PIRFECT 600 MG FILM KAPLI TABLET (120 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼ Bu laç ek zlemeye tabdr. Bu üçgen yen güvenllk blgsnn hızlı olarak belrlenmesn sağlayacaktır. Sağlık mesleğ mensuplarının şüphel advers reaksyonları TÜFAM’a bldrmeler beklenmektedr. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksyonlar nasıl raporlanır?

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PİRFECT 600 mg flm kaplı tablet
2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkn madde:
Her br flm kaplı tablet 600 mg prfendon çerr.

Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)………………….189 mg Yardımcı maddelern tamamı çn bkz. Bölüm 6.1.

3.FARMASÖTİK FORM
Flm kaplı tablet
Sarı renkl, oblong, bombel, tek çentkl flm kaplı tablet
4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötk endkasyonlar
PİRFECT, erşknlerde haff la orta İdyopatk Pulmoner Fbrozs (İPF) tedavsnde endkedr.

4.2.Pozoloj ve uygulama şekl
PİRFECT tedavs, İPF’nn tanı ve tedavs konusunda deneyml uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edlmeldr.

Pozoloj:
Erşknler
Tedavye başlanması le PİRFECT’n dozu aşağıda belrtldğ gb 14 günlük br sürede önerlen günlük doz olan 2400 mg/gün dozuna ttre edlmeldr:
1-7. gün: Günde 4 kez uygulanan 200 mg’lık br tablet (800 mg/gün)
8-14. gün: Günde 4 kez uygulanan 200 mg’lık k tablet veya günde 4 kez uygulanan 400 mg’lık br tablet (1600 mg/gün)
15. gün ve sonrası: Günde 4 kez uygulanan 200 mg’lık üç tablet veya günde 4 kez uygulanan 600 mg’lık br tablet ( 2400 mg/gün)
PİRFECT’n önerlen günlük dame dozu toplamda 2400 mg/gün olacak şeklde yemek le brlkte günde dört kez alınan 600 mg’dır.

2400 mg/gün üzerndek dozlar hçbr hasta çn önerlmemektedr (bkz. Bölüm 4.9).

Uygulama sıklığı ve süres:
Aralıksız 14 gün veya daha fazla süre le PİRFECT tedavsn atlayan hastalar önerlen günlük doza kadar olan başlangıçtak k haftalık ttrasyon rejm le tedavy yenden başlatmalıdır.

Aralıksız 14 günden daha az süre le tedavnn keslmes durumunda tedav dozu ttrasyona gerek kalmadan br öncek önerlen tedav dozunda devam ettrleblr.

Güvenl kullanım çn doz ayarlamaları ve dğer hususlar:
Gastrointestinal olaylar: Gastrontestnal stenmeyen olaylar nedenyle tedavye karşı ntolerans görülen hastalara PİRFECT’n yemek le brlkte alınması gerektğ hatırlatılmalıdır. Eğer semptomlar devam ederse prfendon dozu yemek le brlkte günde 4 kez br adet 200 mg tablete düşürüleblr ve tolere edldğ kadarı le önerlen günlük doza tekrar yükseltleblr. Hastanın tolere ettiği en yüksek doz belirlendikten sonra hasta uyumunu arttırmak amacıyla, günde 4 defa 200 mg’lık 3 tablet yerine günde 4 defa 600 mg’lık 1 tablet kullanılabilir. Semptomların devam etmes durumunda hastalar semptomların ortadan kalkması çn 1 la 2 hafta süre le tedavye ara vereblecekler konusunda blglendrlmeldr.

Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü: Haff la orta derecede fotosenstvte reaksyonu veya döküntü yaşayan hastalara günlük br güneş krem kullanmaları ve güneş maruzyetn önlemeler tavsye edlmeldr (bkz. Bölüm 4.4). Prfendonun dozu günlük 800 mg’ye düşürüleblr (günde dört kez 200 mg br tablet olacak şeklde). Döküntü 7. gün sonunda devam edyorsa PİRFECT’e 15 gün süre le ara verlr ve doz yükseltme peryoduna göre önerlen günlük doza tekrar yükseltleblr.

Şddetl derecede fotosenstvte reaksyonu veya döküntü yaşayan hastalar doza ara vereblecekler ve tıbb yardım alablecekler konusunda blglendrlmeldr (bkz. Bölüm 4.4). Döküntü ortadan kalktıktan sonra PİRFECT tedavs tekrar başlatılablr ve hekm kararına göre önerlen günlük doza tekrar yükseltleblr.

Karaciğer fonksiyonu: Blrubn sevyesnde yükselme le brlkte olan veya olmayan, anlamlı derecede alann ve/veya aspartat amnotransferaz (ALT/AST) yükselmes durumunda prfendon dozu ayarlanmalıdır veya Bölüm 4.4’te yer alan kılavuzlara göre tedav keslmeldr.

Uygulama şekl:
PİRFECT oral kullanım çndr. Bulantı ve baş dönmes olasılığını azaltmak çn PİRFECT kapsül yemek le brlkte alınmalı ve su le bütün olarak yutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Özel popülasyonlara lşkn ek blgler:

Böbrek yetmezlğ:
Haff böbrek yetmezlğ olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedr. PİRFECT orta derecel böbrek yetmezlğ olan (KrKl 30-50 mL/dak) hastalarda dkkatl kullanılmalıdır. PİRFECT tedavs şddetl böbrek yetmezlğ olan (KrKl <30 mL/dak) veya dyalz gerektren termnal dönem böbrek hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2).

Karacğer yetmezlğ:
Haff la orta derecel karacğer yetmezlğ olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedr

(örneğn; Chld-Pugh sınıfı A ve B). Bununla beraber, haff la orta derecel karacğer yetmezlğ olan bazı breylerde prfendon plazma sevyeler artabldğnden bu popülasyonda PİRFECT tedavs dkkatle uygulanmalıdır. PİRFECT, şddetl karacğer yetmezlğ veya termnal dönem karacğer hastalığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pedyatrk popülasyon:
İPF endkasyonu çn pedyatrk popülasyonda PİRFECT kullanımı le lgl blg bulunmamaktadır.

