FOSAVANCE 70 MG/5600 IU 4 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
FOSAVANCE® 70 mg/5600 I.U. Tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Alendronik asit:………………………70 mg (91,37 mg alendronat sodyuma eşdeğer) D3 vitamini (kolekalsiferol):…….5600 IU (140 mikrogram)

Yardımcı maddeler:
Susuz laktoz (ineklerden elde edilir):………………………63 mg
Sukroz:………………………………………………………………..16 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Tablet
Modifiye dikdörtgen şeklinde, beyaz/beyazımtrak renkte, bir yüzünde kemik şekli, diğer yüzünde ”270” basılı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
FOSAVANCE kalça ve vertebra kırıkları (vertebral kompresyon kırıkları) dahil olmak üzere kırıkların önlenmesi için postmenopozal osteoporozlu kadınlarda osteoporoz tedavisinde endikedir.

FOSAVANCE kırıkların önlenmesi için erkeklerdeki osteoporozun tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Önerilen doz haftada bir kez olmak üzere bir tablettir. Osteoporozda bifosfonat tedavisinin optimal süresi belirlenmemiştir. Tedaviyi sürdürme ihtiyacı, özellikle 5 yıl veya daha uzun süreli kullanımın ardından, FOSAVANCE’ın yarar ve potansiyel risklerine göre bireysel hasta bazında periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Haftada bir kez alınan FOSAVANCEdozunu atlayan hastaların, hatırladıkları günün ertesi sabahı bir tablet almaları bildirilmelidir. Hastalar aynı gün içinde iki tablet almamalıdır ve belirlemiş oldukları gün ilacı almak kaydıyla haftada bir kullanmaya devam etmelidirler.

Osteoporozda hastalık sürecinin doğal gelişimi uzun sürdüğünden, FOSAVANCE uzun süreli kullanım için amaçlanmıştır.

Uygulama şekli:
Oral yoldan uygulanır.

Alendronatın daha iyi emilmesi için:
FOSAVANCE, ilacın alındığı gündeki ilk besin, içecek veya ilaçtan (antasid, kalsiyum katkıları ve vitaminler dahil) en az yarım saat önce yalnızca su ile (maden suyu değil) birlikte

1

İlacın özofagus iritasyonu ve ilişkili diğer advers reaksiyonların riskini azaltmak için, aşağıdaki talimatlara sırasıyla uyulmalıdır (bkz. bölüm 4.4):

•FOSAVANCE yalnızca, sabah kalktıktan sonra tam dolu bir bardak su ile birlikte yutulmalıdır (200 mL’den az olmamak kaydıyla).

•Hastalar FOSAVANCE’ı sadece bütün olarak yutmalıdırlar. Hastalar tableti kırmamalı veya çiğnememeli veya ağızlarında eritmemelidirler, çünkü potansiyel orofarenjiyal ülserasyon oluşabilir.

•Hastalar günün ilk öğününü yedikten sonraki süreye kadar uzanmamalıdırlar.

•Hastalar FOSAVANCE aldıktan sonra en az 30 dakika uzanmamalıdırlar.

•FOSAVANCEgece yatmadan ya da sabah yataktan kalkmadan önce alınmamalıdır.

Öğünlerle alınan kalsiyum yeterli değilse, hastaların ek kalsiyum almaları gerekir (bkz. bölüm 4.4). Ek olarak alınan diğer vitamin ve besin destek ürünlerindeki D vitamini miktarı göz önünde bulundurularak, D vitamini desteği alınmalıdır. FOSAVANCE ile haftada 1 kez 5600 IU D3 vitamini alımının günlük 800 IU D vitamini alımına eşdeğer olup olmadığı hakkında çalışma yapılmamıştır.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Kreatinin klirensi 35 mL/dk’dan düşük olan hastalar için sınırlı deneyim olduğundan FOSAVANCE önerilmez. Kreatinin klirensi 35 mL/dk’dan yüksek olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

Pediyatrik popülasyon:
FOSAVANCE’ın güvenliği ve etkinliği 18 yaşından küçük olançocuklarda çalışılmamıştır. FOSAVANCE 18 yaşından küçük olan çocuklarda alendronik asit/kolekalsiferol kombinasyonuna ilişkin yeterli veri olmadığından kullanılmamalıdır. Alendronik asitin pediyatrik popülasyonda kullanılmasıyla ilgili mevcut veriler bölüm 5.1’de açıklanmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Klinik çalışmalarda, alendronatın etkililik ve güvenlilik profillerinde yaşla ilgili herhangi bir farklılık görülmemiştir. Bundan dolayı yaşlılarda dozaj ayarlamasına gerek yoktur.

