NPLATE 250 MCG ENJEKSIYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN TOZ

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜN ADI

NPLATE 250 mcg enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir flakon 250 mcg romiplostim içerir. Sulandırma sonrasında, 0,5 mL’lik uygulanabilir çözelti hacmi 250 mcg romiplostim içerir (500 mcg/mL). 250 mcg romiplostimin uygulanabilmesini sağlamak için her bir flakona ilave dolum eklenmiştir.

NPLATE, Escherischia coli’de (E. coli) rekombinant DNA teknolojisi ile üretilir.

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti için toz içeren flakon.

NPLATE, subkutan enjeksiyon için steril, koruyucu içermeyen, beyaz renkli, liyofilize katı tozdur.

NPLATE 250 mcg enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için toz 0,72 mL steril enjeksiyonluk su ile sulandırılır.

Sulandırma ile berrak, renksiz, izo-ozmotik romiplostim çözeltisi elde edilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

NPLATE, erişkin ve 1 yaş üzeri pediyatrik hastalarda kortikosteroid, intravenöz immünoglobülin veya splenektomi tedavilerinden yeterli yanıt alınamayan ya da bu tedavilerin uygulanmasına engel durumu bulunan ve tedavi endikasyonu mevcut olan kronik immün trombositopeni (ITP) olgularında kullanımı endikedir.

Kullanım kısıtlamaları mevcuttur: MDS ilişkili trombositopeni varlığında, kronik ITP dışındaki trombositopeni olgularında kullanımı endike değildir.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

NPLATE, haftada bir kez subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır.

Başlangıç dozu:
NPLATE‘in başlangıç dozu, gerçek vücut ağırlığı baz alınarak 1 mcg/kg’dir.

Doz hesaplama:
Uygulanacak romiplostim hacmi vücut ağırlığına, gereken doza ve ürünün konsantrasyonuna göre hesaplanır.

Tablo 1. Uygulanacak NPLATE bireysel hasta dozu ve hacmini hesaplama kılavuzu

Bireysel hasta

dozu (mcg)

Bireysel hasta dozu (mcg) = Vücut ağırlığı (kg) × doz (mcg/kg)

Başlangıç dozunun hesaplanmasında her zaman, tedavi başlangıcında vücut ağırlığı ne

ise o ağırlık kullanılmalıdır.

• Yetişkinlerde, daha sonraki doz ayarlamaları sadece trombosit sayısındaki

değişimlere bağlı olarak yapılır.

• Pediyatrik hastalarda, daha sonraki doz ayarlamaları, trombosit sayısındaki

değişimler ve vücut ağırlığındaki değişimlere bağlı olarak yapılır. Vücut

ağırlığının yeniden değerlendirmesinin her 12 haftada bir yapılması önerilir.

Bireysel hasta

dozu ≥ 23 mcg

ise

Liyofilize ürünü Bölüm 6.6’da belirtildiği gibi sulandırınız. Ulaşılan konsantrasyon 500 mcg/mL’dir.

Uygulanacak hacim (mL) = Bireysel hasta dozu (mcg) / 500 mcg/mL (Hacim en yakın 100 mL’ye yuvarlanır.)

Bireysel hasta

dozu < 23 mcg

ise

Tam uygulama hacminin sağlanabilmesi için seyreltme yapılması gerekir. Liyofilize ürünü Bölüm 6.6’da belirtildiği gibi sulandırınız ve ardından Bölüm 6.6’da belirtildiği gibi seyreltiniz. Ulaşılan konsantrasyon 125 mcg/mL’dir.

Uygulanacak hacim (mL) = Bireysel hasta dozu (mcg) / 125 mcg/mL (Hacim en yakın 100 mL’ye yuvarlanır.)

Örnek

10 kg ağırlığında bir hastaya 1 mcg/kg romiplostim.

Bireysel hasta dozu (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg
Bireysel hasta dozu < 23 mcg olduğundan, tam uygulama hacminin sağlanabilmesi için seyreltme yapılması gerekir. Liyofilize ürünü Bölüm 6.6’da belirtildiği gibi sulandırınız ve ardından Bölüm 6.6’da belirtildiği gibi seyreltiniz. Ulaşılan konsantrasyon 125 mcg/mL’dir.

Uygulanacak hacim (mL) = 10 mcg / 125 mcg/mL = 0,08 mL

Doz ayarlamaları:
Dozun hesaplanmasında hastanın tedavinin başlangıcında ölçülen gerçek vücut ağırlığı kullanılmalıdır. Haftada bir uygulanan romiplostim dozu, hastanın trombosit sayısı

2

≥ 50 × 109/L seviyesine ulaşana kadar 1 mcg/kg’lik kademeli artışlarla yükseltilmelidir. Stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar haftada bir trombosit sayımı yapılarak değerlendirilmelidir (stabil trombosit sayısı, doz ayarlaması olmaksızın en az 4 hafta ≥ 50 × 109/L trombosit seviyesinin korunmasıdır) Bunun ardından trombosit sayıları her ay değerlendirilmelidir ve trombosit sayılarının önerilen aralık içinde tutulması için doz ayarlama tablosuna (Tablo 2) göre uygun doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlaması ve takip için aşağıda bulunan Tablo 2’ye bakın. Haftada bir defa 10 mcg/kg olarak uygulanabilen maksimum doz aşılmamalıdır.

Tablo 2. Trombosit sayısına bağlı olarak doz ayarlama kılavuzu

Trombosit sayısı (× 109/L)

Aksiyon

<50

Doz haftalık 1 mcg/kg’lik artışlarla yükseltilir.

>150 2 ardışık hafta süresince

Doz haftalık 1 mcg/kg’lik düşürülerek azaltılır.

>250

Uygulamayın, trombosit sayısını her hafta değerlendirilmeye devam edin. Trombosit sayısı < 150 × 109/L seviyesine düştükten sonra, dozu her hafta 1 mcg/kg düşürmek kaydıyla haftada bir yeniden uygulamaya başlayın.

Trombosit yanıtının bireyler arasında değişkenlik göstermesi nedeniyle, bazı hastalarda dozun azaltılmasının veya tedavinin kesilmesinin ardından trombosit sayısı ani şekilde 50 × 109/L’nin altına düşebilir. Bu vakalarda klinik açıdan uygun olduğu takdirde, doz azaltımı (200 × 109/L) ve tıbbi karara göre tedaviye ara verilmesi (400 × 109/L) için trombosit sayımlarında daha yüksek kesme seviyeleri düşünülebilir.

Önerilen doz aralığında NPLATE’e yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda neden olan faktörler konusunda bir araştırma yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, NPLATE’e yanıt kaybı).

Tedavinin sonlandırılması:
10 mcg/kg’lik en yüksek haftalık dozda uygulanan 4 haftalık romiplostim tedavisinin ardından trombosit sayısı klinik açıdan önemli derecede kanamanın önlenmesine yetecek düzeye çıkmazsa NPLATE tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından her bir hastaya özel olmak üzere verilmelidir ve splenektomi uygulanmamış hastalarda yapılan değerlendirmeler splenektomi sonuçlarına referansla yapılan değerlendirmeyi de içermelidir. Tedavinin kesilmesiyle birlikte trombositopeninin yeniden ortaya çıkması muhtemeldir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

NPLATE subkutan yolla uygulanır.

Tozun sulandırılmasının ardından, enjeksiyonluk NPLATE çözeltisi subkutan yolla uygulanır. Enjeksiyon hacmi çok küçük olabilir. NPLATE’in hazırlanması sırasında dozun hesaplanması ve doğru enjeksiyonluk steril su hacmi ile sulandırma yapmak konusunda dikkatli olunmalıdır. Hesaplanan bireysel hasta dozu 23 mcg’den düşük olduğu takdirde doğru dozun

3

uygulanabilmesi için koruyucu içermeyen, steril, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür ile seyreltme yapılması gereklidir (bkz. Bölüm 6.6). Flakondan subkutan enjeksiyon için uygun hacimde NPLATE çekildiğinden emin olunması için özel dikkat gösterilmelidir – 0,01 mL’lik bölmeleri olan bir enjektör kullanılmalıdır.

Pediyatrik hastalarda NPLATE’in hasta tarafından uygulanmasına izin verilmemektedir.

