüm tedavi periyodundan (veri kesim tarihi 11 Şubat 2014; pertuzumab medyan siklus sayısı 24’tür), NEOSPHERE (tüm tedavi kollarında medyan siklus sayısı 4’tür) ve TRYPHAENA’daki (tüm tedavi kollarında medyan siklus sayısı 3-6’dır) neoadjuvan tedavi periyodundan, APHINITY (pertuzumab ile medyan siklus sayısı 18’dir) ve FEDERICA tedavi periyodundan elde edilen veri havuzunu göstermektedir.

* Ölümle sonuçlanan istenmeyen etkiler raporlanmıştır.

** 4 çalışma boyunca genel tedavi süresi için (CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY, FEDERICA). Sol ventriküler disfonksiyonu ve konjestif kalp yetmezliği tekli çalışmalarda kayıtlı olan MedDRA önerilen terimlerini yansıtmaktadır.

° Aşırı duyarlılık/anafilaktik reaksiyon bir terim grubuna dayanmaktadır.

°° İnfüzyon reaksiyonları, bir infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 24 saat içerisinde meydana gelen aşırı duyarlılık, anafilaktik reaksiyon, akut infüzyon reaksiyonu ya da sitokin salınım sendromu olarak bildirilen herhangi bir sistemik olay şeklinde tanımlanan, bir zaman çerçevesi içerisindeki farklı terimleri içermektedir.

°°°Yalnızca PHESGORO ile gözlemlenen (subkutan uygulama ile ilgili) †Pazarlama sonrası bildirilen istenmeyen etkiler

Seçilmiş istenmeyen etkiler hakkında açıklama

Sol ventrikül disfonksiyonu (LVD)

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında, başlangıca kıyasla en az %10 puanlık LVEF düşüşü ve %50’nin altına düşüş ile birlikte semptomatik kalp yetmezliği (NYHA sınıf III veya IV) insidansı, PHESGORO ile tedavi edilen hastaların %1,2’si iken, intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %0,8’i oranındadır. Semptomatik kalp yetmezliği yaşayan hastalar arasından PHESGORO ile tedavi edilen hastaların hiçbiri veri kesim tarihi itibariyle iyileşmemiştir ve bir hasta semptomatik kalp yetmezliği olayı nedeniyle PHESGORO tedavisinden çekilmiştir. PHESGORO tedavisi almış hastaların %0,8’i ve pertuzumab ve trastuzumab tedavisi almış olan hastaların %4’ünde başlangıca kıyasla en az %10 puanlık azalma ile < %50’ye kadar asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) LVEF düşüşleri bildirilmiştir. Bu hastalar arasından, PHESGORO tedavisi almış olan bir hasta veri kesim tarihi itibariyle düzelmiş ve iki hasta ise PHESGORO tedavisinden çekilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

Metastatik meme kanseri için CLEOPATRA pivotal çalışmasında, plasebo uygulanan grupta çalışma tedavisi sırasında LVD insidansı pertuzumab uygulanan gruba göre daha yüksek olmuştur (sırasıyla %8,6 ve %6,6). Semptomatik LVD insidansı da pertuzumab uygulanan grupta daha düşük bulunmuştur (plasebo uygulanan grupta %1,8’e karşı pertuzumab uygulanan grupta %1,5) (bkz. Bölüm 4.4).

Hastaların neoadjuvan tedavi olarak 4 siklus pertuzumab aldıkları neoadjuvan NEOSPHERE çalışmasında, LVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grup (%1,9) ile karşılaştırıldığında pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta (%7,5) daha yüksek olmuştur. Pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen grupta bir semptomatik LVD vakası ortaya çıkmıştır.

Neoadjuvan TRYPHAENA çalışmasında, LVD insidansı (toplam tedavi süresi boyunca) pertuzumab artı trastuzumab ve FEC (5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid ardından pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %8,3; FEC sonrasında pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %9,3; ve TCH (dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab) ile kombinasyon halinde pertuzumab ile tedavi edilen grupta %6,6 bulunmuştur. Semptomatik LVD (konjestif kalp yetmezliği) insidansı, FEC sonrasında pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %1,3 olmuş (pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel almadan önce FEC tedavisi sırasında semptomatik LVD yaşamış olan bir hasta bu değerin dışında tutulmuştur), TCH ile kombinasyon halinde pertuzumab ile tedavi edilen grupta yine %1,3 olarak bulunmuştur. pertuzumab artı trastuzumab ve FEC ile tedavi edilen ve ardından pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel uygulanan hiçbir hastada semptomatik LVD gözlenmemiştir.

BERENICE çalışmasının neoadjuvan periyodunda New York Kalp Derneği (NYHA)

Genel Terminoloji Kriterleri (NCI-CTCAE) v.4’e göre konjestif kalp yetmezliği) insidansı, yoğun doz doksorubisin ve siklofosfamid (AC) ardından pertuzumab artı trastuzumab ve paklitaksel ile tedavi edilen grupta %1,5 olmuştur ve FEC ve ardından trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde pertuzumab ile tedavi edilen hiçbir hasta (%0) semptomatik LVD yaşamamıştır. Asemptomatik LVD (NCI-CTCAE v.4’e

göre ejeksiyon fraksiyonu azalması) yoğun doz AC ardından pertuzumab artı trastuzumab ve paklitaksel ile tedavi edilen grupta %7 ve FEC ardından pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %3,5 olmuştur.

APHINITY çalışmasında, başlangıç noktasından en az %10’luk azalma ile < %50’ye kadar bir LVEF düşüşüne sahip semptomatik kalp yetmezliği insidansı (NYHA Sınıf III ya da IV) < %1’dir (pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %0,6’sına karşı plasebo ile tedavi edilen hastaların %0,3’ü). Kalp yetmezliği yaşayan, pertuzumab tedavisi alan hastaların %46,7’si ve plasebo tedavisi almış hastaların %57,1’i veri kesiminde düzelmiştir (2 ardışık LVEF ölçümünün %50’nin üzerinde olması şeklinde tanımlanan). Olayların çoğunluğu antrasiklin tedavisi alan hastalarda bildirilmiştir. Pertuzumab tedavisi almış hastaların %2,7’si ve plasebo tedavisi almış hastaların %2,8’inde başlangıç noktasından en az %10’luk azalma ile < %50’ye kadar asemptomatik veya hafif semptomatik (NYHA sınıf II) LVEF düşüşleri bildirilmiştir. Bu hastalardan, pertuzumab almış hastaların %79,7’si ve plasebo almış hastaların %80,6’sı veri kesiminde düzelmiştir.

Enjeksiyonla/infüzyonla ilişkili reaksiyonlarr

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

PHESGORO veya trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulanan intravenöz pertuzumab sonrası 24 saat içerisinde bildirilen herhangi bir sistemik reaksiyon olarak tanımlanmıştır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Enjeksiyonla ilişkili reaksiyonlar PHESGORO tedavisi uygulanan hastaların %0,8’inde ve infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ise intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %10,7’sinde bildirilmiştir. PHESGORO ya da intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile görülen sistemik enjeksiyon/infüzyon ile ilişkili reaksiyonlar; üşüme-titreme, pireksi ve kusma olmuştur.

PHESGORO uygulamasından sonraki 24 saat içerisinde ortaya çıkan herhangi bir lokal reaksiyon şeklinde tanımlanan enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, PHESGORO tedavisi alan hastaların %14,9’unda bildirilmiş ve tamamı derece 1 ya da 2 olaylar şeklinde değerlendirilmiştir. PHESGORO ile görülen lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının çoğu, ya enjeksiyon yerinde ağrı ya da enjeksiyon bölgesinde eritem olmuştur.

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

Pivotal çalışmalarda uygulama ile ilişkili reaksiyon, infüzyonla aynı günde ya da infüzyon sırasında meydana gelen aşırı duyarlılık, anafilaktik reaksiyon, akut infüzyon reaksiyonu veya sitokin salınım sendromu olarak bildirilen herhangi bir olay olarak

reaksiyonların incelenmesine olanak tanımak için pertuzumab başlangıç dozu, trastuzumab ve dosetakselden bir gün önce verilmiştir. Yalnızca pertuzumab uygulanan ilk günde, infüzyonla ilişkili reaksiyonların genel sıklığı, plaseboyla tedavi uygulanan grup için %9,8 ve pertuzumab tedavisi uygulanan grupta %13,2’dir; infüzyonla ilişkili reaksiyonların büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir. Pertuzumab tedavisi uygulanan

gruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (≥%1) pireksi, üşüme, yorgunluk, baş ağrısı, asteni, aşırı duyarlılık ve kusmadır.

Tüm tıbbi ürünlerin aynı gün uygulandığı ikinci siklus sırasında, pertuzumab tedavisi uygulanan gruptaki en yaygın infüzyon reaksiyonları (≥%1) bitkinlik, tat alma duyusunda bozukluk, aşırı duyarlılık, miyalji ve kusmadır (bkz. Bölüm 4.4).

