KLACID MR 500 DEGISTIRILMIS SALIM TABLET (14 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
KLACİD® MR 500 mg Değiştirilmiş Salım Tablet 2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ Etkin madde:
Klaritromisin 500 mg
Yardımcı maddeler:
120 mg
Sodyum aljinat Sodyum kalsiyum aljinat 15 mg
Laktoz (sığır kaynaklı) 115 mg
Dye Yellow ( Kinolon sarısı ) E104 1,23 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
500 mg klaritromisin içeren sarı, oval şeklinde modifiye salım tabletler.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Uygun antibakteriyel ilaç kullanımına ilişkin resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır. KLACİD® MR yetişkinlerde ve 12 yaşından büyük çocuklardaduyarlı organizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılır. Endikasyonları:
– Üst solunum yolu enfeksiyonları (örn. sinüzit, farenjit)
– Alt solunum yolu enfeksiyonları (örn. akut ve kronik bronşit, pnömoni)
– Hafif ve orta şiddette cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları (örn. folikülit, selülit, erizipel).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Erişkinler: Erişkinlerde tavsiye edilen KLACİD® MR normal dozu, günde bir kez yemekle birlikte alınması gereken değiştirilmiş salımlı 500 mg tablettir. Daha şiddetli enfeksiyonlarda, dozaj günde iki kez değiştirilmiş salımlı 500 mg tablete yükseltilebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Normal tedavi süresi 6 ila 14 gündür.

1

Uygulama şekli:
Tablet bütün olarak kırılmadan ve çiğnenmeden her gün aynı saatte yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Karaciğer yetmezliği:
Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile, sarılıkla veya sarılık olmaksızın, artmış karaciğer enzimleri ve hepatoselüller ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanılmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar, kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Böbrek yetmezliği:
Anlamlı böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 mL /dak.’dan az olan) kullanılmamalıdır, çünkü bu ürün verilirken uygun klaritromisin dozunun azaltılması mümkün değildir. Bu hasta popülasyonunda klaritromisin hemen salımlı tabletleri kullanılabilir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin dozu yarısı oranında azaltılmalıdır; günde bir kez 250 mg veya şiddetli enfeksiyonlarda günde 2 kez 250 mg gibi. Bu hastalarda tedavi 14 günden fazla uzatılmamalıdır.

Orta derecede böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 – 60 mL /dak), günde en çok bir klaritromisin değiştirilmiş salım tablet olacak şekilde doz %50 azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:
Oniki yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmemektedir. Altı aylık ila oniki yaş arasındaki çocuklarda klaritromisin pediatrik süspansiyonu kullanılarak klinik çalışmalar yapılmıştır. Bu nedenle, 12 yaşın altındaki çocuklarda süspansiyon formları kullanılmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Makrolid antibiyotiklere ya da içindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlığı olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 6.1).

KLACİD® MR 500 mg tablette doz günlük 500 mg’ ın altına düşürülemeyeceğinden, KLACİD® MR tablet, kreatinin klerensi 30 mL/dak.dan az olan hastalarda kontrendikedir. Bu hasta popülasyonunda, klaritromisinin diğer formülasyonları kullanılabilir.

Klaritromisinin şu ilaçlardan biri ile beraber kullanılması QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilere

2

neden olabileceğinden kontrendikedir: astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin ergot alkaloidleri (örn. ergotamin veya dihidroergotamin) ile beraber kullanılması ergot toksisitesine neden olabileceğinden kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Klaritromisinin oral midazolam ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin lomitapid ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin QT uzaması (konjenital ya da belgelenmiş kazanılmış QT uzaması) ya da Torsades de Pointes dahil ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalara verilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.4. ve Bölüm 4.5.).

Klaritromisinin tikagrelor, ivabradin ya da ranolazin ile birlikte kullanılması kontrendikedir.

Klaritromisin, rabdomiyolizi de içeren miyopati artışı riski sebebiyle, CYP3A4 ile büyük ölçüde metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler; lovastatin veya simvastatin) ile eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile olduğu gibi klaritromisin kolşisin kullanan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin elektrolit bozuklukları (QT aralık uzaması riskinden ötürü hipokalemi veya hipomagnezemi) olan hastalara verilmemelidir.

Böbrek bozukluğu ile birlikte şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda klaritromisin kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hamilelik sırasında kullanımı:
Klaritromisin, özellikle gebeliğin ilk üç ayında olmak üzere, dikkatli bir yarar ve risk değerlendirmesi yapılmadan gebelerde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).

Böbrek ve karaciğer yetmezliği:
Klaritromisin esas olarak karaciğer ile atılır. Bu nedenle karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda bu antibiyotik kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Ayrıca orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda da dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

Klaritromisin kullanımı ile, sarılıkla veya sarılık olmaksızın, artmış karaciğer enzimleri ve hepatoselüller ve/veya kolestatik hepatit dahil olmak üzere karaciğer fonksiyon bozukluğu bildirilmiştir. Bu karaciğer fonksiyon bozukluğu şiddetli olabilir ve genellikle geri dönüşümlüdür. Ölümcül karaciğer yetmezliği olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bazı hastalarda önceden karaciğer hastalığı olabilir ya da diğer hepatotoksik ilaçlar kullanılmış olabilir. Hastalara anoreksi, sarılık, koyu renkli idrar,

3

kaşıntı ya da karında gerginlik gibi karaciğer hastalığı semptomları gelişirse tedaviyi keserek doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili ishal:
Makrolidler dahil olmak üzere hemen hemen bütün antibakteriyel ajanlarla psödomembranöz kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit ediciye kadar değişkenlik gösterebilir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDİD) klaritromisin de dahil olmak üzere hemen hemen tüm antibakteriyel ajanların kullanımında bildirilmiştir ve diyarenin şiddeti hafiften ölümcül kolite kadar değişmektedir. Antibakteriyel ajanların tedavisi C. difficile’nin çoğalmasına yol açabilecek olan kolonun normal florasında değişikliğe yol açar. CDİD antibiyotik kullanımını takiben gelişen diyare olan tüm hastalarda dikkate alınmalıdır.

Antibakteriyel ajanların uygulanmasını takiben 2 aydan uzun süre sonra bile CDİD oluşumunun bildirilmesi dikkatli bir medikal öykü alınmasını gerektirir. Bu nedenle endikasyondan bağımsız olarak klaritromisin tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Mikrobiyolojik test yapılmalı ve uygun tedavi başlanmalıdır. Peristaltizmi baskılayan ilaç kullanımından kaçınılmalıdır.

Klaritromisin tedavisi alan hastalarda miyastenia gravis semptomlarının alevlendiği bildirilmiştir.

