PALOXITRON 250 MCG/5 ML IV ENJEKSIYON ICIN COZELTI ICEREN 1 AMPUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PALOXİTRON® 250 mcg/5 ml I.V. Enjeksiyonluk Çözelti
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
1 ml solüsyon 50 mikrogram palonosetrona eşdeğer 56,1 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir.

Her bir PALOXİTRON 5 mL’lik ampul, 250 mikrogram palonosetrona eşdeğer 280,5 mikrogram palonosetron hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:
5 ml’lik çözeltide;

2500 mcg
18500 mcg
y.m (pH ayarlayıcı olarak kullanılır.)

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk çözelti
Berrak, renksiz, gözle görülebilir kontaminasyon içermeyen çözelti
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
PALOXİTRON yetişkinlerde;
•İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanın önlenmesinde,
•Orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesinde endikedir.

PALOXİTRON, 1 aylık ve daha büyük pediyatrik hastalarda;
•İleri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı akut bulantı ve kusmanın önlenmesinde ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesinde endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
PALOXİTRON yalnızca kemoterapiden önce kullanılmalıdır. Bu tıbbi ürün, bir sağlık profesyoneli tarafından ve uygun tıbbi gözetim altında uygulanmalıdır.

Yetişkinlerde:
PALOXİTRON tek bir intravenöz bolus olarak, kemoterapi başlamadan yaklaşık 30 dakika önce uygulanır. PALOXİTRON 30 saniye içinde enjekte edilmelidir.

PALOXİTRON’un ileri derecede emetojenik kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme etkinliği, kemoterapiden önce uygulanan bir kortikosteroid ilavesi yoluyla arttırılabilir.

Uygulama şekli:
İntravenöz kullanım içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Hemodiyalize devam eden son safha böbrek hastaları için herhangi bir veri yoktur.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:
Adolesanlarda ve Çocuklarda (1 aylıktan 17 yaşına kadar):
20 mikrogram/kg (maksimum toplam doz 1500 mikrogramı geçmemelidir) palonosetron, kemoterapiye başlanmadan yaklaşık 30 dakika öncesinden 15 dakikalık tek bir intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

1 aylıktan küçük çocuklarda palonosetronun güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veri bulunmamaktadır. 2 yaşından küçük çocuklarda bulantı ve kusmanın önlenmesinde palonosetron kullanımına ilişkin sınırlı veri bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda hiçbir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin madde ya da yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 6.1).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Palonosetron kalın barsak geçiş zamanını arttırabileceğinden, konstipasyon hikayesi olan ya da subakut intestinal obstrüksiyon belirtileri olan hastalar uygulama sonrası takip edilmelidir. Palonosetron 750 mikrogram kullanımına bağlı, hastane bakımı gerektiren fekal etkili iki konstipasyon vakası rapor edilmiştir.

Test edilen tüm dozlarda, palonosetron klinik açıdan önemli QTc aralığının uzamasına neden olmamaktadır. Palonosetronun QT/QTc üzerine etkisini kanıtlayan kesin veriler için sağlıklı gönüllülerde spesifik bir QT/QTc çalışması yürütülmüştür (bkz. 5.1 Farmakodinamik özellikler).

Ayrıca, diğer 5-HT3 reseptör antagonistlerinde olduğu gibi, QT aralığı uzaması olan veya QT aralığı uzaması oluşumu eğilimi görülen hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bu koşullar, kendisinde veya ailesinde QT uzaması geçmişi bulunan hastaları, elektrolit bozuklukları, konjestif kalp yetmezliği, bradiaritmi, iletim bozuklukları bulunan hastaları ve anti-aritmik ajanları ya da QT uzamasına ya da elektrolit anormalliklerine nedenolan diğer tıbbi ürünleri alan hastaları içermektedir. 5-HT3 antagonisti uygulanmadan önce hipokalemi ve hipomagnezemi durumu düzeltilmelidir.