Uygulamadan önce, sulandırma ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:
Orta ila ciddi karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh skoru ≥ 7) hastalarda, beklenen yarar trombopoietin (TPO) agonistleri ile tedavi edilen karaciğer yetmezliği ile ilişkili trombositopenisi olan hastalarda portal ven trombozunun tanımlanmış riskine göre ağır basmadıkça NPLATE kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

NPLATE kullanımı gerekli görüldüyse, tromboembolik komplikasyonların riskini en aza indirmek için trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği:
Bu hasta popülasyonu için yapılandırılarak gerçekleştirilen bir klinik çalışma yoktur. NPLATE bu popülasyonlarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
NPLATE’in 1 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:
<65 ve ≥65 yaşındaki hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel farklar gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu verilere göre yaşlı hastalarda doz rejiminde bir ayarlamaya gerek olmamasına rağmen, klinik çalışmalara az sayıda yaşlı hasta dahil edildiği gözönünde bulundurularak dikkatli olunması önerilmektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar

NPLATE romiplostime, herhangi bir yardımcı maddeye (bkz. Bölüm 6.1) veya E.coli’den türetilmiş ürünlere karşı alerjik hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin sonlandırılmasından sonra yeniden trombositopeni ve kanama oluşumu
NPLATE’in kesilmesi ile birlikte yeniden trombositopeni meydana gelebilir. Antikoagülan veya anti-trombosit ajan varlığında NPLATE’in kesilmesi ile kanama riski artar. Hastalar trombosit sayısında azalma açısından yakından izlenmeli ve NPLATE’in kesilmesinden sonra kanamayı engellemek için tıbbi olarak yönetilmelidir. NPLATE ile tedavi kesilirse, güncel tedavi kılavuzlarına göre ITP tedavisinin yeniden başlatılması önerilmektedir. Ek tıbbi uygulamalar antikoagülan ve/veya antitrombosit tedavisinin sonlandırılması, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir.

4

Kemik iliğinde retikülin artışı
Kemik iliği retikülin artışının kemik iliğindeki megakaryositlerin sayısında artışa ve akabinde sitokin salınımına yol açan TPO reseptör stilümasyonunun bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Retikülin artışı periferik kan hücrelerindeki morfolojik değişiklikler ile ortaya konabilir ve kemik iliği biyopsisi ile tespit edilebilir. Bu yüzden, NPLATE ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periferik kan yayması ve tam kan sayımı (TKS) ile hücresel morfolojik anormallikler için incelemeler önerilmektedir. NPLATE klinik çalışmalarında gözlenen retikülin artışlarına ilişkin bilgi için Bölüm 4.8’e bakınız.

Eğer hastada etkililik kaybı veya anormal periferik kan yayması gözlendiyse, NPLATE tedavisi sonlandırılmalı, fiziksel muayene yapılmalı ve retikülin için uygun boyama ile kemik iliği biyopsisi dikkate alınmalıdır. Eğer uygunsa, daha önceki kemik iliği biyopsisi ile karşılaştırma yapılmalıdır. Eğer hastalarda etkililik korunur ve anormal periferik kan yayması gözlenirse, doktor, kemik iliği biyopsisinin değerlendirilmesi dahil, uygun klinik kararları takip etmeli ve NPLATE’in risk-yarar karşılaştırması yapılarak alternatif ITP tedavi seçenekleri yeniden değerlendirilmelidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar
Normal aralığın üzerindeki trombosit sayısı, trombotik/tromboembolik komplikasyonlar için risk teşkil eder. Klinik çalışmalarda gözlenen trombotik / tromboembolik olay insidansları NPLATE ile %6, plasebo ile %3,6 olmuştur. Tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalarda NPLATE kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bunlar ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımı, kalıtımsal (örneğin, Faktör V Leiden) veya edinilmiş (örneğin, ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu) risk faktörleri olabilir ancak sadece bunlarla sınırlı değildir.

Kronik karaciğer hastalığı olup NPLATE alan hastalarda portal ven trombozunun da aralarında olduğu tromboembolik olaylar (TEE’ler) bildirilmiştir. NPLATE bu popülasyonlarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Doz ayarlama kuralları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) ilerlemesi
NPLATE için pozitif bir yarar/risk oranı yalnızca kronik ITP ile ilişkili trombositopeni için ortaya konmuştur (bkz. Bölüm 4.1) ve NPLATE, trombositopeni ile ilişkili diğer klinik durumlarda kullanılmamalıdır.

Yetişkinlerde ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ortaya çıkaran diğer klinik durumların dışlanmasıyla doğrulanmış olmalıdır, özellikle de MDS tanısı dışlanmalıdır. Normalde sistemik semptomlar veya periferik blast hücresi artışı gibi anormal belirtiler gözlenen hastalarda, özellikle de 60 yaş üstü olanlarda, hastalığın ve tedavinin seyri sırasında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılmalıdır.

Yetişkin MDS’li hastalarda NPLATE ile yapılan klinik çalışmalarda blast hücresi sayılarında geçici artış görülen vakalar gözlenmiştir ve MDS hastalığının ilerleyerek AML’ye dönüştüğü vakalar bildirilmiştir. MDS’li hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışmada NPLATE tedavisi, romiplostim alan hastalarda hastalığın AML’ye progresyon sergilediği vakaların sayısal olarak daha yüksek olması ve dolaşımdaki blastlarda %10’un üzerinde artış olması nedeniyle erken şekilde durdurulmuştur. MDS hastalığının AML’ye progresyonunun gözlendiği vakalar arasında başlangıçta MDS RAEB-1 olarak sınıflandırılan hastaların, daha düşük riskli MDS’ye kıyasla AML’ye progresyon olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

5

NPLATE, klinik çalışmalar dışında, MDS’den kaynaklanan veya ITP dışı başka herhangi bir trombositopeni sebebinden kaynaklanan trombositopeninin tedavisinde kullanılmamalıdır.

NPLATE’e yanıt kaybı
Önerilen doz aralığında NPLATE’e yanıt kaybı veya NPLATE ile trombosit yanıtını korumada başarısız olunması durumunda immünojenesite veya artan kemik iliği retikülini gibi nedensel faktörler araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.4).

İlaç tedavisi hataları
NPLATE alan hastalarda doz aşımı veya düşük dozlama gibi ilaç tedavisi hataları rapor edilmiştir, doz hesaplama ve doz ayarlama kuralları takip edilmelidir. Bazı pediyatrik hastalarda doğru doz uygulaması, sulandırma sonrasında ilave bir seyreltme adımı gerektirir ve bu da ilaç uygulama hatalarına ilişkin riski arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Doz aşımı trombotik/tromboembolik komplikasyonlarla ilişkili trombosit sayısındaki aşırı artışa sebep olabilir. Eğer trombosit sayısında aşırı artış olursa, NPLATE kullanımı sonlandırılmalı ve trombosit sayısı takip edilmelidir. Dozlama ve uygulama önerilerine uygun olarak NPLATE ile tedaviye yeniden başlanılmalıdır. Düşük dozlama, beklenenden daha düşük trombosit sayısına ve potansiyel bir kanamaya sebep olabilir. NPLATE alan hastalarda trombosit sayısı takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.9).

NPLATE’in alyuvarlar ve akyuvarlar üzerindeki etkisi
ITP hastalarında ve klinik olmayan toksikoloji çalışmalarında (sıçanlar ve maymunlar), akyuvar (artış) ve alyuvar (düşüş) parametrelerinde değişiklik gözlenmiştir. Splenektomi durumundan bağımsız olarak, hastalarda eşzamanlı anemi ve lökositoz (4 haftalık pencerede) görülebilir fakat daha önce splenektomi geçirmiş hastalarda daha sık görülmüştür. NPLATE ile tedavi edilen hastalarda bu parametrelerin izlenmesi düşünülmelidir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. NPLATE’in eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerle plazma proteinlerine bağlanma kaynaklı potansiyel etkileşimleri halen bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda ITP tedavisinde NPLATE ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazol ve/veya azatiyoprin, intravenöz immunoglobulin (IVIG) ve anti-D immünoglobulini içerir. ITP tedavisi için NPLATE’in diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanımı sırasında trombosit sayısının önerilen aralığın dışına çıkmasını engellemek için trombosit sayısı takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

NPLATE ile kombinasyon halinde verildiğinde danazol, azatiyoprin ve kortikosteroidlerin kullanımı azaltılabilir veya kesilebilir (bkz. Bölüm 5.1). Trombosit sayılarının önerilen aralığın altına düşmesinin önüne geçilmesi için diğer ITP tedavileri kesilirken veya dozları azaltılırken trombosit sayıları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

6

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) NPLATE’in çocuk doğurma potansiyeline sahip olup doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda romiplostim kullanımı ile ilgili veri kısıtlıdır veya hiç mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar romiplostimin plasentadan geçtiğini ve fetal trombosit sayılarını yükselttiğini göstermiştir. Aynı zamanda hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda implantasyon sonrası kayıp ve peri-natal yavru mortalitesinde hafif bir artış ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

NPLATE gebelik sırasında önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi
Romiplostimin/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk ortaya çıkma olasılığı dışlanamaz. Emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin anne açısından faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin durdurulması veya romiplostim tedavisinin durdurulması/tedaviden kaçınılması konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Fertilite hakkında veri mevcut değildir.