Neoadjuvan ve adjuvan çalışmalarında, pertuzumab tüm sikluslarda diğer çalışma ilaçları ile aynı günde uygulanmıştır. İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar, trastuzumab ve kemoterapi ile kombinasyon halinde pertuzumab uygulamasının ilk gününde hastaların %18,6-%25’inde ortaya çıkmıştır. Olayların cinsi ve şiddeti pertuzumabın trastuzumab ve dosetaksel ile aynı günde verildiği CLEOPATRA çalışmasında gözlenenler ile uyumlu olmuş, reaksiyonların çoğunluğunun hafif ile orta şiddetli olduğu görülmüştür.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları/anafilaksi

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında, HER2 hedefe yönelik tedavi ile ilişkili aşırı duyarlılık/anafilaksi bildirilen olayların genel sıklığı PHESGORO tedavisi alan hastalarda %1,6 iken intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda %1,2 olmuştur ve bunların hiçbiri NCI-CTCAE (versiyon 4.0) derece 3-4 olarak değerlendirilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bir hastada birinci siklusta PHESGORO uygulaması sırasında ya da uygulamadan hemen sonra aşırı duyarlılık/anafilaksi meydana gelmiştir ve bu olay tedavinin bırakılmasına sebep olmuştur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

Metastatik meme kanseri için yürütülen CLEOPATRA pivotal çalışmasında, tedavi periyodunun tamamı süresince meydana gelen ve araştırıcı tarafından raporlanan aşırı duyarlılık/anafilaksi olaylarının genel sıklığı plasebo tedavisi uygulanan hastalarda %9,3 iken pertuzumab tedavisi uygulanan hastalarda %11,3’tür ve bu olayların sırasıyla %2,5 ve %2’si Derece 3-4 NCI-CTCAE’dir. Genel olarak, plasebo tedavisi uygulanan grupta 2 hastada ve pertuzumab tedavisi uygulanan grupta 4 hastada, araştırıcılar tarafından anafilaksi olarak tanımlanan olaylar yaşamıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Genel olarak, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının büyük kısmı hafif veya orta şiddetlidir ve tedavi ile düzelmiştir. Çalışma tedavisinde yapılan değişikliklere dayanarak,

değerlendirilmiştir.

çalışmasında gözlenenler ile uyumlu olmuştur. NEOSPHERE çalışmasında, pertuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta iki hasta anafilaksi yaşamıştır. TRYPHAENA ve APHINITY çalışmalarında aşırı duyarlılık/anafilaksi için genel sıklık pertuzumab ve TCH ile tedavi edilen grupta en yüksek gözlenmiş olup (%13,2 ve %7,6) bunların sırasıyla %2,6’sı ve %1,3’ü Derece 3-4 NCI-CTCAE’tür.

Febril nötropeni

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında febril nötropeni, PHESGORO ile tedavi edilen hastaların %6,5’inde ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %5,6’sında meydana gelmiştir.

İntravenöz pertuzumab ve trastuzumab pivot çalışmalarında olduğu gibi febril nötropeni insidansı intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen Asyalı hastalarda yüksek olmuştur (%13), benzer şekilde, PHESGORO ile tedavi edilen Asyalı hastalarda da febril nötropeni insidansı yüksek olmuştur (%13,7).

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, her iki tedavi grubundaki hastaların büyük bölümünde, çoğunu nötropeni olayların oluşturduğu en az bir lökopeni vakası meydana gelmiştir (pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %63’ü, plasebo ile tedavi edilen hastaların %58,3’ü). Pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %13,7’sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %7,6’sında febril nötropeni meydana gelmiştir. Her iki tedavi grubunda, febril nötropeni oluşan hastaların oranı tedavinin ilk siklusunda en yüksek seviyede olmuş, devamında ise adım adım gerilemiştir. Her iki tedavi grubundaki Asyalı hastalarda, diğer ırklardan olan ve başka coğrafi bölgelerden hastalara oranla daha yüksek oranda febril nötropeni meydana geldiği gözlenmiştir. Asyalı hastalar arasında, pertuzumab ile tedavi edilen grupta febril nötropeninin görülme oranı (%25,8), plasebo ile tedavi edilen gruba (%11,3) göre daha yüksektir.

NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %8,4’ü febril nötropeni yaşarken bu oran trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen grupta %7,5 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasında febril nötropeni, neoadjuvan pertuzumab + TCH ile tedavi edilen hastaların %17,1’inde ve FEC sonrası neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %9,3’ünde görülmüştür. TRYPHAENA çalışmasında febril nötropeni insidansı, verilen kemoterapiden bağımsız olarak, altı siklus pertuzumab verilen hastalarda üç siklus pertuzumab verilen hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek görülmüştür. CLEOPATRA çalışmasında olduğu gibi, her iki neoadjuvan çalışmada da diğer hastalara kıyasla Asyalı hastalar arasında daha yüksek bir nötropeni ve febril nötropeni insidansı gözlenmiştir. NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen Asyalı hastaların %8,3’ü febril nötropeni yaşarken bu oran neoadjuvan trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen Asyalı hastalarda %4 olmuştur.

APHINITY çalışmasında, febril nötropeni, pertuzumab ile tedavi edilen hastaların

CLEOPATRA, TRYPHAENA ve NEOSPHERE çalışmalarında olduğu gibi, APHINITY çalışmasında, pertuzumab ile tedavi edilen Asyalı hastalar arasında febril nötropeni insidansı diğer ırklara göre daha yüksek görülmüştür (pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %15,9’u ve plaseboyla tedavi edilen hastaların %9,9’u).

Diyare

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında diyare, PHESGORO ile tedavi edilen hastaların %61,7’sinde ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %59,1’inde meydana gelmiştir. Derece≥ 3 diyare PHESGORO grubundaki hastaların %7,3’ünde görülürken, intravenöz pertuzumab ve trastuzumab grubundaki hastaların ise %5,2’sinde meydana gelmiştir. Bildirilen olayların çoğunluğu şiddet bakımından Derece 1–2 olarak değerlendirilmiştir. En yüksek diyare insidansı (tüm Dereceler) hedefe yönelik tedavi + taksan kemoterapisi sırasında bildirilmiştir (PHESGORO grubundaki hastaların %57,7’sine kıyasla intravenöz pertuzumab ve trastuzumab grubundaki hastaların %53,6’sı) (bkz. Bölüm 4.4).

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

CLEOPATRA pivotal çalışmasında, pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %68,4’ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %48,7’sinde diyare meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuş ve tedavinin ilk birkaç siklusunda görülmüştür. NCI-CTCAE Derece 3-4 diyare vakası pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %9,3’ünde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %5,1’inde gözlenmiştir. En uzun epizodun ortanca süresi pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda 18 gün, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise 8 gün olmuştur. Diyare olayları diyare önleyici maddelerle yapılan proaktif tedaviye iyi yanıt vermiştir.

NEOSPHERE çalışmasında neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %45,8’inde diyare görülürken bu oran trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %33,6 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasında, neoadjuvan pertuzumab + TCH ile tedavi edilen hastaların %72,3’ünde ve FEC sonrası neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %61,4’ünde diyare görülmüştür. İki çalışmada da çoğu olay hafif ile orta şiddette olmuştur.

APHINITY çalışmasında, plasebo koluna (%45,2) göre pertuzumab ile tedavi edilen kolda (%71,2) daha yüksek diyare insidansı bildirilmiştir. Derece ≥3 diyare, plasebo kolundaki hastaların %3,7’sine karşın pertuzumab kolundaki hastaların %9,8’inde bildirilmiştir. Bildirilen olayların çoğunluğunun şiddeti Derece 1 veya Derece 2’dir. En yüksek diyare insidansı (tüm Dereceler) hedefli tedavi + taksan kemoterapisi sırasında bildirilmiştir (pertuzumab kolundaki hastaların %61,4’üne karşın plasebo kolundaki hastaların %33,8’inde). Diyare insidansı kemoterapi kesildikten sonra çok daha düşük bulunmuştur. Bu kemoterapi sonrası hedefli tedavi süresinde pertuzumab kolundaki hastaların %18,1’ini ve plasebo kolundaki hastaların %9,2’sini etkilemiştir.

Döküntü

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında döküntü, PHESGORO ile tedavi edilen hastaların %18,1’inde ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastaların %21,8’inde meydana gelmiştir. Döküntü olaylarının çoğunluğu Derece 1 ya da 2 olarak değerlendirilmiştir

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

Pertuzumab ile tedavi edilen hastaların %51,7’sinde, plasebo ile tedavi edilen hastaların ise %38,9’unda döküntü meydana gelmiştir. Çoğu olayın şiddet derecesi 1 veya 2 olmuştur, ilk iki siklusta meydana gelmiştir ve topikal veya oral akne tedavisi gibi standart tedavilere yanıt vermiştir.

