PREZISTA 400 MG 60 FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PREZISTA 400 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir film kaplı tablet 400 mg darunavire karşılık gelen 433,64 mg darunavir etanolat içerir.

Yardımcı maddeler:
Her bir film kaplı tablet 0,834 mg günbatımı sarısı FCF (E110) içerir Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “400 mg” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan oval biçimli açık turuncu tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
PREZISTA yetişkin hastalardaki insan immün yetersizlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde, düşük doz ritonavir (PREZISTA/ritonavir) ve diğer antiretroviral ajanlarla kombine kullanımda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
HIV enfeksiyonunda deneyimli doktorlar tarafından tedaviye başlanmalıdır. PREZISTA ile

dozajı

değiştirmemeleri veya ilacı kesmemeleri önerilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
PREZISTA, her zaman, farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral ürünlerle kombine edilerek oral olarak (ağızdan) verilmelidir. Bu nedenle,

1

PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlamadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olmayan yetişkin hastalar
Önerilen doz rejimi 100 mg ritonavir ile birlikte 800 mg günlük tek doz olarak yemeklerle birlikte alınmasıdır. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek doz rejimine başlamak için kullanılabilir.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan yetişkin hastalar
Önerilen doz rejimi aşağıda belirtildiği şekildedir:
• ART deneyimi olan, darunavir direnciyle ilişkili olmayan mutasyon gösteren (DRV- RAM’lar)* ve plazma HIV-1 RNA<100.000 kopya/ml ve CD4+ hücre sayımı ≥100 hücre x106/l olan hastalarda 100 mg ritonavir ile birlikte günlük tek doz olarak 800 mg yemeklerle birlikte alınabilir. PREZISTA 400 mg tabletler, 800 mg günlük tek doz rejimine başlamak için kullanılabilir.

• Diğer ART deneyimi olan ya da HIV-1 genotip testi bulunmayan tüm hastalarda önerilen doz rejimi günde iki kez yemeklerle birlikte 100 mg ritonavir ile birlikte 600 mg alınmasıdır. PREZISTA 300 mg ya da 600 mg için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız.

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Uygulama şekli:
Hastalar, PREZISTA’nın yemekten sonraki 30 dakika içerisinde düşük doz ritonavir ile birlikte alınması hakkında bilgilendirilmelidir. Besinlerin türü darunavire maruz kalımı etkilemez (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Unutulan doz için öneri
Eğer PREZISTA/ritonavir’in günlük 800/100 mg tek dozu alınması gereken zamanda unutulduğunda 12 saat içinde hatırlanırsa, reçetelenen PREZISTA ve ritonavir dozunun yiyeceklerle birlikte mümkün olduğu kadar çabuk alınması konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Eğer alınması gereken zamandan 12 saat sonra fark edilirse, unutulan doz alınmamalıdır ve hasta olağan doz takvimine kaldığı yerden devam etmelidir. Bu kılavuz, ritonavir varlığında

2

darunavirin yarılanma ömrünü esas almaktadır ve önerilen doz aralığı yaklaşık 24 saattir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Darunavir hepatik sistem tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, PREZISTA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği, darunavire maruziyetin artışı ve güvenlilik profilinin kötüleşmesiyle sonuçlanabilir. Bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:
PREZISTA 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Geriatrik popülasyon:
Bu popülasyona dair bilgiler kısıtlı olduğundan, PREZISTA bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gebelik ve doğum sonrası:
Darunavir/ritonavir için gebelik ve doğum sonrası dönemde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı 3

duyarlılığı olan hastalarda,
Şiddetli (Child-Pugh Sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir.

Darunavirin, ritonavir ve kobisistatın plazma konsantrasyonlarında beklenen düşüş ve potansiyel terapötik etki kaybı nedeniyle aşağıdaki tıbbi ürünlerden herhangi biri ile birlikte kullanımı (bkz.

Bölüm 4.4 ve 4.5)
Ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir:- Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürünü (bkz. Bölüm 4.5).

– Rifampisin ve St. John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar gibi güçlü CYP3A indükleyicileri. Birlikte uygulamanın darunavir, ritonavir ve kobisistatın plazma konsantrasyonlarını azaltması beklenir ve bu da, terapötik etkinin kaybına ve muhtemel direnç gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir, ritonavir ile güçlendirilmiş olduğunda geçerli değildir:

– Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir, CYP3A indüksiyonu için ritonavir ile güçlendirilmiş darunavirden daha duyarlıdır. Güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanım kontrendikedir, çünkü bunlar kobisistat ve darunavir maruziyetini azaltarak terapötik etkinin kaybına yol açabilir. Güçlü CYP3A indükleyicileri arasında örn. karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir, beraberinde kullanılan tıbbi ürüne artmış maruziyet ile sonuçlanan, CYP3A’ya atılım için yüksek derecede bağlı olan etkin maddelerin eliminasyonunu inhibe eder.

Bu nedenle, PREZISTA’nın yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirildiği bu tip tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması kontrendikedir (ritonavir veya kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir için geçerlidir). Bu etkin maddeler şunları içerir;
– Amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin
– Alfuzosin
– Astemizol,terfenadin
-Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (gut ilacı) (bkz.

Bölüm 4.5)
4

– Ergot türevleri (örn., dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin)
– Elbasvir/grazoprevir
– Sisaprid
– Dapoksetin
– Domperidon
– Naloksegol
– Lurasidon, pimozid, ketiapin, sertindol (bkz. Bölüm 4.5)
–
Triazolam, ağızdan alınan midazolam (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarı için, bkz. Bölüm 4.5)

– Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil- Simvastatin, lovastatin ve lomitapid (bkz. Bölüm 4.5)
– Tikagrelor (bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılanmanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır.

PREZISTA, her zaman farmakokinetik güçlendirici olarak kobisistat ve düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombine olarak oral yoldan verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, PREZISTA ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır.

Bölüm 4.2’de önerilen ritonavir dozunun artırılması, darunavir konsantrasyonlarını anlamlı derecede etkilememiştir. Ritonavir ya da kobisistat dozunun değiştirilmesi önerilmemektedir.

Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.5).

5

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar – günlük tek doz:
ART deneyimi olan hastalarda PREZISTA ile kobisistat veya günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1 RNA>100.000 kopya/mL veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/L olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda çalışılmamıştır. B dışında HIV-1l suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediatrik popülasyon:
PREZISTA’nın 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

Gebelik:
Gebelikte PREZISTA/ritonavir ancak potansiyel yararı potansiyel riskine ağır basıyorsa kullanılabilir. Beraberinde bir ilaç kullanan gebe hastalarda darunavir maruziyeti daha da azalabileceğinden dikkat edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde günde bir kez darunavir/kobisistat 800/150 mg ile tedavinin, Cmin düzeylerinde yaklaşık %90 oranında azalmayla düşük darunavir maruziyetine yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Kobisistat düzeyleri azalır ve yeterli güçlendirme sağlamayabilir. Darunavir maruziyetindeki önemli miktarda azalma, virolojik başarısızlığa ve anneden bebeğe HIV enfeksiyonu geçişi riskinde artışa yol açabilir. Bu nedenle, gebelik sırasında PREZISTA/kobisistat ile tedaviye başlanmamalı ve PREZISTA/kobisistat tedavisi sırasında gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.6). Düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA, alternatif olarak düşünülebilir.

Yaşlılar:
PREZISTA’nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eş zamanlı başka bir hastalık ya da diğer

6

tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasında dikkatli davranılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi cilt reaksiyonları:
Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3.063) sırasında, hastaların %0,4’ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS (İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0,1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde PREZISTA tedavisi hemen kesilmelidir. Bunlar, şiddetli döküntü veya ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi sıvı dolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir fakat bunlarla sınırlı değildir.

Döküntü, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir alan hastalara göre PREZISTA/ritonavir+raltegravir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hepatotoksisite:
PREZISTA kullanımında ilaçla indüklenen hepatit (örn., akut hepatit, sitolitik hepatit)

sırasında,

PREZISTA/ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0,5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içeren karaciğer fonksiyon anomalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik eden antiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız.

Kobisistat ya da düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tedavisine başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik 7

hepatit, siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle düşük doz kobisistat veya ritonavir tedavisi ile birlikte uygulanan PREZISTA ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir.

Kobisistat ya da düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılması düşünülmelidir.

Eşlik eden hastalığı olan bireyler:
Karaciğer yetmezliği:
Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda PREZISTA’nın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ya da orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda darunavir/ritonavir için özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Kobisistat diyaliz alan hastalarda çalışılmamıştır, bu nedenle bu hastalarda darunavir/kobisistat kullanımı için tavsiye verilemez (bkz. Bölüm 4.2).

Kobisistat, tübüler kreatinin sekresyonunun inhibisyonu nedeniyle tahmini kreatinin klirensini azaltır. Bu durum, birlikte kullanılan ilaçların dozlarını ayarlamak için tahmini kreatinin klirensinin kullanıldığı hastalara darunavir + kobisistat kombinasyonu uygulanırken dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve kobisistat KÜB).

Tenofovir disoproksil ve kobisistatın birlikte uygulanmasının, kobisistat olmaksızın tenofovir disoproksil içeren rejimlere kıyasla daha büyük renal advers reaksiyonlar riskiyle ilişkili olup olmadığını belirlemek için henüz yetersiz veri bulunmaktadır.

8

Hemofili hastaları:
Proteaz inhibitörleri (PI’ları) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:
Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımı için herhangi bir tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir.

Osteonekroz:
Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil) osteonekroz vakaları özellikle ileri derece HIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombineantiretroviral tedaviye (KART) maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir.

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu:
Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’ın başlatıldığı ilk haftalar ya da aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii olarak da bilinir) pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ayrıca, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşük doz

9

ritonavirle uygulanan PREZISTA’lı klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tıbbi ürünlerle etkileşimler:
Çeşitli etkileşim çalışmaları önerilen darunavir dozundan daha düşük dozlarla gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri az tahmin edilebilir ve güvenliliğin klinik olarak izlenmesi gerekebilir. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi almak için Bölüm 4.5’e bakınız.

Farmakokinetik güçlendirici ve birlikte kullanılan ilaçlar
Darunavir, bileşiğin ritonavirle mi kobisistatla mı güçlendirildiğine bağlı olarak farklı etkileşim profilleri sergiler:
– Kobisistatla güçlendirilen darunavir, CYP3A indüksiyonu için daha duyarlıdır: bu nedenle darunavir/kobisistat ile güçlü CYP3A indükleyicilerinin birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) ve zayıf ila orta dereceli CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanılması

darunavir/kobisistatın,

lopinavir/ritonavir, rifampisin ve St John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel ürünler gibi güçlü CYP3A indükleyicileri ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

– Ritonavirin aksine, kobisistatın enzimler ya da taşıyıcı proteinler üzerinde indükleyici etkileri yoktur (bkz. Bölüm 4.5). Farmako-güçlendirici olarak ritonavirden kobisistata geçiş yapılırken, özellikle birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin dozları farmako-güçlendirici olarak ritonavir kullanımı sırasında titre edilmiş veya ayarlanmışsa, darunavir/kobisistat tedavisinin ilk iki haftası boyunca dikkatli olunmalıdır. Bu tür durumlarda, birlikte uygulanan ilacın dozunun azaltılması gerekliolabilir.

Efavirenzin günde bir kez güçlendirilmiş PREZISTA ile kombinasyonu optimalin altında darunavir Cmin’e neden olabilir. Efavirenz, PREZISTA ile kombinasyon halinde kullanılırsa PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki kere rejimi kullanılmalıdır. PREZISTA 600 mg tabletleri için Kısa Ürün Bilgilerine bakınız (bkz. Bölüm 4.5).

10

Yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri CYP3A ve P-glikoprotein’in güçlü inhibitörleriyle ve kolşisin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir (P-glikoprotein; bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). PREZISTA tabletlerinde, alerjik reaksiyona neden olabilecek günbatımı sarısı FCF (E110) bulunur.

Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol’den düşük düzeyde sodyum (23 mg) içermektedir, yani gerçek anlaımda ‘sodyum içermemektedir.’

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Darunavirin etkileşim profili, farmako-güçlendirici olarak ritonavir mi kobisistat mı kullanıldığına bağlı olarak değişiklik gösterebilir. Dolayısıyla, darunavir ile diğer tıbbi ürünlerin birlikte kullanımı için verilen tavsiyeler, darunavirin ritonavirle mi kobisistatla mı güçlendirildiğine bağlı olarak değişebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4) ve farmako-güçlendirici olarak ritonavirden kobisistata geçiş yapılırken tedavinin ilk zamanlarında dikkatli olunması gerekir (bkz. Bölüm 4.4).