4.7 Araç ve makine kullanımı yeteneği üzerindeki etkiler

NPLATE, motorlu taşıt ve makine kullanımı becerisi üzerinde orta düzeyli bir etkiye sahiptir. Klinik çalışmalarda bazı hastalar hafif ila orta şiddetli geçici baş dönmesi nöbetleri yaşamıştır.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti
4 kontrollü ve 5 kontrolsüz klinik çalışmada romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizine dayanarak, romiplostim tedavisindeki hastalar için tüm advers reaksiyonların genel görülme sıklığı %91,5 olmuştur (248/271). Bu çalışma popülasyonunda romiplostime maruz kalınan ortalama süre 50 haftadır.

NPLATE tedavisi süresince oluşabilecek en ciddi advers reaksiyonlar şunları içermektedir: tedavinin sonlandırılmasından sonra yeniden trombositopeni ve kanama oluşumu, kemik iliği retikülin artışı, trombotik/tromboembolik komplikasyonlar, ilaç tedavisi hataları ve mevcut

7

MDS’nin AML’ye ilerlemesi. Gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar arasında aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, ürtiker ve anjioödem dahil) ve baş ağrısı bulunur.

Advers reaksiyonların tablo haline getirilmiş listesi
Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan insidans sırası ile sunulmuştur.

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonu
Rinit***

Gastroenterit
Farenjit***
Konjontivit***
Kulak enfeksiyonu*** Sinüzit***

İnfluenza
Lokalize enfeksiyon Nazofarenjit

İyi huylu ve kötü
huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Multipl myelom Miyelofibrozis

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Kemik iliği
bozukluğu*
Trombositopeni* Anemi

Aplastik anemi
Kemik iliği yetmezliği Lökositoz
Splenomegali
Trombositemi
Trombosit sayısında artış
Anormal trombosit
sayısı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Aşırı duyarlılık**

Anjiyoödem

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Alkol intoleransı Anoreksi
İştah azalması
Dehidratasyon
Gut

İnsomni

Depresyon
Anormal rüyalar

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Baş dönmesi Migren
Parestezi

Klonus
Disguzi
Hipoestezi
Hipoguzi
Periferik nöropati Transvers sinüs
trombozu

8

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Göz hastalıkları

Konjonktival hemoraji Akomodasyon
bozukluğu
Körlük
Göz bozukluğu
Göz kaşıntısı
Artmış lakrimasyon
Papilödem
Görme rahatsızlıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Kızarma

Derin ven trombozu Hipotansiyon
Periferik emboli
Periferik iskemi
Flebit
Yüzeysel tromboflebit Tromboz
Eritromelalji

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal hastalıklar

Pulmoner emboli*

Öksürük
Rinore
Boğaz kuruluğu Dispne
Burun tıkanıklığı Ağrılı solunum

Gastrointestinal hastalıklar

Karnın üst bölgesinde ağrı***

Bulantı
Diyare
Karın ağrısı
Kabızlık
Dispepsi

Kusma
Rektal hemoraji
Nefes kokusu
Disfaji
Gastroözofageal reflü hastalığı
Hematokezya
Ağız içi kanama
Mide rahatsızlığı
Stomatit
Dişte renk değişikliği

Hepatobiliyer hastalıklar

Portal ven trombozu
Transaminazlarda artış

9

MedDRA sistem organ sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Kaşıntı
Ekimoz
Döküntü

Alopesi
Fotosensitivite
reaksiyonu
Akne
Kontakt dermatit
Deride kuruluk
Egzama
Eritem
Eksfoliyatif döküntü Anormal tüylenme
Prurigo
Purpura
Papüler döküntü
Kaşıntılı döküntü
Deri nodülü
Anormal deri kokusu Ürtiker

Artralji
Miyalji
Kas spazmları
Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı
Kemik ağrısı

Kas gerginliği
Kas güçsüzlüğü Omuz ağrısı
Kas seğirmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

İdrarda protein

Vajinal kanama

Genel hastalıklar ve
uygulama
bölgesindeki durumlar

Yorgunluk
Periferik ödem
İnfluenza benzeri hastalık
Ağrı
Asteni
Pireksi
Titreme
Enjeksiyon yeri
reaksiyonu
Periferik şişlik***

Enjeksiyon yeri kanaması
Göğüs ağrısı
İritabilite
Halsizlik
Yüz ödemi
Sıcak hissetme Gergin hissetme

Araştırmalar

Kan basıncı artışı Kanda laktat
dehidrojenaz artışı Vücut sıcaklığında artış
Kilo kaybı
Kilo artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Kontüzyon

*Bkz. Bölüm 4.4.

**Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına döküntü, ürtiker ve anjiyoödem olguları dahildir. *** Pediyatrik çalışmalarda gözlenen ilave advers reaksiyonlar.

10

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Ek olarak aşağıda listelenen reaksiyonların NPLATE tedavisiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Kanama vakaları
Tüm yetişkin ITP klinik programı kapsamında, kanama vakaları ile trombosit sayısı arasında ters orantılı bir ilişki gözlenmiştir. Klinik açıdan anlamlı (3. derece ve üstü) tüm kanama vakaları trombosit sayısı <30 ×109/L iken görülmüştür. 2. derece üstü tüm kanama vakaları trombosit sayısı < 50 × 109/L iken görülmüştür. NPLATE ve plasebo ile tedavi uygulanan hastalar arasında kanama olaylarının genel insidansı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü iki çalışmada, 9 hastada ciddi şiddette kanama vakası raporlanmıştır (5 [%6,0] romiplostim, 4 [%9,8] plasebo); Olasılık Oranı [romiplostim/plasebo] = 0,59; %95 CI = (0,15; 2,31)). 2 veya daha yüksek derecede kanama vakaları romiplostim ile tedavi edilen hastaların %15’inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %34’ünde rapor edilmiştir (Olasılık Oranı; [romiplostim/plasebo] = 0,35; %95 CI = (0,14; 0,85).

Faz 3 pediyatri çalışmasında ortalama birleşik kanama episodu sayısı (SS) (bkz. Bölüm 5.1) romiplostim kolunda 1,9 (4,2), plasebo kolunda ise 4,0 (6,9) olmuştur.

Trombositoz
4 kontrollü ve kontrol grubuna yer verilmeyen 5 klinik çalışmada romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizinde, 3 trombositoz vakası bildirilmiştir, n=271. Bu 3 vakadan herhangi birinde trombosit sayısının yükselmesi ile ilişkili bir klinik sekel bildirilmemiştir.

Pediyatrik hastalarda trombositoz, yaygın olmayan sıklıkta (≥1/1.000 ila <1/100) 1 vakada görülmüştür ( %0,4). 3. derece ve üstü veya ciddi trombositoz görülme sıklığı 1’dir. (%0,4).

Tedavinin sonlandırılmasından sonra trombositopeni
4 kontrollü ve kontrol grubuna yer verilmeyen 5 klinik çalışmada, romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizine dayanarak, tedavinin sonlandırılmasından sonra 4 trombositopeni vakası bildirilmiştir, n=271 (bkz. Bölüm 4.4).

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun İlerlemesi (MDS)
Yetişkin romiplostim alan MDS’li hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışmada plaseboya kıyasla romiplostim alan hastalarda MDS hastalığının AML’ye progresyon sergilediği vakaların sayısal olarak daha yüksek ve blast hücrelerinde geçici artışlar olması nedeniyle erken şekilde durdurulmuştur. MDS hastalığının AML’ye progresyon sergilediğinin gözlendiği vakalar arasında başlangıçta MDS RAEB-1 sınıflandırmasına sahip olan hastaların AML’ye progresyon olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Genel sağkalım plasebo ile benzer saptanmıştır.