Tek başına veya diğer serotonerjik ilaçlar [Selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI) ve

serotonin noradrenalin gerialım inhibitörleri (SNRI) dahil] ile birlikte 5-HT3 antagonistleri kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir. Serotonin sendromu gibi belirtiler için hastanın uygun şekilde gözlenmesi önerilir.

PALOXİTRON başka bir kemoterapi uygulaması ile ilişkili değilse, kemoterapiyi takip eden günlerde bulantı ve kusmayı önlemek ya da tedavi etmek amacıyla kullanılmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her bir ampulde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmez.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Palonosetron, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimlerinin minör katılımı ile esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. İn vitro çalışmaları baz alındığında, klinikte kullanılan konsantrasyonlarda palonosetron sitokrom P450 izoenzimini indüklemez ya da inhibe etmez.

Kemoterapötik ajanlar: Preklinik çalışmalarda, palonosetron test edilen 5 kemoterapötik ajanın antitümör aktivitesini inhibe etmemiştir (sisplatin, siklofosfamid, sitarabin, doksorubisin ve mitomisin C).

Metoklopramid: Klinik bir çalışmada, palonosetronun intravenöz tek bir dozu ile bir CYP2D6 inhibitörü olan oral metoklopramidin kararlı durum konsantrasyonunda önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

CYP2D6 indükleyiciler ve inhibitörler: Farmakokinetik analiz yapılan popülasyonda, CYP2D6 indükleyicileri (deksametazon ve rifampisin) ve inhibitörler (amiodaron, selekoksib, klorpromazin, simetidin, doksorubisin, fluoksetin, haloperidol, paroksetin, kinidin, ranitidin, ritonavir, sertralin ya da terbinafin) ile birlikte uygulandığında, palonosetron klerensi üzerinde hiçbir önemli etki görülmemiştir.

Kortikosteroidler: Palonosetron, kortikosteroidler ile birlikte güvenli olarak uygulanabilir.

Serotonerjik ilaçlar (SSRI ve SNRI gibi): 5-HT3 antagonistleri ile birlikte diğer serotonerjik ilaçların (SSRI ve SNRI dahil) kullanımı sonucu serotonin sendromu vakaları bildirilmiştir.

Diğer İlaçlar: Palonosetron analjezikler, antiemetik, antispazmodikler ve antikolinerjik ilaçlar ile güvenli olarak uygulanabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon: Veri yoktur.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.

Gebelik dönemi
Doktor tarafından kullanılmamalıdır.

kadınlarda

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Palonosetron için gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin yeterli klinik veri mevcut değildir.

Hayvan çalışmaları, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. Plasental transfer ile ilgili olarak, hayvan çalışmalarından sadece sınırlı veriler elde edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). PALOXİTRON gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Palonosetronun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle PALOXİTRON ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite
Palonosetronun fertilite üzerine etkisi ile ilgili veri bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri ile ilgili hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Palonosetron, baş dönmesine, uyku hali ya da halsizliğe sebep olduğundan, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
250 mikrogram’lık bir dozda, 633 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda en sık rastlanan advers etkiler; baş ağrısı (% 9), konstipasyon (% 5) olarak gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda aşağıdaki advers etkiler palonosetron ile ilgili muhtemel ya da olası olarak gözlenmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Aşırı duyarlılık*, anafilaksi*, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar* ve şok*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperkalemi, hipokalemi, metabolik bozukluklar, hipokalsemi, anoreksi, hiperglisemi, iştah azalması

Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın olmayan: Anksiyete, öfori hali

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Uyku hali, uykusuzluk, parestezi, aşırı uyku hali, periferal sensoryal nöropati

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Gözde iritasyon, göz tembelliği

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın olmayan: Hareket hastalığı (taşıt tutması), kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları
Yaygın olmayan: Taşikardi, bradikardi, ekstrasistol, miyokard iskemisi, sinüs taşikardisi, sinüs aritmisi, supraventriküler ekstrasistol

Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Hipotansiyon, hipertansiyon, damar renginin değişmesi, damarda ödem