Darunavire maruz kalımı etkileyen tıbbi ürünler (farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir kullanıldığında)
Darunavir ve ritonavir CYP3A ile metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin darunavir ve ritonavir klirensini arttırması beklenir ve bu bileşiklerin ve sonuçta da darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalmasına yol açarak terapötik etki kaybına ve muhtemel direnç gelişimine neden olur (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Kontrendike olan CYP3A indükleyicileri rifampisin, St. John’s Wort ve lopinavirdir.

Darunavir ve ritonavirin CYP3A’yı inhibe eden diğer tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, darunavir ve ritonavirin klirensini azaltarak darunavir ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulama önerilmez ve dikkatli olunması gerekir. Bu etkileşimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (bkz. indinavir ve klotrimazol gibi azol antifungallar).

Darunavire maruz kalımı etkileyen tıbbi ürünler (farmakokinetik güçlendirici olarak kobisistat kullanıldığında)

11

CYP3A

indükleyicilerinin birlikte uygulanması darunavire subterapötik plazma maruziyetine sebep olabilir. Kobisistat ile güçlendirilen darunavir CYP3A indüksiyonuna ritonavirle güçlendirilen darunavirden daha duyarlıdır: darunavir/kobisistatın CYP3A’nın güçlü indükleyicileri olan tıbbi ürünler (örn., St John’s Wort, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin) ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Darunavir/kobisistatın zayıf ila orta dereceli CYP3A indükleyicileri (örn., efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon ve bosentan) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir (aşağıdaki etkileşim tablosuna bakınız).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulama için, darunavirin ritonavirle mi kobisistatla mı güçlendirildiğinden bağımsız olarak aynı tavsiyeler geçerlidir (yukarıdaki bölüme bakınız).

Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler
Darunavir ve ritonavir CYP3A, CYP2D6 ve P-gp’nin inhibitörleridir. Darunavir/ritonavirin esas olarak CYP3A ve/veya CYP2D6 ile metabolize edilen veya P-gp ile taşınan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda artışa yol açabilir ve bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir, klirens açısından CYP3A’ya büyük oranda bağlı olan ve artmış sistemik maruz kalımın ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirilen tıbbi ürünlerle kombine edilmemelidir (dar terapötik indeks) (bkz. Bölüm 4.3).

Darunavir/ritonavirin, aktif metaboliti/metabolitleri CYP3A tarafından oluşturulan ilaçlarla birlikte uygulanması, bu aktif metabolitin/metabolitlerin plazma konsantrasyonlarının azalmasına ve potansiyel olarak terapötik etkilerinin ortadan kalkmasına yol açabilir (aşağıdaki Etkileşim tablosuna bakınız).

Ritonavir ile sağlanan genel farmakokinetik güçlenme etkisi, 600 mg darunavirin tek bir dozu günde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte ağız yoluyla uygulandığında darunavirin sistemik maruz kalımında yaklaşık 14 katlık bir artıştır. Dolayısıyla, darunavir yalnızca bir farmakokinetik güçlendiriciyle birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

12

Sitokrom CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin bir karışımını kullanan bir klinik çalışma, darunavir/ritonavir varlığında CYP2D6’nın aktivitesinde inhibisyon ve CYP2C9 ve CYP2C19’un aktivitesinde artışı göstermiştir ki bu etkiler düşük doz ritonavirin varlığıyla ilişkili olabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., flekainid, propafenon, metoprolol) birlikte uygulanması bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açarak bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C9 (örn., varfarin) ve CYP2C19 (örn., metadon) ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

CYP2C8 üzerindeki etkisi sadece in vitro koşullarda çalışılmışsa da darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., paklitaksel, rosiglitazon, repaglinid) birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

Ritonavir P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe eder ve bu taşıyıcıların substratlarıyla birlikte uygulama bu bileşiklerin (örn., dabigatran eteksilat, digoksin, statinler ve bosentan) plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir (bkz. Aşağıdaki Etkileşim tablosu).

Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler
CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarıyla ilgili olarak, ritonavirle güçlendirilen darunavire yönelik tavsiyeler kobisistatla güçlendirilen darunavir için verilen tavsiyelere benzerdir (yukarıdaki bölümde sunulan kontrendikasyonlar ve tavsiyelere bakınız). Günde bir kez darunavir 800 mg ile birlikte verilen kobisistat 150 mg, darunavirin farmakokinetik parametrelerini ritonavirle benzer bir şekilde güçlendirir (bkz. Bölüm 5.2).

Ritonavirin aksine, kobisistat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya UGT1A1’in indükleyicisi değildir. Kobisistat ile ilgili daha fazla bilgi için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

13

Etkileşim tablosu
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

Etkileşim çalışmalarının bazıları (aşağıdaki tabloda # işareti ile gösteriliyor), önerilen darunavir dozlarından daha düşük dozlar ya da farklı bir doz uygulama rejimiyle yürütülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji). Bu nedenle birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkiler, olduğundan daha az gösterilmiş olabilir ve ilacın güvenliliğine yönelik klinik izlem yapılması endike olabilir.

Darunavirin etkileşim profili, farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir ya da kobisistat kullanımına bağlı olarak değişir. Dolayısıyla darunavir, bileşiğin ritonavirle ya da kobisistatla güçlendirililmesine bağlı olarak eşzamanlı ilaçlar için farklı tavsiyeler içerebilir. Kobisistat ile güçlendirilmiş darunavir ile tabloda sunulan hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Aksi belirtilmedikçe, aynı tavsiyeler geçerlidir. Kobisistat ile ilgili daha fazla bilgi için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Darunavir/ritonavir ile antiretroviral ve non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Her farmakokinetik parametrenin yanında bulunan okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığına dayanmaktadır ve %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üzerinde (↑) anlamındadır. Henüz belirlenmemiş olan etkileşimler “HB” şeklinde verilmektedir.

Aşağıdaki tabloda, tavsiyeler farklı olduğunda farmakokinetik güçlendirici spesifik olarak belirtilmektedir. Düşük doz ritonavir veya kobisistat ile birlikte uygulandığında PREZISTA için öneri aynı olduğunda, “güçlendirilmiş PREZISTA” terimi kullanılır.”

Aşağıda belirtilen ilaç ilaç etkileşimi örnekleri kapsamlı değildir ve bu nedenle PREZISTA ile birlikte uygulanan her ilacın Kısa Ürün Bilgisi; metabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulamaya yönelik alınacak spesifik önlemler açısından dikkate alınmalıdır.

DİĞER TIBBİ ÜRÜNLERLE ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ

Terapötik alanlara

göre tıbbi ürün

örnekleri

Etkileşim
Geometrik ortalama
değerinde değişim (%)

Birlikte uygulamaya yönelik tavsiyeler

14

HIV ANTİRETROVİRALLERİ

İntegraz zincir transfer inhibitörleri

Dolutegravir

Dolutegravir EAA ↓ %22

Dolutegravir C24saat ↓%38

Dolutegravir Cmaks ↓ %11

Darunavir ↔︎*

* Geçmişteki farmakokinetik verilerle

yapılarak

Güçlendirilmiş PREZISTA ve

dolutegravir doz ayarlaması

yapılmaksızın kullanılabilir.

Raltegravir

Bazı klinik çalışmalarda
raltegravirin darunavir
plazma konsantrasyonlarında küçük bir azalmaya yol
açabileceği izlenimi
oluşturmuştur.

Mevcut veriler temelinde
raltegravirin darunavir plazma
konsantrasyonları üzerindeki etkisinin klinik önem taşımadığı
gözükmektedir. Güçlendirilmiş
PREZISTA ve raltegravir doz
ayarlaması yapılmaksızın
kullanılabilir.

Nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar)

Didanosin
Günde bir kez 400 mg

Didanosin EAA ↓ %9 Didanosin Cmin HB
Didanosin Cmaks ↓ %16 Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↔︎
Darunavir Cmaks ↔︎

Güçlendirilmiş PREZISTA ve didanosin doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

Didanosinin aç karnına alınması
gereklidir; dolayısıyla, yemeklerle birlikte alınan güçlendirilmiş
PREZISTA’dan 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.

15

Tenofovir EAA ↑ %22
Tenofovir Cmin ↑ %37
Tenofovir Cmaks ↑ %24
#Darunavir EAA ↑ %21
#Darunavir Cmin ↑ %24
#Darunavir Cmaks ↑ %16
(↑ tenofovir, renal tübüllerdeki MDR-1 transportu üzerindeki etkiden dolayıdır)

Güçlendirilmiş PREZISTA tenofovir disoproksil ile kombine edildiğinde, özellikle altta yatan sistemik ya da renal bozukluğu olan hastalarda veya nefrotoksik ajanlar almakta olan
hastalarda böbrek fonksiyonlarının izlenmesi endike olabilir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA, kreatinin klirensini düşürür. Tenofovir disoproksil fumarat doz ayarlaması için
kreatinin klirensi kullanılıyorsa bölüm 4.4’e bakınız.

Emtrisitabin/tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid ↔︎Tenofovir ↑

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
kombine kullanımda emtrisitabin/ tenofovir alafenamid için önerilen doz, günde bir kez 200/10 mg’dır.

Abakavir
Emtrisitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin

Çalışılmamıştır. Primer olarak renal yolla atılan diğer
NRTI’ların (zidovudin,
emtrisitabin, stavudin,
lamivudin) atılım yollarının
farklı olmasına ve abakavir
metabolizmasında CYP450’nin aracılık etmemesine
dayanarak, bu tıbbi bileşikler ile güçlendirilmiş PREZISTA arasında herhangi bir etkileşim beklenmemektedir.

Güçlendirilmiş PREZISTA, bu NRTI’lar ile doz ayarlamasıyapılmaksızın kullanılabilir.

Kobisistatla birlikte uygulanan
PREZISTA, kreatinin klirensini
azaltır. Emtrisitabin veya lamivudin dozunu ayarlamak için kreatinin
klirensi kullanılmışsa 4.4 bölümüne bakınız.

16

Non-nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI’lar)

Efavirenz
Günde bir kez 600 mg

Efavirenz EAA ↑ %21 Efavirenz Cmin ↑ %17 Efavirenz Cmaks ↑ %15 #Darunavir EAA ↓ %13 #Darunavir Cmin ↓ %31 #Darunavir Cmaks ↓ %15 (↑ Efavirenz, CYP3A inhibisyonu nedeniyle) (↓ Darunavir, CYP3A indüksiyonu nedeniyle)

Düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulanan PREZISTA efavirenz ile kombinasyon şeklinde verildiğinde, efavirenz maruziyetinde artışa bağlımerkez sinir sistemi toksisitesine yönelik klinik izleme yapılması
endike olabilir.

Günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile kombinasyon
halinde efavirenz, optimalin altında darunavir Cmin konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir. Eğer efavirenz
PREZISTA/ritonavir ile
kombinasyon şeklinde kullanılacak ise, günde iki kez
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg doz rejimi kullanılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.4).

Kobisistat ile birlikte uygulanan
PREZISTA ile birlikte verilmesiönerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

17

Etravirin
Günde iki kez 100 mg

Etravirin EAA ↓%37 Etravirin Cmin ↓ %49 Etravirin Cmaks ↓ %32 Darunavir EAA ↑ %15 Darunavir Cmin ↔︎
Darunavir Cmaks ↔︎

Düşük doz ritonavir ile birlikte

uygulanan PREZISTA ve günde iki kez 200 mg etravirin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan
PREZISTA ile birlikte verilmesi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Nevirapin
Günde iki kez 200 mg

Nevirapin EAA ↑ %27
Nevirapin Cmin ↑ %47
Nevirapin Cmaks ↑ %18
#Darunavir konsantrasyonlarıönceden edinilmiş verilerle uyumluydu.