NEOSPHERE çalışmasında, neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %40,2’sinde döküntü görülürken bu oran trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %29 olmuştur. TRYPHAENA çalışmasında döküntü, neoadjuvan pertuzumab + TCH ile tedavi edilen hastaların %36,8’inde ve FEC sonrası neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %20’sinde görülmüştür. Döküntü insidansı, verilen kemoterapiden bağımsız olarak altı siklus pertuzumab verilen hastalarda üç siklus pertuzumab verilen hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek görülmüştür.

APHINITY çalışmasında, pertuzumab kolundaki hastaların %25,8’inde ve plasebo kolundaki hastaların %20,3’ünde istenmeyen döküntü olayları ortaya çıkmıştır. Döküntü olaylarının çoğu Derece 1 veya 2 olarak bulunmuştur.

Laboratuvar anormallikleri

Kemoterapi ile kombine PHESGORO

Pivotal FEDERICA çalışmasında, NCI-CTCAE v.4 Derece 3-4 nötropeni insidansının iki tedavi grubu arasında dengeli olduğu bulunmuştur (PHESGORO tedavisi alan hastalarda %14,5 ve intravenöz pertuzumab ve trastuzumab tedavisi alan hastalarda ise %13,9).

Trastuzumab ve kemoterapi ile kombine intravenöz pertuzumab

Metastatik meme kanserinde CLEOPATRA pivotal çalışmasında NCI-CTCAE (versiyon 3) Derece 3-4 nötropeni insidansı her iki tedavi grubunda dengeli olmuştur (pertuzumab ile tedavi edilen hastalarda %86,3, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ise %86,6, sırasıyla %60,7 ve %64,8 Derece 4 nötropeni dahil).

NEOSPHERE çalışmasında, Derece 3-4 NCI-CTCAE (v.3) nötropeni insidansı, neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %74,5, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ise %84,5’tir, bunlar arasında Derece 4 nötropeni sırasıyla %50,9 ve %60,2 oranında görülmüştür. TRYPHAENA çalışmasında, Derece 3-4 NCI-CTCAE (v.3) nötropeni insidansı, neoadjuvan pertuzumab + TCH ile tedavi edilen hastalarda %85,3 ve FEC sonrası neoadjuvan pertuzumab, trastuzumab ve dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda %77 bulunmuş, bunlar içinde Derece 4 nötropeni sırasıyla %66,7 ve %59,5 oranlarıyla yer almıştır.

APHINITY çalışmasında, NCI-CTCAE v.4 Derece 3-4 nötropeni insidansı, sırasıyla %28,3 ve %26,5 Derece 4 nötropeni içerecek şekilde, pertuzumab, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda %40,6‘ya karşılık plasebo, trastuzumab ve kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda %39,1 olarak bildirilmiştir.

İmmünojenisite

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, PHESGORO ile tedavi edilen hastalarda pertuzumab ve trastuzumaba karşı immün yanıt oluşma potansiyeli bulunmaktadır.

FEDERICA çalışmasında intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan anti-pertuzumab ve anti-trastuzumab antikorları insidansı sırasıyla %6,1 (15/245) ve %0,4 (1/245) olmuştur. Anti-pertuzumab antikorları bakımından testi pozitif çıkmış olan hastalar arasında iki hastada nötralizan anti-pertuzumab antikorları saptanmıştır.

Herhangi bir zaman noktasında (başlangıç dahil) intravenöz pertuzumab ve trastuzumab tedavisi alan hastalarda anti-pertuzumab ve anti-trastuzumab antikorlarının saptanma insidansı sırasıyla %10,3 (26/252) ve %1,2 (3/252)’dir. Bu hastalar arasında üç hastada nötralizan anti-pertuzumab antikorları saptanmıştır.

PHESGORO ile tedavi edilen hastalarda tedaviye bağlı olarak ortaya çıkan anti-pertuzumab, anti-trastuzumab ve anti-vorhyaluronidaz alfa antikorlarının insidansı sırasıyla, %8,3 (20/241), %1,7 (4/241) ve %3,8 (9/238) olmuştur. Bu hastalar arasında iki hastada nötralizan anti-pertuzumab antikorları ve bir hastada nötralize edici anti-trastuzumab antikorları saptanmıştır.

Herhangi bir zaman noktasında (başlangıç dahil) PHESGORO tedavisi alan hastalarda anti-pertuzumab, anti-trastuzumab ve anti-vorhyaluronidaz alfa antikorlarının saptanma insidansı sırasıyla, %12,1 (30/248), %3,2 (8/248) ve %9 (22/245)’dur. Bu hastalar arasında üç hastada nötralizan anti-pertuzumab antikorları, bir hastada nötralize edici anti-trastuzumab antikorları ve bir hastada nötralize edici anti-vorhyaluronidaz alfa antikorları saptanmıştır.

PHESGORO tedavisi sonrasında anti-pertuzumab, anti-trastuzumab veya anti-vorhyaluronidaz alfa antikorlarının gelişiminin klinik açıdan önemi bilinmemektedir.

İntravenöz pertuzumab ve trastuzumab tedavisinden PHESGORO’ya geçiş (veya tam tersi)

MO40628 çalışmasında, hastanın PHESGORO tercihini değerlendirmek amacıyla intravenöz pertuzumab ile trastuzumab ve subkutan PHESGORO (A Kolu) ve tersi (B Kolu) arasında geçişin güvenliliği araştırılmıştır (çalışma tasarımı ayrıntıları için bkz. Bölüm 5.1).

A Kolundaki hastalar arasında, siklus 1-3 (intravenöz tedavi) sırasında advers olay insidansı %77,5 (62/80 hasta) iken, siklus 4-6 (subkutan tedavi) sırasında %72,5 (58/80 hasta) idi. B Kolundaki hastalar arasında, siklus 1-3 (subkutan tedavi) sırasında advers olay insidansı %77,5 (62/80 hasta) iken, siklus 4-6 (intravenöz tedavi) sırasında %63,8 (51/80 hasta) idi, esas olarak PHESGORO uygulaması sırasında lokal enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarının (1 veya 2 tüm derecele) daha yüksek insidansına bağlıdır. Ciddi advers olaylar, derece 3 advers olaylar ve advers olaylar nedeniyle tedavinin kesilmesi için geçiş öncesi oranlar (siklus 1-3) düşüktür (<%6) ve geçiş sonrası oranlara (siklus 4-6) benzerdir.

Derece 4 veya derece 5 advers olay bildirilmemiştir.

Yaşlı hastalar

FEDERICA çalışmasında, 65 yaş altı yetişkinler ile 65 yaş ve üzeri hastalar arasında, PHESGORO güvenliliği açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Bununla birlikte, trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile yürütülen pivotal pertuzumab klinik çalışmalarında, iştah azalması, anemi, kilo kaybı, asteni, disguzi, periferik nöropati, hipomagnezemi ve diyare görülme sıklığı ≥65 yaşındaki hastalarda (n = 418) 65 yaşın altındaki hastalara (n = 2926) kıyasla ≥%5 daha yüksek insidans ile ortaya çıkmıştır.

75 yaş üzeri hastalarda PHESGORO ya da intravenöz pertuzumab ve trastuzumab kullanımına ilişkin klinik veriler sınırlıdır. Pazarlama sonrası veriler, ≥ 65 ve < 65 yaşındaki hastalarda trastuzumab ile kombine pertuzumabın güvenliliğinde herhangi bir fark olmadığına işaret etmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi’ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Test edilen en yüksek PHESGORO dozu 1200 mg pertuzumab + 600 mg trastuzumabdır. Doz aşımı durumunda, hastalar istenmeyen olay belirtileri ve bulguları açısından yakından izlenmeli ve gerekli semptomatik tedavi başlatılmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, Antineoplastik ajanlar, Monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, monoklonal antikorlar ve antikor-ilacı konjugatlarının kombinasyonları ATC kodu: L01FY01

Etki Mekanizması

PHESGORO, tıbbi ürünün terapötik etkisinden sorumlu olan pertuzumab ve trastuzumaba ek olarak, birlikte formüle edilmiş olan maddelerin subkütan olarak uygulandığındaki dağılımını ve emilimini artırmak için kullanılan bir enzim olan vorhyaluronidaz alfa içermektedir.

Pertuzumab ve trastuzumab, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 proteinini (HER2) hedef alan rekombinant hümanize IgG1 monoklonal antikorlarıdır. Bu iki madde, birbirleriyle yarışmaksızın farklı HER2 alt bölgelerine bağlanmaktadır ve HER2 sinyalinin engellenmesinde birbirlerini tamamlayan nitelikte mekanizmalara sahiptirler.