Kolşisin:
Klaritromisin ve kolşisin birlikte kullanıldığında, özellikle yaşlılarda olmak üzere ve bazıları böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan kolşisin toksisitesi bildirimleri bulunmaktadır. Bu hastaların bazılarında ölümler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin ve kolşisinin birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

İlaç etkileşimleri:
Klaritromisin ile triazolam ve intravenöz ya da oromukozal midazolam gibi triazolobenzodiazepinlerin birlikte kullanımında dikkatli olunması önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. Tedavi sırasında ve sonrasında vestibüler ve işitsel fonksiyonların takibi yapılmalıdır.

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyak aritmi ve torsades de pointes gelişmesi riskine yol açan kardiyak repolarizasyonu yansıtan uzamış QT aralığı klaritromisin dahil olmak üzere makrolidlerle tedavide gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Ventriküler aritmi (Torsades de Pointes dahil) ve QT uzaması riskinin artmasından ötürü, astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin kullanan hastalar; hipomagnezemi veya hipokalemi gibi elektrolit bozuklukları olan hastalar; ve QT uzaması veya ventriküler kardiyak aritmi öyküsü olan hastalarda klaritromisin kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3).

4

Hidroksiklorokin veya klorokin alan hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış potansiyeli nedeniyle reçete etmeden önce fayda ve risk dengesi dikkatlice değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Ayrıca, klaritromisin aşağıdaki durumlarda dikkatli kullanılmalıdır:
• Koroner arter hastalığı, şiddetli kalp yetmezliği, iletim bozukluğu ya da klinik olarak önemli derecede bradikardisi olan hastalar;
• Kontrendike olanlar dışında QT uzaması ile ilişkili diğer ilaçları aynı anda kullanan hastalar

Makrolidlerle kardiyovasküler advers sonuçların riskini araştıran epidemiyolojik çalışmalarda değişken sonuçlar gösterilmiştir. Bazı gözlemsel çalışmalarda, klaritromisin de dahil olmak üzere makrolidlerle ilişkili, nadir kısa süreli aritmi, miyokard enfarktüsü ve kardiyovasküler ölüm riski tespit edilmiştir. Klaritromisin tedavisine karar verilirken, bu bulgular ve tedavinin faydaları dengeli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Koroner arter hastalığı olan hastalarda klaritromisin ile tedavinin sonuçlarının değerlendirildiği bir klinik çalışmada, klaritromisin almak üzere randomize edilmiş hastalarda, tedavi bitiminden bir yıl ya da daha fazla süre sonra, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artış gözlenmiştir. Klaritromisin koroner arter hastalığının tedavisinde endike değildir. Risk artışının nedeni belirlenememiştir. Bu riskin değerlendirildiği diğer epidemiyolojik çalışmalarda değişken sonuçlara ulaşılmıştır. Koroner arter hastalığı veya şüphesi olan hastalarda klaritromisin kullanmadan önce yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.

Pnömoni:
Streptococcus pneumoniae’nin makrolidlere karşı direnç geliştirmesi açısından, toplumda kazanılmış pnömoni için klaritromisin verilmeden önce duyarlılık testi yapılması önemlidir. Hastanede kazanılmış pnömonide klaritromisin uygun ek antibiyotiklerle kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Hafif ve orta şiddette deri ve yumuşak doku enfeksiyonları:
Bu enfeksiyonlara sıklıkla makrolidlere direnç geliştirebilen Staphylococcus aureus ve Streptococcus pyogenes ya da her ikisi birlikte neden olur. Bu nedenle duyarlılık testinin yapılması önemlidir. Beta–laktam antibiyotiklerin kullanılamadığı (örn. alerji nedeniyle) olgularda, klindamisin gibi diğer antibiyotikler ilk seçenek ilaç olabilir. Güncel olarak makrolidlerin yalnızca Corynebacterium minutissimum kaynaklı enfeksiyonlar, akne vulgaris ve erizipel gibi bazı deri ve yumuşak doku enfeksiyonları ile penisilin tedavisinin kullanılamadığı durumlarda rol oynadığı düşünülmektedir.

Aşırı duyarlılık:
Anafilaksi, şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz ve eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi şiddetli akut hipersensitivite reaksiyonları durumunda, klaritromisin tedavisi kesilmeli ve hemen uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin sitokrom CYP3A4 enzimini indükleyen ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

5

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler):
Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Klaritromisin diğer statinlerle birlikte kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisin ve statin kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin:
Klaritromisinin ve oral hipoglisemik ajanların (sülfonilüreler gibi) ve/veya insülinin eşzamanlı kullanımı belirgin hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Oral antikoagülanlar:
Klaritromisin varfarin ile birlikte uygulandığında, ciddi hemoraji ile uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) ve protrombin zamanında önemli artış riski vardır (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar eşzamanlı olarak klaritromisin ve antikoagülan kullanırken, INR ve protrombin zamanı sık izlenmelidir.

Klaritromisinin dabigatran, rivaroksaban, apiksaban ve edoksaban gibi doğrudan etkili oral antikoagülanlar ile birlikte uygulandığı durumlarda, özellikle kanama riski yüksek hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Uzun dönem kullanım ve direnç:
Diğer antibiyotik kullanımlarında görüldüğü gibi uzun dönem kullanımı duyarlı olmayan bakteri ve mantarların sayısında artışa yol açar. Eğer süperenfeksiyon meydana gelirse, uygun tedaviye başlanmalıdır.

Klaritromisin ile linkomisin ve klindamisinde olduğu gibi diğer makrolid antibiyotiklerle çapraz rezistans olasılığı da düşünülmelidir.

Klaritromisin gibi herhangi bir antimikrobiyal tedavinin kullanılması, H. pylori enfeksiyonu gibi ilaca dirençli organizma tedavileri için seçilebilir.

Yardımcı maddeler
KLACİD® MR 500 mg tablet laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

KLACİD® MR 500 mg her tablette 15,3mg (0,665mmol) sodyum içerir. Hasta günde 2 tablet KLACİD® MR 500 mg kullandığında (toplam sodyum miktarı 30,6 mg olacaktır). DSÖ’nün bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 gr sodyum alımının %1,5’ine eşdeğerdir.

Bu ürün bir azo boyar madde olan “FDC Yellow 6” içerdiğinden alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

6

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Aşağıda yer alan ilaçların kullanımı ciddi ilaç etkileşimleri dolayısıyla kontrendikedir.

Astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin:
Klaritromisin ile birlikte sisaprid kullanan hastalarda sisaprid düzeyinde yükselme bildirilmiştir. Bu, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir. Klaritromisin ve pimozidi birlikte kullanan hastalarda benzer etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.3).

Makrolidlerin, terfenadin metabolizmasını etkileyerek terfenadin seviyelerini yükselttikleri ve bu artışın bazen QT uzaması, ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes gibi kardiyak aritmilerle sonuçlandığı bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.3). Ondört sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, klaritromisin ve terfenadinin birlikte uygulanması, terfenadinin asit metabolitinin kandaki seviyesinin 2-3 kat artması ve klinik olarak saptanabilir bir etkiye yol açmayan QT uzaması ile sonuçlanmıştır. Astemizol ve diğer makrolidlerin birlikte uygulanmasıyla benzer etkiler görülmüştür.