(↑ Nevirapin, CYP3A inhibisyonu nedeniyle)

Düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulanan PREZISTA ve nevirapin doz ayarlaması yapılmaksızın
kullanılabilir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA ile birlikte verilmesi önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Rilpivirin
Günde bir kez 150 mg

Rilpivirin EAA ↑ %130 Rilpivirin Cmin ↑ %178 Rilpivirin Cmaks ↑ %79 Darunavir EAA ↔︎

Darunavir Cmin ↓ %11 Darunavir Cmaks ↔︎

Güçlendirilmiş PREZISTA ve rilpivirin doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

18

HIV Proteaz inhibitörleri (PI)- birlikte ek düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın

Atazanavir
Günde bir kez 300 mg

Atazanavir EAA ↔︎
Atazanavir Cmin ↑ %52 Atazanavir Cmaks ↓ %11 #Darunavir EAA ↔︎
#Darunavir Cmin ↔︎
#Darunavir Cmaks ↔︎

Atazanavir:
Atazanavir/ritonavir (günde bir kez 300/100 mg) ve
darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile
kombinasyon halinde
atazanavir (günde bir kez 300 mg) karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir
/ritonavir (günde iki kez
400/100 mg) ve
darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile
kombinasyon halinde
atazanavir (günde bir kez 300 mg) karşılaştırması.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
atazanavir doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA, bir CYP3A4
inhibitörünün birlikte uygulanmasıyoluyla ilaç geliştirme gerektiren başka antiretroviral ajanlar ile
kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

19

İndinavir
Günde iki kez 800 mg

İndinavir EAA ↑ %23İndinavir Cmin ↑ %125İndinavir Cmaks ↔︎
#Darunavir EAA ↑ %24 #Darunavir Cmin ↑ %44 #Darunavir Cmaks ↑ %11

İndinavir: İndinavir/ritonavir (günde iki kez 800/100 mg) ve
indinavir/darunavir/ritonavir (günde iki kez 800/400/100 mg) karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir
/ritonavir (günde iki kez
400/100 mg) ve
darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde indinavir (günde iki kez 800 mg) karşılaştırması.

Düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulanan PREZISTA ile kombine olarak kullanıldığında intolerans
gelişmesi halinde, indinavir
dozunun günde iki kez 800 mg’dan günde iki kez 600 mg’a düşürülmesi gerekebilir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA, bir CYP3A4
inhibitörünün birlikte uygulanmasıyoluyla ilaç geliştirme gerektiren başka antiretroviral ajanlar ile
kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

20

Sakinavir
Günde iki kez 1.000 mg

#Darunavir EAA ↓ %26 #Darunavir Cmin ↓ %42 #Darunavir Cmaks ↓ %17 Sakinavir EAA ↓ %6
Sakinavir Cmin ↓ %18
Sakinavir Cmaks ↓ %6

Sakinavir: Sakinavir/ritonavir (günde iki kez 1.000/100 mg) ve
sakinavir/darunavir/ritonavir (günde iki kez 1.000/400/100 mg) karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir
/ritonavir (günde iki kez
400/100 mg) ve
darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde sakinavir (günde iki kez
1.000 mg) karşılaştırması.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
sakinavirin kombine edilmesiönerilmemektedir.

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA, bir CYP3A4
inhibitörünün birlikte uygulanması başka antiretroviral ajanlar ile
kombine olarak kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

HIV Proteaz inhibitörleri (PI) – düşük doz ritonavir uygulamasıyla birlikte†

Lopinavir/ritonavir
Günde iki kez 400/100 mg

Lopinavir/ritonavir

Günde

533/133,3 mg

Lopinavir EAA ↑ %9
Lopinavir Cmin ↑ %23
Lopinavir Cmaks ↓ %2
Darunavir EAA ↓ %38‡
Darunavir Cmin ↓ %51‡
Darunavir Cmaks ↓ %21‡Lopinavir EAA ↔︎
Lopinavir Cmin ↑ %13
Lopinavir Cmaks ↑ %11

Darunavir maruziyetinde (EAA) %40’lık azalma nedeniyle
kombinasyon için uygun dozlar belirlenmemiştir. Bu nedenle
güçlendirilmiş PREZISTA ile kombinasyon ürünü
lopinavir/ritonavir kullanımı
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

21

Darunavir Cmin ↓ %55

Darunavir Cmaks ↓ %21

‡ Doza göre normalize edilmemiş

değerlere dayanarak.

CCR5 ANTAGONİSTİ

Maravirok
Günde iki kez 150 mg

Maravirok EAA ↑ %305 Maravirok Cmin HB
Maravirok Cmaks ↑ %129 Darunavir ve ritonavir
konsantrasyonları önceden edinilmiş verilerle
uyumluydu.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

kombine olarak kullanıldığında,

maravirok dozu günde iki kez 150

mg olmalıdır.

Α1-ADRENORESEPTÖR ANTAGONİSTİ

Alfuzosin

Teorik varsayımlara
dayandırılarak, PREZISTA’nın alfuzosin plazma
konsantrasyonlarını artırması beklenir (CYP3A inhibisyonu).

Güçlendirilmiş PREZISTA ve

alfuzosinin birlikte uygulanması

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ANESTEZİK

Alfentanil

Çalışılmamıştır. Alfentanil

metabolizması CYP3A

aracılığında gerçekleşir ve bu

nedenle güçlendirilmiş

PREZISTA ile inhibe

olabilir.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile eş

zamanlı

alfentanil

dozunun azaltılmasını gerektirebilir

ve gecikmiş veya uzamış solunum

gerektirir.

22

ANTİANGİNA/ANTİARİTMİK

Disopiramid
Flekainid
Lidokain (sistemik) Meksiletin
Propafenon

Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Kinidin
Ranolazin

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş
PREZISTA’nın
antiaritmiklerin plazma
konsantrasyonlarını arttırmasıbeklenir (CYP3A ve/veya
CYP2D6 inhibisyonu).

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
birlikte uygulandığında dikkatli olunması ve bu antiaritmiklerin terapötik konsantrasyonunun
izlenmesi (eğer mevcutsa) önerilir.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

amiodaron, bepridil, dronedaron,

ivabradin, kinidin veya ranolazinin

birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Digoksin
Tek doz 0,4 mg

Digoksin EAA ↑ %61
Digoksin Cmin HB
Digoksin Cmaks ↑ %29 (↑ digoksin, olası bir P-gp inhibisyonu nedeniyle)

Digoksinin dar bir terapötik indekse

sahip

nedeniyle,

güçlendirilmiş PREZISTA tedavisi alan hastalara digoksin verilmesi durumunda, başlangıçta mümkün olan en düşük digoksin dozunun reçetelenmesi önerilmektedir. Hastanın bütünsel klinik durumu değerlendirilmeli ve digoksin dozu, istenilen klinik etkiye ulaşıncaya kadar, dikkatle titre edilmelidir.

23

ANTİBİYOTİK

Klaritromisin
Günde iki kez 500 mg

Klaritromisin EAA ↑ %57 Klaritromisin Cmin ↑ %174 Klaritromisin Cmaks ↑ %26 #Darunavir EAA ↓ %13
#Darunavir Cmin ↑ %1
#Darunavir Cmaks ↓ %17

PREZISTA/ritonavir ile
kombine edildiğinde 14-OH-klaritromisin konsantrasyonları saptanamaz durumdaydı.

inhibisyonu ve olası bir P-gp inhibisyonu nedeniyle)

Klaritromisin, güçlendirilmiş

PREZISTA ile kombine olarak

kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda,

önerilen doz için klaritromisinin

Kısa

başvurulmalıdır.

ANTİKOAGÜLANLAR

Apiksaban
Rivaroksaban

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile bu antikoagülanların birlikte uygulanması antikoagülanın konsantrasyonlarını arttırabilir.

(CYP3A ve/veya P-gp inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
CYP3A4 tarafından metabolize
edilen ve P-gp ile taşınan bir direkt oral antikoagülan (DOAC)
kullanımı, kanama riskinde artışa yol açabileceğinden kullanımı
önerilmemektedir.

24

Dabigatran eteksilat Edoksaban

Tikagrelor

mg):
Darunavir/ritonavir 800/100 mg tek doz:
Dabigatran EAA ↑ %72
Dabigatran Cmax ↑ %64

Darunavir/ritonavir 800/100 mg günde 1 kere:
Dabigatran EAA ↑ %18
Dabigatran Cmax %22

Darunavir/kobisistat 800/150 mg tek doz:
dabigatran EAA ↑ %164
dabigatran Cmax %164

Darunavir/kobisistat 800/150 mg günde 1 kere:
dabigatran EAA ↑%88
dabigatran Cmax %99

Teorik bilgilere dayalı olarak, güçlendirilmiş
PREZISTA’nın tikagrelor ile birlikte uygulanması
tikagrelor
konsantrasyonlarını artırabilir (CYP3A ve/veya P
glikoprotein inhibisyonu).

Çalışılmamıştır.

Darunavir/ritonavir:
Dabigatran eteksilat ve edoksaban dahil olmak üzere P-gp tarafından taşınan ancak CYP3A4 tarafından metabolize edilmeyen bir DOAC,

PREZISTA/rtv

birlikte

uygulandığında, DOAC’ın klinik olarak izlenmesi ve/veya dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Darunavir/kobisistat:
Dabigatran eteksilat ve edoksaban dahil olmak üzere P-gp ile taşınan

ancak

tarafından

metabolize edilmeyen bir DOAC,

PREZISTA/kobi

birlikte

uygulandığında klinik izleme ve doz azaltılması gerekir.

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın
tikagrelor ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

25

Klopidogrel

Güçlendirilmiş PREZISTA ile klopidogrelin birlikte
uygulanması sonucunda,
klopidogrel aktif metabolit
plazma konsantrasyonunun
azalması beklenir, bu da
klopidogrelin antitrombositer aktivitesini azaltabilir.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
klopidogrelin birlikte uygulanması önerilmemektedir. CYP inhibisyonu veya indüksiyonundan etkilenmeyen diğer antitrombotiklerin (örn.,
prasugrel) kullanılması önerilir.

Varfarin

Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte
uygulandığında, varfarin
konsantrasyonları etkilenebilir.

GüçlendirilmişPREZISTA ile

varfarin kombine edildiğinde,

uluslararası normalize oranın (INR)

izlenmesi önerilmektedir.

ANTİKONVÜLSANLAR

Fenobarbital
Fenitoin

Çalışılmamıştır.

Fenobarbital ve fenitoinin darunavirin ve
farmakogüçlendiricisinin
plazma konstantrasyonlarınıazaltması beklenmektedir (CYP450 enzimlerinin
indüksiyonu).

Güçlendirilmiş PREZISTA ile buürünler kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır.

Karbamazepin
Günde iki kez 200 mg

Karbamazepin EAA ↑ %45 Karbamazepin Cmin ↑ %54 Karbamazepin Cmaks ↑ %43 Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↓ %15

PREZISTA/ ritonavir için doz ayarlaması önerilmemektedir.

PREZISTA/ ritonavir ile
karbamazepini kombine etme ihtiyacı varsa, hastalar karbamazepine bağlı

26

Darunavir Cmaks ↔︎

potansiyel advers olaylar yönünden izlenmelidir. Karbamazepin
konsantrasyonları izlenmeli ve uygun bir yanıt alma amacıyla dozu titre
edilmelidir.

Edinilen bulgular temelinde,
PREZISTA/ ritonavir varlığında, karbamazepin dozunun %25 ile
%50 arasında azaltılması gerekebilir.

Klonazepam

Çalışılmamıştır. GüçlendirilmişPREZISTA’nın klonazepam
ile birlikte uygulanması,
klonazepam
konsantrasyonlarını
artırabilir. (CYP3A
inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın
klonazepam ile birlikte
uygulanması sırasında klinik izlemönerilir.

ANTİDEPRESANLAR

Paroksetin
Günde bir kez 20 mg

Sertralin
Günde bir kez 50 mg

Paroksetin EAA ↓ %39 Paroksetin Cmin ↓ %37 Paroksetin Cmaks ↓ %36 #Darunavir EAA ↔︎
#Darunavir Cmin ↔︎
#Darunavir Cmaks ↔︎
Sertralin EAA ↓ %49
Sertralin Cmin ↓ %49 Sertralin Cmaks ↓ %44 #Darunavir EAA ↔︎
#Darunavir Cmin ↓ %6

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
birlikte antidepresanlar uygulanırsa, önerilen yaklaşım, antidepresan
yanıtının klinik değerlendirmesine dayalı olarak antidepresan ilacın dozunda titrasyon yapılmasıdır. Ayrıca, bu antidepresanların stabil bir dozunu almakta olan ve
güçlendirilmiş PREZISTA
tedavisine başlayan hastalar
antidepresan yanıtı yönünden

27

Amitriptilin
Desipramin
İmipramin
Nortriptilin
Trazodon

#Darunavir Cmaks ↔︎

PREZISTA/ritonavir ile ilgili bu verilerin aksine,
PREZISTA/kobisistat bu
antidepresan plazma
konsantrasyonlarını artırabilir.

(CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu). GüçlendirilmişPREZISTA ile bu
antidepresanların eş zamanlı kullanımı antidepresanın
konsantrasyonlarını
yükseltebilir.

(CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu)

izlenmelidir.

Bu antidepresanlar ile birlikte
güçlendirilmiş PREZISTA
uygulanırken klinik takip önerilir ve antidepresan dozunda ayarlama
gerekebilir.

ANTİDİYABETİKLER

Metformin

Çalışılmamıştır. Teorik
değerlendirmelere göre,
kobisistat ile birlikte
uygulanan PREZISTA’nın metforminin plazma
konsantrasyonlarını artırması beklenmektedir.

(MATE1 inhibisyonu)

Kobisistat ile birlikte uygulanan

PREZISTA alan hastalarda dikkatli

hasta takibi yapılması ve metformin

dozunun

önerilir.

PREZISTA için geçerli değildir)

28

ANTİEMETİKLER

Domperidon

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş

domperidonun birlikte kullanımı

kontrendikedir.

ANTİFUNGALLER

Vorikonazol

Çalışılmamıştır. Ritonavir, plazma vorikonazol
konsantrasyonlarını azaltabilir (ritonavir ile CYP450
enzimlerinin indüksiyonu).

Kobisistat ile birlikte
uygulanan PREZISTA ile
birlikte verildiğinde
vorikonazolün
konsantrasyonları artabilir ya da azalabilir. (CYP450
enzimlerinin inhibisyonu)

Yarar/risk oranı değerlendirmesi
vorikonazol kullanımını
doğrulamadığı sürece, güçlendirilmişPREZISTA ile vorikonazol
kombine edilmemelidir.

29

Flukonazol
İsavukonazol
İtrakonazol
Posakonazol

Klotrimazol

Çalışılmamıştır. PREZISTA,

antifungal plazma

konsantrasyonlarını ve

posakonazol, isavukonazol,

itrakonazol veya flukonazol

da darunavir
konsantrasyonlarını artırabilir.

(CYP3A ve/ve P-gp inhibisyonu)

Çalışılmamıştır. Klotrimazol ile düşük doz ritonavirle
güçlendirilmiş darunavirin

eş zamanlı sistemik kullanımı, darunavirin ve/veya
klotrimazolün plazma
konsantrasyonlarını artırabilir.

Darunavir EAA24s ↑ %33
(popülasyon farmakokinetik modeline göre).

Dikkatli olunması ve klinik izlem uygulanması önerilir. Birlikte
uygulama gerektiğinde ise, günlük itrakonazol dozu 200 mg’ı
geçmemelidir.

30

ANTİGUT İLAÇLAR

Kolşisin

Çalışılmamıştır.

Kolşisin ile güçlendirilmiş
PREZISTA kullanımı, kolşisin maruziyetini arttırabilir.

(CYP3A ve/veya P-
glikoprotein inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA tedavisi gerekirse, böbrek ve karaciğer
fonksiyonları normal olan
hastalarda kolşisin dozunun
azaltılması, ya da kolşisin
tedavisine ara verilmesi tavsiye
edilmektedir. Böbrek ya da
karaciğer fonksiyonları yetersiz
olan hastalarda, güçlendirilmişPREZISTA ile birlikte kolşisin kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ANTİMALARYALLER

Artemeter/Lumefantrin 80/480 mg, 0, 8, 24, 36, 48 ve 60. saatlerde 6 doz

Artemeter EAA ↓ %16
Artemeter Cmin ↔︎
Artemeter Cmaks ↓ %18
Dihidroartemisinin EAA ↓%18 Dihidroartemisinin Cmin ↔︎
Dihidroartemisinin Cmaks ↓ 18 Lumefantrin EAA ↑ %175
Lumefantrin Cmin ↑ %126
Lumefantrin Cmaks ↑ %65
Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↓ %13
Darunavir Cmaks ↔︎

Güçlendirilmiş PREZISTA ve
artemeter/lumefantrin
kombinasyonu doz ayarlamalarıyapılmaksızın kullanılabilir; ancak, lumefantrin maruziyetindeki artışnedeniyle kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır.

31

ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Çalışılmamıştır.

Rifampisin ve rifapentin
güçlü CYP3A
indükleyicileridir ve diğer
proteaz inhibitörlerinin
konsantrasyonlarında,
virolojik başarısızlık ve direnç gelişimiyle sonuçlanabilecek, büyük ölçüde düşmelere yol açtıkları gösterilmiştir
(CYP450 enzim indüksiyonu).

Düşük doz ritonavir ile
birlikte uygulanan diğer proteaz inhibitörlerinin
dozunu arttırarak, azalan sistemik maruziyetin
üstesinden gelinmeye
çalışılırken, rifampisin ile yüksek sıklıkta karaciğer reaksiyonları gözlenmiştir.

Rifapentin ile güçlendirilmiş
PREZISTA kombinasyonu önerilmez.

Rifampisin ve güçlendirilmiş
PREZISTA kombinasyonu
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Rifabutin
Gün aşırı bir kez 150 mg

Rifabutin EAA** ↑ %55
Rifabutin Cmin** ↑ HB
Rifabutin Cmaks** ↔︎
Darunavir EAA ↑ %53
Darunavir Cmin ↑ %68
Darunavir Cmaks ↑ %39
**aktif rifabutin bileşiklerinin toplamı (ana ilaç + 25-O-

Rifabutin ile PREZISTA ritonavir kombinasyonunun birlikte verildiği hastalarda, olağan rifabutin dozajı olan 300 mg/gün’ün %75 oranında düşürülmesi (yani, gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin) ve rifabutine bağlı advers olaylara yönelik izlemenin arttırılması gereklidir.Güvenliliğe ilişkin sorunlar ortaya çıktığında,

32

dezasetil metaboliti)

Etkileşim çalışmasında, tek başına günde bir kez 300 mg rifabutin ile gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin tedavisi ile PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg)
kombinasyonu arasında
kıyaslanabilir bir günlük
sistemik rifabutin maruziyeti bulunduğu ve aktif metabolit 25-O-dezasetil rifabutinin
günlük maruziyetinde 10 kat civarında artış olduğu
gösterilmiştir. Ayrıca, aktif rifabutin bileşikleri
toplamının (ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti) EAA

Cmaks
kıyaslanabilir düzeyde kalmıştır.

Günde bir kez 150 mg referans dozuyla kıyaslama verisi
bulunmamaktadır. (Rifabutin, CYP3A’nın indükleyicisi ve substratıdır). Rifabutin (gün aşırı bir kez 150 mg),
PREZISTA 100 mg ritonavir ile birlikte uygulandığında

rifabutin doz uygulama aralığında ikinci bir uzatma ve/veya rifabutin düzeylerinin izlenmesi gündeme
getirilmelidir. HIV ile enfekte
hastalarda uygun tüberküloz tedavisi konusundaki resmi kılavuzlar
dikkate alınmalıdır.

PREZISTA/ritonavir’in güvenlilik

profili temelinde, rifabutin
varlığında darunavir
maruziyetindeki artış,
PREZISTA/ritonavir dozunda ayarlama yapılmasını
gerektirmemektedir.

Farmakokinetik modelleme verileri temelinde, %75’lik doz azaltımı, 300 mg/gün’ün dışında dozlarda
rifabutin almakta olan hastalar için de geçerlidir.

Kobisistat ve rifabutin ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın birlikte uygulanması önerilmez.

33

sistemik darunavir maruziyetinde artışgözlenmiştir.

ANTİNEOPLASTİKLER

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin

Everolimus
İrinotekan

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş
PREZISTA’nın bu
antineoplastiklerin plazma konsantrasyonlarını
arttırması
beklenmektedir.

(CYP3A inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

birlikte uygulandıklarında bu tıbbi

ürünlerin konsantrasyonları

artabilir ve bu ajanlarla sıklıkla

ilişkili

potansiyelinde artış ortaya çıkabilir.

Bu antineoplastik ajanlardan biri ile

güçlendirilmiş PREZISTA kombine

edilirken dikkatli olunmalıdır.

Everolimus veya irinotekan ile

güçlendirilmiş PREZISTA’nın eş

zamanlı kullanımı önerilmez.

ANTİPSİKOTİKLER/NÖROLEPTİKLER

Ketiapin

Çalışılmamıştır. GüçlendirilmişPREZISTA’nın bu
antipsikotiğin
konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir.

(CYP3A inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın
ketiapin ile birlikte uygulanması kontrendikedir. Çünkü eş zamanlı uygulama ketiapinle ilişkili
toksisiteyi arttırabilir. Ketiapin
konsantrasyonlarında artış komaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Perfenazin
Risperidon
Tioridazin

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın bu antipsikotiklerin plazma
konsantrasyonlarını arttırması

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

birlikte uygulandıklarında bu

ilaçların dozunda azaltma

gerekebilir.

34

Lurasidon
Pimozid
Sertindol

beklenmektedir.

(CYP3A, CYP2D6 ve/veya P-gp inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın

lurasidon, pimozid veya sertindol

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

BETA-BLOKERLER

Karvedilol
Metoprolol
Timolol

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş
PREZISTA’nın bu beta-blokerlerin plazma
konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir.

(CYP2D6 inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA ile beta-blokerler birlikte uygulanırken klinik takip önerilir. Beta-blokerin daha düşük bir dozu düşünülmelidir.

KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ

Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil

Çalışılmamıştır. GüçlendirilmişPREZISTA’nın kalsiyum kanal blokerlerinin plazma
konsantrasyonlarını arttırması beklenebilir.

(CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu)

Güçlendirilmiş

birlikte uygulandığında terapötik ve

izlenmesi önerilmektedir.

35

KORTİKOSTEROİDLER

Öncelikli olarak
CYP3A ile metabolize olan kortikosteroidler (betametazon,
budesonid, flutikazon, mometazon,
prednizon,
triamsinolon dahil
olmak üzere)

Flutikazon: Sağlıklı kişilerde, 7 gün süreyle günde iki kez 100 mg ritonavir kapsülün 50 mcg intranazal flutikazon
propiyonat (günde 4 kez) ile birlikte uygulandığı bir klinikçalışmada, plazma flutikazon propiyonat konsantrasyonlarıanlamlı ölçüde yükselirken, intrinsik kortizol düzeyleri
yaklaşık %86 (%90 GA %82-89) oranında azalmıştır.

Flutikazon inhale edildiğinde daha büyük etkiler
beklenebilir. Ritonavir ve
inhale ya da intranazal
uygulamalı flutikazon almakta olan hastalarda, Cushing
sendromu ve adrenal
supresyon dahil, sistemik
kortikosteroid etkiler
bildirilmiştir. Yüksek sistemik flutikazon maruziyetinin
plazma ritonavir düzeyleri
üzerindeki etkisi
bilinmemektedir.

Diğer kortikosteroidler:
etkileşim çalışılmamıştır. Bu

Güçlendirilmiş PREZISTA ve CYP3A tarafından metabolize edilen kortikosteroidlerin
(tüm uygulama yöntemleri) birlikte kullanımı, Cushing sendromu ve adrenal supresyon gibi sistemik
kortikosteroid etkilerin gelişme
riskini artırabilir.

Hasta için potansiyel yarar, riske
ağır basmadığı sürece CYP3A ile metabolize edilen kortikosteroidlerin birlikte kullanımı önerilmez. Bu tip hastalar sistemik kortikosteroid
etkiler için izlenmelidir.

Özellikle uzun süreli kullanım için, CYP3A metabolizmasına daha az bağımlı olan alternatif
kortikosterodilerin (örn.,
beklometazon) kullanımı
değerlendirilmelidir.

36

tıbbi ürünlerin plazma
konsantrasyonları
güçlendirilmiş PREZISTA ile uygulandığında, düşük serum kortizol konsantrasyonları ile sonuçlanacak şekilde artabilir.

Deksametazon (sistemik)

Çalışılmamıştır. Deksametazon plazma darunavir
konsantrasyonlarını azaltabilir (CYP3A indüksiyonu).

Sistemik deksametazon
güçlendirilmiş PREZISTA ile kombine edildiğinde, dikkatle kullanılmalıdır.

ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Bosentan

Çalışılmamıştır.

Bosentanın güçlendirilmiş
PREZISTA ile birlikte
kullanılması plazma bosentan konsantrasyonlarını
arttırabilir. Bosentanın
darunavir ve/veya onun
farmakokinetik
güçlendiricisinin plazma
konsantrasyonlarını azaltmasıbeklenir.

(CYP3A indüksiyonu)

PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında, hastanın

bosentana

toleransı

izlenmelidir.

37

HEPATİT C VİRÜSÜNE (HCV) DİREKT ETKİLİ ANTİVİRALLER

NS3-4A proteaz inhibitörleri

Elbasvir/grazoprevir

Güçlendirilmiş PREZISTA grazoprevire maruziyeti artırabilir
(CYP3A ve OATP1B
inhibisyonu).