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Hıçkırık

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Konstipasyon, diyare
Yaygın olmayan: Dispepsi, karın ağrısı, karnın üst bölümünde ağrı, ağız kuruluğu, flatulans

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: Hiperbilirubinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, pruritik döküntü

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Artralji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Üriner retansiyon, glikozüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Asteni, pireksi, yorgunluk, sıcak basması, grip benzeri hastalık Çok seyrek: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu (yanma, endurasyon, rahatsızlık ve ağrı)

Araştırmalar
Yaygın olmayan: Yükselmiş transaminaz seviyeleri, elektrokardiyogramda QT uzaması

*Pazarlama sonrası çalışmalardan elde edilmiştir.

Pediyatrik popülasyon
Orta derecede veya ileri derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlemesi için yapılan pediyatrik klinik çalışmalarda, 402 hasta tek doz olarak (3, 10 veya 20 mikrogram/kg) palonosetron almıştır. Aşağıda, palonosetron için yaygın veya yaygın olmayan advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Bunların hiçbiri % 1 oranındaki görülme sıklığından fazla değildir.

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, diskinezi

Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan: Elektrokardiyogramda QT uzaması, iletim bozukluğu, sinüs taşikardi

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Öksürük, dispne, epistaksis (burun kanaması)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik dermatit, kaşıntı, cilt problemi, ürtiker

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın olmayan: Pireksi, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesi reaksiyonu, ağrı

Advers reaksiyonlar, 4 kemoterapi siklusuna kadar palonosetron alan pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adveriye Farma (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

Yetişkin klinik çalışmalarda 6 mg’a kadar olan dozlar kullanılmıştır. En yüksek doz grubu, diğer doz grupları ile karşılaştırıldığında advers reaksiyonların insidansı benzer bulunmuştur ve hiçbir doz cevabı etkisi gözlenmemiştir. PALOXİTRON ile muhtemel olmayan aşırı doz vakasında destekleyici bir tedavi uygulanmalıdır. Diyaliz çalışmaları gerçekleştirilmemiş olup, büyük dağılım hacmi sebebiyle, diyalizin PALOXİTRON doz aşımında etkili bir tedavi olması muhtemel değildir.

Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik klinik çalışmalarında hiçbir aşırı doz vakası rapor edilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Antiemetikler ve Bulantıyı Önleyiciler, Serotonin (5HT3) Antogonistleri

ATC Kodu: A04AA05

Palonosetron, 5HT3 reseptörünün seçici yüksek afiniteli reseptör antagonistidir.

Sisplatin ≤50 mg/m2, karboplatin, siklofosfamid ≤1500 mg/m2 ve doksorubisin >25 mg/m2 içeren, orta derecede emetojenik kemoterapi alan 1132 hasta ile gerçekleştirilen iki randomize, çift kör çalışmada; 1. gün, intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron ile 32 mg ondansetron (yarı-ömrü 4 saat) ya da 100 mg dolasetron (yarı-ömrü 7.3 saat), deksametazon olmaksızın karşılaştırılmıştır.

Sisplatin ≥60 mg/m2, siklofosfamid >1500 mg/m2 ve dakarbazin içeren ileri derecede emetojenik kemoterapi alan 667 hasta ile gerçekleştirilen randomize, çift kör çalışmada; 1. gün intravenöz uygulanan 250 mikrogram ve 750 mikrogram palonosetron, 32 mg ondansetron ile karşılaştırılmıştır. Deksametazon, hastaların % 67’sine kemoterapiden önce profilaktik olarak uygulanmıştır.

Ön çalışmalar, palonosetronun etkinliğini gecikmiş başlayan bulantı ve kusmada değerlendirmek için tasarlanmamıştır. Antiemetik aktivite 0-24 saat, 24-120 saat ve 0-120 saat süresince gözlenmiştir. Orta ve ileri derecede emetojenik kemoterapi üzerindeki çalışma sonuçları ve aşağıdaki tablolarda özetlenmiştir.