Ergot alkaloidleri
Pazarlama sonrası raporlar, klaritromisinin ergotamin ya da dihidroergotamin ile eş zamanlı olarak uygulanmasının, ekstremiteler ve merkezi sinir sistemi dahil diğer dokularda iskemi ve vazospazm karakterize akut ergot toksisitesiyle ilişkili olduğunu göstermektedir. Klaritromisin ve ergot alkaloidlerinin eş zamanlı verilmesi kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Oral midazolam
Midazolam, klaritromisin tabletleri (günde iki kez 500 mg olmak üzere) ile birlikte uygulandığında, midazolamın oral uygulamasından sonra midazolamın EAA değeri 7 kat artmıştır. Oral midazolam ve klaritromisinin birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (Statinler)
Klaritromisinin lovastatin ya da simvastatin ile eşzamanlı kullanımı, bu statinlerin büyük ölçüde CYP3A4 tarafından metabolize edilmesi ve klaritromisin ile eşzamanlı tedavinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak rabdomiyoliz dahil miyopati riskini arttırması nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Bu statinler ile eşzamanlı olarak klaritromisin alan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir. Klaritromisin ile tedavi kaçınılmaz ise tedavi sırasında lovastatin veya simvastatin ile tedaviye ara verilmelidir.

Klaritromisin statinler ile birlikte reçetelenirken dikkatli olunmalıdır. Klaritromisinin statinler ile eşzamanlı kullanımının kaçınılmaz olduğu durumlarda, statinin ruhsatlı en düşük dozunun yazılması önerilmektedir. CYP3A metabolizmasına bağımlı olmayan statinlerin (örn. fluvastatin) kullanımı düşünülebilir. Hastalar miyopati belirti ve semptomları açısından izlenmelidir.

Diğer İlaçların Klaritromisin Üzerindeki Etkileri

CYP3A indükleyici ilaçlar

7

CYP3A indükleyicisi ilaçlar (örn. rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John Bitkisi) klaritromisin metabolizmasını artırabilir. Bu durum etkinliğinin azalmasına yol açan subterapötik klaritromisin düzeylerine neden olabilir. Ayrıca, CYP3A indükleyicisinin plazma düzeyinin de izlenmesi gerekebilir; klaritromisinin CYP3A inhibisyonuna bağlı olarak bu ilacın düzeyi artabilir (Bkz. kullanılan CYP3A4 indükleyicisi ürün bilgisi). Rifabutin ve klaritromisinin eşzamanlı kullanımında, rifabutin serum düzeyi artarken klaritromisin serum düzeyi azalarak üveit riski artışına yol açar.

Aşağıdaki ilaçlar dolaşımdaki klaritromisin konsantrasyonları üzerinde bilinen veya şüpheli etki gösterir; klaritromisin doz ayarlaması veya alternatif tedaviye geçiş gerekli olabilir.

Efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin
Sitokrom P450 metabolizma sisteminin kuvvetli uyaranları, örneğin efavirenz, nevirapin, rifampisin, rifabutin ve rifapentin klaritromisinin metabolizmasını hızlandırabilir ve böylece mikrobiyolojik olarak aktif olan 14-OH-klaritromisini arttırarak klaritromisinin plazma seviyelerini düşürür. Klaritromisin ve 14-OH-klaritromisinin mikrobiyolojik aktiviteleri farklı bakteriler için farklılık gösterdiğinden klaritromisin ile birlikte enzim indükleyicilerin verilmesiyle amaçlanan terapötik aktivite bozulabilir.

Etravirin
Klaritromisin maruziyeti etravirin ile azalmıştır; bununla birlikte aktif metabolit 14-OH-klaritromisin konsantrasyonu artmıştır. 14-OH-klaritromisin Mycobacterium avium kompleksine (MAC) karşı etkinliği azalttığından, bu patojene karşı toplam aktivite değişebilir; bu nedenle MAC tedavisi için klaritromisinin alternatifleri düşünülmelidir.

Flukonazol
Yirmibir sağlıklı gönüllüye flukonazol 200 mg/gün ile birlikte günde 2 kez 500 mg klaritromisin verildiğinde klaritromisinin ortalama sabit durum minimum konsantrasyonu (Cmin) ve eğri altındaki alan (EAA) sırası ile %33 ve %18 oranlarında artmıştır. Flukonazol ile eş zamanlı verilmesinden aktif metabolit 14-OH-klaritromisinin sabit durum konsantrasyonları anlamlı derecede etkilenmemiştir. Klaritromisin için doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Ritonavir
Sekiz saat ara ile 200 mg ritonavir ve 12 saat ara ile 500 mg klaritromisinin eşzamanlı kullanıldığı bir farmakokinetik çalışma klaritromisin metabolizmasında belirgin baskılanmayı göstermiştir. Ritonavir ile birlikte kullanıldığında klaritromisin Cmaks değeri %31, Cmin %182 ve EAA değeri %77 artmıştır. 14-OH-klaritromisin oluşumunun tam olarak engellendiği bildirilmiştir. Klaritromisinin geniş terapötik penceresinden dolayı, böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Bununla birlikte, böbrek bozukluğu olan hastalarda şu doz ayarı yapılmalıdır: CLCR 30 – 60 mL/dak. olan hastalarda klaritromisin dozu %50, CLCR < 30 mL /dak. olan şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. Günde 1 g üzerindeki klaritromisin dozları ritonavir ile uygulanmamalıdır.

8

Renal işlevleri azalmış hastalarda ritonavir, atazanavir ve sakinavir gibi diğer HIV proteaz inhibitörleri ile birlikte farmakolojik bir artırıcı olarak kullanıldığında benzer doz ayarlamaları düşünülmelidir (Bkz. aşağıdaki bölüm Çift yönlü İlaç Etkileşimleri).

Klaritromisinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

CYP3A kaynaklı etkileşimler
CYP3A’yı inhibe ettiği bilinen klaritromisin ile öncelikli olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bir ilacın birlikte verilmesi, bu ilaçların konsantrasyonlarında hem terapötik ve hem de advers etkilerin artışına veya uzamasına yol açabilecek artışlarla ilişkili olabilir.