Geryatrk popülasyon:
65 yaş ve üstü hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedr (bkz. bölüm 5.2).

4.3.Kontrendkasyonlar

Etkn maddeye ya da Bölüm 6.1’de yer alan yardımcı maddelerden herhang brne karşı aşırı duyarlılığı bulunan kşlerde
Prfendon kullanımına bağlı anjyoödem geçmş olanlarda (bkz. Bölüm 4.4)
Fluvoksamn le eş zamanlı kullanımda (bkz. Bölüm 4.5)
Şddetl karacğer yetmezlğ veya termnal dönem karacğer hastalığı olanlarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
Şddetl böbrek yetmezlğ (KrKl<30 mL/dak) veya dyalz gerektren termnal dönem böbrek hastalığı olanlarda (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2)

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemler

Karacğer fonksyonu
Prfendon tedavs alan hastalarda yaygın olarak transamnaz sevyelernde yükselme bldrlmştr. PİRFECT tedavsne başlamadan önce, tedavnn lk altı ayında ayda br ve sonrasında her üç ayda br karacğer fonksyon testler (ALT, AST ve blrubn) yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Eğer hastada PİRFECT tedavisine başladıktan sonra ilaca bağlı karaciğer hasarının semptom ve işaretleri ve bilirubin seviyesinde artış olmadan normalin üst sınırının 3 katından fazla ila 5 katından az aminotransferaz yüksekliği oluşursa, diğer nedenler dışlanmalı ve hasta yakından takip edilmelidir. Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer ilaçların kesilmesi düşünülmelidir. Eğer klinik olarak uygunsa, PİRFECT dozu azaltılmalı veya kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlara geldiğinde PİRFECT, tolere edilebiliyorsa, önerilen günlük doza tekrar artırılabilir.

İlaç kaynaklı karaciğer hasarı
Yaygın olmayan bazı durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki yükselmeler, eşlik eden bilirubin artışı ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrasında, ölümle sonuçlanan izole vakalar da dahil olmak üzere ilaca bağlı şiddetli karaciğer hasarı raporlanmıştır (bkz Bölüm 4.8)

Önerilen karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli takibine ilave olarak, halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık, koyu renkli idrar veya sarılık dahil karaciğer hasarını işaret edebilen semptomları raporlayan hastalarda hızlı bir şekilde klinik değerlendirme ve karaciğer fonksiyon testlerinde ölçümleme yapılmalıdır.

Eğer hastada normalin üst sınırının 3 katından fazla ila 5 katından az aminotransferaz yüksekliği

oluşursa ve bu duruma karaciğer hasarına işaret eden klinik semptomlar ve işaretler veya hiperbilirubinemi eşlik ediyorsa PİRFECT tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.

Eğer hastada normalin üst sınırının 5 katı ve 5 katından fazla aminotransferaz yüksekliği görülürse PİRFECT tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği
Orta dereceli hepatik yetmezliği olan (örneğin; Child-Pugh Sınıf B) vakalarda Prfendon maruziyeti %60 oranında artmıştır. Önceden var olan hafif ila orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda (örneğin; Child-Pugh Sınıf A ve B), PİRFECT maruziyetinde artış potansiyeli göz önüne alındığında, PİRFECT dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eş zamanlı olarak kullanıyorsa hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). Prfendon’un şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda PİRFECT kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Fotosenstvte reaksyonu veya döküntü
PİRFECT tedavs sırasında doğrudan güneş ışığına (ultravyole lambalar dahl) maruzyetten kaçınılmalı veya en aza ndrlmeldr. Hastalar her gün güneş krem kullanmaları, güneşten koruyan kıyafetler gymeler ve fotosenstvteye yol açtığı blnen dğer tıbb ürünlerden kaçınmaları gerektğ konusunda blglendrlmeldr. Hastalar fotosenstvte reaksyonu veya döküntü belrtlern doktorlarına bldrmeler konusunda uyarılmalıdır. Şddetl fotosenstvte reaksyonları yaygın değldr. Hafften şddetlye kadar fotosenstvte reaksyonu veya döküntü vakalarında doz ayarlaması veya geçc olarak tedavye ara verlmes gerekeblr (bkz. Bölüm 4.2).

Şddetl der reaksyonları
Pazarlama sonrası prfendon tedavs le lşkl olarak yaşamı tehdt edc veya ölümcül olablen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksk epdermal nekrolz (TEN) bldrlmştr.

Bu reaksyonları düşündüren belrt ve semptomlar ortaya çıkarsa, PİRFECT le tedav derhal keslmeldr. Hastada PİRFECT kullanımı le SJS veya TEN gelştyse, PİRFECT tedavs yenden başlatılmamalı ve kalıcı olarak keslmeldr.

Anjyoödem/Anaflaks
Pazarlama sonrasında prfendon kullanımına bağlı (bazıları cdd olmak üzere), nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum le lşkl yüzde, dudaklarda ve/veya dlde şşme gb anjyoödem bulguları raporlanmıştır. Anaflaktk reaksyonlar da ayrıca raporlanmıştır. Bu nedenle PİRFECT kullanımını takben anjyoödem veya şddetl alerjk reaksyon belrtler veya semptomları gelşen hastaların hemen tedavy sonlandırması gerekr. Anjyoödem veya şddetl alerjk reaksyon gözlenen hastalar standart tedavye göre tedav edlmeldr. PİRFECT, geçmşnde Prfendon kullanımına bağlı anjyoödem veya hpersenstvte öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

Baş dönmes
Prfendon kullanan hastalarda baş dönmes bldrlmştr. Bu nedenle, zhnsel uyanıklık veya koordnasyon gerektren faalyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu laca nasıl tepk vereceklern blmeler gerekmektedr (bkz. Bölüm 4.7). Klnk çalışmalarda, baş dönmes yaşayan çoğu hastanın tek atağı olmuştur ve çoğu ataklar ortalama olarak 22 günde düzelmştr.