Palonosetron, emezisin akut fazında etkinlik bakımından karşılaştırılan diğer ilaçlardan farklı değildir.

Palonosetronun çoklu sikluslarda karşılaştırmalı etkinliği kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmemesine rağmen, üç adet faz 3 çalışmasına dahil olan 875 hasta açık uçlu güvenlik çalışmasına devam etmiş ve 9 ilave kemoterapi siklusunda 750 mikrogram palonosetron ile tedavi edilmiştir. Bütün sikluslar süresince tam emniyet sürdürülmüştür.

Tablo 1: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia

Palonosetron 250 mcg
(n=189)

Ondansetron 32 mg
(n=185)

Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb

(% 1.8, % 22.8)

24-120 saat

(% 7.5, % 30.3)

(% 7.4, % 30.7)

Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric

24-120 saat

Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric

24-120 saat

aTedavi etme amaçlı grup
bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve

karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Tablo 2: Dolasetron’a karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia

Palonosetron 250 mcg
(n=185)

Dolasetron 32 mg
(n=191)

Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb

(% -1.7, % 21.9)

24-120 saat

(% 3.4, % 27.1)

(% 0.3, % 23.7)

Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric

24-120 saat

Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric

24- 120 saat

0- 120 saat

aTedavi etme amaçlı grup
bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür. cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Tablo 3: Ondansetrona karşı Orta Emetojenik Kemoterapi tedavisine yanıt veren grup ve fazdaki hastaların yüzdesia

Palonosetron 250 mcg
(n=223)

Tam Cevap ( Bulantı ve kurtarma tedavisi yok) % 97.5 Clb

Tam kontrol (Tamamlanmış cevap ve hafif bulantıdan daha fazlası değil) p- değeric

Bulantı yok (Likert skalası) p-değeric

aTedavi etme amaçlı grup
bÇalışma, etkinliğin farklı olmadığını göstermek için tasarlanmıştır. Palonosetron ve karşılaştırılan ilaç arasında farklı olmayan etkinliğin alt sınırı % -15’den büyüktür.

cKi-kare testi. Anlamlılık seviyesi α =0.05.

Palonosetronun kan basıncı, kalp atışı ve QTc’yi de içeren EKG parametrelerine olan etkisi ondansetron ve dolasetron etkileri ile karşılaştırılabilirdir. Klinik dışı çalışmalarda palonosetronun, ventriküler depolarizasyon ve repolarizasyonla ilişkili iyon kanallarını bloke etme ve potansiyel aksiyon süresini uzatma özelliği gösterilmiştir.

Palonosteronun QTc aralığı üzerine etkisi, yetişkin kadın ve erkeklerde, çift-kör, randomize, paralel, plasebo ve pozitif (moksifloksasin) kontrollü çalışma ile değerlendirilmiştir. Çalışmanın amacı, 221 sağlıklı bireyde, 0.25, 0.75 veya 2.25 mg’ lık tek dozlarda IV olarak uygulamanın EKG etkilerini değerlendirmektir. Çalışma, 2.25 mg’lık dozlara kadar diğer EKG aralıklarında olduğu gibi QT/QTc aralığına hiçbir etkinin olmadığını kanıtlamıştır. Kalp atışında, atrioventriküler (AV) iletimde ve kardiyak repolarizasyonunda hiçbir önemli değişiklik gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

Kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmanın önlenmesinde:
İntravenöz olarak tek doz uygulanan 3 mikrogram/kg ve 10 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği orta ya da yüksek emetojenik kemoterapi alan aşağıdaki yaş gruplarındaki 72 hastada yapılan ilk klinik çalışmada araştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (12 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (31 hasta) ve 12 yaş ila 17 yaş (29 hasta). Hiçbir doz seviyesinde güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Primer etkinlik değişkeni; kemoterapi uygulamasının başlamasından sonraki ilk 24 saat boyunca tam yanıt (CR, herhangi bir kusma durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) veren hastaların oranıydı. 10 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrasında etkinlik, 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanmasına kıyasla, sırasıyla % 54.1 ve % 37.1 idi.