Kemik iliğinde retikülin artışı
Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda, 271 hastanın 4’ünde romiplostim tedavisi, kemik iliğinde retikülin birikmesi nedeniyle sonlandırılmıştır. Ek olarak 6 hastada, kemik iliği biyopsisinde retikülin gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

11

Çalışma sırasında yapılmış değerlendirilebilir bir kemik iliği biyopsisi olan hastalarda yapılan bir pediyatrik klinik çalışmada (bkz. Bölüm 5.1), 27 hastanın 5’inde (%18,5) romiplostim maruziyetinden sonra 1. yılda (kohort 1) ve 36 hastanın 17’sinde (%47,2) romiplostim maruziyetinden sonra 2. yılda (kohort 2) retikülin artışı ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte hiçbir hasta, başlangıçta veya tedavi sırasında altta yatan ITP tanısı ile uyumlu olmayan herhangi bir kemik iliği anormalliği sergilememiştir.

İmmünojenisite
Yetişkin ITP hastalarıyla yapılan klinik çalışmalarda romiplostime ve TPO’ya karşı gelişen antikorlar incelenmiştir. Hastaların, sırasıyla %5,7 (60/1.046) ve %3,2’sinde (33/1.046) romiplostim ve TPO’yu bağlayıcı antikor gelişimi pozitif iken, sadece 4 hastada romiplostim üzerinde nötralizan etki gösteren antikor pozitif saptanmıştır, fakat bu antikorlar endojen TPO ile çapraz reaksiyona girmemiştir. Bu 4 hastanın 2’sinde, hastanın son zaman noktasında romiplostim için nötrleştirici antikor testiyle negatif sonuç alınmış (geçici pozitif), 2 hastanın ise son zaman noktasında da pozitif olduğu kaydedilmiştir (persistan antikorlar). Romiplostime ve TPO’ya karşı önceden var olan antikor insidansı sırasıyla %3,3 (35/1.046) ve %3,0 (31/1.046)’tür.

Pediyatrik çalışmalarda herhangi bir andaki romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı %9,6 (27/282) olmuştur. Başlangıçta 27 hastanın 2’sinde önceden var olan bağlayıcı, nötralize edici olmayan romiplostim antikorları tespit edilmiştir. Ek olarak %2,8’inde (8/282) romiplostime karşı nötralize edici antikorlar gelişmiştir. Hastaların toplam %3,9’unda (11/282) romiplostim tedavisi sırasında herhangi bir zamanda TPO’yu bağlayıcı antikorlar ortaya çıkmıştır. Bu 11 hastanın 2’sinde TPO’ya karşı önceden beri mevcut olan nötralize edici olmayan bağlayıcı antikor tespit edilmiştir. TPO’ya nötrleştirici antikorlar için başlangıçta negatif sonuç alınan bir gönüllüde (%0,35), çalışma sırasında başlangıç sonrası zayıf pozitif bir sonuç alınmıştır (anti-romiplostim antikorlarının sürekli negatif olduğu kaydedilmiştir). Gönüllünün TPO’ya nötrleştirici antikorlar için geçici bir antikor yanıtı verdiği, çalışma döneminde test yapılan son zaman noktasında gönüllünün sonucunun negatif olduğu görülmüştür.

Pazarlama sonrası kayıt çalışmasına, 19 onaylanmış pediyatrik hasta dahil edilmiştir. Tedavi sonrası romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı %16 (3/19) olmuştur. Bunların %5,3’ü (1/19) romiplostimi nötralize edici antikor açısından pozitiftir. TPO’ya karşı antikor tespit edilmemiştir. Bu çalışmaya 184 onaylanmış yetişkin hasta dahil edilmiştir. Bu hasta grubu için, tedavi sonrası romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı %3,8 (7/184)’dir ve bunların %0,5’i (1/184) romiplostimi nötralize edici antikor görülmesi açısından pozitiftir. Yetişkin hastaların toplam %2,2 sinde (4/184) TPO’yu bağlayan ve nötralize edici olmayan antikor gelişmiştir.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Eğer nötrleştirici antikor oluşumundan şüphelenilirse, antikor testi yapılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
Kontrollü 2 ve kontrollü olmayan 3 klinik çalışmada, ITP tanısı konulmuş olan 282 pediyatrik vakaya romiplostim tedavisi uygulanmıştır. Mediyan tedaviye maruziyet süresi 65,4 hafta olmuştur. Genel olarak güvenlilik profili yetişkinlerde görülene benzer şekildedir.

12

Pediyatrik advers reaksiyonlar, hasta insidansının romiplostim kolunda plasebo kolundan en az %5 daha yüksek ve hasta insidansının romiplostimle tedavi edilen hastalıklarda en az %5 olduğu pediyatrik ITP randomize güvenlilik çalışmalarının sonuçlarından (kontrollü 2 klinik çalışma) ve yine pediyatrik ITP güvenlilik çalışmalarının sonuçlarının her birinden (2 kontrollü ve 3 kontrollü olmayan klinik çalışma) elde edilmiştir.

1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında görülen en yaygın advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, rinit, öksürük, orofarengeal ağrı, üst abdominal ağrı, diyare, döküntü, ateş, kontüzyon (çok yaygın olarak bildirilmiştir (≥ 1/10)) ve farenjit, konjuktivit, kulak enfeksiyonu, gastroenterit, sinüzit, purpura, ürtiker ve periferik ödem (yaygın olarak bildirilmiştir (≥ 1/100 ila < 1/10))’dir.

Orofarengeal ağrı, üst abdominal ağrı, rinit, farenjit, konjuktivit, kulak enfeksiyonu, sinüzit ve periferik ödem yetişkin çalışmalarındakilere kıyasla pediyatrik çalışmalarda ek olarak görülen advers reaksiyonlardır.

Yetişinlerde görülen advers reaksiyonların bazıları, pediyatrik hastalarda daha sık bildirilmiştir. Öksürük, diyare, döküntü, ateş ve kontüzyon gibi advers reaksiyonlar pediyatrik hastalarda çok yaygın (≥ 1/10), purpura ve ürtiker ise pediyatrik hastalarda yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10) olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli Türkiye rkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz 1.000 mcg/kg uygulanan sıçanlarda veya tekrarlanan 500 mcg/kg romiplostim uygulamalarının ardından maymunlarda (10 mcg/kg’lik maksimum klinik dozun sırasıyla 100 veya 50 katı) hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Doz aşımı durumunda, trombosit sayısında fazla bir artış gözlenebilir ve bu durum trombotik/tromboembolik komplikasyonlara yol açabilir. Eğer trombosit sayısında aşırı artış olursa, NPLATE kullanımı sonlandırılmalı ve trombosit sayısı takip edilmelidir. Dozlama ve uygulama önerilerine uygun olarak NPLATE ile tedaviye yeniden başlanılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4)

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, diğer sistemik hemostatikler ATC kodu: B02BX04

Etki mekanizması
NPLATE, trombosit üretimini artırmak için TPO reseptörü yoluyla (cMpl olarak da bilinir) hücre içi transkripsiyonel mekanizmalara sinyal gönderen ve aktive eden bir Fc-peptit füzyon

13

proteinidir (peptikor). Peptikor molekülü bir insan immünoglobulini IgG1 Fc alanından oluşur ve her bir tek zincirli alt birim, 2 TPO reseptör bağlayıcı alana sahip olan bir peptit zincirine C ucundan kovalent bağ ile bağlıdır.

NPLATE, endojen TPO ile herhangi bir aminoasit dizisi homolojisine sahip değildir. Klinik öncesi ve klinik çalışmalarda hiçbir anti-romiplostim antikor endojen TPO ile çapraz reaksiyona girmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Romiplostimin güvenliliği ve etkililiği 3 yıla varan sürekli tedavi süresince değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda uygulanan romiplostim tedavisi trombosit sayısında doza bağlı artışlar ile sonuçlanmıştır. Trombosit sayısı üzerinde maksimum etkiye erişilene kadar geçen süre yaklaşık 10-14 gündür ve dozdan bağımsızdır. ITP’li hastalarda 1 ila 10 mcg/kg’lik tek bir subkutan romiplostim dozunun ardından pik trombosit sayısının 2 ila 3 haftalık bir periyodda başlangıçtaki trombosit sayısından 1,3 ila 14,9 kat daha fazla olduğu ve yanıtın hastalar arasında değişkenlik sergilediği görülmüştür. 1 veya 3 mcg/kg’lik 6 haftalık romiplostim dozu almış olan ITP’li hastaların çoğunda trombosit sayılarının 50 ila 450 × 109/L aralığında olduğu görülmüştür. ITP klinik çalışmalarında romiplostim alan 271 hastanın 55’i (%20) 65 yaş ve üzeri ve 27’si (%10) 75 yaş ve üzeri idi. Plasebo kontrollü çalışmalarda yaşlı hastalarla daha genç hastalar arasında güvenlilik veya etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

Plasebo kontrollü pivot çalışmalarda elde edilen sonuçlar
Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği, çalışmaya katılmadan önce en az bir tedavi tamamlanmış ve bu ITP hastaları spektrumunun temsilcisi olan, yetişkin, ITP hastalarında iki placebo-kontrollü, çift kör çalışmada incelenmiştir.