• Pertuzumab, HER2’nin ekstrasellüler dimerizasyon alanını (alt alan II) spesifik olarak hedeflemekte ve bu sayede HER2’nin ve epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR), HER3 ve HER4 gibi diğer HER ailesi üyelerinin ligand bağımlı heterodimerizasyonunu bloke etmektedir. Sonuç olarak pertuzumab, iki temel sinyal yolak olan mitojenle aktive edilen protein (MAP) kinaz ve fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) aracılığıyla ligand tarafından aktive edilen intrasellüler sinyali inhibe eder. Bu sinyal yolaklarının inhibisyonu, sırasıyla hücre büyümesinin durmasına ve apoptoza neden olabilir.

• Trastuzumab, HER2 aşırı ekspresyonuna sahip insan tümör hücrelerinde liganddan bağımsız, HER2 aracılı proliferasyonu ve sağkalım sinyallerini inhibe etmek üzere HER2 proteininin ekstraselüler alanının alt alanı IV’e bağlanır.

Buna ek olarak, her iki madde de, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteye (ADCC) aracılık etmektedir. İn vitro ortamda, hem pertuzumab hem de trastuzumab ADCC, aşırı HER2 ekspresyonu olan kanser hücreleri üzerinde, aşırı HER2 ekspresyonu olmayan kanser hücrelerine kıyasla tercih edilen şekilde etki göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Bu bölümde, HER2 aşırı ekspresyonu olan erken ve metastatik meme kanseri

PHESGORO’nun ve trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumabın kullanımından elde edilen klinik deneyimi sunulmaktadır.

Erken evre meme kanseri:
Pertuzumab ve trastuzumabın sabit doz kombinasyonu olan PHESGORO ile klinik deneyim

PHESGORO’ya ilişkin klinik deneyim, HER2 aşırı ekspresyonu olan erken evre meme kanseri hastalarında yürütülen bir Faz III klinik çalışmaya (FEDERICA (WO40324)) dayanmaktadır. HER2 aşırı ekspresyonu, merkezi bir laboratuvar tarafından belirlenmiş ve aşağıda belirtilen çalışmalarda IHC’ye göre 3+ ya da ≥ 2,0 ISH amplifikasyon oranı şeklinde tanımlanmıştır.

FEDERICA, neoadjuvan tedavide, tümör boyutu > 2 cm veya nod pozitif olan, opere edilebilir veya lokal ileri (inflamatuvar dahil), HER2-pozitif erken evre meme kanserli 500 hastada yürütülen açık etiketli, çok merkezli, randomize bir çalışmadır. Hastalar, eş zamanlı olarak 5-8. kürlerde olmak üzere 4 kür ya PHESGORO ya da intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile birlikte 8 kür neoadjuvan kemoterapi almak üzere randomize edilmiştir. Araştırmacılar hasta bazında aşağıdaki iki neoadjuvan kemoterapiden birini seçmiştir:

2 haftada bir • 4 kür doksorubisin (60 mg/m2) ve siklofosfamid (600 mg/m2) ardından 12 hafta süresince haftada bir paklitaksel (80 mg/m2)
3 haftada bir • 4 kür doksorubisin (60 mg/m2) ve siklofosfamid (600 mg/m2) ardından, her 3 haftada bir ilk kür için 4 kür dosetaksel (75 mg/m2 ve ardından sonraki kürlerde araştırmacının kararına bağlı olarak 100 mg/m2 )

Cerrahiyi takiben hastalar, 18 kür HER2 hedefe yönelik tedaviyi tamamlamak için ya PHESGORO’ya devam etmiş veya cerrahiden önce tedavi edildiği üzere intravenöz pertuzumab ve trastuzumab ile ilave 14 kür daha tedavi almıştır. Hastalar aynı zamanda, yerel uygulamalara uygun olarak adjuvan radyoterapi ve endokrin tedavisi almıştır. Adjuvan dönemde, araştırmacının kararına bağlı olarak intravenöz trastuzumab yerine subkütan trastuzumab kullanılmasına izin verilmiştir. Aşağıdaki şekilde Tablo 3’e göre HER2 hedefe yönelik tedavi her 3 haftada bir uygulanmıştır:

Tablo 3: PHESGORO , intravenöz pertuzumab, intravenöz trastuzumab ve subkütan trastuzumabın pozolojisi ve uygulanma şekli

Tıbbi Ürünler

Uygulama yöntemi

Doz

Yükleme

İdame

PHESGORO

Subkütan enjeksiyon

600 mg/600 mg

Pertuzumab

İntravenöz infüzyon

840 mg

420 mg

Trastuzumab

İntravenöz infüzyon

8 mg/kg

6 mg/kg

Trastuzumab

Subkütan enjeksiyon

600 mg

FEDERICA çalışması, PHESGORO içinde yer alan pertuzumabın, pertuzumab 7. kür (yani doz öncesi 8. kür) serum Cçukur seviyesinin intravenöz pertuzumaba kıyasla eşdeğer etkililiğini (primer sonlanım noktası) göstermek amacıyla tasarlanmıştır. İlave sekonder sonlanım noktaları arasında, intravenöz trastuzumaba kıyasla, PHESGORO içerisindeki trastuzumabın 7. kürdeki serum trastuzumab Cçukur düzeyinin eşdeğer etkililiği, etkililiği (lokal olarak değerlendirilen toplam patolojik tam yanıt, tpTY) ve güvenlilik sonuçları yer almıştır. İki tedavi grubu arasında demografik özellikler iyi bir dağılım göstermiştir ve çalışma kapsamında tedavi alan hastaların medyan yaşı 51’dir. Hastaların çoğunluğunda nod-pozitif (%57,6), hormon reseptörü pozitif hastalık (%61,2) vardır ve hastaların çoğu beyaz ırka mensuptur (%65,8).

PHESGORO kaynaklı pertuzumab ve trastuzumab maruziyetlerinin eşdeğer etkililiği için bkz. Bölüm 5.2. Güvenlilik profili için bkz. Bölüm 4.8.

Meme ve aksillada invazif hastalık olmaması (ypT0/is, ypN0) şeklinde tanımlanan sekonder sonlanım noktası tpCR’nin (lokal olarak değerlendirilen) analizi Tablo 4’te gösterilmektedir.

Tablo 4: Toplam patolojik tam yanıt (tpCR) Özeti

PHESGORO (n= 248)

İntravenöz
pertuzumab + trastuzumab
(n= 252)

tpTY (ypT0/is, ypN0)

148 (%59,7 )

150 (%59,5)

tpTY oranı için tam %95 GA1

(53,28; 65,84)

(53,18; 65,64)

tpTY oranındaki fark (subkütan eksi intravenöz grup)

0,15

tpTY2 oranındaki fark için %95 GA

– 8,67 ila 8,97

1 Pearson-Clopper yöntemi kullanılarak bir örnek iki terim için güven aralığı 2 Bu hesaplama için Hauck-Anderson süreklilik düzeltmesi kullanılmıştır

Trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile klinik deneyim

Trastuzumab ile kombinasyon halinde intravenöz pertuzumab ile klinik deneyim, erken evre meme kanserinde iki adet biri kontrollü randomize neoadjuvan faz II çalışma, randomize olmayan bir adet neoadjuvan faz II çalışma, adjuvan kullanımda randomize bir adet faz III çalışma ve bir adet randomize faz III çalışma ve metastatik meme kanserinde tek gruplu bir adet faz II çalışmaya dayanmaktadır. HER2 aşırı ekspresyonu, merkezi bir laboratuvar tarafından belirlenmiş ve aşağıda belirtilen çalışmalarda IHC’ye göre 3+ ya da ≥ 2,0 ISH amplifikasyon oranı şeklinde tanımlanmıştır.

Neoadjuvan tedavi

Neoadjuvan koşullarda, lokal olarak ilerlemiş ve inflamatuvar meme kanserleri, hormon reseptör durumuna bakılmaksızın yüksek riskli kabul edilirler. Erken evre meme kanserinde risk değerlendirmesinde tümör boyutu, derecesi, hormon reseptör durumu ve lenf bezi metastazlarının göz önünde bulundurulması gerekir.

Meme kanserinin neoadjuvan tedavisinde endikasyon, genel sağkalım ve hastalıksız sağkalım gibi uzun dönem sonuçlar açısından faydası saptanamayan veya net bir şekilde ölçülemeyen patolojik yanıt oranında bir artışın gösterilmesine ve hastalıksız sağkalımda düzelme eğilimlerine dayanmaktadır.

NEOSPHERE (WO20697)

NEOSPHERE, pertuzumab ile yürütülen faz II, çok merkezli, çok uluslu randomize kontrollü bir çalışmadır ve önceden trastuzumab, kemoterapi veya radyoterapi almamış yeni tanılı, erken evre, inflamatuvar veya lokal olarak ilerlemiş HER2-pozitif meme kanserli (T2-4d; primer tümör > 2 cm çapında) 417 erişkin kadın hasta ile gerçekleştirilmiştir. Metastazları, bilateral meme kanseri, klinik olarak önemli kardiyak risk faktörleri (bkz. Bölüm 4.4) veya < %55 LVEF değeri olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastaların çoğu 65 yaşın altındadır.