Pediyatrik kanser hastalarında kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için palonosetronun etkililiği, palonosetronun tek bir intravenöz infüzyonuna karşı i.v. ondansetron rejiminin karşılaştırıldığı ikinci bir merkezi ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmada ispat edilmiştir. Orta derecede (% 69.2) veya ileri derecede (% 30.8) emetojenik kemoterapi alan, 64 günlükten 16.9 yaşına kadar, toplamda 493 pediyatrik hasta, Siklus 1 sırasında emetojenik kemoterapinin başlamasından 30 dakika öncesinde, palonosetron 10 μg/kg (maksimum 0.75 mg), palonosetron 20 μg/kg (maksimum 1.5 mg) veya ondansetron (3 x 0.15 mg/kg, maksimum toplam doz 32 mg) ile tedavi edilmiştir. Tüm tedavi grupları boyunca, hastaların çoğu (% 78.5) daha önce kemoterapi almıştı. Doksorubisin, siklofosfamid (<1500 mg/m2), ifosfamid, sisplatin, daktinomisin, karboplatin ve daunorubisin dahil emetojenik kemoterapiler uygulanmıştır. Deksametazon dahil adjuvan kortikosteroidler, hastaların % 55’ine kemoterapi ile birlikte uygulanmıştır. Kemoterapinin ilk siklusunun akut fazında, kemoterapiye başlanmasından sonraki ilk 24 saatte kusma, öğürme görülmemesi ve yardımcı ilaç kullanılmaması olarak tanımlanan tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasıdır. Etkinlik, intravenöz palonosetronun etkinliğinin intravenöz ondansetronun etkinliğinden farklı olmadığının gösterilmesine dayanır. Eğer intravenöz palonosetron ile intravenöz ondansetronun tam yanıt oranlarındaki fark için % 97.5 güven aralığının alt sınırı % -15’den büyük ise ʽʽnon-inferiorityʼʼ kriteri karşılanmıştır. Palonosetron 10 μg/kg, 20 μg/kg ve ondansetron gruplarında, CR0-24saat olan hastaların oranı % 54.2, % 59.4 ve % 58.6 idi. Palonosetron 20 μg/kg ve ondansetron grupları arasında CR0-24saat ’de farkın % 97.5 güven aralığı (stratum ayarlı Mantel-Haenszel test) [% -11.7, % 12.4] olduğundan, 20 mikrogram/kg palonosetron

dozunun ondansetron ile etkinlik bakımından farklı olmadığı gösterilmiştir.

Bu çalışmada pediyatrik hastalarda kemoterapi ile bağlantılı bulantı ve kusmanın önlenmesinde yetişkinlerde gerekli palonosetron dozundan daha yüksek bir doz gerektiği gösterilirken, güvenlik profili, yetişkinlerde yerleşmiş güvenlik profili ( Bkz. bölüm 4.8) ile birbirini tutmaktadır. Farmakokinetik bilgi bölüm 5.2’de sunulmaktadır.

Post-operatif bulantı ve kusmanın önlenmesi:
İki pediyatrik çalışma yapılmıştır. İntravenöz olarak tek doz uygulanan 1 mikrogram/kg ve 3 mikrogram/kg palonosetronun güvenliği ve etkinliği, elektif ameliyat geçiren aşağıdaki yaş gruplarındaki 150 hastada yapılan ilk klinik çalışmada karşılaştırılmıştır: >28 günlük ila 23 aylık (7 hasta), 2 yaş ila 11 yaş (96 hasta) ve 12 yaş ila 16 yaş (47 hasta). Hiçbir tedavi grubunda güvenlik ile ilgili sorun görülmemiştir. Ameliyat sonrası 0-72 saatlerinde kusma görülmeyen hastaların oranı 1 mikrogram/kg veya 3 mikrogram/kg palonosetron uygulanması sonrası benzerdi (% 88’e kıyasla % 84).