CYP3A substratları olan astemizol, sisaprid, domperidon, pimozid ve terfenadin alan hastalarda klaritromisin kullanımı, QT uzaması ve ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve Torsades de Pointes dahil kardiyak aritmi riski nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Ayrıca ergot alkaloidleri, oral midazolam, esas olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen HMG CoA redüktaz inhibitörleri (örn. lovastatin ve simvastatin), kolşisin, tikagrelor, ivabradin ve ranolazin ile klaritromisin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Belirgin olarak transaminaz artışı potansiyeli nedeniyle klaritromisinin lomitapid ile birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A enzim substratları olarak bilinen, özellikle eğer CYP3A substratı dar güvenlik sınırına sahipse (örneğin karbamazepin) ve/veya substrat bu enzim tarafından geniş çaplı olarak metabolize ediliyorsa, diğer ilaç tedavileri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Eğer mümkünse, CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen ilaçların serum konsantrasyonları klaritromisin alan hastalarda yakından izlenmeli ve doz ayarlaması düşünülmelidir.

Aşağıdaki ilaçların veya ilaç sınıflarının aynı CYP3A enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir veya düşünülmektedir (ancak bu liste kapsamlı değildir): alprazolam, karbamazepin, silostazol, siklosporin, disopiramid, ibrutinib, metadon, metilprednizolon, midazolam (intravenöz), oral omeprazol, oral antikoagülanlar (örn. varfarin, rivaroksaban, apiksaban), atipik antipsikotikler (örn. ketiapin), kinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam ve vinblastin. Sitokrom P450 sistemi içindeki diğer izozimler yoluyla benzer mekanizmalarla etkileşen ilaçlar arasında fenitoin, teofilin ve valproat bulunur.

Kortikosteroidler
Klaritromisinin CYP3A tarafından öncelikli olarak metabolize edilen sistemik ve inhale kortikosteroidlerle birlikte uygulanmasında kortikosteroidlere sistemik olarak maruz kalma olasılığını artırmasından ötürü dikkat edilmelidir. Eş zamanlı kullanım meydana gelirse, hastalar sistemik kortikosteroidin istenmeyen etkileri açısından yakından izlenmelidir.

9

Antiaritmikler
Klaritromisinin kinidin veya disopiramid ile birlikte kullanımında Torsades de Pointes ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar ile birlikte klaritromisin verilmesi durumunda QT uzaması açısından elektrokardiyografi ile izlem gereklidir. Klaritromisin tedavisi sırasında kinidin ve disopiramid serum düzeyleri kontrol edilmelidir.

Klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında hipoglisemi ortaya çıkmasına ilişkin pazarlama sonrası bildirimler mevcuttur. Bu nedenle klaritromisinin disopiramid ile birlikte kullanımında kan glukoz düzeyi izlenmelidir.

Oral hipoglisemik ajanlar/İnsülin
Nateglinid ve repaglinid gibi bazı hipoglisemik ajanlar ile eşzamanlı kullanımda CYP3A enziminin klaritromisin tarafından inhibisyonu hipoglisemiye neden olabilir. Glukoz düzeyinin dikkatli izlenmesi önerilir.

Teofilin, Karbamazepin
Klinik çalışma sonuçları, bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında orta dereceli fakat istatistiksel olarak anlamlı (p<≤0,05) teofilin ya da karbamazepin düzeylerindeki artışı göstermiştir. Dozun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol
Sağlıklı erişkin kişilere klaritromisin (8 saatte bir 500 mg) omeprazol (40 mg/gün) ile kombine edilerek verilmiştir. Omeprazolün sabit durum plazma konsantrasyonları klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile yükselmiştir (Cmaks, EAA0-24 ve t1/2 sırası ile %30, %89 ve %34). Omeprazolün tek başına verildiği durumda ortalama 24 saatlik gastrik pH 5,2 olarak bulunurken klaritromisin ile eşzamanlı verilmesinde ise 5,7 olarak tespit edilmiştir.

Direkt Etkili Antikoagülanlar (DOAK)
DOAK dabigatran ve edoksaban akış taşıyıcı P-gp için substratlardır. Rivaroksaban ve apiksaban, CYP3A4 yoluyla metabolize edilir ve ayrıca P-gp için substratlardır. Klaritromisin, özellikle kanama riski yüksek olan hastalarda bu ajanlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

Sildenafil, tadalafil ve vardenafil
Fosfodiesteraz inhibitörlerin herbiri, en azından kısmi olarak, CYP3A ile metabolize edilmektedir ve CYP3A, klaritromisinin eş zamanlı verilmesi ile inhibe edilebilir. Klaritromisinin sildenafil, tadalafil veya vardenafil ile birlikte verilmesi artmış fosfodiesteraz inhibitorü maruziyetine yol açabilir. Sildenafil, tadalafil ve vardenafil ile birlikte klaritromisin verildiği zaman bu ilaçların dozlarının azaltılması düşünülmelidir.

Tolterodin
Tolterodin’in öncelikli metabolizma yolu sitokrom P450’nin 2D6 izoformu (CYP2D6) aracılığı iledir. Fakat, CYP2D6’si bulunmayan bir alt grup topluluk için tespit edilmiş olan metabolizma yolu CYP3A aracılığı iledir. Bu topluluk alt grubunda CYP3A’nın inhibisyonu anlamlı derecede yüksek serum tolterodin konsantrasyonlarına yol açar. Tolterodin dozajındaki bir düşüş CYP3A inhibitörleri, örneğin CYP2D6’yı zayıf metabolize eden toplulukta klaritromisin kullanımı, varlığında gerekli olabilir.

10

Triazolobenzodiazepinler (örneğin, alprazolam, midazolam, triazolam)
Midazolam klaritromisin tablet (500 mg/günde 2 kez) ile birlikte verildiğinde, midazolamın AUC değeri intravenöz uygulamadan sonra 2,7 kat ve oral verilmesinden sonra ise 7 kat artmıştır. Eğer klaritromisin ile birlikte intravenöz midazolam veriliyorsa, hasta doz ayarlaması için yakından izlenmelidir. Midazolamın presistemik eliminasyonunun söz konusu olduğu oromukozal yol ile uygulanmasında oral uygulamadan çok intravenöz uygulamadaki etkileşim ortaya çıkacaktır. Aynı önlemler CYP3A tarafından metabolize edilen diğer benzodiazepinler için de uygulanmalıdır. Eliminasyon için CYP3A’ya bağımlı olmayan benzodiazepinler (temazepam, nitrazepam, lorazepam) için klaritromisin ile klinik olarak önemli etkileşim söz konusu değildir.

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir.