Eğer baş dönmes düzelmezse veya kötüleşrse doz ayarlaması veya PİRFECT tedavsnn keslmes gerekeblr.

Yorgunluk
Prfendon kullanan hastalarda yorgunluk bldrlmştr. Bu nedenle, zhnsel dkkat veya koordnasyon gerektren faalyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu laca nasıl tepk vereceklern blmeler gerekmektedr (bkz. Bölüm 4.7).

Klo kaybı
Prfendon le tedav edlen hastalarda klo kaybı bldrlmştr (bkz. Bölüm 4.8). Hekmler, hastanın klosunu takp etmel ve klo kaybının klnk olarak öneml olduğu düşünülürse gerekl durumlarda artmış kalor alımını teşvk etmeldr.

Hponatrem
Prfendon le tedav edlen hastalarda hponatrem bldrlmştr (bkz. Bölüm 4.8). Hponatrem semptomları zor fark edldğnden ve duruma eşlk eden morbdtelerle maskelenebldğnden, özellkle bulantı, baş ağrısı ve baş dönmes gb belrgn bulgular varsa lgl laboratuvar parametrelernn düzenl takb yapılmalıdır.

Yardımcı maddeler
Nadr kalıtımsal galaktoz ntoleransı, Lapp laktaz yetmezlğ ya da glukoz-galaktoz malabsorpsyon problem olan hastaların bu lacı kullanmamaları gerekr.

4.5.Dğer tıbb ürünlerle etkleşm ve dğer etkleşm şekller

Prfendonun yaklaşık %70-80’, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1’ çeren dğer CYP zoenzmlernn mnör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolze edlmektedr.

Greyfurt suyu tüketm CYP1A2 nhbsyonuna le lşklendrldğnden, prfendon tedavs sırasında tüketmnden kaçınılmalıdır.

Fluvoksamn ve CYP1A2 nhbtörler
Br Faz 1 çalışmasında, prfendon ve fluvoksamnn [dğer CYP zoenzmler (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzernde nhbtör etklere sahp CYP1A2’nn güçlü br nhbtörü] brlkte kullanılması, sgara çmeyen hastaların prfendon maruzyetnde 4 kat artışla sonuçlanmıştır. Eş zamanlı fluvoksamn kullanan hastalarda PİRFECT kontrendkedr (bkz. Bölüm 4.3). PİRFECT tedavsne başlamadan önce fluvoksamn tedavs keslmel ve PİRFECT tedavs sırasında prfendonun azalmış klerens nedenyle fluvoksamn kullanımından kaçınılmalıdır. PİRFECT tedavs sırasında hem CYP1A2’nn hem de prfendon metabolzmasında yer alan br veya daha fazla dğer CYP zoenzmnn (örneğn; CYP2C9, 2C19 ve 2D6) nhbtörü olan dğer tedavlerden kaçınılmalıdır.

In vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2’nn güçlü ve seçc nhbtörlernn (örneğn; enoksasn) prfendona maruzyet yaklaşık 2 la 4 kat arttırma potansyelne sahp olduğunu göstermektedr. Eğer PİRFECT’n güçlü ve seçc br CYP1A2 nhbtörü le eşzamanlı kullanımı zorunluysa günlük prfendon dozu 800 mg’ye (günde dört kez 200 mg br tablet) düşürülmeldr. Hastalar, PİRFECT tedavsyle lşkl advers reaksyonların oluşması açısından yakından takp edlmeldr. Gerekyorsa PİRFECT tedavs sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Prfendon ve 750 mg sprofloksasnn (orta derecel CYP1A2 nhbtörü) eşzamanlı uygulaması, prfendona maruzyet %81 arttırmıştır. Günde k kez 750 mg dozda sprofloksasn kullanımı zorunluysa, günlük prfendon dozu günde 1600 mg’ye (günde dört kez 400 mg br tablet veya 200 mg k tablet) düşürülmeldr. Sprofloksasn günde br veya k kez 250 mg veya 500 mg dozda kullanıldığında PİRFECT dkkatl şeklde kullanılmalıdır.

CYP1A2’nn dğer orta derecel nhbtörler le (örneğn; amodaron, propafenon) tedav edlen hastalarda PİRFECT dkkatl şeklde kullanılmalıdır.

CYP1A2 nhbtörlernn CYP2C9 (örn. amodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenkol) ve 2D6 (örn. fluoksetn, paroksetn) gb prfendon metabolzmasında yer alan br veya daha fazla dğer CYP zoenzmlern güçlü nhbtörleryle eş zamanlı kullanılması durumunda özellkle dkkatl olunmalıdır.

Sgara Kullanımı ve CYP1A2 ndükleycler
Br Faz 1 etkleşm çalışmasında, sgara kullanımının (CYP1A2 ndükleycs) prfendon farmakoknetğ üzerndek etks değerlendrlmştr. Sgara çenlerde prfendon maruzyet, sgara çmeyenlerde gözlenenn %50’s olmuştur. Sgara kullanımı karacğer enzm üretmn ndükleme ve dolayısıyla tıbb ürünün klerensn artırma ve maruzyet azaltma potansyelne sahptr. Sgara kullanımı ve bunun CYP1A2’y ndükleme potansyelne dayalı olarak, sgara kullanımı da dahl olmak üzere, PİRFECT tedavs sırasında CYP1A2’nn güçlü ndükleyclernn brlkte kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar, prfendon tedavs önces ve sırasında, CYP1A2’nn güçlü ndükleyclernn kullanımını kesme konusunda teşvk edlmeldr.