İkinci pediyatrik çalışma, i.v. palonosetrona (1 μg/kg, maksimum 0.075 mg) karşı i.v. ondansetronun karşılaştırıldığı, çok merkezli, çift-kör, çift-plasebo, randomize, paralel gruplu, aktif kontrollü, tek dozlu ʽʽnon-inferiorityʼʼ (etkinlik bakımından farklı olmadığının gösterildiği) çalışmasıydı. 30 günlükten 19.9 yaşına kadar, toplamda 670 pediyatrik cerrahi hasta çalışmaya katıldı. Ameliyat sonrası ilk 24 saat sırasında, primer etkinlik bitiş noktası, Tam Cevap (CR: herhangi bir kusma ve öğürme durumunun görülmemesi ve herhangi bir tedavi edici ilaç kullanılmaması olarak tanımlanır) palonosetron grubundaki hastaların % 78.2’sinde ve ondansetron grubundaki hastaların % 82.7’sinde elde edilmiştir. Önceden belirlenen %-10’luk ʽʽnon-inferiorityʼʼ sınırı göz önünde bulundurulduğunda, stratum ayarlı Mantel-Haenszel istatistiksel ʽʽnon-inferiorityʼʼ güven aralığı, tam yanıt (CR), birincil etkinlik bitiş noktasında fark için [%-10.5, 1.7] bulunmuştur. Bu nedenle ʽʽnon-inferiorityʼʼ, etkinlik bakımından farklı olmadıkları gösterilememiştir. Her iki tedavi grubunda da yeni bir güvenlik endişesi ortaya çıkmamıştır.

Pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bölüm 4.2’ye bakınız.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler:
Palonosetron hidroklorür, beyazdan kirli beyaza renkli kristalize tozdur. Suda ve propilen glikolde çözünür, etanol ve 2-propanolde az çözünür. PALOXİTRON enjeksiyonluk çözelti; steril, berrak, renksiz, pirojensiz, izotonik, tamponlanmış bir çözeltidir. Çözeltinin pH değeri 4.0-6.0’dır.

Emilim:
İntravenöz uygulamayı takiben, plazma konsantrasyonlarındaki başlangıçtaki ani azalmayı takiben yaklaşık 40 saatlik eliminasyon yarı ömrü ile vücuttan yavaş bir şekilde atılır. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğrisinin altında kalan alan (EAA-∞) genellikle doz ile orantılı olup, sağlıklı gönüllülerde ve kanser hastalarında 0.3-90 mcg/kg doz aralığındadır.

Gün aşırı 3 doz 0.25 mg palonosetronun 11 testis kanseri hastasına intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 5. gün arasındaki ortalama plazma konsantrasyonu artışı % 42 ± % 34’dü. 3 gün boyunca günde bir kez 0.25 mg palonosetronun 12 sağlıklı gönüllüye intravenöz uygulanmasını takiben 1. gün ila 3. gün arasındaki ortalama plazma palonosetron

konsantrasyonu artışı % 110 ± % 45’ti.

Farmakokinetik simülasyonlar ardışık üç gün boyunca günde bir kez 0.25 mg intravenöz palonosetron uygulamasına genel maruz kalımın (EAA0-∞) 0.75 mg intravenöz tek doz palonosetron uygulaması ile benzer olduğunu, ancak 0.75 mg tek doz uygulamanın Cmaks’ının daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Dağılım:
Palonosetron, önerilen dozlarda vücutta yaygın olarak dağılır ve dağılım hacmi yaklaşık 6.9-7.9 L/kg’dır. Palonosetron’un yaklaşık % 62’si plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:
Palonosetron; yaklaşık % 40’ı böbrek yoluyla, yaklaşık % 50’si ise, palonosetron’un 5HT3 reseptör antagonist aktivitesinin % 1’den daha azına sahip olan iki primer metabolite dönüştüğü ikili bir yol ile elimine edilir. İn vitro metabolizma çalışmaları palonosetronun CYP2D6 ve daha az olmak üzere, CYP3A4 ve CYP1A2 izoenzimleri ile metabolize edildiğini göstermiştir. Klinik farmakokinetik parametreler, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolize edicileri arasında anlamlı derecede farklılık göstermemektedir. Palonosetron, klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarda sitokrom P450 izoenzimlerini inhibe etmez ya da indüklemez.