Güçlendirilmiş PREZISTA ve elbasvir/grazoprevir’in birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Glesaprevir/
pibrentasvir

Teorik değerlendirmelere
göre,güçlendirilmiş PREZISTA glesaprevir ve pibrentasvir
maruziyetini artırabilir. (P-gp, BCRP ve/veya OATP1B1/3
inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın

glesaprevir/pibrentasvir ile birlikte

uygulanması önerilmez.

BİTKİSEL ÜRÜNLER

St. John’s Wort bitkisi (Hypericum perforatum)

Çalışılmamıştır. St. John’s
Wort bitkisinin darunavir veya onun farmakokinetik
güçlendiricileri plazma
konsantrasyonlarını azaltması beklenmektedir. (CYP450
indüksiyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA, St.

John’s Wort bitkisi (Hypericum

perforatum) içeren ürünler ile

birlikte kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3). Eğer hasta halen St.

John’s Wort bitkisi almakta ise bu

ilaç kesilmeli ve mümkünse viral

düzeyler

edilmelidir.

Darunavir maruziyeti (ve aynı

zamanda ritonavir maruziyeti), St.

John’s Wort bitkisinin kesilmesiyle

artabilir. Bu indükleyici etki, St.

kesildikten sonra en az 2 hafta

süreyle devam edebilir.

38

HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulandığında,
lovastatin ve simvastatinin
önemli ölçüde yükselmiş
plazma konsantrasyonlarına sahip olması beklenmektedir.

(CYP3A inhibisyonu)

Artmış plazma lovastatin ya da simvastatin konsantrasyonları, rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopatiye yol açabilir. Lovastatin

PREZISTA ile birlikte kullanılmasıbu nedenle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Atorvastatin
Günde bir kez 10 mg

Atorvastatin EAA ↑ 3-4 kat Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5.5-10 kat
Atorvastatin Cmaks ↑ ≈ 2 kat #darunavir/ritonavir

Atorvastatin EAA ↑ %290ΩAtorvastatin Cmax ↑ %319ΩAtorvastatin Cmin NDΩ
Ω darunavir/kobisistat 800/150 mg ile

Atorvastatinin güçlendirilmişPREZISTA ile birlikte uygulanmasıistenildiğinde, günde bir kez 10 mg atorvastatin dozuyla başlanmasıönerilmektedir. Klinik yanıta göre, atorvastatin dozu basamaklı olarak arttırılabilir.

Pravastatin
Tek doz 40 mg

Pravastatin EAA ↑ %81¶
Pravastatin Cmin HB
Pravastatin Cmaks ↑ %63
¶ Olguların sınırlı bir alt- grubunda beş kata kadar artış görülmüştür.

Pravastatinin güçlendirilmiş

PREZISTA ile birlikte

uygulanması gerekli olduğunda,

mümkün olan en düşük pravastatin

dozuyla başlanması ve güvenlilik

izlemesi yapılırken, istenilen klinik

etki elde edilinceye kadar titre

edilmesi önerilmektedir.

39

Rosuvastatin
Günde bir kez 10 mg

Rosuvastatin EAA ↑ %48ǁRosuvastatin Cmaks ↑ %144ǁ║darunavir/ritonavir ile
yayımlanan verilere dayanır

Rosuvastatin EAA ↑ %93§Rosuvastatin Cmax ↑ %277§Rosuvastatin Cmin ND§
§darunavir/kobisistat 800/150 mg ile

Rosuvastatinin güçlendirilmişPREZISTA ile birlikte uygulanması gerekli olduğunda, mümkün olan en

düşük

dozuyla

başlanması ve güvenlik izlemesi yapılırken, istenilen klinik etki elde edilinceye kadar titre edilmesi önerilmektedir.

DİĞER LİPİD DEĞİŞTİREN AJANLAR

Lomitapid

Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş
PREZISTA’nın lomitapid maruziyetini artırması
beklenir.

(CYP3A inhibisyonu)

Birlikte uygulama kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Ranitidin
Günde iki kez 150 mg

# Darunavir EAA ↔︎# Darunavir Cmin ↔︎#Darunavir Cmaks ↔︎

Güçlendirilmiş PREZISTA ve H2-reseptör antagonistleri doz
ayarlaması yapılmaksızın birlikte kullanılabilir.

40

İMMÜNOSUPRESANLAR

Siklosporin
Sirolimus
Takrolimus

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulandığında, bu
immünosupresanlara
maruziyet artacaktır.

(CYP3A inhibisyonu)

Birlikte uygulama gerçekleştiğinde, immünosupresif ajana yönelik
terapötik ilaç izlemesi yapılmalıdır.

Everolimus

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
everolimusun eş zamanlı kullanımıönerilmemektedir

İNHALE BETA AGONİSTLER

Salmeterol

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş darunavir ile birlikte salmeterol
uygulaması, salmeterol
plazma konsantrasyonlarını arttırabilir.

Salmeterolün güçlendirilmiş
PREZISTA ile birlikte kullanılması önerilmemektedir. Bu kombinasyon, salmeterol ile kardiyovasküler advers olay riskinde artış ile sonuçlanabilir (örn., QT uzaması, çarpıntılar ve
sinüs taşikardisi).

41

NARKOTİK ANALJEZİKLER / OPİOİD BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ

Metadon
Günde bir kez 55 mg ile 150 mg arasında
değişen bireysel dozlar

R(-) metadon EAA ↓ %16 R(-) metadon Cmin ↓ %15 R(-) metadon Cmaks ↓ %24

Bunun aksine PREZISTA
/kobisistat, metadon plazma konsantrasyonlarını artırabilir (bkz. kobisistat KÜB).

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

birlikte uygulama başlatılırken,

metadon dozajında ayarlama

gerekmez. Ancak, birlikte

uygulama uzun bir dönem

sürdüğünde, metadon dozunun

ayarlanması gerekli olabilir. Bu

nedenle klinik izleme

önerilmektedir, çünkü bazı

hastalarda idame tedavisinde

ayarlama yapılması gerekli

olabilmektedir.

Buprenorfin/nalokson Günde bir kez 8/2 mg – 16/4 mg

Buprenorfin EAA ↓ %11
Buprenorfin Cmin ↔︎
Buprenorfin Cmaks ↓ %8
Norbuprenorfin EAA ↑ %46 Norbuprenorfin Cmin ↑ %71 Norbuprenorfin Cmaks ↑ %36
Nalokson EAA ↔︎
Nalokson Cmin HB
Nalokson Cmaks ↔︎

Norbuprenorfin farmakokinetik parametrelerindeki yükselmenin klinik önemi belirlenmemiştir.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile
birlikte uygulandığında, buprenorfin için doz ayarlaması gerekli
olmayabilir, ancak opioid toksisitesi işaretlerine yönelik dikkatli bir klinik izleme önerilmektedir.

42

Fentanil
Oksikodon
Tramadol

Teorik değerlendirmelere
göre, güçlendirilmiş
PREZISTA bu analjeziklerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

(CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın bu analjeziklerle birlikte uygulanması sırasında klinik izlem önerilir.

ÖSTROJEN BAZLI KONTRASEPTİFLER

Drospirenon
Etinilestradiol
(Günde bir kez 3 mg/0,02 mg)

Etinilestradiol
Noretindron
Günde bir kez 35 mcg/1 mg

Drospirenon EAA ↑ % 58€

Drospirenon Cmin ND€
Drospirenon Cmax ↑ %15€
Etinilestradiol EAA ↓ % 30€

Etinilestradiol Cmin ND€
Etinilestradiol Cmax ↓ %14€€ darunavir/kobisistat ile

Etinilestradiol EAA ↓ % 44β Etinilestradiol Cmin ↓% 62β

Etinilestradiol Cmax↓ % 32β Noretindron EAA ↓ % 14β Noretindron Cmin ↓ % 30βNoretindron Cmax ↔︎β
β darunavir/ritonavir ile

PREZISTA drospirenon içeren birürün ile birlikte kullanılırken,
hiperkalemi potansiyeli nedeniyle klinik izlem önerilir.

Güçlendirilmiş PREZISTA östrojen bazlı kontraseptifler ile birlikte kullanılırken, alternatif veya ilave doğum kontrol önlemleri alınması önerilir. Hormon replasman tedavisi olarak östrojen kullanan hastalar, östrojen eksikliği belirtileri için klinik olarak izlenmelidir.

OPİOİD ANTAGONİSTLERİ

Naloksegol

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

naloksegolün birlikte kullanımı

kontrendikedir.

43

FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ

Erektil disfonksiyon tedavisinde;
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

Bir etkileşim çalışmasında#, tek başına tek doz 100 mg
sildenafil ve PREZISTA ve
düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan tek doz 25 mg
sildenafil arasında,
kıyaslanabilir bir sistemik
sildenafil maruziyeti
gözlenmiştir.

Avanafil ve güçlendirilmiş
PREZISTA’nın kombinasyonu kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

Erektil disfonksiyon tedavisinde diğer PDE-5 inhibitörlerinin
güçlendirilmiş PREZISTA ile
birlikte kullanılması dikkatle ele alınmalıdır. Eğer sildenafil,
vardenafil ya da tadalafilin
güçlendirilmiş PREZISTA ile
birlikte kullanılması endike ise
sildenafilin 48 saat içinde 25 mg’ı geçmeyen tek doz olarak,
vardenafilin 72 saat içinde 2,5 mg’ı geçmeyen tek doz olarak veya
tadalafilin 72 saat içinde 10 mg’ı geçmeyen tek doz olarak alınması önerilmektedir.

44

Pulmoner arteriyel hipertansiyon
tedavisinde;
Sildenafil
Tadalafil

Çalışılmamıştır. Pulmoner arteriyel hipertansiyon
tedavisi için sildenafil ya da tadalafilin güçlendirilmiş
PREZISTA ile birlikte
kullanılması, sildenafil ya da tadalafilin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltebilir.

(CYP3A inhibisyonu)

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde güçlendirilmiş
PREZISTA ile birlikte kullanılan sildenafil için güvenli ve etkili bir doz belirlenmemiştir. Sildenafile bağlı advers olay potansiyelinde
artış söz konusudur (görme
bozuklukları, hipotansiyon, uzamış ereksiyon ve senkop dahil). Bu
nedenle pulmoner arteriyel
hipertansiyon tedavisi için
sildenafilin güçlendirilmiş
PREZISTA ile birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için tadalafilin
güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulanması
önerilmemektedir.

PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ

Omeprazol
Günde bir kez 20 mg

# Darunavir EAA ↔︎# Darunavir Cmin ↔︎# Darunavir Cmaks ↔︎

Güçlendirilmiş PREZISTA ve proton pompası inhibitörleri, doz ayarlaması yapılmaksızın
kullanılabilir.

SEDATİFLER/HİPNOTİKLER

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam

Çalışılmamıştır.

Sedatifler/hipnotikler CYP3A ile kapsamlı biçimde
metabolize edilir.

Güçlendirilmiş PREZISTA

Güçlendirilmiş PREZISTA bu
sedatifler/hipnotikler ile birlikte
uygulandığında klinik takip önerilir ve sedatiflerin/hipnotiklerin daha düşük bir dozu düşünülmelidir.

45

Midazolam (parenteral) Zoldipem

Midazolam (oral) Triazolam

ile birlikte uygulama bu
ilaçların konsantrasyonunda büyük bir artışa yol açabilir.

Parenteral midazolam
güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulanırsa bu
benzodiazepinin
konsantrasyonunda büyük bir artışa neden olabilir.

Parenteral midazolamın diğer proteaz inhibitörleriyle eş
zamanlı kullanımına ait
veriler midazolamın plazma düzeylerinde muhtemel 3-4 kat artışı ortaya koymaktadır.

Eğer parenteral midazolam
güçlendirilmiş PREZISTA ile birlikte uygulanacaksa, bu uygulamanın
solunum sıkıntısı ve/veya uzamış
sedasyon durumunda uygun tıbbi
müdahale ve yakın klinik takibi
sağlayan bir yoğun bakım
ünitesinde (YBÜ) veya benzer bir
ortamda yapılması gerekir.

Özellikle de midazolamın tek bir dozundan daha fazlası uygulanırsa midazolam dozunda ayarlama
düşünülmelidir.

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın triazolam veya oral midazolam ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

PREMATÜR EJAKÜLASYON TEDAVİSİ

Dapoksetin

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile

dapoksetinin birlikte kullanımı

kontrendikedir.