Çalışma 1 (20030212) splenektomi yapılmamış olan ve daha önceki tedavilere yeterli yanıt vermemiş veya önceki tedavileri tolare edememiş hastaları incelemiştir. Hastalar çalışmaya katıldıkları anda yaklaşık 2 yıldır ITP tanısı almıştır. Hastalar, çalışmaya katılmadan önce medyan 3 (1 ila 7 aralığında) ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler (tüm hastaların %90’ı), immunoglobulinler (%76), rituksimab (%29), sitotoksik tedaviler (%21), danazol (%11) ve azatiyoprindir (%5). Hastaların çalışmaya başlandığındaki medyan trombosit sayısı 19 × 109/L’dir.

Çalışma 2 (20030105) splenektomi yapılmış ve trombositopenisi devam eden hastaları incelemiştir. Hastalara çalışmaya katıldıkları anda yaklaşık 8 yıldır ITP teşhisi almıştır. Splenektomiye ek olarak, hastalar çalışmaya katılmadan önce medyan 6 (3 ila 10 aralığında) ITP tedavisi görmüştür. Daha önceki tedaviler kortikosteroidler (tüm hastaların %98’i), immunoglobulinler (%97), rituksimab (%71), danazol (%37), sitotoksik tedaviler (%68) ve azatiyoprindir (%24). Hastaların çalışmaya başladığındaki medyan trombosit sayısı 14 × 109/L’dir.

Her iki çalışma da benzer biçimde dizayn edilmiştir. Hastalar (≥ 18 yaş) 2:1 oranında, başlangıç dozu 1 mcg/kg romiplostim veya placebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek subkutan enjeksiyon uygulanmıştır. Dozlar trombosit sayıları korunacak şekilde (50 ila 200 × 109/L) ayarlanmıştır. Her iki çalışmada da etkililik, sürekli trombosit yanıtına ulaşan hasta oranındaki artış ile tespit edilmiştir. Mediyan ortalama haftalık doz, splenektomi uygulanmış hastalar için 3 mcg/kg, splenektomi uygulanmamış hastalar içinse 2 mcg/kg olmuştur.

14

Her iki çalışmada da romiplostim alan hastaların anlamlı düzeyde daha yüksek bir oranı plasebo alan hastalara kıyasla sürdürülebilen bir trombosit yanıtına ulaşmıştır. Plasebo kontrollü çalışmalarda romiplostim, 6 aylık tedavi periyodunda çalışmanın ilk 4 haftasının ardından hastaların %50 ila %70’inde trombosit sayılarını ≥ 50 × 109/L’de idame ettirmiştir. Plasebo grubunda hastaların %0 ila %7’si 6 aylık tedavi sırasında bir trombosit yanıtı elde edebilmiştir. Kilit etkililik sonlanma noktalarının bir özeti aşağıda sunulmaktadır.

Plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen kilit etkililik sonuçlarının özeti

Çalışma 1
splenektomi yapılmamış hastalar

Çalışma 2
splenektomi hastalar

yapılmış

Kombine
çalışma 1 & 2

Plasebo (n = 21)

Plasebo (n = 21)

Plasebo (n = 42)

Sürekli
trombosit
yanıtı olan hasta sayısı (%)a

Genel
trombosit
yanıtı olan hasta sayısı (%)b

Trombosit yanıtlı
ortalama
hafta sayısıc

Kurtarıcı
tedavisi
gereken
hasta sayısı (%)d

15

Çalışma 1
splenektomi yapılmamış hastalar

Çalışma 2
splenektomi hastalar

yapılmış

Kombine
çalışma 1 & 2

Plasebo (n = 21)

Plasebo (n = 21)

Plasebo (n = 42)

Sabit doz ile sürekli
trombosit
yanıtı olan hasta sayısı (%)e

a Sürekli trombosit yanıtı, tedavi sürecinin herhangi bir zamanında kurtarıcı tedavi olmaksızın çalışmanın 18-25 haftaları aralığında 6 veya daha fazla kere haftalık trombosit sayısının ≥ 50 × 109/L olması şeklinde olarak tanımlanmıştır.

b Genel trombosit yanıtı, sürekli veya geçici trombosit yanıtlarına ulaşmak olarak tanımlanmıştır. Geçici trombosit yanıtı, çalışmanın 2-25 haftaları aralığında sürekli trombosit yanıtı olmadan, 4 veya daha fazla kere haftalık trombosit sayısının ≥ 50 × 109/L olması olarak tanımlanmıştır. Hastanın, kurtarıcı ilaç tedavisinden sonra 8 hafta içinde haftalık bir yanıtı olmayabilir.

c Trombosit yanıtlı hafta sayısı, çalışmanın 2-25 haftaları aralığında trombosit sayısının ≥ 50 × 109/L olduğu hafta sayısı olarak tanımlanmıştır. Hastanın, kurtarıcı ilaç tedavisinden sonra 8 hafta içinde haftalık bir yanıtı olmayabilir.

d Kurtarıcı tedaviler trombosit sayısını yükseltmek için uygulanan herhangi bir tedavi olarak tanımlanmıştır. Kurtarıcı ilaç tedavisine ihtiyaç duyan hastalar sürekli trombosit yanıtı için değerlendirilmemiştir. Çalışma sırasında izin verilen kurtarıcı tedaviler IVIG, trombosit transfüzyonları, anti-D immünoglobulin ve kortikosteroidlerdir.

e Sabit doz, tedavinin son 8 haftasında ± 1 mcg/kg aralığında korunan doz olarak tanımlanmıştır.

Splenektomi uygulanmamış olan hastalarda standart tedaviye (SOC) kıyasla olan çalışma sonuçları
Çalışma S3 (20060131), romiplostim veya standart tıbbi tedavi (SOC) niteliğindeki yaklaşımın uygulandığı ve yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiş olan açık etiketli, randomize, 52 haftalık bir çalışmadır. Bu çalışmada trombosit sayıları < 50 × 109/L olan ve splenektomi uygulanmamış olan ITP’li hastalar değerlendirilmiştir. 3 mcg/kg şeklinde bir dozla başlanarak ve trombosit sayılarını 50 ile 200 × 109/L arasında korumak üzere çalışma boyunca 1-10 mcg/kg aralığında ayarlama yapılarak 157 hastaya subkutan (SC) enjeksiyonla haftada bir romiplostim uygulanmıştır, 77 hasta standart kurumsal protokole göre tedavi edilmiş veya terapötik kılavuzlara uygun şekilde standart tedaviler almıştır.

Splenektomiye ilişkin genel hasta insidansı oranı romiplostim grubunda %8,9 (157 hastanın 14’ü) standart tedavi (SOC) grubunda ise %36,4 (77 hastanın 28’i) olarak belirlenmiştir ve olasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,17 (%95 CI: 0,08; 0,35) olarak hesaplanmıştır.

Tedavi başarısızlığına ilişkin genel hasta sayısı esaslı insidans oranı romiplostim grubunda %11,5 (157 hastanın 18’i) SOC grubunda ise %29,9 (77 hastanın 23’ü) olarak belirlenmiştir ve olasılık oranı (romiplostim ile SOC karşılaştırması) 0,31 (%95 CI: 0,15; 0,61) olarak hesaplanmıştır.

Romiplostim grubuna randomize edilmiş olan 157 hastanın üçü romiplostim almamıştır. Romiplostim alan 154 gönüllü için medyan toplam romiplostim maruziyeti 52 haftadır ve

16

verilen aralık 2 ila 53 haftadır. En sık kullanılan haftalık doz 3-5 mcg/kg’dır (sırasıyla 25.-75. yüzdelik dilim; medyan 3 mcg/kg).

Standart tedavi (SOC) grubuna randomize edilmiş olan 77 hastanın ikisi herhangi bir standart tedavi (SOC) almamıştır. En az bir doz SOC almış olan 75 hastanın toplam mediyan standart tedavi (SOC) maruziyeti 51 hafta olmuştur ve 0,4 ile 52 hafta arasında değişmiştir.