Eliminasyon:
10 mcg/kg [14C]-palonosteron’un tek bir intravenöz dozundan sonra, dozun yaklaşık % 80’i 144 saat içinde idrar yoluyla değişmemiş aktif madde olarak atılmıştır. Bu da verilen dozun % 40’ına eşdeğerdir. Sağlıklı gönüllülere tek doz intravenöz bir bolus uygulamasından sonra, palonosetronun toplam vücut klerensi 173±73 ml/dk ve renal klerens 53±29 ml/dk’dır. Toplam vücut klerensinin düşük ve dağılım hacminin büyük olması, plazmada yaklaşık 40 saat’lik eliminasyon yarı-ömrü ile sonuçlanır. Hastaların % 10’u 100 saatten daha fazla bir ortalama eliminasyon yarı ömrüne sahiptir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılarda:
Yaş, palonosetron’un farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz

Pediyatrik Hastalar:
Tek dozluk i.v. palonosetronun farmakokinetik verileri, 10 μg/kg veya 20 μg/kg ilaç alan pediyatrik kanser hastalarının ( n=280) bir alt kümesinden elde edilmiştir. Doz 10 μg/kg’dan 20 μg/kg’a çıkarıldığı zaman, ortalama AUC’de dozla orantılı bir artış gözlemlenmiştir. Palonosetronun 20 μg/kg’ın sonraki tek dozluk intravenöz infüzyonunda, 15 dakikalık infüzyonun bitiminde raporlanan plazma pik konsantrasyonları (CT), tüm yaş gruplarında bir hayli değişkendi ve 6 yaşından küçük hastalarda, daha büyük pediyatrik hastalarda olduğundan daha düşük olma eğilimindeydi. Ortalama yarı-ömür tüm yaş gruplarında 29.5 idi ve 20

μg/kg’lık uygulamadan sonra yaş grupları arasında yaklaşık 20 ila 30 saat arasında değişmekte idi.

12 ila 17 yaşlarındaki hastalardaki toplam vücut klerensi (L/saat/kg), sağlıklı yetişkinlerdekine benzerdi. Dağılma hacminde, L/kg olarak ifade edildiğinde, belirgin farklılıklar yoktu.

Tablo 4: 15 dakika boyunca 20 μg/kg palonosetronun intravenöz infüzyonu sonrasında Pediyatrik Kanser Hastalarında ve intravenöz bolus ile 3 ve 10 μg/kg palonosetron dozları alan Yetişkin Kanser Hastalarında Farmakokinetik Parametreler

Yetişkin Kanser Hastalarıb

3.0
µg/kg

10
µg/kg

N=10

AUC0-∞, saat·µg/L

69.0
(49.5)

103.5 (40.4)

98.7
(47.7)

124.5 (19.1)

35.8
(20.9)

81.8
(23.9)

56.4
(5.81)

49.8
(14.4)

N=19

Klerensc, L/saat/kg

0.31
(34.7)

0.23
(51.3)

0.19
(46.8)

0.16
(27.8)

0.10
(0.04)

0.13
(0.05)

Dağılım hacmic, d, L/kg

6.08
(36.5)

5.29
(57.8)

6.26
(40.0)

6.20
(29.0)

7.91
(2.53)

9.56
(4.21)

a Orta değer olan T1/2 hariç, PK parametreleri Geometrik Ortalamaya (CV) göre ifade edilmiştir.

b PK parametreleri Aritmetik Ortalamaya (SD) göre ifade edilmiştir.

c Pediyatrik hastalarda Klerens ve Dağılım hacmi, hem 10 µg /kg hem de 20 µg /kg doz gruplarında ağırlığa göre ayarlanarak hesaplanmıştır. Yetişkinlerde, farklı doz seviyeleri sütun başlıklarında belirtilmiştir.

d Yetişkin kanser hastaları için Vz (Dağılım hacmi) raporlanırken, pediyatrik kanser hastaları için Vss ( Kararlı hal dağılım hacmi) raporlanmıştır.