4.3.Kontrendikasyonlar

▪ Etkin madde ya da ilacın içeriğindeki herhangi bir yardımcı maddeye karşı hipersensivite,

▪ Özofagus anomalileri ya da akalazya veya daralma gibi özofagusun boşalmasını

geciktiren diğer faktörler,

▪ En az 30 dakika dik oturamamak ya da ayakta duramamak,

▪ Hipokalsemi.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Alendronat

Üst gastrointestinal advers reaksiyonlar Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

çalışmalar bulunmakla birlikte bu ilişki net olarak kanıtlanmamıştır. Bu nedenle

2

Barrett özofagusu veya gastroözofageal reflü zemininde artmış özofagus kanser riski olan hastalarda bu ilaçların kullanımından kaçınılmalıdır.

Alendronat, üst gastrointestinal mukozada lokal iritasyona neden olabilir. Disfaji, özofajiyal hastalık, gastrit, duodenit, ülser veya geçmiş bir yıl içerisinde; peptik ülser, aktif gastrointestinal kanama veya piloroplasti hariç üst gastrointestinal kanal cerrahisi gibi büyük bir mide-barsak problemi geçirmiş olmak gibi aktif bir gastrointestinal problemi olan hastalara alendronat verildiğinde altta yatan hastalık nedeninin kötüleşme olasılığından dolayı dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Hekimler, Barrett özofagusu olan hastalarda, hastanın bireysel durumuna göre alendronatın faydalarını ve potansiyel risklerini göz önünde bulundurmalıdırlar.

Alendronat alan hastalarda, özofajit, özofagus ülserleri ve özofagus erozyonları ve bunları nadiren izleyen özofagus darlığı gibi özofajiyal reaksiyonlar bildirilmiştir. Bazı olgularda bu reaksiyonlar ağır olmuş ve hastanın hastaneye yatırılışını gerektirmiştir. Dolayısıyla, hekimler olası bir özofajiyal reaksiyonu düşündürecek semptom ve bulgular açısından dikkatli olmalıdır ve hastalara disfaji, yutkunmada güçlük veya retrosternal ağrı veya yeni ya da kötüleşen mide yanması halinde alendronatı kesip, hekime başvurmaları bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Ciddi özofajiyal istenmeyen olay riski, alendronat aldıktan sonra uzanan ve/veya özofagus iritasyonunu düşündüren semptomları oluştuktan sonra ilacı almaya devam eden hastalarda daha fazla görülmektedir. İlacın nasıl kullanılacağının hastaya anlatılması ve hastanın anlamasının sağlanması çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Hastalara bu talimatlara uymadıkları takdirde özofagus problemleri yaşama risklerinin artabileceği söylenmelidir.

Alendronat ile kapsamlı klinik çalışmalarda risk artışı görülmemekle birlikte ender olarak (pazara sunulduktan sonra) mide ve duodenum ülserleri bildirilmiştir; bunların bazısı şiddetli ve komplikasyonludur (bkz. bölüm 4.8).

Çene osteonekrozu
Genellikle diş çekimi ve/veya lokal enfeksiyon (osteomiyelit dahil) ile birlikte iyileşmede gecikme ile ilişkili çene osteonekrozu primer olarak intravenöz bifosfonatlar ile tedavi edilen kanserli hastalarda rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid almaktadır. Çene osteonekrozu oral bifosfonat kullanan osteoporozlu hastalarda da rapor edilmiştir.

Çene osteonekrozu gelişiminde bireysel risk değerlendirilirken, aşağıdaki risk faktörleri göz önünde bulundurulmalıdır:
•bifosfonatın gücü (zoledronik asit için en yüksektir), uygulama yolu (yukarıya bakınız) ve kümülatif doz
•kanser, kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler, anjiyogenez inhibitörleri, sigara içmek •dental hastalık öyküsü, zayıf oral hijyen, periodontal hastalıklar, invaziv dental prosedürler ve zayıf bağlantılı protezler

Hastalarda zayıf dental durum olduğunda, oral bifosfonatlarla tedaviden önce diş muayenesi yapılmalı ve dişler için uygun koruyucu önlemler alınmalıdır.