CYP1A2’nn orta derece ndükleyclernn (örneğn; omeprazol) eş zamanlı kullanımı teork olarak prfendonun plazma sevyelernn düşmesyle sonuçlanablr.

Hem CYP1A2’nn hem de prfendon metabolzmasında yer alan dğer CYP zoenzmlernn güçlü ndükleycs olarak etk gösteren tıbb ürünlern (örneğn; rfampsn) eş zamanlı kullanımı prfendonun plazma sevyelernde anlamlı br azalma le sonuçlanablr. Bu tıbb ürünlerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

Özel popülasyonlara lşkn ek blgler
Herhang br etkleşm çalışması yapılmamıştır.

Pedyatrk popülasyon:
Herhang br etkleşm çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelk ve laktasyon

Genel tavsye
Gebelk kategors: C

Çocuk doğurma potansyel bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsyon) Çocuk doğurma potansyelne sahp kadın hastalara tedav sırasında etkl br doğum kontrol yöntem kullanmaları önerlmeldr.

Gebelk dönem
Prfendonun gebe kadınlarda kullanımına lşkn yeterl ver mevcut değldr.

Hayvanlar üzernde yapılan araştırmalar üreme toksstesnn bulunduğunu göstermştr (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelk potansyel rsk blnmemektedr.

Hayvanlar üzernde yapılan araştırmalarda, prfendon ve/veya metaboltlernn plasentaya geçtğ ve amnyotk sıvıda brkme potansyel olduğu görülmüştür.

Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün), sıçanlarda gestasyonda uzama ve fetal canlılıkta azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Önlem olarak, gebelk sırasında PİRFECT kullanımından kaçınılmalıdır. PİRFECT gerekl olmadıkça gebelk dönemnde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönem
Prfendon veya metaboltlernn anne sütüne geçp geçmedğ blnmemektedr. Hayvanlardan elde edlen mevcut farmakoknetk verler, anne sütünde brkme potansyel le brlkte prfendon ve/veya metaboltlernn anne sütüne geçtğn göstermştr (bkz. Bölüm 5.3). Emzrme dönemndek bebekler üzerndek rsk göz ardı edlememeldr.

Emzrmenn ya da PİRFECT tedavsnn durdurulup durdurulmayacağına lşkn karar verlrken emzrmenn çocuk açısından faydası ve PİRFECT tedavsnn emzren anne açısından faydası dkkate alınmalıdır.

Üreme yeteneğ/Fertlte
Preklnk çalışmalarda fertlte üzerne herhang br advers etk saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makne kullanımı üzerndek etkler

PİRFECT araç ve makne kullanımını orta derecede etkleyeblecek baş dönmes ve yorgunluğa sebep olablmektedr. Bu nedenle, bu semptomları gösteren hastalar araç veya makne kullanırken dkkatl olmalıdır.

4.8.İstenmeyen etkler

Güvenllk proflnn özet
Günlük 2403 mg dozunda prfendon le klnk çalışma deneym sırasında, plasebo le karşılaştırıldığında en yaygın bldrlen yan etkler sırasıyla bulantı (%32,4’e karşı %12,2), döküntü (%26,2’ye karşı %7,7), shal (%18,8’e karşı %14,4), yorgunluk (%18,5’e karşı %10,4), dspeps (%16,1’e karşı %5), ştah azalması (%20,7’ye karşı %8), baş ağrısı (%10,1’e karşı %7,7) ve fotosenstvte reaksyonudur (%9,3’ye karşı %1,1).

Advers reaksyonların tablo halnde lstes

çalışmalarla

değerlendrlmştr. Açık çalışmalarda 170’ten fazla hasta, bazılarında 10 yıla kadar olmak üzere, 5 yılı aşkın br süre boyunca ncelenmştr.

Tablo 1, üç toplu pvotal Faz 3 çalışmada günlük tavsye edlen 2403 mg dozda prfendon alan 623 hastada ≥%2 sıklıkta bldrlen yan etkler göstermektedr. Pazarlama sonrası deneymlerde tespt edlen advers olaylar da Tablo 1’de lstelenmştr. Yan etkler Sstem Organ Sınıfı (SOC)

ve MedDRA sıklığına göre sıralanmış ve her sıklık gruplamasındak [Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 la <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000 la <1/100), Seyrek (≥1/10.000 la <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Blnmyor (eldek verler le tahmn edlemyor)] yan etkler azalan cddyet sırasına göre sunulmuştur.

Tablo 1: SOC ve MedDRA sıklığına göre advers reaksyonlar

Enfeksyonlar ve enfestasyonlar

Çok Yaygın:

Üst solunum yolu enfeksyonu

Yaygın

İdrar yolu enfeksyonu

Kan ve lenf sstem hastalıkları

Yaygın Olmayan:

Agranülostoz1

Bağışıklık sstem hastalıkları

Yaygın Olmayan:

Anjyoödem1

Blnmyor:

Anaflaks1

Metabolzma ve beslenme hastalıkları

Çok Yaygın:

Klo kaybı; ştah azalması

Yaygın Olmayan:

Hponatrem1

Pskyatrk hastalıklar

Çok Yaygın:

Uykusuzluk (nsomna)

Snr sstem hastalıkları

Çok Yaygın:

Baş ağrısı; baş dönmes

Yaygın:

Uyku hal; tat bozukluğu, letarj

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve medastnal hastalıkları

Çok Yaygın:

Dspne; öksürük

Yaygın:

Balgamlı öksürük

Gastrontestnal hastalıklar

Çok Yaygın:

Dspeps; mde bulantısı; shal; gastroözofajyal reflü hastalığı; kusma; konstpasyon

Yaygın:

Karın şşlğ; abdomnal rahatsızlık; karın ağrısı; üst karın ağrısı; mde rahatsızlığı, gastrt; mde gazı

Hepato-bler hastalıklar

Yaygın:

ALT artışı; AST artışı; gama glutaml transferaz artışı

Yaygın Olmayan:

ALT artışı; AST artışı le brlkte total serum blrubn artışı1; laca bağlı karacğer hasarı2

Der ve der altı doku hastalıkları

Çok Yaygın:

Döküntü

Yaygın:

Fotosenstvte reaksyonları; kaşıntı; ertem; kuru clt; ertematöz döküntü; maküler döküntü; kaşıntılı döküntü

Blnmyor:

Kas-skelet bozuklukları, bağ doku ve kemk hastalıkları

Çok Yaygın:

Artralj

Yaygın:

Myalj

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesne lşkn hastalıklar

Çok Yaygın:

Yorgunluk

Yaygın:

Asten; kardyak olmayan göğüs ağrısı

Yaralanma, zehrlenme ve prosedürel komplkasyonlar

Yaygın:

Güneş yanığı

1 Pazarlama sonrası gözetm yoluyla belrlenmştr.

2 Ölümle sonuçlanan vakalar da dahl olmak üzere laca bağlı karacğer hasarı vakaları pazarlama sonrası gözetm yoluyla belrlenmştr (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Seçlmş advers reaksyonların tanımı

İştah azalması:
Pvotal klnk araştırmalar sırasında, ştah azalması vakaları kolayca yönetleblr olmuş ve genellkle öneml sekellerle lşkl olmamıştır. İştah azalması vakaları, seyrek olarak öneml klo kaybı ve gerekl tıbb müdahale le lşklendrlmştr.

Şüphel advers reaksyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüphel laç advers reaksyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, lacın yarar/rsk dengesnn sürekl olarak zlenmesne olanak sağlar. Sağlık mesleğ mensuplarının herhang br şüphel advers reaksyonu Türkye Farmakovjlans Merkez’ne (TÜFAM) bldrmeler gerekmektedr (www.ttck.gov.tr; e- posta: tufam@ttck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavs

Doz aşımı le lgl sınırlı klnk deneym mevcuttur. 4806 mg/gün doza kadar çoklu prfendon dozları 12 günlük doz artırma süres boyunca sağlıklı erşkn gönüllülere günde üç kez altışar adet 267 mg kapsül halnde verlmştr. Yan etkler haff, geçc ve prfendon çn en sık bldrlen advers reaksyonlar le tutarlıdır.

Şüphel doz aşımı durumunda, hastanın klnk durumunun yakından zlenmes ve vtal bulguların takb gb destekleyc tıbb bakım sağlanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodnamk özellkler

Farmakoterapötk grup: İmmünosupresanlar, dğer mmünosupresanlar ATC kodu: L04AX05

Prfendonun etk mekanzması tam olarak belrlenememştr. Ancak var olan verler, prfendonun çeştl in vitro sstemlerde ve pulmoner fbrozsn hayvan modellernde (bleomsn ve transplant le ndüklenen fbrozs) hem antfbrotk hem antenflamatuvar özellkler ortaya koyduğunu göstermektedr.

İPF, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve nterlökn-1-beta (IL-1β) gb proenflamatuvar stoknlern sentez ve salınımından etklenen br kronk fbrotk ve enflamatuvar akcğer hastalığıdır ve prfendonun çeştl uyaranlara cevap olarak enflamatuvar hücrelern brkmn azalttığı gösterlmştr.

Prfendon fbroblast prolferasyonunu, fbrozs le lşkl protenlern ve stoknlern üretmn ve transforme edc büyüme faktörü beta (TGF-β) ve trombost kökenl büyüme faktörü (PDGF) gb stokn büyüme faktörlerne yanıt olarak artan ekstrasellüler matrks byosentez ve brkmn azaltmaktadır.

Klnk etkllk
Prfendonun klnk etkllğ, İPF’l hastalarda dört farklı çok merkezl, randomze, çft kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasında araştırılmıştır. Bu dört çalışmanın üçü (PIPF-004, PIPF- 006 ve PIPF-016) çok ulusludur ve br tanes (SP3) Japonya’da yapılmıştır.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmaları, prfendon 2403 mg/gün le plasebo tedavlern karşılaştırmıştır. PIPF-004 çalışmasında br ara doz grubu (1197 mg/gün) bulunması gb brkaç stsnalar dışında PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının tasarımı neredeyse aynıdır. Her k çalışmada da tedav en az 72 hafta süreyle günde üç kez uygulanmıştır. Her k çalışmanın brncl sonlanım noktası, 72. haftada başlangıca göre beklenen Zorlu Vtal Kapaste (FVC) yüzdesndek değşmdr.

PIPF-004 çalışmasında, tedavnn 72. haftasında başlangıca göre beklenen FVC yüzdesndek düşüş, plasebo alan hastalarla (N=174; p=0,001, rank ANCOVA) karşılaştırıldığında, prfendon kullanan hastalarda (N=174) anlamlı ölçüde azalmıştır. Prfendon tedavs başlangıca göre beklenen FVC yüzdesndek düşüşü aynı zamanda 24. (p=0,014), 36. (p<0,001), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalarda da anlamlı ölçüde azaltmıştır. Başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesndek ≥%10’luk düşüş (İPF’de mortalte rskn gösteren br eşk) prfendon kullanan hastaların %20’snde, plasebo alan hastaların se %35’nde görülmüştür (Tablo 2).

Tablo 2: PIPF-004 çalışmasında beklenen FVC yüzdesnde başlangıca göre 72. haftadak değşmn kategork değerlendrlmes

Prfendon 2403 mg/gün
(N = 174)

Plasebo
(N = 174)

≥%10’luk düşüş veya ölüm veya akcğer nakl

%10’dan daha az düşüş

Düşüş yok (FVC değşklğ ≥%0)

Önceden belrlenmş rank ANCOVA analzne göre altı dakkalık yürüme testnde (6MWT) yürünen mesafede başlangıca göre 72. haftadak değşklk bakımından plasebo alan hastalar le prfendon kullanan hastalar arasında fark olmamasına rağmen br ad hoc analznde prfendon kullanan hastaların %37’snde 6MWT mesafesnde ≥50m’lk düşüş görülürken plasebo alan hastaların se %47’snde ≥50m’lk düşüş görülmüştür.