Diğer İlaç Etkileşimleri

Aminoglikozitler:
Klaritromisinin diğer ototoksik ilaçlarla özellikle aminoglikozitlerle birlikte uygulanması konusunda dikkatli olunması önerilir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Kolşisin
Kolşisin hem CYP3A’nın hem de dışarıya akış taşıyıcısı olan P-glikoprotein’in (Pgp) bir substratıdır. Klaritromisin ve diğer makrolidlerin CYP3A ve Pgp’yi inhibe ettikleri bilinmektedir. Klaritromisin ve kolşisin birlikte uygulandıklarında Pgp ve/veya CYP3A’nın klaritromisin tarafından inhibisyonu, kolşisin temasında artışa yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Digoksin
Digoksinin dışarı akış taşıyıcısı (efflux transporter) olan P-glikoprotein (Pgp) için bir substrat olduğu düşünülmektedir. Klaritromisinin Pgp’yi inhibe ettiği bilinmektedir. Klaritromisin ile digoksin birlikte verildikleri zaman Pgp’nin klaritromisin tarafından inhibe edilmesi digoksin maruziyetinde artışa yol açar. Klaritromisin ile eş zamanlı olarak digoksin alan hastalarda artmış serum digoksin konsantrasyonları pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında bildirilmiştir. Bazı hastalarda potansiyel ölümcül aritmileri de kapsayan digoksin toksisitesi ile uyumlu klinik bulgular gözlenmiştir. Hastalar digoksin ve klaritromisini birlikte kullanırlarken serum digoksin konsantrasyonları dikkatli izlenmelidir.

Zidovudin
HIV-enfeksiyonlu yetişkinlere sürekli olarak oral klaritromisin ve zidovudin uygulanması, zidovudinin kararlı durum seviyelerinde düşüşe sebep olabilir. Klaritromisin eşzamanlı uygulanan oral zidovudin emilimini engellediğinden, bu etkileşim klaritromisin ve zidovudin dozlarının 4 saatlik aralarla kullanılması sonucu önlenebilir. Bu etkileşim, klaritromisin süspansiyon ile birlikte zidovudin veya dideoksinozin alan paediyatrik HIV-enfekte hastalarda gözlenmemiştir. Bu etkileşim klaritromisin, intravenöz infüzyon ile uygulandığında muhtemel değildir.

11

Fenitoin ve Valproat
Klaritromisin dahil olmak üzere CYP3A inhibitörleri ile CYP3A ile metabolize olduğu düşünülmeyen ilaçlar (örn. fenitoin ve valproat) arasındaki etkileşime ilişkin spontan ya da yayınlanmış bildirimler mevcuttur. Bu ilaçlar klaritromisin ile eşzamanlı kullanıldığında serum düzeylerinin saptanması önerilir. Serum düzeylerinin artışı bildirilmiştir.

Hidroksiklorokin ve Klorokin
Klaritromisin QT aralığını uzattığı bilinen ilaçları kullanan hastalarda kardiyak aritmiyi ve ciddi kardiyovasküler olayları indükleme potansiyelinden ötürü dikkatli kullanılmalıdır.

Gözlemsel veriler, azitromisinin hidroksiklorokin ile birlikte uygulanmasının romatoid artritli hastalarda kardiyovasküler olaylar ve kardiyovasküler mortalite riskinde artış ile ilişikli olduğunu göstermektedir. Benzer bir risk potansiyeli nedeniyle, diğer makrolidlerle hidroksiklorokin veya klorokinin birlikte kullanımında klaritromisin reçete ederken faydalar ve riskler dengesine dikkat edilmelidir.

Çift-yönlü İlaç Etkileşimleri

Atazanavir
Klaritromisin ve atazanavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtığı yönünde kanıt mevcuttur. Klaritromisinin (500 mg/günde 2 kez) atazanavir (400 mg/günde 1 kez) ile birlikte verilmesi klaritromisine maruziyette 2 kat artışa ve 14-OH-klaritromisin maruziyetinde %70 azalmaya ve atazanavirin EAA değerinde %28 artışa yol açar. Klaritromisinin geniş terapötik penceresi nedeni ile böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda doz düşürülmesi gerekmez. Orta dereceli böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 mL/dak), klaritromisin dozu %50 azaltılmalıdır. Kreatinin klirensi <30 mL/dak olan hastalarda uygun klaritromisin formülasyonu kullanılarak klaritromisin dozu %75 azaltılmalıdır. 1000 mg’dan yüksek günlük dozlarda klaritromisin proteaz inhibitörleri ile birlikte verilmemelidir.

Kalsiyum Kanal Blokörleri
Hipotansiyon riskinden dolayı, klaritromisin ve CYP3A4 ile metabolize olan kalsiyum kanal blokerleri (örn. verapamil, amlodipin, diltiazem) birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Etkileşimden dolayı klaritromisin ve kalsiyum kanal blokerlerinin plazma konsantrasyonları artabilir. Klaritromisin ve verapamili birlikte alan hastalarda hipotansiyon, bradiaritmi ve laktik asidoz gözlenmiştir.

İtrakonazol
Klaritromisin ve itrakonazolün her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açar. Klaritromisin itrakonazolün plazma seviyelerini yükseltebilirken itrakonazol klaritromisinin plazma seviyelerini yükseltebilir. İtrakonazol ve klaritromisini eş zamanlı olarak alan hastalar artmış veya uzamış farmakolojik etki belirtileri açısından yakından izlenmelidir.

12

Sakuinavir
Klaritromisin ve sakuinavirin her ikisi de CYP3A’nın substrat ve inhibitörleridir ve çift yönlü ilaç etkileşimine yol açtıkları yönünde delil vardır.

Klaritromisin (500 mg/günde 2 kez) ve sakuinavir (yumuşak jel kapsüller, 1200 mg/günde 3 kez) eş zamanlı olarak 12 sağlıklı gönüllüye verilmiştir. Sakuinavirin ortalama sabit durum eğri altındaki alan (AUC) ve minimum konsantrasyonu (Cmax) tek başına sakuinavir alımına göre %177 ve % 187 olarak saptanmıştır. Klaritromisin AUC ve Cmax değerleri tek başına klaritromisin alımına göre yaklaşık %40 daha yüksek olarak bulunmuştur. Her iki ilacın çalışılmış olan dozlarda/formülasyonlarda sınırlı bir zaman için eş zamanlı olarak verilmesi halinde doz ayarlamasına gerek yoktur. Yumuşak jelatin kapsül formülasyonu kullanımında ilaç etkileşim çalışmalarının gözlemleri sakuinavir sert jelatin kapsül kullanımındaki etkileri temsil etmeyebilir. Tek başına sakuinavir tedavisi ilaç etkileşim çalışmalarındaki gözlemler sakuinavir/ritonavir tedavisindeki etkileri temsil etmeyebilir. Sakuinavir ritonavir ile birlikte eş zamanlı olarak verildiğinde, ritonavirin klaritromisin üzerindeki potansiyel etkileri düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5 Ritonavir).

Oral kontraseptif kullanan hastalar, ishal, kusma veya ani kanama meydana gelmesi halinde kontraseptiflerin etkisini yitirebileceği olduğu konusunda uyarılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi C.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Oral kontraseptif kullanan hastalar; ishal, kusma veya ani kanama meydana gelmesi halinde kontraseptiflerin etkisini yitirebileceği konusunda uyarılmalıdır. Kondom gibi ilave önlemlerin alınması gerekebilir.