Bu hastalara tedavi sırasında invazif dental prosedürler uygulanmasından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda dental Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

3

veri bulunmamaktadır. Tedaviyi yapan hekim her bir birey için fayda/zarar değerlendirmesini yaparak tedavi planı hazırlamalıdır.

Bifosfonat tedavisi süresince, tüm hastalar iyi ağız hijyeninin idamesi, rutin dental kontroller ve dental mobilite, ağrı veya şişme gibi herhangi bir oral semptomun bildirilmesi konusunda desteklenmelidirler.

Dış kulak yolunda osteonekroz
Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoterapi ve enfeksiyon veya travma gibi lokal risk faktörlerini içermektedir. Ağrı veya akıntı veya kronik kulak enfeksiyonları gibi kulak semptomları görülen bifosfonat alan hastalarda dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.

Kas-iskelet ağrısı
Bifosfonatları kullanan hastalarda, kemik, eklem ve/veya kas ağrısı bildirilmiştir. Pazarlama sonrası deneyimde, bu semptomlar nadiren şiddetli ve/veya güçsüzleştirici (bkz. bölüm 4.8) olmuştur. Semptomların başlama zamanı, tedaviye başladıktan bir gün sonrası ile aylar sonrasına kadar değişebilmektedir. Tedavi kesildikten sonra birçok hastada semptomlar düzelmiştir. Aynı ilaç ya da bir başka bifosfonat uygulandığında semptomların bazıları tekrar ortaya çıkabilir.

Femurda atipik kırıklar
Bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda atipik subtrokanterik ve diafiz femur kırıkları, öncelikle uzun süreli osteoporoz tedavisi gören hastalarda rapor edilmiştir. Bu çapraz ya da kısa eğimli kırıklar küçük trokanterin tam altından suprakondiler işaretinin tam üstüne kadar her yerde olabilir. Bu kırıkların genellikle stres kırıkları ile birleştiği görülür ve ufak travmalardan sonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda uyluk ve kasık acısı ile, uylukla ilişkili bütün bir kırık oluşmadan aylar ya da haftalar öncesinden oluşur. Kırıklar çoğunlukla bilateraldir, dolayısıyla bifosfonatla tedavi gören ve femur şaft kırığı görülen hastalarda kontralateral femur muayane edilmelidir. Bu kırıkların yetersiz iyileştiği de rapor edilmiştir. Atipik femur kırığından şüphelenilen hastalarda, bireysel yarar-risk değerlendirmesine dayanılarak, hastanın değerlendirmesi devam ederken bifosfonat tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Bifosfonat tedavisi süresince hastalara her türlü uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu belirtilerle gelen her hasta tam olmayan femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Diğer kemiklerde atipik kırıklar
Uzun süreli tedavi gören hastalarda ulna ve tibia gibi diğer kemiklerde atipik kırıklar da rapor edilmiştir. Atipik femur kırıklarında olduğu gibi, bu kırıklar ufak travmalardan sonra ya da travma olmaksızın ve bazı hastalarda prodromal ağrı ile, bütün bir kırık oluşmadan önce oluşur. Ulna kırığı vakalarında bu, yürüme yardımcılarının uzun süreli kullanımıyla ilişkili tekrarlayan stres yüklemesiyle ilişkili olabilir.

Böbrek yetmezliği
FOSAVANCEkreatinin klerensi < 35 mL/dak. olan böbrek yetmezliği hastalarında önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2).

Kemik ve mineral metabolizması

4

FOSAVANCE ile tedaviye başlamadan önce hipokalsemi durumu düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.3). FOSAVANCE tedavisine başlamadan önce diğer mineral metabolizma bozuklukları da (D vitamini eksikliği ve hipoparatiroidizm gibi) etkin olacak şekilde tedavi edilmelidir. FOSAVANCE’ın içerisindeki D vitamini miktarı D vitamini yetersizliğinin düzeltilmesi için yeterli değildir. Bu durumdaki hastalarda, serum kalsiyumu ve hipokalsemi semptomları FOSAVANCEile tedavi boyunca izlenmelidir.