PIPF-006 çalışmasında, prfendon tedavs (N=171), plasebo (N=173; p=0,501) le karşılaştırıldığında, başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesndek düşüşü azaltmamıştır. Buna karşın, prfendon tedavs başlangıca göre 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftalardak beklenen FVC yüzdesndek düşüşü azaltmıştır. 72. Haftada, FVC’de ≥%10’luk düşüş prfendon kullanan hastaların %23’ünde, plasebo alan hastaların se %27’snde görülmüştür (Tablo 3).

Tablo 3: PIPF-006 çalışmasında beklenen FVC yüzdesnde başlangıca göre 72. haftadak değşmn kategork değerlendrlmes

Prfendon 2403 mg/gün
(N = 171)

Plasebo
(N = 173)

≥%10’luk düşüş veya ölüm veya akcğer nakl

%10’dan daha az düşüş

Düşüş yok (FVC değşklğ ≥%0)

6MWT mesafesndek başlangıca göre 72. haftadak düşüş, plasebo le karşılaştırıldığında, PIPF-006 çalışmasında anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0,001, rank ANCOVA). Ek olarak, br ad hoc analznde prfendon kullanan hastaların %33’ü, plasebo alanların se %47’s 6MWT mesafesnde ≥50 m’lk düşüş göstermştr.

PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarındak sağ kalımın toplu br analznde, mortalte oranı prfendon 2403 mg/gün tedavs le %7,8 ken bu oran plasebo le %9,8 olarak bulunmuştur [HR 0,77 (%95 GA, 0,47-1,28)].

PIPF-016 çalışmasında, 2403 mg/gün prfendon tedavs le plasebo karşılaştırılmıştır. Tedav, 52 hafta boyunca günde üç kez uygulanmıştır. Prmer sonlanım noktası, başlangıca göre 52. haftada beklenen FVC yüzdesndek değşm olarak belrlenmştr. Toplam 555 hastada, medyan bazal beklenen FVC yüzdes ve %DLCO sırasıyla %68 (aralık: %48-91) ve %42 (aralık: %27-170) olmuştur. Başlangıçta hastaların %2’snde beklenen FVC yüzdes %50’den düşük ve %21’nde beklenen DLCO yüzdes %35’ten düşük olmuştur.

PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre tedavnn 52. haftasında beklenen FVC yüzdesndek düşüş, plasebo alan hastalara (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kıyasla, prfendon kullanan hastalarda (N=278) anlamlı ölçüde azalmıştır. Prfendon tedavs ayrıca başlangıca göre 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftalarda beklenen FVC yüzdesndek düşüşü anlamlı ölçüde azaltmıştır. 52. haftada, beklenen FVC yüzdesnde başlangıca göre ≥%10 düşüş veya ölüm prfendon kullanan hastaların %17’snde ve plasebo alan hastaların se %32’snde görülmüştür (Tablo 4).

Tablo 4: PIPF-016 çalışmasında beklenen-FVC yüzdesnde başlangıca göre 52. haftadak değşmn kategork değerlendrlmes

Prfendon 2403 mg/gün
(N=278)

Plasebo
(N=277)

≥%10’luk düşüş veya ölüm

%10’dan daha az düşüş

Düşüş yok (FVC değşklğ >%0)

PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre 52. haftada 6MWT sırasında yürüme mesafesndek düşüş, plasebo alan hastalara kıyasla, prfendon kullanan hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır (p=0,036, rank ANCOVA). Prfendon kullanan hastaların %26’sı 6MWT mesafesnde ≥50 m’lk düşüş gösterrken, plasebo alan hastalarda se bu oran %36 olmuştur.

12. ayda yapılan PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının önceden belrlenmş toplu analznde tüm nedenlere bağlı mortalte, plaseboya (%6,7, 624 hastanın 42’s) kıyasla, prfendon 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanın 22’s) anlamlı oranda daha düşük

olmuştur ve bu durum lk 12 ayda tüm nedenlere bağlı mortalte rsknde %48’lk br azalma sağlamıştır (HR 0,52 [%95 GA, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank test).

Japon hastalar üzernde yapılan SP3 çalışması 1800 mg/gün prfendon tedavs le (vücut

Avrupa

popülasyonundak 2403 mg/gün le benzerdr) le plaseboyu karşılaştırılmıştır (sırasıyla N=110, N=109). Prfendon tedavs, plasebo le karşılaştırıldığında, 52. haftada vtal kapastedek (VC) ortalama düşüşü (prmer sonlanım noktası) anlamlı ölçüde azaltmıştır (sırasıyla, -0,09±0,02 l karşısında -0,16±0,02 l, p=0,042).

5.2.Farmakoknetk özellkler

Genel özellkler:
Prfendon kapsüller gıdalarla brlkte kullanıldığında, kandak konsantrasyonlarının daha düşük olduğu görülmektedr. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmes nsdansını azaltmak amacıyla, PİRFECT’n yemekler le brlkte kullanılması önerlmektedr. Prfendon prmer olarak serum albümn olmak üzere nsan plazma protenlerne bağlanmaktadır. Prfendon büyük oranda CYP1A2 tarafından metabolze edlmektedr.