46

ÜROLOJİK İLAÇLAR

Fesoterodin
Solifenasin

Çalışılmamıştır.

Dikkatli kullanılmalıdır. Fesoterodin veya solifenasin advers olaylar
yönünden izlenmelidir, fesoterodin veya solifenasin doz azaltılması
gerekli olabilir.

# Çalışmalar, darunavirin önerilen dozlarından daha düşük dozlarda veya farklı bir dozlama rejimiyle gerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji).

† PREZISTA’nın 100 mg ritonavir ve diğer HIVPI’ler (örn., (fos)amprenavir ve tipranavir) ile birlikte kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği HIV hastalarında belirlenmemiştir. Mevcut tedavi kılavuzlarına göre, proteaz inhibitörleriyle ikili tedavi genelde önerilmemektedir.

‡Çalışma, günde bir kez 300 mg tenofovir disoproksil fumarat ilegerçekleştirilmiştir.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Darunavir/ritonavir’in eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan östrojen bazlı doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Metabolizmasının ritonavir tarafından indüklenmesi ile etinilestradiol plazma konsantrasyonlarında düşüş olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi
Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisinde antiretroviral ajanların kullanımına karar verildiği zaman, sonuç olarak yenidoğana dikey bulaşma riskinin azaltılması için, gebe kadınlardaki klinik verinin yanısıra hayvan çalışmalarındaki veriler de dikkate alınmalıdır.

Gebe kadınlarda darunavir ile yapılmış iyi kontrollü bir çalışma ve yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişime, doğum ve doğum sonrası gelişime direkt zararlı etkiler tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel 47

risk bilinmemektedir. PREZISTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PREZISTA’nın gebelikte düşük doz ritonavir ile birlikte kullanımı yalnızca potansiyel yararın potansiyel zarara ağır bastığı kanıtlanırsa kullanılmalıdır.

Gebelik sırasında darunavir/kobisistat 800/150 mg ile tedavi, düşük darunavir maruziyetine yol açar (bkz. Bölüm 5.2), bu da tedavi başarısızlığı riskinde ve bebeğe HIV geçişi riskinde artışla ilişkili olabilir. Gebelik sırasında PREZISTA/kobisistat ile tedaviye başlanmamalı ve PREZISTA/kobisistat tedavisi sırasında gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi
Darunavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar darunavirin süt ile birlikte atıldığını göstermiştir ve yüksek düzeylerde atılımı (1.000 mg/kg/gün) yavrularda toksisiteye neden olur. Emzirilen bebeklerde hem HIV bulaşma potansiyeli hem de advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlar PREZISTA alıyorlarsa emzirmemelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite
Darunavirin insanlardaki fertilite etkisine ait veri yoktur. Darunavir ile tedavi edilen sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Kobisistat veya ritonavir ile kombine olarak uygulanan PREZISTA’nın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, bazı hastalarda PREZISTA’nın kobisistat veya düşük doz ritonavir ile kombinasyonunu içeren rejimlerle tedavi sırasında baş dönmesi bildirilmiştir. Bu durumun hastanın araç ya da makine kullanma yeteneğini etkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8 İstenmeyen etkiler

a. Güvenlilik profilinin özeti
Klinik geliştirme programı (PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki doz ile tedaviye başlayan 48

tedaviye deneyimli hastalar, N=2.613) sırasında hastaların %51,3’ü en az bir advers reaksiyon geçirmiştir. Hastalar için toplam ortalama tedavi süresi 95,3 haftadır. Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokard enfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir.

96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile ortalama tedavi süresi 162,5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir.

Darunavir/kobisistat ile yapılan Faz III GS-US-216-130 klinik çalışmasında (N=313 tedavi deneyimi olmayan ve tedavi deneyimi olan hastalar), hastaların %66,5’i en az bir advers reaksiyon yaşamıştır. Ortalama tedavi süresi 58,4 haftadır. En sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare (%28), bulantı (%23) ve döküntü (%16) olmuştur. Ciddi advers reaksiyonlar ise diyabetes mellitus, (ilaç) aşırı duyarlılığı, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, döküntü ve kusmadır.

Kobisistat hakkındaki bilgiler için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisi dokümanına bakınız.

b. Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (görülme sıklığı mevcut verilerden hesaplanamamaktadır).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde darunavir/ritonavir ile görülen advers reaksiyonlar

49

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi

Advers reaksiyon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan

Herpes simpleks

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan
Seyrek

Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendromu, (ilaca karşı) aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan

Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Diabetes mellitus, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi

Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, HDL
düşmesi, iştah artışı, polidipsi, kanda laktat dehidrogenaz artışı

Psikiyatrik hastalıklar

50

Yaygın
Yaygın olmayan

Seyrek

İnsomnia

Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar,kabus, libido azalması

Konfüzyonal durum,değişen ruh hali, huzursuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi

Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat

dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans

Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim

bozukluğu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan
Seyrek

Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Vertigo

Kardiyak hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Miyokard enfarktüsü, angina pektoris,

elektrokardiyogramda uzun QT aralığı,

taşikardi

Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi,

çarpıntı

51

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan

Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan
Seyrek

Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi Rinore

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Diyare

Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan

amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon,

flatülans

Pankreatit, gastrit, gastroözofagal reflü

hastalığı, aftöz stomatit, öğürme, ağız

kuruluğu, abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz

artışı, erüktasyon, oral disestezi,

Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu,

paslı dil

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Alanin aminotransferaz artışı

Hepatit*, sitolitik hepatit*, hepatik steatoz, hepatomegali, transaminaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, gama
glutamiltransferaz artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

52

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit

Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit,ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, gece terlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu, tırnak pigmentasyonu

DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*, Eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, cilt lezyonu, kserodermi

Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz*

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas güçsüzlüğü, artralji, ekstremite ağrısı, osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı

Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri, bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri

Kreatinin renal klirensinde azalma, kristal nefropatisi§

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

53

Erektil disfonksiyon, jinekomasti*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Asteni, yorgunluk

Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık,

sıcak basması, huzursuzluk, ağrı

Titreme, anormal duygu, kseroz

§ pazarlama sonrası tanımlanan advers reaksiyon. Avrupa İlaç Ajansı Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı “3 Kuralı” kullanılarak belirlenmiştir.

Darunavir/kobisistat ile yetişkin hastalarda görülen advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi

Advers reaksiyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın
Yaygın olmayan

Aşırı duyarlılık (ilaca karşı)
İmmün rekonstitüsyon inflamatuvar sendrom

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

Anoreksi, diabetes mellitus,
hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, hiperlipidemi,

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın

Anormal rüyalar,

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın

Baş ağrısı,

54

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın
Yaygın

Yaygın olmayan

Diyare, bulantı
Kusma, karın ağrısı, abdominal distansiyon, dispepsi, flatülans, pankreas enzimlerinde artış

Akut pankreatit,

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın
Yaygın olmayan

Hepatik enzim artışı
Hepatit*, sitolitik hepatit*,

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın

Yaygın

Seyrek

Bilinmiyor

Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler,

eritematöz,

generalize

döküntü ve alerjik dermatit dahil),

Anjiyoödem, prürit, ürtiker

DRESS*, Stevens-Johnson sendromu*,

Toksik epidermal nekroliz*, akut jeneralize

ekzantematöz püstüloz*

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın
Yaygın olmayan

Miyalji,
Osteonekroz*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Seyrek

Kristal nefropatisi§

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan

Jinekomasti*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

55

Yaygın
Yaygın olmayan

Yorgunluk
Asteni

Çalışmalar

Yaygın

Kan kreatinin artışı

* bu advers ilaç reaksiyonları darunavir/kobisistat ile olan klinik çalışma deneyimlerinde bildirilmemiştir ancak darunavir/ritonavir tedavisi ile görülmüştür ve darunavir/kobisistat tedavisiyle de beklenebilir.§ pazarlama sonrası ortamda tanımlanan advers reaksiyon. Kısa Ürün Bilgisi’ne ilişkin kılavuza (Revizyon 2, Eylül 2009) göre, pazarlama sonrası ortamda bu advers reaksiyonun sıklığı “3 Kuralı” kullanılarak belirlenmiştir.

c. Seçilen advers reaksiyonların tanımı
Döküntü
Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarında Bölüm 4.4’teki uyarıya bakınız. Günde bir kez 150 mg kobisistat ve diğer antiretroviraller ile birlikte verilen günde bir kez 800 mg darunavirin araştırıldığı tek kollu bir çalışmada hastaların %2,2’si döküntü nedeniyle tedaviyi bırakmıştır.

olmadan

PREZISTA/ritonavir içeren rejimlere göre, PREZISTA/ritonavir+raltegravir içeren rejimler ile tedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiği raltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Döküntünün benzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10,9, 4,2 ve 3,8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2,4, 1,1 ve 2,3 idi. Klinik çalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet anormallikleri
Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI’lerle birlikte kullanımında, artan CPK, 56

miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir.

Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu
Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hemofili hastalarında kanama
Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon
PREZISTA’nın ritonavir ile pediatrik hastalarda güvenlilik değerlendirmesi, üç Faz II çalışmanın güvenlilik verilerinin 48 haftalık analizine dayanmaktadır. Aşağıdaki hasta popülasyonları değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1):
• 6 ila 17 yaşında ve en az 20 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tablet alan ART deneyimli HIV- 1 ile enfekte 80 pediatrik hasta.

• 3 ila < 6 yaşında ve 10 kg ila < 20 kg (15 kg ila < 20 kg olan 16 katılımcı) olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA oral süspansiyon alan ART deneyimli HIV-1 ile enfekte 21 pediatrik hasta.

• 12 ila 17 yaşında ve en az 40 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde bir kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tablet alan ART deneyimi olmayan HIV-1 ile enfekte 12 pediatrik hasta (bkz. Bölüm 5.1).

Genel olarak, bu pediatrik hastalarda görülen güvenlilik profili yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur.

57

Kobisistat ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın pediatrik hastalardaki güvenliliği, GS-US-216-0128 çalışması süresince 12 yaş ila 18 yaşın altında ve en az 40 kg olan adolesanlarda değerlendirilmiştir (tedavi deneyimi olan, virolojik olarak baskılanmış, N=7). Bu çalışmanın adolesan hastalardaki güvenlilik analizlerinde, darunavir ve kobisistatın yetişkin hastalarda bilinen güvenlilik profiline kıyasla yeni güvenlilik sorunlarıbelirlenmemiştir.

d. Diğer özel popülasyonlar
Hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle koenfekte hastalar PREZISTA ile birlikte günde iki doz ritonavir 600/100 mg alan 1,968 tedavi deneyimi olan hastalar arasında 236 hasta hepatit B veya C ile koenfekteydi. Koenfekte olan hastalarda, kronik viral hepatiti olmayan hastalara nazaran daha yüksek başlangıç düzeyi ve tedavide ortaya çıkan hepatik transaminaz artışı olma olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda PREZISTA’nın kobisistat veya düşük doz ritonavir ile kombine tedavisinde akut doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Darunavirin tek başına oral çözeltisinin 3.200 mg’a kadarki tek dozları ile darunavirin tablet formülasyonunun ritonavir ile kombinasyonun 1.600 mg’a kadarki dozları sağlıklı gönüllülere istenmeyen semptomatik etkiler olmadan uygulanabilmiştir.PREZISTA’nın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. PREZISTA ile doz aşımı tedavisi hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir.

Darunavir proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

58

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması:
Darunavir HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (KD: 4,5×10-12 M). Virüsle infekte olmuş hücrelerdeki HIV tarafından kodlanan Gag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder, dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro antiviral etki:
Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HIV-1’in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2’nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1,2-8,5 nM (0,7-5 ng/mL) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC50 değerleri <0,1 ila 4,3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir.

Bu EC50 değerleri 87 mikroM ile >100 mikroM değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50’sinin oldukça altındadır.

Direnç:
Vahşi tip HIV-1’den darunavire dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (>3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarının ortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

59

PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2 çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM’larının (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedavi esnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü göstermiştir.

EC50’de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FC değeri ≤10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır, FC değeri>40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmaya devam etmiştir.

Darunavirin diğer ART’lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, ARTEMIS, ODIN ve TITAN çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve HIV-1 proteaz mutasyonlarının gelişimini göstermektedir.