Özellikle kalsiyum emilimi azalabilen glukokortikoidler alan hastalarda, kemik mineralini artırmada, alendronatın pozitif etkilerine bağlı olarak, serum kalsiyum ve fosfatında azalmalar ortaya çıkabilir. Bunlar genellikle küçük ve asemptomatiktir. Ancak, nadiren de olsa semptomatik hipokalsemi rapor edilmiştir ve genellikle predispozan faktörlü (örn: hipoparatiroidizm, D vitamini yetersizliği ve kalsiyum malabsorbsiyonu) hastalarda ortaya çıkar ve bazen şiddetlidir (bkz. bölüm 4.8).

Kolekalsiferol
D3 vitamini düzensiz aşırı kalsitriol üretimiyle ilişkili hastalıkları olan (örn. lösemi, lenfoma, sarkoidozis) hastalara verildiğinde hiperkalseminin ve/veya hiperkalsiürinin şiddetini artırabilir. Bu hastalarda idrar ve serum kalsiyumu izlenmelidir.

Malabsorbsiyonlu hastalar, D3 vitaminini yeterli olarak absorbe edemeyebilirler.

Yardımcı maddeler:
Laktoz:Bu tıbbi ürün laktoz içerir.Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, toplam laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sukroz:Bu tıbbi ürün sukroz içerir.Nadir kalıtımsal fruktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sukraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum: Bu tıbbi ürün her tabletinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder, yani aslında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Alendronat
Birlikte alındığında, yiyecekler ve içecekler (maden suyu dahil), kalsiyum preparatları, antasitler ve diğer oral ilaçlar alendronatın emilimini etkileyebilir. Bu nedenle, alendronattan sonra başka bir oral ilaç almadan önce, en az yarım saat beklenmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) kullanımı gastrointestinal iritasyon ile ilişkili olduğundan, bu ilaçlar alendronat ile birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.

Kolekalsiferol
Olestra, mineral yağlar, orlistat ve safra asidi sekestranları (örn. kolestiramin, kolestipol), D vitamininin emilimini azaltabilir. Antikonvülzanlar, simetidin ve tiyazidler D vitamini katabolizmasını artırabilir. Kişiye özel D vitamini takviyesi düşünülebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

5

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) FOSAVANCE çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi
FOSAVANCE’ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda FOSAVANCE kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur veya sınırlıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermiştir. Gebe sıçanlara verilen alendronat hipokalsemi ile ilişkili olarak distosiye neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Hayvanlarda yapılan çalışmalarda yüksek doz D vitamini ile birlikte hiperkalsemi ve reprodüktif toksisite gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

FOSAVANCE gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
FOSAVANCE’ın yalnızca menopoz sonrası kadınlarda kullanımı amaçlanmıştır ve bundan dolayı emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Alendronatın/metabolitlerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk harici tutulamaz. Kolekalsiferol ve bazı aktif metabolitleri anne sütüne geçmektedir. FOSAVANCE laktasyon döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite
Bifosfonatlar kemik matriksinin yapısına girer ve daha sonra da buradan, yıllar boyunca yavaş yavaş serbest kalır. Erişkin insan kemiğinin yapısına giren bifosfonat miktarı, dolayısıyla sistemik dolaşıma geri dönen miktar, doğrudan doğruya bifosfonat tedavisinin süresine ve kullanılan doza bağlıdır (bkz bölüm 5.2). İnsanlardaki fetal riskler hakkında hiçbir veri yoktur. Ancak bir bifosfonat tedavisi tamamladıktan sonra gebe kalan bir kadında, özellikle iskelet üzerinde zararlı olması şeklinde teorik bir risk vardır. Bifosfonat tadavisinin kesilmesinden, kadının gebe kalmasına kadar geçen süre, kullanılan bifosfonatın hangisi olduğu ve kullanılma yolu (oral ya da intravenöz) gibi değişkenlerin böyle bir risk üzerindeki etkileri incelenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
FOSAVANCE araç ve makine kullanma becerisi üzerinde doğrudan bir etkiye sahip değildir veya etki ihmal edilebilir düzeydedir. Hastalar araç ve makine kullanma becerilerini etkileyebilecek bazı advers reaksiyonlar yaşayabilirler (örn. bulanık görme, baş dönmesi, şiddetli kemik, kas veya eklem ağrısı (bk. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti:
Yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; karın ağrısı, dispepsi, özofajiyal ülser, disfaji, abdominal distansiyon ve asitrejürjitasyonunu içeren üst gastrointestinal advers reaksiyonlardır (> %1).