Kabul edilen eşzamanlı ITP medikal tedavilerin azaltılması
Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen her iki plasebo kontrollü, çift kör çalışmada da, hali hazırda sabit dozlama programında ITP medikal tedavi alan hastaların bu medikal tedavilere çalışma süresince devam etmesine izin verilmiştir (kortikosteroidler, danazol ve/veya azatiyoprin). Çalışmanın başlangıcında 21 splenektomi yapılmamış ve 18 splenektomi yapılmış hasta çalışma sırasında ITP medikal tedavisi (öncelikle kortikosteroid) almıştır. Romiplostim alan tüm splenektomi yapılmış hastalar (%100), plasebo alan hastaya (%17) kıyasla tedavinin sonunda aldığı dozu %25’ten fazla azaltabilmiş veya eşzamanlı ITP medikal tedavilerine son vermiştir. Romiplostim alan splenektomi yapılmamış hastaların %73’ü, plasebo alan hastaya (%50) kıyasla çalışmanın sonunda aldığı dozu %25’ten fazla azaltabilmiş veya eşzamanlı ITP medikal tedavilerine son vermiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Kanama vakaları
Tüm yetişkin ITP klinik programı kapsamında, kanama vakaları ile trombosit sayısı arasında ters orantılı bir ilişki gözlenmiştir. Klinik açıdan anlamlı (3. derece ve üstü) tüm kanama vakaları trombosit sayısı <30 ×109/L iken görülmüştür. 2. derece üstü tüm kanama vakaları trombosit sayısı < 50 × 109/L iken görülmüştür. NPLATE ve plasebo ile tedavi uygulanan hastalar arasında kanama olaylarının genel insidansı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü iki çalışmada, 9 hastada ciddi şiddette kanama vakası raporlanmıştır (5 [%6,0] romiplostim, 4 [%9,8] plasebo); Olasılık Oranı [romiplostim/plasebo] = 0,59; %95 CI = (0,15; 2,31)). 2 veya daha yüksek derecede kanama vakaları romiplostim ile tedavi edilen hastaların %15’inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların %34’ünde rapor edilmiştir (Olasılık Oranı; [romiplostim/plasebo] = 0,35; %95 CI = (0,14; 0,85)).

Pediyatrik hastalar:
Romiplostimin güvenlilik ve etkililiği plasebo kontrollü çift-kör iki çalışmada incelenmiştir. Çalışma 4 (20080279) 24 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 3 çalışması; Çalışma 5 (20060195) ise 12 haftalık romiplostim tedavisini içeren bir Faz 1 / 2 çalışmasıdır (4 haftalık farmakokinetik inceleme süresince alınan, tedaviye yanıt veren uygun hastalarda, 16 haftaya kadar).

Her iki çalışmaya da splenektomi durumundan bağımsız olarak, trombositopenisi olan (iki çalışmada da ortalama 2 trombosit sayısı ≤ 30 × 109/L iken sayımlardan hiçbirinin > 35 × 109/L olmadığı) ITP tanısı konulan pediyatrik hastalar ( ≥ 1 yaş ila < 18 yaş) alınmıştır.

Çalışma 4’te 62 hasta 2:1 oranında, romiplostim (n = 42) veya placebo (n = 20) alacak şekilde randomize edilmişler ve 3 yaş kohortundan birine ayrılmışlardır. Romiplostimin 1 mcg/kg olan başlangıç dozu ve dozlar, trombosit sayısı korunacak (50 ila 200 × 109/L) şekilde ayarlanmıştır. En sık kullanılan haftalık doz 3-10 mcg/kg ve çalışmada izin verilen en yüksek doz ise 10mcg/kg olmuştur. Hastalara 24 hafta boyunca, haftada bir kez olmak üzere tek

17

subkutan enjeksiyon uygulanmıştır. Bu 62 hasta içinde 48 hastanın ITP süresi > 12 ay olmuştur (32 hasta romiplostim almıştır, 16 hasta ise plasebo almıştır).

Primer sonlanım noktası, tedavinin 18 ila 25. haftaları arasında, en az 6 kere haftalık trombosit sayısı ≥ 50 × 109/L ye ulaşması şeklinde tanımlanan sürekli yanıt sıklığının tespiti olmuştur. Genel olarak, plasebo koluna kıyasla romiplostim kolundaki hastaların anlamlı oranda daha büyük kısmı primer sonlanım noktasına ulaşmıştır (p=0,0018). Romiplostim kolundaki toplam 22 hastada (%52) sürekli trombosit yanıtı oluşurken, plasebo kolunda ise 2 hastada (%10) sürekli yanıt görülmüştür: ≥ 1 ila < 6 yaş %38 e karşı %25; ≥ 6 ila <12 yaş %56 ya karşı %11; ≥ 12 ila < 18 yaş %56 karşı 0.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda aynı zamanda sürdürülebilen yanıt insidansının da romiplostim kolunda plasebo koluna kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek olduğu görülmüştür (p=0,0022). Romiplostim kolunda toplam 17 hasta (%53,1), plasebo kolunda ise 1 hasta (%6,3) sürdürülebilen trombosit yanıtına ulaşmıştır. : ≥ 1 ila < 6 yaş %28,6’ya karşılık %25; ≥ 6 ila <12 yaş %63,6’ya karşılık %0; ≥ 12 ila < 18 yaş %57,1’e karşılık %0.

Birleşik kanama epizodu, klinik olarak anlamlı kanama vakaları veya tedavinin 2. ila 25. haftası arasındaki döneminde, klinik olarak anlamlı kanamayı önlemek için kurtarıcı ilaç kullanımı olarak tanımlanmıştır. Klinik olarak anlamlı kanama tanımı, Advers Olaylar için Temel Terminoloji Kriterleri versiyon 3.0 (CTCAE) uyarınca 2. derece ve üstü kanama durumu olarak tanımlanmıştır. Birleşik kanama epizodlarının ortalama (SS) sayısı romiplostim kolunda 1,9 (4,2), plasebo kolunda ise 4,0 (6,9) olmuştur ve mediyan (Q1, Q3) kanama olayı sayısının romiplostim kolunda 0 (0; 2), plasebo kolunda ise 0,5 (0; 4,5) olduğu belirlenmiştir. ITP süresi >12 ay olan hastalardan oluşan alt grupta birleşik kanama episodlarının ortalama (SS) sayısı romiplostim kolunda 2,1 (4,7), plasebo kolunda ise 4,2 (7,5) olmuştur ve mediyan (Q1, Q3) kanama olayı sayısının romiplostim kolunda 0 (0,2), plasebo kolunda ise 0 (0,4) olduğu belirlenmiştir. Kurtarma ilacı kullanımı insidansına yönelik istatistiksel testler anlamlı değerler ortaya koymadığından, birleşik kanama episodu sayısı sonlanma noktasına yönelik herhangi bir istatistiksel test gerçekleştirilmemiştir.

Çalışma 5’te 22 hasta 3:1 oranında, romiplostim (n = 17) veya plasebo (n = 5) alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Doz her 2 haftada bir 2 mcg/kg lık artışlarla yükseltilmiştir ve hedef trombosit sayısı ≥ 50 × 109/L dir.Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır. (p=0,0008). Bu 22 hastadan 17’sinde ITP süresi > 12 aydır (14 hasta romiplostim, 3 hasta plasebo almıştır). Romiplostim tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı oranda daha yüksek sıklıkta trombosit yanıtına ulaşılmıştır (p=0,0147).

Daha önce gerçekleştirilmiş bir romiplostim çalışmasını (çalışma S4 dahil) tamamlamış olan pediyatrik hastaların, ITP’li trombositopenik pediyatrik hastalarda uzun süreli romiplostim dozu uygulamasının güvenliliğinin ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli bir uzatma çalışması olan çalışma S6 (20090340)’ya katılmasına izin verilmiştir.

Bu çalışmaya, çalışma S4’ü tamamlamış olan 54 hastanın (%82) de aralarında olduğu toplam 66 hasta alınmıştır. Bu hastalardan 65’i (%98,5) en az bir doz romiplostim almıştır. Mediyan (Q1, Q3) tedavi süresi 135,0 hafta (95,0 hafta, 184,0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan (Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır. Tedavi periyodu sırasında hastalar tarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan

18

(Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg) olmuştur. Çalışmaya alınan bu 66 hastanın 63’ünde ITP süresinin > 12 ay olduğu belirlenmiştir. Bu 63 hastanın tümü en az 1 doz romiplostim almıştır. Mediyan (Q1, Q3) tedavi süresi 138,0 hafta (91,1 hafta, 186,0 hafta) olarak hesaplanmıştır. Mediyan (Q1, Q3) ortalama haftalık doz 4,82 mcg/kg (1,88 mcg/kg, 8,79 mcg/kg) olarak hesaplanmıştır. Tedavi periyodu sırasında hastalar tarafından en sık şekilde alınan doza ilişkin mediyan (Q1,Q3) değer 5,0 mcg/kg (1,0 mcg/kg, 10,0 mcg/kg) olmuştur.