Gebelik dönemi:
Klaritromisinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Klaritromisinin gebelik sırasında kullanımının güvenliliği saptanmamıştır. Hayvan çalışmaları ve insanlardaki deneyimlerin değişken sonuçlarına dayanarak embriyofetal gelişim üzerine olumsuz etki olasılığı gözardı edilemez. Birinci ve ikinci trimesterde klaritromisine maruziyeti değerlendiren bazı gözlemsel çalışmalara göre antibiyotik kullanmayan veya başka bir antibiyotik kullananlara göre düşük yapma riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Majör konjenital malformasyon riskine ilişkin mevcut çalışmalar hamilelik sırasında klaritromisinin de dahil olduğu makrolitlerin kullanımına dair çelişkili sonuçlar sunar. Bu nedenle, KLACİD® MR Tabletin dikkatli biçimde yarar risk değerlendirmesi yapılmadan kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 5.3).

13

Laktasyon dönemi:
Klaritromisinin emzirilen bebeklerdeki güvenliliği saptanmamıştır. Klaritromisin anne sütüne küçük miktarlarda geçer. Yalnızca anne sütüyle beslenen yenidoğana, anne ağırlığına göre ayarlanmış klaritromisin dozunun yaklaşık %1,7’sinin geçeceği tahmin edilmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:
Sıçanlarda yürütülen fertilite ve üreme çalışmaları hiçbir zararlı etki göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Klaritromisinin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında veri bulunmamaktadır. İlaç ile baş dönmesi, vertigo, konfüzyon ve dezoryantasyon ortaya çıkma potansiyeli hastaların araç ya da makine kullanması öncesinde dikkate alınmalıdır.

4.8.İstenmeyen Etkiler

a)Güvenlilik profili özeti
Klaritromisin tedavisinin yetişkinlerde ve pediyatrik popülasyonda en sık ve yaygın görülen advers reaksiyonları karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma ve tat değişiklikleridir. Bu advers reaksiyonlar genellikle hafif şiddette olup makrolid antibiyotiklerinin bilinen güvenlilik profili ile uyumludur (Bkz. Bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda saptanan bu gastrointestinal advers reaksiyonların insidansı açısından önceden mikobakteriyel enfeksiyon olan ve olmayan hasta popülasyonları arasında anlamlı fark bulunmamıştır.

b)Advers reaksiyonların tablolu özeti
Aşağıdaki tablo klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimde klaritromisin ile bildirilmiş advers reaksiyonları göstermektedir.

Klaritromisin ile en azından ilişkisi olası bulunan reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve aşağıdaki sıklığa göre gösterilmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila < 1/100) ve bilinmiyor (pazarlama sonrası deneyime ilişkin advers reaksiyonlar; mevcut veri ile sıklığı hesaplanamayan). Her bir sıklık grubunda advers reaksiyonlar şiddet değerlendirmesine göre azalan şiddete göre sunulmuştur.

Klaritromisin ile Bildirilen Advers Reaksiyonlar

Sistem Sınıfı

Organ

Çok
yaygın (≥1/10)

Yaygın 1/100
1/10)

Yaygın
(≥1/1.000 1/100)

olmayan ila <

Bilinmiyor
(mevcut veri ile sıklığı
hesaplanamayan)*

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Selülit,1 kandidiazis, gastroenterit2,
enfeksiyon3
vajinal enfeksiyon

Psödomembranöz kolit,
erizipel

lenf

Agranülositoz,

14

sistemi
hastalıkları

trombositemi3, eozinofili4

trombositopeni

Bağışıklık
sistemi
hastalıkları

Anafilaktoid
reaksiyon1,
hipersensitivite

Anafilaktik reaksiyon,
anjiyoödem

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi, azalması

İnsomni

Psikotik bozukluk, konfüzyon
durumu5,
depersonalizasyon, depresyon,
dezoryantasyon,
halüsinasyon,
anormal
rüyalar, mani

Sinir sistemi

hastalıkları

Disguzi,
baş ağrısı, tat bozukluğu

Bilinç
diskinezi1,
baş
somnolans5, tremor

kaybı1, dönmesi,

Konvülsiyon,
aguzi, parosmi, anosmi, parestezi

Kulak ve kulak
hastalıkları

Vertigo,
bozukluğu, tinnitus

duyma

Sağırlık

Kardiyak
hastalıklar

Kardiyak arrest1, atrial fibrilasyon1, elektrokardiyogramda uzamış QT, ekstrasistoller1,
palpitasyonlar

Torsades
de
Pointes, ventriküler taşikardi,
ventriküler
fibrilasyon

Vasküler
hastalıklar

Hemoraji8

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar

Astım1, epistaksis2,

pulmoner emboli1

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare, kusma, dispepsi,
bulantı,
karın ağrısı

Özafajit1,

gastroözofageal reflü

hastalığı2, gastrit,

proktalji2, stomatit,

glossit, abdominal

gerginlik4,

konstipasyon, ağız

kuruluğu, erüktasyon,

flatulans

Akut pankreatit,

dilde renk

değişikliği, dişte

renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Anormal
karaciğer fonksiyon

Kolestaz4, hepatit4, alanin
aminotransferaz

Hepatik yetmezlik, hepatosellüler
sarılık

15

testleri

artışı, aspartat aminotransferaz
artışı, gama glutamiltransferaz
artışı4

Deri ve derialtı doku
hastalıkları

Döküntü,
hiperhidroz

Bülloz dermatit1, pruritus, ürtiker, makülopapüller
döküntü3

Şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar (SCAR) (örn. akut generalize
ekzantematöz
püstüloz (AGEP), Stevens-Johnson
sendromu, toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik
semptomlu
ilaç döküntüsü
(DRESS), akne

Kas iskelet bozukluklar,
bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kas spazmları3, kas iskelet sertliği1, miyalji2

Rabdomiyoliz2,6, miyopati

Böbrek ve idrar yolu
hastalıkları

Kanda artışı1, artışı1

kreatinin kanda üre

Renal yetmezlik,

interstisyal nefrit

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Enjeksiyon yerinde
flebit1

Enjeksiyon
yerinde ağrı1, enjeksiyon
yerinde
enflamasyon1

Halsizlik4, pireksi3, asteni, göğüs ağrısı4, titreme4, yorgunluk4

Araştırmalar

Anormal albümin

globulin oranı1,

kanda alkalen

fosfataz artışı4, kanda

laktat dehidrogenaz

artışı4

Uluslararası
normalleştirilmiş
oran (INR) artışı, protrombin
zamanında uzama, anormal renkte idrar

1 Yalnızca enjeksiyonluk çözelti için toz formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları
2 Yalnızca değiştirilmiş salım tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları
3 Yalnızca oral süspansiyon için granül formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları
4 Yalnızca hızlı salımlı tablet formülasyonu ile bildirilen advers ilaç reaksiyonları 5,6 Bkz. Bölüm c)
*Bilinmeyen bir büyüklükteki popülasyonda gönüllü olarak bildirilen bu reaksiyonların sıklıklarının ya da ilaç ile nedensel ilişkisinin saptanması her zaman

16

mümkün olmamaktadır. Klaritromisin için hasta kullanımı en az 1 milyar hasta tedavi günü olarak hesaplanmıştır.

c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı
Enjeksiyon yerinde flebit, enjeksiyon yerinde ağrı ve enjeksiyon yerinde enflamasyon klaritromisinin intravenöz formülasyonuna özgüdür.