çalışmalarda rapor edilmiştir.

6

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Sıklık kategorileri aşağıdaki kurallar kullanılarak tanımlanır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:Ürtiker

reaksiyonları

duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Genellikle predispozan durumlarla ilişkili semptomatik hipokalsemi§

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi†
Yaygın olmayan: Disguzi†

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Göz iltihabı (üveit, sklerit veya episklerit)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo†
Çok seyrek: Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)

Gastrointestinal hastalıkları

Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, ishal, flatulans, özofajiyal ülser*, disfaji*, abdominal distansiyon, asit rejürjitasyonu
Yaygın olmayan: Bulantı, kusma, gastrit, özofajit*, özofajiyal erozyon*, melena†.

Seyrek: Özofajiyal striktür*, orofaringeal ülserasyon*, üst gastrointestinal PUK’lar (perforasyon, ülserler, kanama)§

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Alopesi†, prurit†
Yaygın olmayan: Döküntü, eritem
Seyrek: Fotosensitivite ile birlikte döküntü, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil şiddetli deri reaksiyonları‡

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Çok yaygın: Bazen şiddetlenen kas iskelet (kemik, kas veya eklem) ağrısı†§
Yaygın: Eklemlerde şişme†
Seyrek: Çene osteonekrozu‡§, atipik subtrokanterik ve diyafizer femur kırıkları (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon)
Bilinmiyor: Diğer kemiklerde atipik kırıklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni†, periferik ödem†
Yaygın olmayan: Tipik olarak tedavinin başlangıcı ile ilişkili, akut-faz yanıtında olduğu gibi geçici semptomlar (miyalji, kırıklık ve nadiren ateş)†

§ Bakınız bölüm 4.4 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

*Bakınız bölüm 4.2 ve 4.4

‡ Bu advers reaksiyon, pazarlama sonrası deneyimde tespit edilmiştir. Seyreğin sıklığı, klinik

7

çalışmalara göre değerlendirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklanması

Atipik subtrokanterik ve femur diyafiz kırıkları
Patofizyolojisi belirsiz olmasına rağmen, epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen tutarlı kanıtlar, postmenopozal osteoporoz için uzun süreli bifosfonat tedavisiyle, özellikle de üç ila beş yıldan fazla kullanımda, atipik subtrokanterik ve diafiz femur kırıkları riskinin arttığını göstermektedir. Atipik subtrokanterik ve femur diyafiz kırıklarının mutlak riski (bifosfonat sınıfı advers reaksiyon) nadirdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Alendronat
Semptomlar
Oral doz aşımına bağlı olarak hipokalsemi, hipofosfatemi ve mide bulantısı, mide yanması, özofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal sisteme ait istenmeyen olaylar görülebilir.

Tedavi yaklaşımı
Alendronat ile doz aşımının tedavisiyle ilgili spesifik bir bilgi yoktur. FOSAVANCE ile doz aşımı durumunda alendronatı bağlamak için süt veya antasitler verilmelidir. Özofagus iritasyonu riski nedeniyle hasta kusturulmamalı ve dik tutulmalıdır.

Kolekalsiferol
Genellikle sağlıklı yetişkinlerde D vitamini toksisitesi 10.000 IU/gün’den az dozlarda kronik tedavi süresince bildirilmemiştir. Sağlıklı yetişkinlerde gerçekleştirilen klinik bir çalışmada D3 vitamini günde 4000 IU dozda 5 aya kadar hiperkalsemi ya da hiperkalsiüri ile ilişkili bulunmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Kemik yapısı ve mineralizasyonunu etkileyen ilaçlar, Bifosfonatlar, kombinasyonlar/alendronik asit ve kolekalsiferol

ATC kodu: M05BB03

FOSAVANCE iki ayrı etkin madde içeren (alendronat sodyum trihidrat ve kolekalsiferol (vitamin D3)) bir bileşik tablettir.