Hastalar, cerrahi öncesinde aşağıdaki neoadjuvan rejimlerden birini 4 siklus almak üzere randomize edilmiştir:

•Trastuzumab artı dosetaksel
•Pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel •Pertuzumab artı trastuzumab
•Pertuzumab artı dosetaksel

Randomizasyon meme kanseri tipine (opere edilebilir, lokal olarak ilerlemiş veya inflamatuvar) ve ER veya PgR pozitivitesine göre uygulanmıştır.

Pertuzumab, 840 mg başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 420 mg dozunda intravenöz yolla verilmiştir.Trastuzumab 8 mg/kg başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 6 mg/kg dozunda intravenöz yolla verilmiştir. Dosetaksel, 75 mg/m2 başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 75 mg/m2 veya 100 mg/m2 (tolere edilirse) dozunda intravenöz yolla verilmiştir. Cerrahi sonrasında tüm hastalara, tedavi bir yıla tamamlanacak şekilde 3 siklus 5-florourasil (600 mg/m2), epirubisin (90 mg/m2), siklofosfamid (600 mg/m2) (FEC) (üç haftada bir intravenöz) ve üç haftada intravenöz

trastuzumab verilmiştir. Cerrahi öncesinde sadece pertuzumab artı trastuzumab alan hastalara sonradan, ameliyat sonrasında hem FEC hem de dosetaksel verilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası memede patolojik tam yanıt (pTY) oranı olmuştur (ypT0/is). İkincil etkililik sonlanım noktaları; klinik yanıt oranı, meme koruyucu ameliyat oranı (sadece T2-3 tümörler), hastalıksız sağkalım (DFS) ve PFS olmuştur.

İlave keşifsel pTY oranları nodal durumu içermektedir (ypT0/isN0 ve ypT0N0).

Demografik özellikler dengededir (medyan yaş 49-50 yıl, çoğunluğu beyaz (%71)) ve tüm hastalar kadındır. Toplamda hastaların %7’sinde inflamatuvar meme kanseri, %32’sinde lokal olarak ilerlemiş meme kanseri ve %61’inde opere edilebilir meme kanseri olduğu belirlenmiştir. Her bir tedavi grubunda hastaların yaklaşık yarısında hormon reseptör-pozitif hastalık (ER pozitif ve/veya PgR pozitif şeklinde tanımlı) olduğu görülmüştür.

Etkililik sonuçları Tablo 5’te sunulmaktadır. pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel alan hastalar, trastuzumab ve dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında, pTY oranında (ypT0/is) istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme gözlenmiştir (%45,8 karşısında %29, p değeri = 0,0141). pTY tanımına bakılmaksızın tutarlı bir sonuç modeli gözlenmiştir. pTY oranındaki farkın uzun vadede klinik açıdan anlamlı fark yaratması muhtemeldir ve bu, PFS (HR 0,69, %95 GA 0,34, 1,4) ve DFS’deki (HR 0,6, %95 GA 0,28, 1,27) pozitif gidişat ile desteklenmektedir.

pTY oranlarının yanı sıra pertuzumab ile faydanın büyüklüğü (trastuzumab ve dosetaksel ile karşılaştırıldığında pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel), hormon reseptörü negatif tümörleri olan (memede pTY’de %26,4 fark) hastalar ile karşılaştırıldığında hormon reseptör-pozitif tümörleri olan alt grupta (memede pTY’de %6 fark) daha düşük bulunmuştur. pTY oranları opere edilebilir ve lokal olarak ilerlemiş hastalığı olan kişilerde benzer olmuştur. İnflamatuvar meme kanserli hasta sayısı kesin bir sonuç çıkarabilmek için çok azdır fakat pTY oranı, pertuzumab artı trastuzumab ve dosetaksel alan hastalarda daha yüksek olmuştur.

TRYPHAENA (BO22280)

TRYPHAENA; HER2-pozitif lokal olarak ilerlemiş, opere edilebilir veya inflamatuvar meme kanseri (T2-4d; primer tümör > 2 cm çapında) olup önceden trastuzumab, kemoterapi veya radyoterapi görmemiş 225 erişkin kadın hastada gerçekleştirilen çok merkezli, randomize bir faz II klinik çalışmadır. Metastazları, bilateral meme kanseri, klinik olarak önemli kardiyak risk faktörleri (bkz. Bölüm 4.4) veya LVEF değeri < %55 olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastaların çoğunluğu 65 yaşın altındadır. Hastalar, cerrahi öncesinde üç neoadjuvan rejimden birini almak üzere aşağıdaki şekilde randomize edilmiştir:
•3 siklus FEC, ardından 3 siklus dosetaksel, tümü pertuzumab ve trastuzumab ile eşzamanlı verilen
•3 siklus tek başına FEC, ardından 3 siklus dosetaksel, eşzamanlı verilen trastuzumab ve pertuzumab ile birlikte
•6 siklus TCH, pertuzumab ile kombinasyon halinde.

Randomizasyon, meme kanseri tipine göre (opere edilebilir, lokal olarak ilerlemiş veya inflamatuvar) ve ER ve/veya PgR pozitivitesine göre uygulanmıştır.

Pertuzumab 840 mg başlangıç dozuyla, ardından üç haftada bir 420 mg dozuyla intravenöz yolla verilmiştir. Trastuzumab 8 mg/kg başlangıç dozuyla, adından üç haftada bir 6 mg/kg dozuyla intravenöz yolla verilmiştir. FEC (5-florourasil [500 mg/m2], epirubisin [100 mg/m2], siklofosfamid [600 mg/m2]) 3 siklus boyunca üç haftada bir intravenöz yolla verilmiştir. Dosetaksel, üç haftada bir 75 mg/m2 IV infüzyonu şeklindeki başlangıç dozuyla verilmiş, araştırmacının değerlendirmesine göre başlangıç dozu iyi tolereedildiği takdirde 100 mg/m2’ye yükseltme seçeneği de söz konusu olmuştur. Ancak, TCH ile kombinasyon halinde PERTUZUMAB ile tedavi edilen grupta dosetaksel 75 mg/m2 dozunda intravenöz yolla verilmiş (doz yükseltmeye müsaade edilmemiş) ve karboplatin (EAA 6) üç haftada bir intravenöz yolla verilmiştir. Cerrahi sonrasında tüm hastalar tedavi bir yıla tamamlanacak şekilde trastuzumab almıştır.

Bu çalışmanın birincil sonlanım noktası, neoadjuvan tedavi sürecinde kardiyak güvenlilik olmuştur. İkincil etkililik sonlanım noktaları memede pTY oranı (ypT0/is), DFS, PFS ve OS’dir.

Demografik özellikler kollar arasında dengededir (medyan yaş 49-50, çoğunluğu Beyaz ırk [%77]) ve tüm hastalar kadındır. Toplamda hastaların %6’sında inflamatuvar meme kanseri, %25’inde lokal olarak ilerlemiş meme kanseri ve %69’unda opere edilebilir meme kanseri olduğu tespit edilmiştir. Her iki tedavi grubunda hastaların yaklaşık yarısında ER-pozitif ve/veya PgR-pozitif hastalık olduğu belirlenmiştir.

Pertuzumab

ile

karşılaştırıldığında, üç tedavi kolunda da yüksek pTY oranları gözlenmiştir (bkz. Tablo 4). Kullanılan pTY tanımı fark etmeksizin tutarlı bir bulgu paterni gözlenmiştir. pTY oranları, hormon reseptörü negatif tümörleri olan (aralık: %65 ile %83,8) hastalar ile karşılaştırıldığında hormon reseptör-pozitif tümörleri olan alt grupta (aralık: %46,2 ile %50) daha düşük bulunmuştur.

pTY oranları opere edilebilir ve lokal olarak ilerlemiş hastalığı olan kişilerde benzer olmuştur. İnflamatuvar meme kanserli hasta sayısı kesin bir sonuç çıkarabilmek için çok azdır.

Tablo 5: NEOSPHERE (WO20697) ve TRYPHAENA (BO22280): Etkililik Genel Özeti (Tedavi Amaçlı Popülasyon)

NEOSPHERE (WO20697)

TRYPHAENA (BO22280)

Parametre

Trastuzumab +Dosetaksel
N=107

pertuzumab + Trastuzumab+ Dosetaksel
N=107

pertuzumab +
Trastuzumab N=107

pertuzumab +Dosetaksel N=96

pertuzumab +
Trastuzumab +
FEC→
pertuzumab +
Trastuzumab +
Dosetaksel
N=73

FEC→
pertuzumab +
Trastuzumab +
Dosetaksel
N=75

pertuzumab +TCH
N=77

Memede
pTY oranı (ypT0/is) n (%)

31

(%29)

[20,6; 38,5]

49 (%45,8)

[36,1; 55,7]

[10,3; 25,3]

(%24)

[15,8; 33,7]

[49,5; 72,8]

43 (%57,3) [45,4; 68,7]

[54,6; 76,6]

[%95 GA]1

pTY
oranlarında fark2
[%95 GA]3

+%16,8
[3,5; 30,1]

p değeri

(CMH testi

için Simes

düzeltmesiyl

e)4

0,0141
(Trastuzumab +Dosetaksel
karş.)