Çalışmada trombosit yanıtına ilişkin genel hasta insidansı (kurtarma ilacı kullanılmadan, 1 veya daha fazla trombosit sayımı ≥ 50 × 109/L) %93,8 (n = 61) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan (Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay (13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre 34,0 ay (24,0 ay; 46,0 ay) olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan (Q1, Q3) yüzdesi %93,33 (%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir.

ITP süresinin > 12 ay olduğu hasta alt grubunda trombosit yanıtı açısından gözlenen genel hasta insidansı %93,7 (n = 59) olarak belirlenmiştir ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen mediyan (Q1, Q3) ay sayısı 30,0 ay (13,0 ay; 43,0 ay) ve çalışmada kalınan mediyan (Q1, Q3) süre 35,0 ay (23,0 ay; 47,0 ay) olmuştur. Tüm hastalarda trombosit yanıtı gözlenen ayların mediyan (Q1, Q3) yüzdesi %93,33 (%67,57; %100,00) olarak hesaplanmıştır ve yaş grupları arasında benzerlik sergilemiştir.

Kurtarma ilacı kullanmış olan 23 hasta (%35,4) ve başlangıçta eşzamanlı ITP ilacı kullanan 5 hasta (%7,7) dahil toplam 31 hasta (%47,7), çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisi görmüştür. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %30,8’den (1. haftadan 12. haftaya) < %20,0’a (13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadan çalışmanın sonuna kadar %0.

ITP süresi >12 ay olan hasta alt grubunda 29 hasta (%46,0) çalışma sırasında eşzamanlı ITP tedavisi kullanmıştır ve kurtarma ilacı kullanan 21 hasta (%33,3) ile başlangıçta eşzamanlı ITP ilacı kullanan 5 hasta (%7,9) bunlara dahildir. Eşzamanlı ITP ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %31,7’den (1. haftadan 12. haftaya) < %20,0’a (13. haftadan 240. haftaya) ve ardından 240. haftadan çalışmanın sonuna kadar %0.

Kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansı, çalışmanın seyri sırasında azalma yönünde bir eğilim ortaya koymuştur: %24,6’dan (1. haftadan 12. haftaya) < %13,0’a (13. haftadan 216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonuna kadar %0. ITP süresi >12 ay olan hastalardan oluşan alt grupta kurtarma ilacı kullanımına ilişkin hasta prevalansında, çalışmanın seyri sırasında benzer bir azalma gözlenmiştir: %25,4’ten (1. haftadan 12. haftaya) ≤ %13,1’e (13. haftadan 216. haftaya) ve ardından 216. haftadan sonra çalışmanın sonuna kadar %0.

S7 Çalışması (20101221), en az 6 aydır ITP tanısı bulunan ve önceden en az 1 ITP tedavisi (romiplostim hariç) almış olan veya diğer ITP tedavileri için uygun olmayan 203 pediyatrik hastayla yürütülen bir faz 3, uzun dönem, tek tedavi kollu, açık etiketli, çok merkezli çalışmadır. Romiplostim, haftada bir kez subkutan enjeksiyon olarak 1 mcg/kg dozundan başlanarak, platelet sayısında 50 × 109/L ila 200 × 109/L hedef aralığına ulaşmak için haftalık artışlarla maksimum doz 10 mcg/kg olacak şekilde uygulanmıştır. Hastaların medyan yaşının

19

10 (aralık: 1 ila 17 yaş) ve medyan tedavi süresinin 155,9 hafta (aralık: 8,0 ila 163,0) olduğu kaydedilmiştir.

Romiplostime başlandıktan sonraki 6 ay içinde, son 4 haftada kurtarıcı ilaç kullanılmaksızın platelet yanıtının (platelet sayısı ≥ 50 × 109/L) devam ettiği zamanın ortalama (SS) ve medyan yüzde oranları sırasıyla %50,57 (37,01) ve %50,0 olmuştur. Toplamda altmış gönüllü (%29,6) kurtarıcı ilaçlar kullanmıştır. Kurtarıcı ilaçlara (kortikosteroidler, platelet transfüzyonları, IVIG, azatiyoprin, anti-D immünoglobulin ve danazol) izin verilmiştir.

S7 Çalışmasında ayrıca romiplostim tedavisi alan pediyatrik ITP hastalarında anormalliklerin yanı sıra retikülin ve kolajen oluşumu için kemik iliği de değerlendirilmiştir. Retikülin ve kolajen değerlendirmeleri için modifiye Bauermeister derecelendirme ölçeği kullanılırken, kemik iliği anormalliklerinin kanıtlanması için sitogenetik ve floresan in situ hibridizasyon (FISH) kullanılmıştır. Çalışmaya alınma sırasındaki kohort atamasına dayalı olarak, hastalar 1. yılda (1. kohort) veya 2. yılda (2. kohort) kemik iliği retikülin ve kolajen açısından çalışmanın başlangıcındaki kemik iliğiyle karşılaştırma yapılarak değerlendirilmiştir. Bu 2 kohorta alınan toplam 79 hasta arasından, 1. kohorttaki 30 hastanın 27’sinin (%90) ve 2. kohorttaki 49 hastanın 36’sının (%73,5) çalışma döneminde değerlendirilebilir kemik iliği biyopsisi olduğu kaydedilmiştir. Birinci kohorttaki hastaların %18,5’inde (27 hastada 5) ve 2. kohorttaki hastaların %47,2’sinde (36 hastada 17) retikülin liflerinin oluşumunda artış bildirilmiştir. Bu iki kohorttaki hastaların hiçbirinde altta yatan ITP tanısıyla uyumsuz kolajen fibrözü veya kemik iliği anormalliği gelişmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Romiplostimin farmakokinetiği muhtemelen, trombositler ve megakaryositler gibi trombopoietik serinin diğer hücrelerinin üzerindeki TPO reseptörlerinin aracı olduğu bir hedef-aracılı düzenlemeyle ilişkilidir.

Emilim:
3 ila 15 mcg/kg subkutan romiplostim uygulaması sonrasında, ITP hastalarında maksimum serum romiplostim düzeyleri 7-50 saat (medyan 14 saat) sonra elde edilmiştir. Serum konsantrasyonları hastalar arasında farklılık göstermiş ve uygulanan dozla ilişkili bulunmamıştır. Serum romiplostim düzeyleri trombosit sayıları ile ters ilişkili görünmektedir.

Dağılım:
Romiplostimin intravenöz uygulamasını takiben romiplostimin dağılım hacmi sağlıklı gönüllülerde 0,3, 1,0 ve 10 mcg/kg’lık intravenöz dozlar için sırasıyla 122, 78,8 ve 48,2 mL/kg şeklinde doğrusal olmayan bir şekilde azalmıştır. Dağılım hacminin bu doğrusal olmayan azalışı, uygulanan yüksek dozlarda doygunluğa ulaşabilen romiplostimin hedef (megakaryosit ve trombosit) aracılı bağlanması ile uyumludur.

Biyotransformasyon:
İnsanlarda romiplostimin biyotransformasyonu hakkında bilgi bulunmamaktadır.

20

Eliminasyon:
ITP hastalarında romiplostimin atılım yarı ömrü 1 ila 34 gün (medyan, 3,5 gün) aralığında yer almıştır.

Serum romiplostimin atılımı kısmen trombositlerdeki TPO reseptörlerine bağımlıdır. Verilen bir dozun sonucu olarak, trombosit sayıları yüksek olan hastalar düşük serum konsantrasyonları ile ilişkilendirilmektedir ve bunun tam tersi de geçerlidir. Diğer bir ITP klinik çalışmasında, haftada bir uygulanan 6 romiplostim dozundan (3 mcg/kg) sonra serum konsantrasyonlarında birikme gözlenmemiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Romiplostimin farmakokinetiği uygulanan doza ve hastaların trombosit sayılarına bağlı olarak doğrusal değildir (bkz. Bölüm 5.2 Dağılım).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Romiplostimin böbrek ve karaciğer bozukluğu olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. Romiplostimin farmakokinetiği yaş, ağırlık ve cinsiyetten klinik olarak anlamlı ölçüde etkilenmez.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda 4 haftaya ve maymunlarda 6 aya kadar çoklu doz romiplostim toksisitesi çalışmaları yürütülmüştür. Genel olarak, bu çalışmalar sırasında gözlenen etkiler romiplostimin trombopoietik aktivitesi ile ilişkilidir ve çalışma süresinden bağımsız olarak benzerdir. Enjeksiyon yeri reaksiyonları da romiplostim uygulaması ile ilişkilidir. Test edilen tüm dozlarda, sıçanların kemik iliğinde miyelofibroz gözlenmiştir. Bu çalışmalarda, 4 haftalık tedavi sonrası iyileşme süresinde hayvanlarda miyelofibroz gözlenmemiştir, bu da tersinirliği göstermektedir.