8

D3 vitamini normal kemik yapımı için gereklidir. D vitamini yetersizliği hem güneş ışığı alımı

hem de gıdalarla alım yetersiz olduğunda ortaya çıkar. Bu yetersizlik negatif kalsiyum

dengesi, kemik kaybı ve iskelet kırığı riskinde artışla ilişkilidir. Ciddi olgularda D vitamini

eksikliği sekonder hiperparatiroidi, hipofosfatemi, proksimal kas güçsüzlüğü ve

osteomalaziye yol açarak osteoporozlu kişilerde düşme ve kırık riskini daha da artırır. D

vitamini katkısı bu riskleri ve sonuçlarını azaltır.

Osteoporoz; kalça veya omurganın kemik mineral yoğunluğunun (KMY) normal genç popülasyondaki ortalama değere göre 2,5 standart sapma (SS) aşağısında veya KMY’den bağımsız olarak düşük enerjili kırık (stres kırığı) şeklinde tanımlanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

FOSAVANCE çalışmaları
682 osteoporotik postmenopozal kadının (başlangıçta serum 25-hidroksivitamin D: ortalama, 56 nmol/l [22,3 ng/mL]; aralık, 22,5-225 nmol/l [9-90 ng/mL]) dahil olduğu çok uluslu bir 15 haftalık çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada, FOSAVANCE’ın düşük dozu(alendronat 70 mg/Vitamin D3 2800 IU) D vitamini durumuna olan etkisi kanıtlanmıştır. Haftada bir kez daha düşük yitilikte FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) (n=350) ya da FOSAMAX (alendronat 70 mg) (n=332) alan hastalarda ek olarak D vitamini desteği yapılması engellenmiştir. 15 haftalık tedaviden sonra ortalama serum 25-hidroksivitamin D seviyeleri FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) grubunda (%26) belirgin bir şekilde daha yüksek olup (56 nmol/l [23 ng/mL]) alendronat grubunda (46 nmol/l [18,2 ng/mL])’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi 15 hafta boyunca (serum 25-hidroksivitamin D<37,5 nmol/L [<15 ng/mL]), FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%62,5), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında sırasıyla %12’ye karşı %32’dir. D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi (serum 25-hidroksivitamin D<22,5 nmol/l [<9 ng/mL]) FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) grubunda belirgin bir şekilde azalırken (%92), sadece alendronat ile karşılaştırıldığında (sırasıyla olarak %1’e karşı %13)’tür. Bu çalışmada 15. haftada FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) grubunda (n=75) D vitamini yetmezliği olan hastalarda ortalama 25-hidroksivitamin D seviyeleri 22,5 ile 37,5 nmol/l [9 ila <15 ng/mL]’den 30 nmol/l (12,1 ng/mL) ile 40 nmol/l (15,9 ng/mL)’ye artmıştır. 15. haftada yalnızca alendronat grubunda (n=70) tabandaki 30 nmol/l (12,0 ng/mL)’den 26 nmol/l (10,4 ng/mL)’ye düşmüştür. İki grup arasında ortalama serum kalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyumunda herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Post-menopozal osteoporotik 619 kadının kaydedildiği 24 haftalık bir ek çalışmada, toplam 5600 IU (yüksek doz FOSAVANCE’da bulunan D3 vitamini miktarı) olmak üzere düşük doz FOSAVANCE (alendronat 70 mg/D3 vitamini 2800 IU) ve ek bir 2800 IU D3 vitamininin etkisi incelenmiştir. D3 vitamini 2800 grubundaki hastalar haftada bir kez FOSAVANCE (70 mg/2800 IU) (n=299), D3 vitamini 5600 grubundaki hastalar haftada bir kez FOSAVANCE

9

nmol/l [25,5 ng/mL]) belirgin biçimde daha yüksektir. 24 haftalık ek çalışmada D vitamini yetmezliği olan hastaların yüzdesi D3 vitamini 2800 grubunda %5,4 iken, D3 vitamini 5600 grubunda %3,2’dir. D vitamini eksikliği olan hastaların yüzdesi D3 vitamini 2800 grubunda %0,3 iken, D3 vitamini 5600 grubunda sıfırdır. Tedavi grupları arasında ortalama serum kalsiyum, fosfat veya 24 saatlik idrar kalsiyum açısından fark yoktur. 24 haftalık ek çalışmanın sonunda hiperkalsiüri olan hastaların yüzdesi tedavi grupları arasında istatistiksel açıdan farklı değildir.