ARTEMIS
192. Hafta

ODIN
48. Hafta

TITAN
48.Hafta

PREZISTA
/ritonavir günde 1 kez
800/100 mg
N=343

PREZISTA/
ritonavir günde 1 kez
800/100 mg
N=294

PREZISTA/ ritonavir

günde iki kez 600/100 mg

N=298

60

Toplam
virolojik
başarısızlık sayısıa, n(%)

Virolojik
supresyon
sonrası viremi nüksü
yaşayanlar

Hiç virüs
supresyonu
uygulanmamış hastalar

55 (%16)

39 (%11,4)

16 (%4,7)

65 (%22,1)

11 (%3,7)

54 (%18,4)

54 (%18,2)

11 (%3,7)

43 (%14,5)

31 (%10,4)

16 (%5,4)

15 (%5)

Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/son nokta genotiplerine sahip, son noktada mutasyonlar gelişen hastaların sayısıb, n/N

Primer (major) PI
mutasyonları

PI RAM’ları

Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/ son nokta fenotiplerine sahip olan ve son noktada başlangıç noktasına kıyasla PI’lara karşı duyarlılık kaybı gösteren hastaların sayısı, n/N

61

PI
darunavir
amprenavir atazanavir indinavir
lopinavir
sakinavir
tipranavir

0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39

1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58

0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41

3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25

a HIV-1 RNA<50 kopya/mL temel alınarak virolojik başarısızlığın (VF) sansürlenmediği TLOVR (virolojik yanıtın kaybına kadar geçen süre) algoritması, TITAN haricinde (HIV-1 RNA<400 kopya/mL)
b IAS-ABD listeleri

İlk kez diğer ART’ler ile kombine olarak darunavir/kobisistat ile tedavi edilen ART deneyimi olmayan hastalarda ve diğer ART’ler ile kombine olarak darunavir/kobisistat alan ve darunavir

RAM’ları olmayan ART deneyimli hastalarda dirençli HIV-1 virüsü gelişme oranlarının düşük olduğu gözlenmiştir. Aşağıdaki tablo, GS-US-216-130 çalışmasının sonlanım noktasındaki virolojik başarısızlıklarda HIV-1 proteaz mutasyonlarının ve PI’lara karşı direnç gelişimini göstermektedir.

GS-US-216-130
48. Hafta

Tedavi deneyimi olmayan günde 1 kez
darunavir/kobisistat 800/150 mg
N=295

Tedavi deneyimi olan
günde 1 kez darunavir/kobisistat 800/150 mg
N=18

Virolojik başarısızlıka ve genotip verilerine sahip, sonlanım noktasında mutasyonlarb gelişen hastaların sayısı, n/N

Primer (majör) PI mutasyonları
PI RAM’ları

0/8
2/8

1/7
1/7

Virolojik başarısızlıka ve sonlanım noktasında PI’lara direnç gösteren fenotip verileric olan hastaların sayısı, n/N

62

HIV PI
darunavir
amprenavir atazanavir indinavir
lopinavir
sakuinavir tipranavir

0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8

0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7

a

Virolojik başarısızlıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır: hiç supresyon uygulanmamış hastalar: 8. haftada başlangıca göre

doğrulanmış HIV-1 RNA < 1 log10 azalması ve ≥ 50 kopya/mL HIV-1 RNA; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopya/mL ve sonrasında doğrulanmış HIV-1 RNA ≥ 400 kopya/mL ya da nadir noktasına göre doğrulanmış > 1 log10 HIV-1 RNA artışı; son vizitte HIV-1 RNA ≥ 400 kopya/mL ile tedavi sonlandırmaları
b IAS-USA listeleri
c GS-US-216-130’da başlangıçtaki fenotip mevcut değildir

Çapraz direnç:
Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3.309 klinik izolatın %90’ında 10’dan küçük olması, PI’ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığını göstermektedir.

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

GS-US-216-130 çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer HIV PI’leri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

Klinik sonuçlar:
Kobisistatın darunavir üzerindeki farmakokinetik artırıcı etkisi, günde bir kez 150 mg kobisistat veya 100 mg ritonavir ile birlikte 800 mg darunavir uygulanan sağlıklı gönüllülerde Faz I çalışmasında değerlendirilmiştir. Darunavirin kararlı durum farmakokinetik parametreleri kobisistat ile ritonavir ile güçlendirildiğinde karşılaştırılabilir. Kobisistat hakkında bilgi için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisine bakın.

Erişkin hastalar

ART deneyimi olmayan ve ART deneyimli hastalarda günde bir kez 150 mg kobisistat ile birlikte uygulanan günde bir kez 800 mg darunavir’in etkililiği

GS US 216 130, 313 HIV 1 enfekte yetişkin hastada (295 tedavi görmemiş ve 18 tedavi görmüş) 63

kobisistatlı darunavirin farmakokinetiğini, güvenliğini, tolere edilebilirliğini ve etkililiğini değerlendiren tek kollu, açık-etiketli, Faz III bir çalışmadır. Bu hastalar günde bir kez 150 mg kobisistat ile kombinasyon halinde günde bir kez 800 mg darunavir almış ve 2 aktif NRTI içeren, bir araştırmacı tarafından seçilen arka plan rejimi almıştır.

Bu çalışma için uygun olan HIV 1 ile enfekte hastaların, darunavir RAM’leri olmadığını ve plazma HIV 1 RNA’sı ≥ 1.000 kopya/ml olduğunu gösteren bir tarama genotipi vardı. Aşağıdaki tablo, GS US 216 130 çalışmasından alınan 48 haftalık analizlerin etkinlik verilerini göstermektedir:

48. afta sonuçları

HIV-1 RNA
< 50 kopya/mLa

Başlangıca göre
ortalama HIV-1 RNA log günlük değişimi
(log10 kopya/ml)

Başlangıca göre
ortalama CD4+ hücre sayımı değişikliğib

a
b

TLOVR algoritmasına göre değerlendirmelerİleriye Taşınan Son Gözlem

ART deneyimi olmayan hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde bir kez 800 mg PREZISTA’nın etkililiği
PREZISTA/ritonavir tedavisinin, günde 1 defada 800/100 mg kullanımda etkili olduğunun kanıtı, ARTEMIS çalışmasının 192. haftasında elde edilen verilerin analizlerine dayanmaktadır. ARTEMIS çalışması daha önceden tedavi almamış HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda, günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde 800/200 mg lopinavir/ritonavir (günde iki defada ya da tek doz rejimiyle verilen) kullanımını karşılaştıran randomize, kontrollü, açık-etiketli bir faz-III çalışmadır. Çalışmanın iki kolunda da, hastalara günde 1 defa 300 mg tenofovir disoproksil fumarat (TDF) ile günde 1 defa 200 mg emtrisitabin (FTC) içeren sabit bir arkaplan rejimi uygulanmıştır.

64

Aşağıdaki tabloda ARTEMIS çalışmasının 48. ve 96. haftalarında yapılan analizlerin etkililikle ilgili verileri gösterilmektedir:

Sonuçlar

HIV-1 RNA
< 50 kopya/mLc Tüm hastalar

Başlangıçtaki HIV-RNA
<100.000

Başlangıçtaki HIV-RNA
≥100.000

Başlangıçtaki CD4+ hücre

sayımı<200

Başlangıçtaki

CD4+ hücre sayımı≥200

% 83,7

(287)

%85,8

(194/226)

%79,5

(93/117)

%79,4

(112/141)

%86,6

(175/202)

%78,3

(271)

%84,5

(191/226)

%66,7

(80/120)

%70,3

(104/148)

%84,3

(167/198)

%5,3
(-0,5; 11,2)d

%1,3
(-5,2, 7,9)d

%12,8

(1,6; 24,1)d

%9,2

(-0,8; 19,2)d

%2,3
(-4,6; 9,2)d

%79

(271)

%80,5

(182/226)

%76,1

(89/117)

%78,7

(111/141)

%79,2

(160/202)

%70,8

(245)

%75,2

(170/226)

%62,5

(75/120)

%64,9

(96/148)

%75,3

(149/198)

%8,2
(1,7; 14,7)d

%5,3

(-2,3; 13)d

%13,6
(1,9; 25,3)d

13,9%

(3,5:24,2)d

%4
(-4,3; 12,2)d

Başlangıca
göre ortalama CD4+ hücre sayımı
değişikliği (x 106/L)e

a Veriler 48. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır.
b Veriler 96. haftada yapılan analizlere dayanmaktadır.

65

c İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.

d Yüzdesel yanıttaki farka normal yakınlaştırmaya dayanmaktadır.

e Tedaviyi tamamlamayanlar başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlarda değişiklik değeri olarak “0” girilmiştir.

PREZISTA/ritonavir tedavisine virolojik yanıt açısından non-inferiorite (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), 48. hafta analizinde hem tedavi amaçlı (ITT) hem de protokole (OP) bağlı popülasyonlarda (önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde) gösterilmiştir. Bu sonuçlar, ARTEMIS çalışmasında tedavinin 96. haftasında yapılan veri analizleri ile de doğrulanmıştır. Bu sonuçlar, ARTEMIS çalışmasında tedavinin 192. haftasına kadar desteklenmiştir.

ART deneyimli hastalarda günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan günde bir kez 800 mg PREZISTA’nın etkililiği
ODIN çalışması tarama döneminde yapılan genotipik direnç testinde darunavir RAM’ları (yani V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) bulunmayan ve tarama dönemindeki HIV-1 RNA düzeyi 1,000 kopya/mL’den fazla olan ART deneyimli HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda günde 1 defada 800/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımı ile günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir kullanımıyla karşılaştıran randomize ve açık-etiketli bir faz-III çalışmasıdır. Etkililik analizi 48 hafta tedaviye dayanmaktadır (bkz. aşağıdaki tablo). Her iki çalışma kolu 2 veya daha fazla NRTI içeren optimize edilmiş bir arkaplan rejimini (OBR) kullanmıştır.

Sonuçlar

Günde 1 defa
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg + OBR N=294

Günde 2 defa
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg + OBR N=296

HIV-1 RNA
< 50 kopya/mLa

Başlangıçtak HIV-1

RNA (kopya/mL)

<100,00

%72,1 (212)

%77,6 (198/225)

%70,9 (210)

%73,2 (194/265)

%1,2 (-6,1; 8,5)b

%4,4 (-3; 11,9)

66

≥100,00

Başlangıçtaki CD4+ hücre sayımı
(x106/L)

≥100
<100
HIV-1 türüTip B
Tip AE
Tip C ile
Diğerc

%35,9 (14/39)

%75,1 (184/245) %57,1 (28/49)

%70,4 (126/179) %90,5 (38/42)
%72,7 (32/44)
%55,2 (16/29)

%51,6 (16/31)

%72,5 (187/258) %60,5 (23/38)

%64,3 (128/199) %91,2 (31/34)
%78,8 (26/33)
%83,3 (25/30)

% -15,7 (-39,2; 7,7)

%2,6 (-5,1; 10,3)
%-3,4 (-24,5; 17,8)

%6,1 (-3,4; 15,6) %-0,7 (-14; 12,6) %-6,1 (-2,6; 13,7) %-28,2 (-51; -5,3)

Başlangıç
değerlerine göre ortalama CD4+ hücre sayımı
değişikliği (x
106/L)e

-5d(-25; 16)

a İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.

b Yüzdesel yanıttaki farkın normal yakınlaştırmasına dayanmaktadır.

c Tip A1, D, F1, G, K, CRF02_Ag, CRF12_BF ve CRF06_CPX.
d Ortalamalar arasındaki fark.

e Son Gözlemin İleriye Taşınması (LOCF) impütasyonu.

48. haftada, günde 1 defa alınan PREZISTA/ritonavir 800/100 mg tedavisi ile virolojik yanıtın (plazma HIV-1 RNA düzeyi <50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), hem ITT hem de OP popülasyonlarında günde 2 defa alınan PREZISTA/ritonavir 600/100 mg tedavisine kıyasla non-inferiyor (önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde) olduğu gösterilmiştir.

Darunavir direnciyle ilişkili bir ya da daha fazla mutasyon (DRV-RAM’lar) bulunan ya da HIV- 1 RNA düzeyi ≥ 100,000 kopya/mL ya da CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/L olan ART deneyimli hastalarda günde 1 defa PREZISTA/ritonavir 800/100 mg kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4). Bunun dışında HIV-1 türleri olan hastalarla ilgili kısıtlı veribulunmaktadır.

67

Pediatrik hastalar
ART deneyimi olmayan 12 ile < 18 yaş arası ve en az 40 kg olan pediatrik hastalar
DIONE, 12 ila 18 yaşın altında ve en az 40 kg olan ART deneyimi olmayan HIV-1 ile enfekte 12 pediatrik hastada düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik, güvenlilik, tolerabilite ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli Faz 2 çalışmadır. Bu hastalara, günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg diğer antiretroviral ajanlarla kombine olarak verilmiştir. Virolojik yanıt, plazma HIV-1 RNA viral yükünde başlangıca göre en az 1 log10 azalma olarak tanımlanmıştır.