Sıçan ve maymunlar üzerinde gerçekleştirilen 1 aylık toksikoloji çalışmalarında eritrosit sayısı, hematokrit ve hemoglobinde hafif bir düşüş gözlenmiştir. Aynı zamanda, nötrofillere, lenfositlere, monositlere ve eozinofillere ilişkin periferik kan sayımlarında hafif bir artış gözlenmiş olduğundan, lökosit üretimi üzerinde de uyarıcı bir etki ortaya çıkmıştır. Romiplostim uygulamasının haftada üç defadan haftada bire düşürüldüğü daha uzun süreli kronik maymun çalışmasında 6 ay süresince romiplostim uygulandığında eritroid ve lökosit soyları üzerinde herhangi bir etki ortaya çıkmamıştır. Ek olarak faz 3 pivot çalışmalarda romiplostim, plasebo uygulanan gönüllülere kıyasla, alyuvar ve akyuvar soylarını etkilememiştir.

Nötralize edici antikorlar oluşması nedeniyle, romiplostimin sıçanlardaki farmakodinamik etkilerinin uzun süreli uygulama ile birlikte genellikle azaldığı görülmüştür. Toksikokinetik çalışmalar, ölçülen konsantrasyonlarda antikorların herhangi bir etkileşimini ortaya koymamıştır. Hayvan çalışmalarında yüksek dozlar test edilmiş olmakla birlikte, laboratuvar hayvanları ile insanlar arasında romiplostimin farmakodinamik etkisi konusundaki hassasiyet açısından söz konusu olan farklılıklar ve nötralize edici antikorların etkilerindeki farklılıklar nedeniyle güvenlik marjları güvenilir bir şekilde hesaplanamamaktadır.

21

Karsinojenez:
Romiplostimin karsinojenez potansiyeli incelenmemiştir. Dolayısıyla, romiplostimin insanlardaki potansiyel karsinojenitesine ilişkin risk konusunda halen bilgi yoktur.

Üreme toksikolojisi:
Tüm gelişim çalışmalarında romiplostimin etkisini inhibe etmiş olabilecek nötralize edici antikorlar oluşmuştur. Fareler ve sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal gelişim çalışmalarında annenin vücut ağırlığında düşüşler yalnızca farelerde tespit edilmiştir. Farelerde implantasyon sonrası kayıplarda artış olduğu yönünde kanıt gözlenmiştir. Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında gebelik süresinde uzama ve perinatal yavru mortalitesi insidansında hafif bir artış tespit edilmiştir. Romiplostimin sıçanlarda plasenta bariyerini aştığı bilinmektedir ve bu madde anneden gelişmekte olan fetüse geçerek fetal trombosit üretimini uyarabilir. Romiplostimin sıçanların fertilitesi üzerinde gözlemlenen herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

L-histidin, sükroz, mannitol (E421), polisorbat-20, hidroklorik asit (pH ayarlaması için).

6.2 Geçimsizlikler

Bu ürün Bölüm 6.6’da belirtilen ürünler dışında diğer ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü

60 ay.

Sulandırdıktan sonra: Kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite, ürün ışıktan korunarak ve orijinal flakonu içinde saklandığında, 25°C’de 24 saat süresince ve 2°C – 8°C’de 24 saat süresince ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğu altındadır ve ışıktan korunduğu taktirde normalde 25°C’de 24 saatten veya buzdolabında (2°C – 8°C’de) 24 saatten uzun olmamalıdır.

Seyreltildikten sonra kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilite, seyreltilmiş ürün tek kullanımlık bir enjektör içinde tutulduğunda 25°C’de 4 saat veya seyreltilmiş ürün orijinal flakonu içinde tutulduğunda buzdolabında (2°C – 8°C) 4 saat süresince ortaya konmuştur.

Mikrobiyolojik açıdan bakıldığında, seyreltilmiş tıbbi ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki saklama süreleri ve kullanım öncesindeki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve ışıktan korunduğu taktirde normalde tek kullanımlık enjektörler içinde 25°C’de 4 saatten veya buzdolabında (2°C – 8°C’de) orijinal flakonları içinde 4 saatten uzun olmamalıdır.

22

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

2°C-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

En fazla 24 saatlik bir periyod için geçici olarak buzdolabından oda sıcaklığına (25°C’ye kadar) çıkarılabilir.

Dondurmayınız.

Işıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

NPLATE, tıpa, seal ve flip-off kapaklı tek dozluk flakonlarda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırma

NPLATE steril fakat koruyucusuz bir tıbbi üründür ve yalnızca tek kullanımlıktır. NPLATE, iyi aseptik uygulamaya uygun şekilde sulandırılmalıdır.

250 mcg tek kullanımlık flakon 0,72 mL steril enjeksiyonluk su ile sulandırılarak 500 mcg/mL’lik konsantrasyon sağlanır. 250 mcg romiplostim uygulanabilmesini sağlamak için her bir flakona ilave dolum eklenmiştir (bkz. Tablo 3).

Tablo 3. Flakon İçeriği

NPLATE Tek

Kullanımlık

Flakon

Romiplostimin Toplam Flakon İçeriği

Enjeksiyonluk Steril Su Hacmi

Uygulanabilir Ürün ve Hacmi

Son
Konsantrasyon

250 mcg

375 mcg

0,72 mL

0,5 mL
250 mcg

içinde

500 mcg/mL

500 mcg

625 mcg

1,2 mL

1 mL
500 mcg

içinde

500 mcg/mL

Tıbbi ürünü sulandırırken sadece steril su kullanılmalıdır. Tıbbi ürünü sulandırırken sodyum klorür çözeltileri veya bakteriyostatik su kullanılmamalıdır.

Flakonun içine enjeksiyonluk su enjekte edilmelidir. Sulandırma sırasında, flakonun içeriği yavaşça döndürülebilir ve alt üst edilebilir. Flakon çalkalanmamalı ve kuvvetli şekilde sallanmamalıdır. Genellikle NPLATE’in çözünmesi 2 dakikadan kısa sürer. Sulandırılmış çözelti partiküllü maddeler ve renk değişimi açısından görsel olarak incelenmelidir. Sulandırılmış çözelti berrak ve renksiz olmalıdır ve partiküllü madde ve/veya renk değişimi gözlendiği takdirde uygulanmamalıdır.

Ürünün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulu için Bölüm 6.3’e bakınız.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

23

Seyreltme (Hesaplanan bireysel hasta dozu 23 mcg’den düşük olduğu takdirde gereklidir)

Romiplostimin steril enjeksiyonluk su ile ilk sulandırma işlemi sonrasında tüm flakon boyutlarında 500 mcg/mL lik konsantrasyona ulaşır. Hesaplanan bireysel hasta dozu 23 mcg’den düşük olduğu takdirde (bkz. Bölüm 4.2), tam dozun sağlanabilmesi için koruyucu içermeyen, steril %0,9’luk sodyum klorür ile 125 mcg/mL’ye ek bir seyreltme gerekir. (bkz. Tablo 4).

Tablo 4. Seyreltme Kılavuzu

NPLATE Tek

Kullanımlık Flakon

Sulandırma flakonuna eklenecek olan

koruyucusuz, steril, 9 mg/mL (%0,9)

enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi hacmi

Seyreltme
konsantrasyon

sonrası

250 mcg

2,25 mL

125 mcg/mL

500 mcg

3,75 mL

125 mcg/mL

Seyreltme için yalnızca, koruyucu içermeyen, steril %0,9’luk sodyum klorür kullanılmalıdır. %5 Dekstroz veya enjeksiyonluk steril su seyreltme için kullanılmamalıdır. Diğer seyrelticiler ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Sulandırılmış tıbbi ürünün sulandırma sonrası saklama koşulu için Bölüm 6.3’e bakınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Amgen İlaç Tic. Ltd. Şti.

İş Kuleleri, Levent Mah., Meltem Sok.

No: 10 Kule: 2, Kat: 25,
4. Levent, Beşiktaş, İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 06.07.2022
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

24