Alendronat çalışmaları
Osteoporozlu menopoz sonrası kadınlarda yapılan bir yıllık çok merkezli çalışmada alendronat haftada bir kez 70 mg (n=519) ve alendronat 10 mg/gün (n=370)’in terapötik olarak eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır. Lumbar omurgalardaki başlangıçtan itibaren KMY’de bir yıldaki ortalama artış; haftada bir kez 70 mg grubunda %5,1 (%95 GA: 4,8, %5,4) ve günlük 10 mg grubunda %5,4 (%95 GA; %5,0-5,8)’tır. Ortalama KMY artışı ardışık olarak haftada bir 70 mg grubunda ve günde birkez 10 mg grubunda, femur boynunda %2,3 ve %2,9, kalçanın tümünde %2,9 ve %3,1’dir. Diğer iskelet kısımlarında da KMY artışı her iki tedavi grubunda da benzerdir.

Menopoz sonrası kadınlarda alendronatın kemik kütlesi ve kırıklara etki etme insidansı iki adet benzer şekilde dizayn edilmiş (N=994) başlangıç etkililik çalışmasında ve kırık müdahale çalışmasında (Fracture Intervention Trial (FIT): N=6.459) araştırılmıştır.

Başlangıç etkililik çalışmasında alendronat 10 mg/gün ile ortalama KMY artışı plaseboya göreceli olarak 3 yıl içerisinde omurga’da %8,8, femur boynunda %5,9 ve femur başında %7,8’dir. Aynı zamanda toplam KMY’de belirgin şekilde artmıştır. Plaseboya karşı alendronatla tedavi edilen hastaların bir veya daha fazla kırık deneyimi olanlarında %48 oranında azalma (alendronat %3,2 ve plasebo %6,2) görülmüştür. Bu çalışmaların 2 yıllık uzatmasında omurga ve femur başındaki KMY artmaya devam etmiş ve femur boynu ve toplam vücut KMY’si aynı kalmıştır.

FIT çalışması günlük alendronat kullanılarak (iki yıl boyunca günde 5 mg ve ek olarak çalışılan bir veya iki yılda günde 10 mg) yapılan iki plasebo-kontrollü çalışmadır:
•FIT 1: En az başlangıç vertebral (kompresyon) kırığı olan 2.027 hastada 3 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada günlük verilen alendronat ≥1 yeni vertebral kırık oluşma riskini %47 azaltmıştır (alendronat %7,9 ve plasebo %15,0). Ek olarak kalça kırığı (%1,1’e karşı %2,2) insidansında istatistiksel bir azalma (%51) görülmüştür.

•FIT 2: Kemik kütlesi düşük olan, fakat başlangıçta vertebral kırığı olmayan 4.432 hastada 4 yıllık bir çalışma yapılmıştır. Bu çalışmada osteoporotik kadınların (yukarıdaki osteoporoz tanımlamasına karşılık gelen global popülasyonun %37’si) oluşturduğu alt grubun analizinde kalça kırığı insidansında (alendronat %1,0 ve plasebo %2,2, azalma oranı %56) belirgin bir farklılık gözlenmiştir. Ayrıca, ≥1 vertebral kırık insidansında (%2,9’a karşı %5,8) azalma (%50) gözlenmiştir.

Laboratuvar test sonuçları
Klinik çalışmalarda günde 10 mg alendronat alan hastaların %18 ve %10’unda ve plasebo alan hastaların %12 ve %3’ünde ardışık olarak serum kalsiyum ve fosfatında asemptomatik ve geçici azalmalar gözlenmiştir. Bununla birlikte her iki tedavi grubunda, serum kalsiyumunda azalmaların insidansı [<8,0 mg/dl (2,0 mmol/l)] ve serum fosfatında azalmaların insidansı [≤ 2,0 mg /dl (0,65 mmol/l)] ile benzer olmuştur.