Meme ve lenf bezinde pTY oranı (ypT0/is N0) n (%)
[%95 GA]

[14,1; 30,5]

42

(%39,3)

[30,3; 49,2]

ypT0 N0
n (%)
[%95 GA]

[6,6; 19,9]

35

(%32,7)

[24; 42,5]

79 (%79,8)

89 (%88,1)

-%12,2
[-23,8; -0,5]

-%21,8
[-35,1; -8,5]

NA

NA

NA

0,0198
(Trastuzuma b
+Dosetaksel karş.)

0,0030
(pertuzumab +
Trastuzumab +
Dosetaksel
karş.)

NA

NA

NA

[5,9; 18,8]

[10,7; 26,8]

[44,1; 67,8]

41 (%54,7) [42,7; 66,2]

[51,9; 74,3]

6

(%5,6)

[2,1; 11,8]

[7,4; 22]

[38,7; 62,6]

34 (%45,3) [33,8; 57,3]

[40,3; 63,5]

69 (%67,6)

65 (%71,4)

67 (%91,8)

71 (%94,7)

69 (%89,6)

FEC: 5-florourasil, epirubisin, siklofosfamid; TCH: dosetaksel, karboplatin ve trastuzumab, CMH: Cochran–Mantel–Haenszel
1. Pearson-Clopper yöntemi kullanılarak bir örnek iki terim için %95 GA.

2.Pertuzumab + Trastuzumab + Dosetaksel ve Pertuzumab + Trastuzumab tedavileri Trastuzumab + Dosetaksel ile karşılaştırılırken Pertuzumab + Dosetaksel, Pertuzumab + Trastuzumab + Dosetaksel ile karşılaştırılmaktadır.

3. Hauck-Anderson yöntemi kullanılarak iki yanıt oranının farkı için yaklaşık %95 GA. 4. Simes çokluluk düzeltmesiyle Cochran-Mantel-Haenszel testinden p değeri.

5. Klinik yanıt, neoadjuvan periyot sırasında en iyi genel TY veya KY yanıtına sahip hastaları temsil eder (primer meme lezyonunda).

BERENICE (WO29217)

BERENICE; HER2-pozitif lokal olarak ilerlemiş, inflamatuvar veya erken evre meme kanseri (primer tümörler > 2 cm çapında veya nod pozitif hastalık) olan 401 hastada gerçekleştirilmiş randomize olmayan, açık etiketli, çok merkezli, çok uluslu bir Faz II çalışmadır.

BERENICE çalışmasında iki paralel hasta grubu yer almıştır. Trastuzumab artı antrasiklin/taksan bazlı kemoterapi ile neoadjuvan tedavi için uygun olduğu değerlendirilen hastalar, cerrahi öncesinde aşağıdaki şekilde iki rejimden birini almak üzere randomize edilmiştir:
•Kohort A – iki haftalık yoğun doz doksorubisin ve siklofosfamid ile 4 siklus, ardından trastuzumab ve paklitaksel ile kombinasyon halinde pertuzumab ile 4 siklus.

•Kohort B – 4 siklus FEC adından 4 siklus trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde pertuzumab.

Cerrahi sonrasında tüm hastalar tedavi bir yıla tamamlanacak şekilde 3 haftada bir pertuzumab ve trastuzumab almıştır.

BERENICE çalışmasının birincil sonlanım noktası, çalışmanın neoadjuvan tedavi periyodunda kardiyak güvenlilik olmuştur. Birincil kardiyak güvenlilik sonlanım noktası, yani NYHA Sınıf III/IV LVD ve LVEF düşüşlerinin insidansı, neoadjuvan koşullardaki önceki veriler ile uyumlu olmuştur (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.8).

Metastatik meme kanseri

Trastuzumab ve dosetaksel ile kombinasyon halinde pertuzumab:
CLEOPATRA (WO20298), HER2 pozitif metastatik veya lokal olarak nüks eden, rezekte edilemeyen meme kanseri olan 808 hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III klinik çalışmadır. Klinik açıdan önemli kalp riski faktörleri taşıyan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.4). Beyin metastazı olan hastaların çalışma dışında bırakılması nedeniyle, Pertuzumabın beyin metastazları üzerindeki aktivitesine ilişkin veri bulunmamaktadır. Lokal olarak nüks etmiş rezekte edilemeyen meme kanserli hastalara ilişkin veriler son derece sınırlıdır. Hastalar, plasebo + trastuzumab + dosetaksel veya pertuzumab + trastuzumab + dosetaksel almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir.

Pertuzumab ve trastuzumab 3 haftalık rejimde standart dozlarda verilmiştir. Hastalar hastalık progresyonu, bilgilendirilmiş onam formunun geri çekilmesine veya kontrol altına alınamayan toksisite görülene dek pertuzumab ve trastuzumab ile tedavi edilmiştir. Dosetaksel, en az 6 siklus için üç haftada bir 75 mg/m2 başlangıç dozunda intravenöz infüzyon olarak uygulanmıştır. Başlangıç dozu iyi tolere edildiğinde, dosetaksel dozu araştırıcının kararına bağlı olarak, 100 mg/m2 değerine yükseltilebilmiştir.

Çalışmanın birincil sonlanım noktası progresyonsuz sağkalımdır (PFS). PFS, bağımsız değerlendirme merkezi (IRF) tarafından değerlendirilmiş ve randomizasyon tarihinden hastalık progresyonuna veya son tümör değerlendirmesinden itibaren 18 hafta içinde gerçekleşmesi durumunda ölüme (herhangi bir nedenle) kadar olan süre olarak tanımlanmıştır. Sekonder etkililik sonlanım noktaları ise genel sağkalım (OS), PFS (araştırmacı tarafından değerlendirilen), objektif yanıt oranı (ORR), yanıt süresi ve FACT B Yaşam Kalitesi anketine göre semptom progresyonuna kadar geçen süredir.

Her tedavi grubunda hastaların yaklaşık olarak yarısında hormon reseptörü pozitif hastalık (östrojen reseptörü pozitif ve/veya progesteron reseptörü pozitif) vardır ve her tedavi grubundaki hastaların yaklaşık yarısı daha önce adjuvan veya neoadjuvan tedavi almıştır. Bu hastaların çoğu daha önce antrasiklin tedavisi, tüm hastaların ise %11’i daha önce trastuzumab tedavisi almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastaların toplam %43’ü önceden radyoterapi almış hastalardır. Her iki grupta da hastaların başlangıçtaki medyan LVEF değeri %65 olmuştur (aralık %50-%88).

CLEOPATRA çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Tablo 6’da özetlenmiştir. Plaseboyla tedavi edilen gruba kıyasla, pertuzumab ile tedavi edilen grupta, IRF tarafından değerlendirilen PFS düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme görülmüştür. Araştırıcı tarafından değerlendirilen PFS sonuçları, IRF tarafından değerlendirilen PFS sonuçlarıyla benzerdir.

Tablo 6: CLEOPATRA çalışmasının etkililik özeti

Parametre

Plasebo
+ trastuzumab +
dosetaksel
n=406

Pertuzumab +
trastuzumab +
dosetaksel
n=402

HR
(%95 GA)

p değeri

Progresyonsuz Sağkalım (bağımsız değerlendirme) Birincil sonlanım noktası*

Ölçülebilir hastalığı olan hasta sayısı
Medyan ay

242 (%59) 12,4

191 (%47,5) 18,5

0,62
[0,51; 0,75]

<0,0001

Genel Sağkalım
Sekonder sonlanım noktası**

Ölçülebilir hastalığı olan hasta sayısı
Medyan ay

221 (%54,4) 40,8

168 (%41,8) 56,5

0,68
[0,56; 0,84]

0,0002

sonlanım

noktası
Ölçülebilir hastalığı olan hasta sayısı
Yanıt verenler***
ORR için %95 GA
Tam yanıt (TY)
Kısmi Yanıt (KY)
Stabil hastalık (SH)
Progresif hastalık (PH)

336
233 (%69,3) [64,1; 74,2] 14 (%4,2)
219 (%65,2) 70 (%20,8) 28 (%8,3)

343
275 (%80,2) [75,6; 84,3] 19 (%5,5)
256 (%74,6) 50 (%14,6) 13 (%3,8)

ORR’deki değişiklik: %10,8
[4,2, 17,5]

0,0011

Yanıt Süresi †^
n=
Medyan hafta
Medyan için %95 GA

233
54,1
[46; 64]

275
87,6
[71; 106]

* Primer progresyonsuz sağkalım analizi. Veri kesim tarihi: 13 Mayıs 2011.