Rabdomiyoliz bildirimlerinin bazılarında klaritromisin statinler, fibratlar, kolşisin ya da allopürinol ile birlikte kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pazarlama sonrası klaritromisin ve triazolamın eş zamanlı kullanımında ilaç etkileşimleri ve merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri (örneğin uykululuk hali ve konfüzyon) bildirilmiştir. Hastaların artmış MSS farmakolojik etkileri açısından izlenmeleri önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klaritromisin MR tabletlerin gaitada görülmesine ilişkin seyrek bildirim mevcuttur, bunların çoğu GI geçiş süresinin kısalmasına yol açan anatomik (ileostomi ya da kolostomi dahil) ya da fonksiyonel gastrointestinal bozuklukları olan hastalarda ortaya çıkmıştır. Birkaç bildirimde tablet kalıntıları diyare sırasında gözlenmiştir. Gaitada tablet kalıntısı gözleyen ve durumunda düzelme olmayan hastaların farklı bir klaritromisin formülasyonu (örneğin süspansiyon) ya da başka bir antibiyotik kullanması önerilir.

Özel popülasyonlar: Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler (Bkz. Bölüm e).

d. Pediyatrik popülasyon
Klinik çalışmalar 6 ay – 12 yaş aralığındaki çocuklarda klaritromisin pediyatrik süspansiyonü kullanılarak yürütülmüştür. Bu nedenle 12 yaşından küçük çocuklar klaritromisin pediyatrik süspansiyon kullanmalıdır.

Çocuklarda gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, tipi ve şiddetinin yetişkinlerdekine benzer olması beklenmektedir.

e. Diğer özel popülasyonlar

Bağışıklık sistemi bozulmuş hastalardaki advers etkiler
Mikobakteriyel enfeksiyonlar için uzun süre klaritromisinin yüksek dozları ile tedavi edilen AIDS hastaları ve diğer bağışıklık sistemi bozuk hastalarda, klaritromisin uygulamasıyla ilgili olması muhtemel advers etkileri HIV (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) hastalığının veya seyir eden hastalığın altta yatan belirtilerinden ayırt etmek genellikle zordur.

1.000 mg ve 2.000 mg klaritromisin toplam günlük dozu ile tedavi edilen yetişkin hastalar tarafından en sık bildirilen advers reaksiyonlar: bulantı, kusma, tat değişiklikleri, karın ağrısı, diyare, döküntü, gaz, baş ağrısı, konstipasyon, duyma bozukluğu, Serum Glutamik Okzaloasetik Transaminaz (SGOT) ve Serum Glutamik Pürivat Transaminaz (SGPT) yükselmesidir. Daha düşük sıklıkta dispne, insomni ve ağız kuruluğu bildirilmiştir. İnsidans açısından 1.000 mg ve 2.000 mg tedavisi

17

arasında fark saptanmazken, günlük 4.000 mg klaritromisin tedavisinde insidans 3-4 kat artmıştır.

Bağışıklık sistemi bozulmuş bu hastalarda anormal (testin en yüksek ya da en düşük düzeyi dışına çıkan)laboratuvar değerleri analiz edilmiştir. Bu analize göre günlük toplam 1.000 mg ya da 2.000 mg klaritromisin kullanan hastaların yaklaşık %2-3’ünde SGOT ve SGPT düzeyleri yüksek ve beyaz kan hücresi ile trombosit sayısı normalden düşük bulunmuştur. Bu iki tedavi grubunda daha az oranda kan üre nitrojeninde yükselme saptanmıştır. Günlük 4.000 mg doz grubunda beyaz kan hücresi dışındaki tüm parametrelerde insidans biraz daha yüksek olmuştur.

Şüpheli Advers Reaksiyonların Raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu T ovijilans AM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Klaritromisinin aşırı miktarlarda alımının, gastrointestinal semptomlar vermesi beklenebilir. Bipolar bozukluk öyküsü olan bir hasta 8 g klaritromisin almış ve mental durumda değişmeler, paranoid davranışlar, hipokalemi ve hipoksemi gözlenmiştir.

Aşırı doza eşlik eden advers reaksiyonlar, absorbe edilmemiş ilacın uygun eliminasyonu ve destekleyici tedavi ile kontrol altına alınmalıdır. Diğer makrolidlerle olduğu gibi, klaritromisinin plazma seviyeleri hemodiyaliz veya periton diyalizinden etkilenmesi beklenmez.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antibakteriyeller – Makrolidler ATC kodu: J01FA09

Etki mekanizması:
Klaritromisin makrolid grubuna ait bir antibiyotiktir. Klaritromisin antibakteriyel etkisini duyarlı bakterinin 50S ribozomal alt ünitelerine seçici olarak bağlanma yoluyla aktif amino asitlerin translokasyonunu önleyerek gösterir. Bu duyarlı bakteride intrasellüler protein sentezini inhibe eder.

Klaritromisinin 14-(R)-hidroksi metaboliti ana ilaç metabolizmasının bir ürünü olup antimikrobiyal aktiviteye sahiptir. Bu metabolit mycobacterium spp. dahil çoğu organizmaya karşı ana ilaca göre daha az aktiftir. Bir istisna olarak, 14-hidroksi metaboliti Haemophilus influenza’ya karşı ana bileşiğe göre 2 kat daha etkilidir.

Klaritromisin genellikle aşağıdaki organizmalara karşı in vitro etkinlik gösterir:

Gram pozitif bakteriler: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı); Streptococcus

18

pyogenes (A grubu beta hemolitik streptokoklar); alfa hemolitik streptokoklar (viridans grubu); Streptococcus (Diplococcus) pneumoniae; Streptococcus agalactiae; Listeria monocytogenes.

Gram negatif bakteriler: Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae; Legionella pneumophila; Bordetella pertussis; Campylobacter jejuni.

Mikoplazma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Diğer organizmalar: Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansasii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium intracellularis; Chlamydia pneumoniae.

Anaeroblar:Clostridium perfringens; Peptococcus türleri; Peptostreptococcus türleri; Propionibacterium acnes.