Emlm:
Prfendon kapsüllern gıdalarla brlkte kullanılması, açlık durumuyla karşılaştırıldığında, Cmaks değernde belrgn br düşüşe (%50 oranında) ve EAA (eğr altı alan) üzernde daha az br etkye neden olmaktadır. 801 mg’lk tek br dozun (50-66 yaşlarında) sağlıklı daha yaşlı yetşkn gönüllüler tarafından tok ken oral kullanımını takben prfendonun emlm hızı azalmış ve tokluk durumundak EAA değer açlık durumundak EAA değernn yaklaşık %80- 85’ kadar olmuştur. 801 mg’lk tablet 3 adet 267 mg’lk kapsülle karşılaştırıldığında açlık durumunda byoeşdeğerlk gösterlmştr. Tokluk durumunda, kapsüller le karşılaştırıldığında, 801 mg tablet EAA ölçümlernden elde edlen sonuçlara göre byoeşdeğerlk krterlern karşılamış ve Cmaks (%108,26-125,60) çn %90 güven aralığı standart byoeşdeğerlk lmtnn üst sınırını braz aşmıştır (90% GA: %80,00-125,00). Yemeğn prfendonun oral EAA’sı üzerndek etks tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlı olmuştur. Açlık durumu le karşılaştırıldığında, k formülasyonun da yemek le brlkte kullanılması prfendon Cmaks değern azaltmıştır. Bu azalma, kapsül formülasyonunda %50 oranında olurken tablet formülasyonunda daha azdır (%40). Tok breylerde görülen advers olayların (bulantı ve baş dönmes) nsdansı tok olmayan breylerde görülenden daha düşük olmuştur. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmes nsdansını azaltmak amacıyla, PİRFECT’n yemekler le brlkte kullanılması önerlmektedr.

Prfendonun mutlak byoyararlanımı nsanlarda belrlenmemştr.

Dağılım:
Prfendon, prmer olarak serum albümn olmak üzere, nsan plazma protenlerne bağlanmaktadır. Toplam ortalama bağlanma klnk çalışmalarda gözlenen konsantrasyonlarda (1 la 100 mcg/ml) %50 le %58 arasında değşmektedr. Dağılımın ortalama görünen oral kararlı durum hacm yaklaşık 70 L’dr ve bu durum prfendonun dokulara dağılımın orta derecede olduğunu göstermektedr.

Byotransformasyon:
Prfendonun yaklaşık %70-80’, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1’ çeren dğer CYP zoenzmlernn mnör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolze edlmektedr. In vitro verler, IPF hastalarında majör metaboltn (5 karboks-prfendon) zrve plazma

konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlarda bazı farmakolojk olarak lgl aktvtesn göstermektedr. Bu, 5 karboks-prfendona plazma maruzyetnn arttığı orta derecede böbrek yetmezlğ olan hastalarda klnk olarak anlamlı olablr.

Elmnasyon:
Prfendonun oral klerens orta derecede doyurulablr görünmektedr. Günde 3 kere 267 mg le 1335 mg doz aralığında prfendon kullanan sağlıklı daha yaşlı yetşknler üzernde yapılan çoklu dozlu doz belrleme çalışmasında, günde üç kere 801 mg’nn üzernde verlen dozlarda ortalama klerensn yaklaşık %25 oranında azaldığı görülmüştür. Sağlıklı daha yaşlı yetşknlerde tek doz prfendon kullanımını takben ortalama görünen termnal elmnasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2,4 saat olmuştur. Oral olarak verlen prfendonun yaklaşık %80’ doz alımından sonrak 24 saat çnde drarla atılmaktadır. Prfendonun çoğunluğu 5-karboks-prfendon metabolt olarak (bunun >%95’ ger alınır) ve %1’nden azı değşmeden drarla atılmaktadır.

Hastalardak karakterstk özellkler

Karacğer yetmezlğ:
Prfendon ve 5-karboks-prfendon metaboltnn farmakoknetğ orta şddetl karacğer yetmezlğ (Chld-Pugh Sınıf B) olan vakalarla normal karacğer fonksyonu olan vakalarda karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, tek doz 801 mg prfendon (3×267 mg kapsül) uygulamasından sonra orta şddetl karacğer yetmezlğ olan hastalarda prfendon maruzyetnn ortalama %60 oranında arttığını göstermştr. Haff le orta şddetl karacğer yetmezlğ olan hastalarda prfendon dkkatl kullanılmalıdır ve özellkle blnen br CYP1A2 nhbtörü eş zamanlı olarak alıyorlarsa hastalar toksste bulguları yönünden yakından takp edlmeldr (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3). Şddetl karacğer yetmezlğ veya termnal dönem karacğer hastalığı olan breylerde prfendon kontrendkedr (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Böbrek yetmezlğ:
Normal böbrek fonksyonu olan kşler le orta şddetl ve şddetl böbrek yetmezlğ olan kşler karşılaştırıldığında prfendonun farmakoknetğnde klnk açıdan anlamlı br fark görülmemştr. Ana madde, ağırlıklı olarak, 5-karboks-prfendona metabolze edlmektedr. 5-karboks-prfendonun ortalama (SD) EAA0-∞ değer, orta şddetl (p = 0,009) ve şddetl (p<0,0001) böbrek yetmezlğ gruplarında normal böbrek fonksyonlu gruba göre anlamlı derecede yüksektr; sırasıyla 28,7 (4,99) mg • h / L le karşılaştırıldığında 100 (26,3) mg • h / L ve 168 (67,4) mg • h / L.

Böbrek
yetmezlğ grubu

Normal n = 6

Ortalama (SD)
Medyan (25.–75.)

42,6 (17,9)
42,0 (33,1–55,6)

28,7 (4,99)
30,8 (24,1–32,1)

Haff
n = 6

Ortalama (SD)
Medyan (25.–75.)

59,1 (21,5)
51,6 (43,7–80,3)

49,3a (14,6)
43,0 (38,8–56,8)

Orta şddetl n = 6

Ortalama (SD)
Medyan (25.–75.)

63,5 (19,5)
66,7 (47,7–76,7)

100b (26,3)
96,3 (75,2–123)

Şddetl n = 6

Ortalama (SD)
Medyan (25.–75.)