** Final genel sağ kalım analizi. Veri kesim tarihi: 11 Şubat 2014.

*** RECIST ile doğrulanan TY veya KY için en iyi genel yanıta sahip hastalar.

† TY veya KY için En İyi Genel Yanıta sahip hastalarda değerlendirilmiştir.

^ Objektif yanıt oranı ve yanıt süresi, IRF tarafından değerlendirilen tümör değerlendirmelerine dayanmaktadır.

Coğrafi bölgeve geçmiş adjuvan/neoadjuvan tedavi veya de novo metastatik meme kanseri sınıflandırma faktörlerine dayalı alt grupları içeren önceden belirlenmiş hasta alt gruplarında tutarlı bulgular gözlenmiştir (bkz. Şekil 1). Bir post hoc inceleme veri analizi, önceden trastuzumab verilen hastalarda (n=88), IRF ile değerlendirilen PFS için risk oranının 0,62 (%95 GA 0,35, 1,07), önceden trastuzumab içermeyen tedavi gören hastalarda ise (n=288) 0,6 (%95 GA 0,43, 0,83) olduğunu ortaya koymuştur.

Şekil 1: IRF tarafından değerlendirilen PFS’nin hasta alt grubuna göre dağılımı

Nihai OS analizi 389 hasta öldüğünde (plasebo uygulanan grupta 221 ve pertuzumab uygulanan grupta 168) gerçekleştirilmiştir. Daha önce ara OS analizinde (primer analizden bir yıl sonra yapılmıştır) gözlenen, pertuzumab uygulanan grup lehine istatistiksel anlamlı OS yararı korunmuştur (HR 0,68, p=0,0002 log-sıra testi). Ölüme kadar geçen medyan süre, plasebo uygulanan grupta 40,8 ay ve pertuzumab uygulanan grupta 56,5 ay olmuştur (bkz. Tablo 6, Şekil 2).

Çalışma sonunda 515 hasta öldüğünde (plasebo ile tedavi edilen grupta 280 ve pertuzumab ile tedavi edilen grupta 235) yapılan tanımlayıcı bir OS analizi, pertuzumab ile tedavi edilen grup lehine istatistiksel açıdan anlamlı bir OS yararının 99 aylık medyan takip süresinden sonra zaman içerisinde korunduğunu göstermiştir (HR = 0,69; p <0,0001 log-rank testi; ölüme kadar geçen medyan süre 40,8 aya [plasebo verilen grup] karşılık 57,1 ay [pertuzumab tedavisi alan grup]). 8. yılda sınır sağkalım tahminleri, pertuzumab ile tedavi edilen grupta %37 ve plasebo uygulanan grupta %23’tür.

Şekil 2: Kaplan-Meier Eğrisi Genel Sağkalım

GA

Risk altındakiler (n)

Randomize tedavi

HR: Risk oranı; GA: Güven aralığı; Pla: Plasebo; Ptz: Pertuzumab; T: Trastuzumab (Herceptin); D: Dosetaksel

İki tedavi grubu arasında, FACT-B TOI-PFB skorlarıyla değerlendirilen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi’nde istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Primer sonlanım noktası olan pertuzumab 7. kür Cçukur (yani, doz öncesi 8. kür) için PK sonuçları, 1,22 geometrik ortalama oranı ile, intravenöz pertuzumab (geometrik ortalama 72,4 mcg/mL) ile karşılaştırıldığında PHESGORO içinde yer alan pertuzumabın (geometrik ortalama 88,7 mcg/mL) eşdeğer etkililiğe sahip olduğunu göstermiştir (%90 GA: 1,14-1,31). PHESGORO içerisindeki pertuzumab ve intravenöz pertuzumabın geometrik ortalama oranı için iki yönlü %90 güven aralığının alt sınırı 1,14 idi, yani önceden tanımlanmış olan 0,8 sınırından daha yüksektir.

Sekonder sonlanım noktası olan trastuzumab 7. kür Cçukur (yani, doz öncesi 8. kür) için PK sonuçları, 1,33 geometrik ortalama oranı ile, intravenöz trastuzumab (geometrik ortalama 43,2 mcg/mL) ile karşılaştırıldığında PHESGORO içinde yer alan trastuzumabın (geometrik ortalama 57,5 mcg/mL) eşdeğer etkililiğe sahip olduğunu göstermiştir (%90 GA: 1,24-1,43).

Emilim:

PHESGORO içerisindeki pertuzumabın medyan maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve maksimum konsantrasyona kadar geçen süre (Tmaks) sırasıyla, 157 mcg/mL ve 3,82 gündür. Popülasyon PK analizine göre, mutlak biyoyararlanım; 0,712 ve birinci derece emilim oranı (Ka) 0,348’dir (1/gün).

PHESGORO içerisindeki trastuzumabın medyan Cmaks ve Tmaks değeri sırasıyla, 114 mcg/mL ve 3,84 gündür. Popülasyon PK analizine göre, mutlak biyoyararlanım; 0,771 ve Ka 0,404’tür (1/gün).

Dağılım:

Popülasyon PK analizine göre, PHESGORO içerisindeki pertuzumabın santral (Vc) kompartmanının dağılım hacmi tipik bir hastada 2,77 litredir.

Popülasyon PK analizine göre, subkütan trastuzumabın Vc kompartmanı tipik bir hastada 2,91 litredir.

Biyotransformasyon:

PHESGORO ’nun metabolizması doğrudan incelenmemiştir. Antikorlar, temel olarak katabolizma yoluyla temizlenir.

Eliminasyon:

Popülasyon PK analizine göre, PHESGORO içerisindeki pertuzumabın klerensi, 0,163 L/gün ve eliminasyon yarı ömrü (t1/2) ise yaklaşık 24,3 gündür.

Popülasyon PK analizine göre, PHESGORO içerisindeki trastuzumabın klerensi, 0,111 L/gündür. Trastuzumabın son dozdan 7 ay sonra hastaların en az %95’inde < 1 mcg/mL (popülasyona göre öngörülen Cmin,ss değerinin yaklaşık %3’ü veya yaklaşık %97 arınma) konsantrasyonlara ulaşacağı hesaplanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:
İleri yaştaki hastalarda PHESGORO’nun farmakokinetik özelliklerini araştırmak üzere herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

PHESGORO içerisindeki pertuzumab ve intravenöz pertuzumabın popülasyon PK

gösterilmemiştir.

Subkütan ya da intravenöz trastuzumabın popülasyon PK analizlerinde yaşın trastuzumab dağılımı üzerinde herhangi bir etkisi olmadığı gösterilmiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda PHESGORO’nun farmakokinetik özelliklerini araştırmak üzere herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

PHESGORO içerisindeki pertuzumabın ve intravenöz pertuzumabın popülasyon PK analizlerine göre, böbrek yetmezliğinin pertuzumab maruziyetini etkilemediği gösterilmiştir; bununla birlikte, popülasyon farmakokinetik analizlerine şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ait yalnızca sınırlı düzeyde veri dahil edilmiştir.

Subkütan ve intravenöz trastuzumabın popülasyon PK analizinde, böbrek yetmezliğinin trastuzumab dağılımını etkilemediği gösterilmiştir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda resmi PK çalışmaları yapılmamıştır. PHESGORO içerisindeki pertuzumabın popülasyon PK analizine göre, hafif karaciğer yetmezliğinin pertuzumab maruziyetini etkilemediği gösterilmiştir. Bununla birlikte, popülasyon PK analizlerine yalnızca sınırlı sayıda hafif karaciğer yetmezliği hastasına ait veriler dahil edilmiştir. Pertuzumab ve trastuzumab gibi IgG1 molekülleri, hepatik doku ile sınırlı olmayan, geniş bir dağılım gösteren proteolitik enzimler tarafından katabolize edilmektedir. Bu sebeple, karaciğer fonksiyonlarındaki değişimlerin pertuzumab ve trastuzumabın eliminasyonu üzerinde herhangi bir etkisi olması beklenmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Subkütan pertuzumab, trastuzumab ve vorhiyalüronidaz alfa kombinasyonu ile özel bir çalışma yürütülmemiştir.

Pertuzumab
Pertuzumabın etkisini değerlendirmek için hayvanlar üzerinde spesifik fertilite çalışmaları yapılmamıştır. Sinomolgus maymunu üzerinde yapılan tekrarlayan doz toksisite çalışmasında erkek üreme organları üzerindeki istenmeyen etkilere ilişkin kesin sonuçlara ulaşılamamaktadır.