Klaritromisin bazı bakteriyel suşlara karşı bakterisidal aktivite gösterir. Bu organizmalar şunları içerir: Haemophilus influenzae; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Streptococcus agalactiae; Moraxella (Branhamella) catarrhalis; Neisseria gonorrhoeae ve Campylobacter spp.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:
Oral uygulanan değiştirilmiş salım klaritromisinin kinetiği yetişkin insanlarda çalışılmış ve klaritromisin 250 mg ve 500 mg hızlı salımlı tablet ile karşılaştırılmıştır. Toplam günlük doz eşit olduğunda emilim oranı eşdeğer bulunmuştur. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir. Beklenmedik birikim saptanmamıştır ya da çok azdır. Çoklu dozdan sonra metabolik dağılımı hiçbir türde değişmemiştir. Emilimin eşdeğer bulunması temelinde aşağıdaki in vitro ve in vivo veriler değiştirilmiş salım formülasyona uygulanabilir.

Dağılım:
In vitro çalışmalara göre, insan plazmasında klaritromisinin proteine bağlanma oranı, 0,45-4,5 mcg/mL’lik konsantrasyonlarda, yaklaşık %70’dir. 45 mcg/mL plazma konsantrasyonunda bağlanmada %41 azalma bağlanma bölgelerinde doygunluk olduğunu gösterir fakat bu yalnızca terapötik ilaç konsantrasyonlarının çok üzerindeki konsantrasyonlarda ortaya çıkar.

In vivo koşullarda klaritromisin konsantrasyonu merkezi sinir sistemi dışındaki tüm dokularda dolaşımdaki ilaç düzeyinin birkaç katı yüksektir. En yüksek klaritromisin konsantrasyonları genellikle doku/plazma oranının 10 ila 20 olduğu akciğer ve karaciğer dokularında bulunmuştur.

Biyotransformasyon:
Klaritromisinin biyotransformasyonuna ait yeterli veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:
Klaritromisin dozunun yaklaşık %40’ı üriner yolla atılır. Feçesle eliminasyon yaklaşık %30’dur.

19

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum :
Klaritromisin doğrusal olmayan bir farmakokinetiğe sahiptir. Günde bir defa 500 mg değiştirilmiş salım klaritromisin tabletleri verilen tok kişilerde, klaritromisin ve 14-hidroksiklaritromisinin kararlı durum pik plazma konsantrasyonları sırasıyla 1,3 ve 0,48 mcg/mL’dir. Klaritromisin değiştirilmiş salım tablet bir defada 1000 mg uygulandığında klaritromisin ve hidroksi-metabolitinin kararlı durum değerleri sırasıyla 2,4 mcg/mL ve 0,67 mcg/mL ‘dir. Ana ilaç ve metabolitinin eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla yaklaşık 5,3 ve 7,7 saattir. Klaritromisin ve hidroksilli metabolitinin görünen yarı ömürleri yüksek dozlarda daha uzun olma eğilimindedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlayan doz çalışmalarında klaritromisin toksisitesi tedavi dozu ve süresi ile ilgili olmuştur. Tüm türlerde primer hedef organ karaciğer olup köpek ve maymunlarda hepatik lezyonlar 14 gün sonra gözlenmiştir. Bu toksisite ile ilişkili sistemik maruziyet düzeyleri bilinmemektedir fakat toksik mg/kg dozlar hasta tedavisi için önerilen dozlardan daha yüksek olmuştur.

In vitro ve in vivo testlerde klaritromisinin mutajenik potansiyeline ilişkin kanıt gözlenmemiştir.

Fertilite, Üreme ve Teratojenite
Sıçanlarda 500 mg/kg/gün’e kadar (açık böbrek toksisitesi ile ilişkili en yüksek doz) oral dozlarda gerçekleştirilen çalışmalar, erkek fertilitesi üzerinde klaritromisine bağlı advers etkilere dair hiçbir kanıt göstermemiştir. Bu doz, 60 kg’lık bir birey için mg/m2 bazında, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 5 katı olan insan eşdeğer dozuna karşılık gelir.

Dişi sıçanlarda yapılan doğurganlık ve üreme çalışmaları, günlük 150 mg/kg/gün dozunun (test edilen en yüksek doz), östrus döngüsü, doğurganlık, yavruların sayısı ve canlılığı ve doğum üzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmadığını göstermiştir. Sıçanlar (Wistar ve Sprague-Dawley), tavşanlar (Yeni Zelanda Albino) ve sinomolgous maymunları, mg/m2 bazında maksimum önerilen insan dozunun 1,5, 2,4 ve 1,5 katına kadar test edilen en yüksek dozlarda klaritromisinden herhangi bir teratojenisite göstermemiştir.

Bununla birlikte, Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan benzer bir çalışma, genetik değişikliklerin spontan ekspresyonuna bağlı gibi görünen düşük (%6) kardiyovasküler anormali insidansı göstermiştir. Farelerde yapılan iki çalışmada 60 kg’lık birey için maksimum önerilen insan dozunun 5 katına yakın kullanımda değişken insidansta (%3’den %30’a) damak yarığı ve maymunlarda embriyonik kayıp görülmüştür; fakat bu dozlar anneler için açık biçimde toksik olan dozlardadır.

Hasta tedavisi için önerilen dozlarda olabileceği düşünülen başka bir toksikolojik bulgu bildirilmemiştir.

20

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı Maddelerin Listesi

Anhidr sitrik asit
Sodyum aljinat
Sodyum kalsiyum aljinat
Laktoz* (sığır kaynaklı)
Povidon R30
Talk
Stearik asit
Magnezyum stearat
Metilhidroksi propil selüloz 6cps
Polietilen glikol 400
Polietilen glikol 8000
Titanyum dioksid (E711)
Dye Yellow (Kinolon sarısı) E104 **
Aluminyum lak
Sorbik Asit
Etanol***
Saf su***
* Klaritromisin miktarı etkin maddenin potensine göre değişebilir. Teorik tablet ağırlığının sağlanmasında, laktoz klaritromisin miktarına göre ayarlanır.

** Bu ürün bir azo boyar madde olan kinolon sarısı içerdiğinden alerjik reaksiyonlara neden olabilir.

*** Kurutma prosesi esnasında giderilir.

6.2. Geçimsizlikler
Mevcut değil.

6.3. Raf ömrü
60 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25ºC altındaki oda sıcaklığında ve kutusunda muhafaza ediniz. Işıktan koruyunuz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Her bir tablette 500 mg klaritromisin içerir. Bir kutuda 7 tablet, 14 tablet ve 20 tablet olmak üzere üç şekilde satışa sunulmuştur. Alüminyum folyo ile PVC/PVDC’den oluşan blister ambalaj; kutu; kullanma talimatı

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “ Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Abbott Laboratuarları İth. İhr. ve Tic. Ltd. Şti., Saray Mah., Dr. Adnan Büyükdeniz Cad., No:2, Kelif Plaza, 34768 Ümraniye –İstanbul

21

8. RUHSAT NUMARASI
2019/146
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ: İlk ruhsat tarihi: 08.03.2019
Ruhsat yenileme tarihi: –
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:

22