46,7 (10,9)
49,4 (40,7–55,8)

168c (67,4)
150 (123–248)

EAA0-∞ = 0.zamandan sonsuzluğa kadar konsantrasyon-zaman eğrs altında kalan alan

aNormale karşı p değer = 1,00 (Bonferron le kl karşılaştırma) bNormale karşı p değer = 0,009 (Bonferron le kl karşılaştırma) cNormale karşı p değer < 0,0001 (Bonferron le kl karşılaştırma)

Orta şddetl böbrek yetmezlğ olan hastalarda 5-karboks-prferdona olan maruzyet 3,5 kata kadar artmaktadır. Orta şddetl böbrek yetmezlğ olan hastalarda metaboltn klnk olarak anlamlı farmakodnamk aktvtes göz ardı edlmemeldr. Prfendon kullanan ve haff böbrek yetmezlğ olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedr. Prfendon orta şddetl böbrek yetmezlğ olan hastalarda dkkatl kullanılmalıdır. Şddetl böbrek yetmezlğ (KrKl<30 mL/dak) veya dyalz gerektren termnal dönem böbrek hastalığı olan breylerde prfendon kullanımı kontrendkedr (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Sağlıklı veya böbrek yetmezlğ olan breyler üzernde yapılan 4 çalışmanın ve İPF’l hastalar üzernde yapılan br çalışmanın popülasyon farmakoknetğ analzler prfendonun farmakoknetğ üzernde yaş, cnsyet veya vücut büyüklüğünün klnk olarak anlamlı br etks olmadığını göstermştr.

5.3.Klnk önces güvenllk verler

Güvenllk farmakolojs, tekrarlayan doz toksstes, genotoksste ve karsnojenk potansyel konvansyonel çalışmalarına göre klnk dışı verler nsanlar çn özel br tehlke ortaya koymamaktadır.

Tekrarlayan doz toksstes çalışmalarında fare, sıçan ve köpeklerde karacğer ağırlığında artış görülmüştür. Bu artışa sıklıkla karacğer sentrlobüler hpertrofs eşlk etmştr. Tedavnn keslmesnden sonra reversblte gözlenmştr. Fare ve sıçanlarda yürütülen karsnojenste çalışmalarında karacğer tümörlernn nsdansında artış görülmüştür. Bu hepatk bulgular prfendon kullanan hastalarda görülmeyen br etk olan hepatk mkrozomal enzmlern ndüksyonu le tutarlıdır. Bu bulguların nsanlarla lşkl olduğu kabul edlmemektedr.

İnsan dozu 2403 mg/gün’ün 37 katı olan 1500 mg/kg/gün dozu verlen dş sıçanlarda rahm tümörlernde statstksel olarak anlamlı br artış gözlenmştr. Mekanstk çalışmaların sonuçları, uterus tümör oluşumunun muhtemelen nsanlarda olmayan, farelerde türe spesfk endokrn mekanzması le lgl kronk dopamn aracılı seks hormon dengeszlğyle bağlantılı olduğunu göstermektedr.

Üreme tokskoloj çalışmaları, sıçanlarda erkek ve dş fertltes veya yavrunun doğum sonrası gelşmesnde herhang olumsuz etk göstermemştr ve sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün) veya tavşanlarda (300 mg/kg/gün) hçbr teratojente bulgusu görülmemştr. Hayvanlarda, prfendon ve/veya metaboltlernn plasentadan geçş prfendon ve/veya metaboltlernn amnyotk sıvıda brkm potansyel le brlkte meydana gelmektedr. Yüksek dozlarda (≥450 mg/kg/gün) sıçanlarda östrus sklusunun uzaması ve yüksek nsdansta düzensz sklus görülmüştür. Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün) sıçanlarda gestasyon uzaması ve fetal canlılıkta azalma zlenmştr. Emzren sıçanlardak çalışmalar prfendon ve/veya metaboltlernn anne sütünde brkm potansyel le brlkte prfendon ve/veya metaboltlernn anne sütüne geçtğn göstermştr.

Standart br dz testte prfendon mutajenk veya genotoksk aktvte göstermemştr ve UV ışınlarına maruz kalma çerçevesnde test edldğnde mutajenk değldr. UV ışınlarına maruz kalma çerçevesnde test edldğnde, Çn hamster akcğer hücrelerndek br fotoklastojenk

deneyde prfendon poztf olduğu gözlenmştr.

Prfendonun oral kullanımından sonra ve UVA/UVB maruzyet le kobaylarda fototoksste ve rrtasyon tespt edlmştr. Fototoksk lezyonların cddyet güneş koruyucu uygulaması le mnmze edlmştr.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1.Yardımcı maddelern lstes
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Kalsiyum karboksimetilselüloz
Hidroksi propil selüloz-L (HPC-L)
Kroskarmelloz sodyum
Sodyum stearil fumarat
Film kaplama materyali: Opadry KB Sarı 310A120019, Opadry KB Beyaz 310A180023 (Bileşimi: Makrogol (PEG) Polivinil alkol graft kopolimer, kaolin, sarı demir oksit, titanyum dioksit, 1-vinil-2-pirrolidin-vinil asetat kopolimer, sodyum lauril sülfat)
6.2.Geçmszlkler
Uygulanablr değldr.

6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4.Saklamaya yönelk özel tedbrler
25°C altındak oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Ambalajın ntelğ ve çerğ
Şeffaf tristar ultra PVC-PE-PVDC- Al Blister
120 film tabletlik blister ambalajlarda takdim edilmektedir.

6.6.Beşer tıbb üründen arta kalan maddelern mhası ve dğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbb Atıkların Kontrolü Yönetmelğ’’ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelğ’’ne uygun olarak mha edlmeldr.

7.RUHSAT SAHİBİ
NOBEL İLAÇ SANAYİİ ve TİCARET A.Ş.

Saray Mah. Dr.Adnan Büyükdenz Cad. No:14
Ümranye 34768 İSTANBUL
Tel: (216) 633 60 00
Fax: (216) 633 60 01-02

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)
2019/152
9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 24.04.2019
Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