Üreme toksikolojisi çalışmaları, gebe sinomolgus maymunları üzerinde (gestasyon günü (GD) 19’dan 50’ye) 30 ile 150 mg/kg başlangıç dozlarında ve ardından iki haftada bir verilen 10-100 mg/kg dozlarda yürütülmüştür. Cmaks temel alındığında bu doz seviyeleri insanlar için önerilen dozdan 2,5 ila 20 kat daha yüksek klinik olarak anlamlı maruziyete neden olmuştur. Pertuzumabın GD19 – GD50 aralığında (organogenez dönemi) intravenöz uygulanması embriyotoksik olmuş, GD25 – GD70 arasında embriyon-fetüs ölümü doza bağlı olarak artmıştır. 2 haftalık 10, 30 ve 100 mg/kg pertuzumab dozlarıyla (Cmaks temel alındığında insanlar için önerilen dozun 2,5 ile 20 kat fazlası) tedavi edilen gebe dişi maymunların embriyon-fetüs ölümü sırasıyla %33, %50 ve %85 olmuştur. GD100’deki sezaryen doğumda, tüm pertuzumab doz gruplarında oligohidramniyoz, rölatif akciğer ve böbrek ağırlığında azalma ve renal gelişim geriliği ile tutarlı mikroskobik böbrek hipoplazisi kanıtı saptanmıştır. Bunlara ek olarak, oligohidramniyoza sekonder fetüs büyümesinin kısıtlanmasıyla tutarlı şekilde akciğer hipoplazisi (30 mg/kg grubunda 1/6 ve 100 mg/kg grubunda 1/2), ventriküler septal defektler (30 mg/kg grubunda 1/6), ventrikül duvarında incelme (100 mg/kg grubunda 1/2) ve minör iskelet defektleri (eksternal – 30 mg/kg grubunda 3/6) tespit edilmiştir. Pertuzumab maruziyeti tüm tedavi gruplarının yavrularında GD100’deki %29-40’lık maternal serum seviyesinde rapor edilmiştir.

Sinomolgus maymunlarında, 150 mg/kg’ye kadar haftalık intravenöz pertuzumab uygulaması genelde iyi tolere edilmiştir. 15 mg/kg ve üzeri dozlarda, tedavi ile ilişkili aralıklı hafif şiddetli ishal tespit edilmiştir. Maymunların bir alt grubunda, kronik dozlama (7 ile 26 haftalık dozlar) ciddi sekretuar ishal epizotlarına yol açmıştır. İshal, intravenöz sıvı replasmanı tedavisi dahil destekleyici bakım ile kontrol altına alınmıştır (bir hayvana ötanazi uygulanması hariç, 50 mg/kg/doz).

Trastuzumab
Sinomolgus maymunlarında 600 mg formülasyona sahip PHESGORO’da yer alan insan idame trastuzumab dozunun 16 katına kadar olan dozlarda, intravenöz yolla trastuzumab uygulanarak üreme çalışmaları yürütülmüştür ve fertilitede bozulma ya da fetüse zarara dair herhangi bir kanıt ortaya konmamıştır. Erken (gestasyonun 20-50. günleri) ve geç (gestasyonun 120-150. günleri) fetal gelişim döneminde plasental trastuzumab geçişi gözlenmiştir.

6 aya kadar olan çalışmalarda akut veya çoklu doza bağlı toksisiteye ilişkin veya teratoloji, kadın fertilitesi veya geç gestasyonel toksisite/plasenta geçiş çalışmalarında üreme toksisitesine ilişkin kanıta rastlanmamıştır. Trastuzumab genotoksik değildir. Formülasyonda önemli bir yardımcı madde olan trehaloz ile ilgili yapılan çalışmada, herhangi bir toksisite ortaya konulmamıştır.

Trastuzumabın karsinojenik potansiyelini veya erkeklerde üreme üzerine etkilerini belirlemek için uzun dönem hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

PHESGORO formülasyonundaki insan idame dozu olan 600 mg trastuzumabın 16 katına kadar olan intravenöz trastuzumab dozları uygulanan emzirmekte olan Sinomolgus maymunlarında yapılan bir çalışma, trastuzumabın doğum sonrası süte geçtiğini göstermiştir. In utero trastuzumab maruziyeti ve bebek maymunların serumlarında trastuzumabın var olması, doğumdan 1 aylık olana kadar geçen sürede büyümelerinde veya gelişimlerinde herhangi bir advers etkiye sebep olmamıştır.

Hiyalüronidaz
Hiyalüronidaz insan vücudundaki dokuların çoğunda bulunmaktadır. Rekombinant insan hyalüronidazına ilişkin klinik dışı verilere göre, güvenlilik farmakolojisi sonlanım noktaları da dahil olmak üzere tekrarlanan doz toksisitesine ilişkin konvansiyonel çalışmalar baz alındığında insanlar için özel bir tehlike oluşturmamaktadır. Vorhiyalüronidaz alfa ile gerçekleştirilen üreme toksikolojisi çalışmaları sonucunda, yüksek sistemik maruziyet durumunda farelerde embriyofetal toksisitenin söz konusu olduğu ortaya konmuş ancak teratojenik potansiyel gösterilmemiştir.

Trastuzumab subkütan formülasyon ile tavşanlarda tek doz çalışması ve Sinomolgus maymunlarında 13 haftalık tekrarlanan doz toksisite çalışması gerçekleştirilmiştir. Tavşan çalışması özel olarak lokal tolerabilite yönlerini değerlendirmek üzere yürütülmüştür. 13 haftalık çalışma, subkütan uygulamaya geçilmesinin ve yardımcı madde olarak vorhyaluronidaz alfa kullanımının trastuzumabın güvenlilik özellikleri

Trastuzumabın subkütan formülasyonu lokal ve sistemik olarak iyi tolere edilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

Yardımcı maddelerin listesi

Vorhiyalüronidaz alfa
L-Histidin
L-Histidin hidroklorür monohidrat
α,α-trehaloz dihidrat
Sukroz
L-metiyonin
Polisorbat 20
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

PHESGORO kullanıma hazır bir çözeltidir ve diğer ürünlerle karıştırılmamalı ya da seyreltilmemelidir.

6.3 Raf ömrü

18 ay

Tıbbi ürün flakondan enjektöre aktarıldıktan sonra fiziksel ve kimyasal olarak 28 gün süreyle, 2°C – 8°C’de ışıktan korunarak ve 24 saat süreyle (flakon ve enjektördeki kümülatif süre) ortam sıcaklığında (maksimum 30°C) diffüz gün ışığında stabildir.

PHESGORO antimikrobiyal koruyucu içermediğinden, mikrobiyolojik açıdan tıbbi ürün derhal kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, geçerli saklama süreleri ve kullanım öncesi koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve enjektörün hazırlanması kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda gerçekleştirilmediği sürece, normalde 2°C ila 8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklayınız (2ºC-8ºC).

Dondurmayınız.

Flakonu ışıktan korumak için karton kutusunda saklayınız.

Açılmış olan tıbbi ürüne ilişkin saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3 ve 6.6

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

1200 mg pertuzumab ve 600 mg trastuzumab içeren 15 mL çözelti içeren, flororesin lamine kauçuk tıpa ile kapatılmış, bir adet 20 mL’lik tip I borosilikat cam flakon içeren kutu.

Tıpa, alüminyum ile mühürlenmiştir ve yeşil, plastik bir geçme kapakla kapatılmıştır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

PHESGORO, uygulanmadan önce içerisinde herhangi bir partikül ya da renk değişikliği olmadığından emin olmak için görsel olarak incelenmelidir. Partikül varlığı ya da renk değişimi durumunda ilgili flakon yerel imha kılavuzları uyarınca imha edilmelidir.

Flakon çalkalanmamalıdır.

PHESGORO çözeltisini flakondan çekmek ve subkütan olarak enjekte etmek için bir enjektör, bir transfer iğnesi ve bir enjeksiyon iğnesi gereklidir. PHESGORO, 25G-27G arası ölçülere ve 3/8 “(10mm) -5/8” (16mm) arası uzunluğa sahip hipodermik enjeksiyon iğneleri kullanılarak enjekte edilebilir. PHESGORO, paslanmaz çelik, polipropilen, polikarbonat, polietilen, poliüretan, polivinil klorür ve florlu etilen polipropilen ile uyumludur.

PHESGORO antimikrobiyal koruyucu içermediğinden, mikrobiyolojik açıdan derhal kullanılmalıdır. Eğer derhal kullanılmayacaksa, hazırlama işlemi kontrollü ve

aktarılmasından sonra, çözeltinin iğnede kurumasını önlemek ve tıbbi ürünün kalitesinden ödün vermemek için transfer iğnesinin bir enjektör kapatma başlığı ile değiştirilmesi önerilir. Enjektörü yapışkanlı çıkartma ile etiketleyin. Hipodermik enjeksiyon iğnesi, uygulamadan hemen önce enjektöre takılmalı, ardından PHESGORO 1200mg/600mg kullanılıyorsa 15mL’ye veya PHESGORO 600mg/600mg kullanılıyorsa 10mL’ye hacim ayarlaması yapılmalıdır.

PHESGORO yalnızca tek kullanımlıktır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi
Uniq İstanbul
Ayazağa Cad. No.4 D/101
Maslak 34396 Sarıyer-İstanbul
Tel: (0 212) 366 90 00
Faks: (0 212) 285 22 00

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 22.08.2024
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