PREZISTA/ritonavir N=12

HIV-1 RNA < 50 kopya/mLa

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ yüzde değişimib

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ hücre sayımı ortalama değişimib

Plazma viral yükünde başlangıca göre ≥1 log10 azalma

a TLOVR algoritmasına göre impütasyonlar.

b Tedaviyi tamamlamayanlar başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlar hastalarda değişiklik değeri olarak 0 girilmiştir.

Açık etiketli Faz II/III GS-US-216-0128 çalışmasında, darunavir 800 mg ve kobisistat 150 mg (ayrı tabletler olarak uygulanmıştır) tedavisi ve en az 2 NRTI’nın etkililik, güvenlilik ve farmakokinetiği; tedavi deneyimi olan, virolojik olarak baskılanmış, en az 40 kg olan HIV-1 ile enfekte 7 adolesanda değerlendirilmiştir. Hastalara, ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir + 2 NRTI kombinasyonundan oluşan stabil bir antiretroviral rejim (en az 3 ay) uygulanmıştır. Hastalar, ritonavirden günde bir kez kobisistat 150 mg’a geçiş yapmış ve darunavir (N=7) ve 2 NRTI tedavisine devam etmiştir.

48. haftada, ART deneyimi olan virolojik olarak baskılanmış adolesanlarda virolojik sonuç

Darunavir/kobisistat + en az 2 NRTI (N=7)

FDA Snapshot Yaklaşımına göre HIV-1 RNA < 50 kopya/mL

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ yüzde medyan değişimia

68

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ hücre sayımı medyan değişimia

a İmpütasyon yapılmamıştır (gözlenen veriler).

Gebelik ve doğum sonrası:
Bir arka plan rejimi ile kombine darunavir/ritonavir (günde 2 defa 600/100 mg veya günde 1 defa 800/100 mg) bir klinik çalışmada, 36 gebe kadında (her kolda 18) gebeliğin 2. ve 3. üç aylık döneminde ve doğum sonrasında değerlendirilmiştir. Virolojik yanıt çalışma boyunca her iki kolda da korunmuştur. Doğumda antiretroviral tedavi almaya devam eden 31 bireyin doğan bebeklerinin hiçbirinde anneden çocuğa geçiş olmadı. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde darunavir/ritonavirin bilinen güvenlik profili ile karşılaştırıldığında klinik ilişkili yeni güvenlik bulgusu bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2 Farmakokinetik özellikler
Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG’sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A’yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

Kobisistatın farmakokinetik özellikleri hakkındaki bilgiler için, kobisistat Kısa Ürün Bilgisi dokümanına bakınız.

Emilim:
Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2,5-4 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan 600 mg’lık tek bir darunavir dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37’dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82’ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiği

69

güçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg’lık tek bir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. Bölüm 4.4).

Kobisistat veya düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA’nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım:
Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

(ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131±49,9 L (ortalama±standart sapma)’ya yükseldi.

Biyotransformasyon:
İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izo enzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir 14C-darunavir çalışmasında 400/100 mg’lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır. Bunların tümü darunavirin yabanıl tipteki HIV’e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:
400/100 mg’lık bir 14C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan 14C-darunavir dozunun %79,5’i feçeste ve %13,9’u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41,2’sine ve idrarda %7,7’sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15

70

saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32,8 L/saat ve düşük doz ritonavir varlığında 5,9 L/saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Güçlendirilmiş darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez 400 mg ila 1200 mg veya günde iki kez 400 mg ila 800 mg arasında değişen dozlar için dozla orantılı olandan daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediatrik popülasyon:

Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi. (bkz. Bölüm 4.2).

3 ila < 6 yaşında ve en az 15 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 14 pediatrik hastada günde iki kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana göre karşılaştırılabilir darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, ART deneyimi olmayan 12 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana göre karşılaştırılabilir darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir. Dolayısıyla, 12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, darunavire dirençle ilişkili mutasyonları (DRV-RAM)* bulunmayan ve plazma HIV-1 RNA < 100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı ≥ 100 hücre x 106/L olan tedavi deneyimli adolesanlarda aynı günde bir kez dozaj rejimi kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

3 ila < 6 yaşında ve en az 14 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 10 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde bir kez 71

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2). Ek olarak, 3 ile < 18 yaş aralığındaki pediatrik hastalarda darunavir maruziyetlerinin farmakokinetik modelleme ve simülasyonu, klinik çalışmalarda gözlenen darunavir maruziyetlerini doğrulamış ve ART deneyimi olmayan ya da tedavi deneyimi olan, DRV-RAM’ları* bulunmayan ve plazma HIV-1 RNA < 100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı ≥ 100 hücre x 106/L olan en az 15 kg pediatrik hastalar için ağırlığa dayalı günde bir kez PREZISTA/ritonavir dozlama rejimlerinin belirlenmesine olanak sağlamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Pediatrik hastalarda kobisistat 150 mg ile birlikte uygulanan darunavir 800 mg’ın farmakokinetiği, GS-US-216-0128 çalışmasında 12 yaş ila 18 yaşın altında ve en az 40 kg olan 7 adolesanda araştırılmıştır. Geometrik ortalama adolesan maruziyeti (EAAtau), GS-US-216-0130 Çalışmasında kobisistat 150 mg ile birlikte darunavir 800 mg uygulanan yetişkinlerde ulaşılan maruziyetlerle karşılaştırıldığında darunavir için benzer olmuş ve kobisistat için %19 artmıştır. Kobisistat için gözlenen fark, klinik olarak ilgili kabul edilmemiştir.

GS-US-216-0130
Çalışmasındaki
Yetişkinler, 24. hafta (Referans)a
Ortalama (%CV)
GLSM

GS-US-216-0128
Çalışmasındaki
Adolesanlar, 10. gün (Test)b
Ortalama (%CV)
GLSM

N

DRV FK
Parametre

EAAtau (s.ng/mL)d

81.646 (32,2)
77.534

80.877 (29,5)
77.217

Cmaks (ng/mL)

7.663 (25,1)
7.422

7.506 (21,7)
7.319

Ctau (ng/mL)d

1.311 (74)
947

1.087 (91,6)
676

EAAtau (s.ng/mL)d

7.596 (48,1)
7.022

8.741 (34,9)
8,330

Cmaks (ng/mL)

991 (33,4)
945

1.116 (20)
1,095

72

Ctau (ng/mL)d

32,8 (289,4)
17,2e

28,3 (157,2)
22e

a

DRV 800 mg + COBI 150 mg alan hastalara ait 24. hafta yoğun PK verileri. a

DRV 800 mg + COBI 150 mg alan

hastalara ait 10. gün yoğun PK verileri.

c
d

EAAtau ve Ctau için N=59
Doz öncesi (0 saat) konsantrasyon, GS-US-216-0128 Çalışmasındaki EAAtau ve Ctau değerlerini hesaplamak amacıyla 24

saatin sonundaki konsantrasyon için vekil olarak kullanılmıştır.

e GS-US-216-0130 ve GS-US-216-0128 Çalışmalarında Ctau GLSM için N=57 ve N=5.

Yaşlılar:
HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş ≥ 65) değerlendirilen yaş aralığında (18-75 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstü hastalarda kısıtlı bilgi bulunmaktadır.

Cinsiyet:
Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16,8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği:
14C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle denge araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7,7’sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30-60 mL/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child- Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olan kişilerde darunavirin toplam plazma konsantrasyonlarının sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child- 73

Pugh Sınıf A) ve %100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Gebelik ve doğum sonrası:
Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyeti doğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında gebelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn: aktif) darunavir için, doğum sonrası döneme kıyasla gebelikte serbest darunavir fraksiyonundaki artışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametreler gebelikte daha az düşer.

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

Toplam darunavir sonuçları
(ortalama±standart sapma)

Gebeliğin 2. üç aylık dönemi
(n=12)a

Gebeliğin 3. üç aylık dönemi
(n=12)

Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=12)

Cmaks, ng/mL

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

39.37 ± 9.597

45.880 ± 17.360

Cmin, ng/mL

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

a EAA12sa için n=11

74

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

Toplam darunavir sonuçları
(ortalama±standart sapma)

Gebeliğin 2. üç aylık dönemi
(n=17)

Gebeliğin 3. üç aylık dönemi
(n=15)

Doğum

(6-12

hafta) (n =16)

Cmaks, ng/mL

4.964 ± 1.505

5.132 ± 1.198

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.790

92.116 ± 29.241

Cmin, ng/mL

a Doğum sonrası için n=12, 2. üç aylık dönem için n=15 ve 3. üç aylık dönem için n=14

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %26 ve %26 daha düşüktü; gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmin değerleri sırasıyla %18, %16 ve %2 daha yüksek bulunmuştur.

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %33, %31 ve %30 daha düşüktü. Gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin değerleri sırasıyla %29, %32 ve %50 daha yüksek bulunmuştur.

Gebelik sırasında günde bir kez darunavir/kobisistat 800/150 mg ile tedavi düşük darunavir maruziyetine yol açar. Gebeliğin ikinci trimesterinde darunavir/kobisistat alan kadınlarda, doğum sonrası değerlere kıyasla toplam darunavir Cmax, EAA24s ve Cmin için ortalama birey içi değerler sırasıyla %49, %56 ve %92 oranında daha düşük bulunmuştur; gebeliğin üçüncü trimesterinde ise doğum sonrası değerlere kıyasla toplam darunavir Cmax, EAA24s ve Cmin değerleri sırasıyla %37,

75

%50 ve %89 oranında daha düşük bulunmuştur. Bağlanmamış fraksiyon da önemli ölçüde azalmış olup Cmin düzeylerinde yaklaşık %90 azalmayı da içermiştir. Bu düşük maruziyetlerin ana nedeni, gebeliğe bağlı enzim indüksiyonunun bir sonucu olarak kobisistat maruziyetinde meydana gelen belirgin azalmadır (aşağıya bakınız).

Gebeliğin ikinci trimesterinde, gebeliğin üçüncü trimesterinde ve doğum sonrasında antiretroviral rejimin parçası olarak günde bir kez darunavir/kobisistat 800/150 mg uygulamasından sonra toplam darunavirin farmakokinetik bulguları

Toplam darunavir farmakokinetiği (ortalama ± SS)

Doğum sonrası (6-12 hafta)
(n=6)

Cmax, ng/mL

EAA24h, ng.s/mL

Cmin, ng/mL

Gebelik sırasında kobisistata maruziyet daha düşük olup potansiyel olarak darunavirin suboptimal düzeyde güçlenmesine yol açar. Gebeliğin ikinci trimesterinde, kobisistat Cmaks, EAA24s ve Cmin değerleri doğum sonrası değerlere kıyasla %50, %63 ve %83 daha düşük bulunmuştur. Gebeliğin üçüncü trimesterinde, kobisistat Cmaks, EAA24s ve Cmin değerleri doğum sonrası değerlere kıyasla %27, %49 ve %83 daha düşük bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde, tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksikoloji araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

76

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasla darunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkide küçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda) sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1.000 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda darunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle (EAA – 0,5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür. Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde şaşırma tepkisi veren yavruların sayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Bu etkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlı olabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. Yirmi üç ila yirmi altı günlük yaşa kadar darunavir alan juvenil sıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. Beşile on bir günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra, maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyet kısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur.

77

İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1.000 mg/kg’lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda herhangi diğer herhangi malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır. Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa neden olmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa neden olur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0,4 ve 0,7 kat (fareler) ile 0,7 ve 1 kat (sıçanlar) arasındaydı.İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişiklikleri gözlenmiştir.

Darunavir insan lenfositlerindeki bakteriyel revers mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon gibi in vitro ve in vivo ölçümlerde ve farelerdeki bir dizi in vivo mikronükleus testinde mutajenik veya genotoksik bulunmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Çekirdek Tablet:
PROSOLV SMCC HD90 (%98 mikrokristal selüloz ve %2 kolodial susuz silika) Kolloidal susuz silika
Krospovidon
Magnezyum stearat

78

Film kaplama:
OPADRY II
(açık) Orange 85F93377 (Polivinil Alkol-Kısmi Hidrolize, PEG 3350, NF/Macrogol, Titanyum Dioksit, Talk, FD&C Sarı #6/ Güneş Sarısı FCF Alüminyum (E.E.C. No. 110))
Saf su

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği veiçeriği
PREZISTA film kaplı tabletler, 60 tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) plastik 160 mL şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
131/38

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 09.05.2011

79

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

80