Böbrek yetmezliği: Hafiften orta dereceye kadar olan böbrek yetmezliği palonosetronun farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi böbrek yetmezliği renal klerensi düşürür, ancak bu hastalarda total vücut klerensi, sağlıklı gönüllülerle benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Hemodiyaliz hastalarında farmakokinetik veri mevcut değildir.

Karaciğer yetmezliği: Hepatik yetmezlik, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında palonosetron total vücut klerensini önemli ölçüde etkilemez. Ciddi karaciğer yetmezliği olan kişilerde, palonosetronun yarılanma ömrü ve ortalama sistemik maruziyeti artar, ancak bu doz ayarlamasını gerektirmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Non-klinik çalışmalardaki etkiler, sadece klinik kullanım ile az ilişki gösteren maksimum insan maruziyetini aşmanın yeterli olduğu maruziyette gözlendi.

Klinik olmayan çalışmalar, sadece çok yüksek konsantrasyonlardaki palonosetronun ventrikülün de- ve re-polarizasyon ve aksiyon potansiyel süresine katkısı olan iyon kanallarını bloke edebileceğini göstermiştir.

Hayvan çalışmaları, gebeliğe, embriyonal/fötal gelişmeye, doğum ya da postnatal gelişmeye dair direkt ya da indirekt zararlı etkilerin olmadığını göstermiştir. Plasenta geçişi konusunda, hayvan çalışmalarında sadece sınırlı veriler mevcuttur (bkz. Bölüm 4.6).

Palonosetron mutajenik değildir. Yüksek dozda palonosetronun (her doz insan terapötik maruziyetinin en az 30 katına neden olur) iki yıl süresince günlük olarak uygulanmasından sonra, sıçanlardaki karaciğer tümörleri oranında artış görülmüş, endokrin neoplazmlar (tiroid, hipofiz, pankreas ve adrenal medullada bulunan) ve deri tümörlerine sebep olmuş, fakat farelerde böyle bir etki görülmemiştir. Mekanizmanın temeli tam olarak anlaşılamamış olup, uygulanan yüksek dozlar sebebiyle ve palonosetronun insanlarda tek bir uygulama için kullanılması, bu bulguların klinik kullanım ile ilgili olmadığını düşündürmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Disodyum EDTA
Trisodyum sitrat dihidrat
Sitrik asit monohidrat
Enjeksiyonluk su
Sodyum hidroksit çözeltisi (pH ayarlaması için) Hidroklorik asit çözeltisi (pH ayarlaması için)

6.2 Geçimsizlikler
PALOXİTRON, enjeksiyon sırasında diğer tıbbi ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü
24 aydır.

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar
Bu tıbbi ürün, 25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan ve nemden korunarak saklanmalıdır.

Ürün kesinlikle dondurulmamalıdır. Ürün donmuş ise çözüp kullanılmamalıdır.

Bu ürün ve/veya ambalajı herhangi bir bozukluk içeriyorsa kullanılmamalıdır.

Ampul açıldıktan sonra kullanılmayan kısmı saklanmamalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Karton kutuda 5 ml’lik çözelti içeren renksiz Tip I cam ampul, 1 adet.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrol Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir, kullanılmamış çözeltiler her bir solüsyon atılmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Pharmada İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Dem Plaza, İnönü Mah. Kayışdağı Cad. No:172 34755 Ataşehir / İSTANBUL
Tel: 0 216 5778025
Faks: 0 216 5778024

8.RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.02.2015
Ruhsat yenileme tarihi: 27.01.2020

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