10

Pediyatrik popülasyon
Alendronat sodyum 18 yaşın altındaki cam kemik hastalığı olan az sayıda hasta ile çalışılmıştır. Sonuçlar cam kemik hastalığı olan pediyatrik hastalarda alendronat sodyum kullanımını desteklemek için yeterli değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Alendronat

Emilim:
Alendronatın ortalama oral biyoyararlanımı 5 mg’dan 70 mg’a kadar olan doz aralığında, bir gecelik açlıktan sonra ve standart bir kahvaltıdan iki saat önce alındığında, intravenöz (IV) referans doza oranla kadınlarda %0,64 olmuştur. Standart bir kahvaltıdan bir saat veya yarım saat önce alendronat uygulandığında biyoyararlanım benzer şekilde yaklaşık %0,46 ve %0,39 azalır. Osteoporoz çalışmalarında, alendronat günün ilk öğününden (yiyecek veya içecek) en az 30 dakika önce uygulandığında etkilidir.

FOSAVANCE (70 mg/5600 IU) kombinasyon tabletlerdeki alendronat içeriği alendronat oral 70 mg tabletler ile biyoeşdeğerdir.

Alendronat standart bir kahvaltı ile veya kahvaltıdan 2 saat sonra uygulandığında biyoyararlanım çok düşüktür. Alendronat kahve veya portakal suyu ile uygulandığında biyoyararlanım yaklaşık %60 düşer.

Sağlıklı kişilerde oral prednizon (20 mg günde üç kez, 5 gün boyunca) alendronatın biyoyararlanımında klinik olarak anlamlı bir değişiklik meydana getirmemiştir (ortalama artış oranı %20 ile %44).

Dağılım:
Sıçanlardaki çalışmalar, alendronatın 1 mg/kg IV uygulamasını takiben geçici olarak yumuşak dokulara geçici olarak dağıldığını, sonra hızla tekrar kemiklere dağıldığını ya da idrarla atıldığını göstermektedir. İnsanlarda kemik dışında ortalama kararlı durum dağılım hacmi en az 28l’dir. Analitik incelemede, terapötik oral dozları takiben, plazmada alendronat konsantrasyonları çok düşüktür (5 ng/mL’den düşük). İnsan plazmasında proteinlere bağlanma oranı yaklaşık %78’dir.

Biyotransformasyon:
İnsanda ya da hayvanda alendronatın metabolize olduğunu gösteren hiç bir kanıt yoktur.

Eliminasyon:
[14C] alendronatın tek IV dozundan sonra radyoaktivitenin yaklaşık %50’si 72 saat içinde idrarla atılır ve feçeste ya çok küçük bir radyoaktivite geri kazanılır ya da hiç geri kazanılmaz. Alendronatın 10 mg IV tek dozunu takiben, renal klerensi 71 mL/dak. olmuş ve sistemik klerensi 200 mL/dak.’yı aşmamıştır. IV uygulamayı takiben 6 saat içinde plazma konsantrasyonları %95’ten daha fazla azalmıştır. İnsanlarda terminal yarılanma ömrünün 10 yılı aştığı hesaplanmıştır ve bu, alendronatın iskeletten serbest bırakıldığını ortaya koymaktadır. Alendronat sıçanların böbreklerinde asidik veya bazik taşıma sistemi yoluyla atılmaz ve bu nedenle insanlarda bu yolla atılan diğer ilaçlarla etkileşime geçmesi beklenmez.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

11

Kolekalsiferol

Emilim:
Sağlıklı erişkin bireylerde (erkek ve kadın) FOSAVANCE 70 mg/5600’ın gece boyu açlığı sonrası standart bir yemekten iki saat önce uygulanmasını takiben, D3 vitamini (endojen D3 vitamini seviyeleri için ayarlanmayan) için serum-konsantrasyonu zaman eğrisinin altındaki ortalama alan (EAA0-80sa) 490,2 ng.sa/mL olarak bulunmuştur. D3 vitamininin ortalama maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) 12,2 ng/mL ve maksimum serum konsantrasyonuna ulaşmak için geçen medyan süre (Tmaks) ise 10,6 saat bulunmuştur. Tek başına uygulanan 5600 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı, FOSAVANCE’daki 5600 IU D3 vitamininin biyoyararlanımı, ile benzerdir.

Dağılım:
Emilimi takiben D3 vitamini, şilomikronlarınbir parçası olarak kana geçer. D3 vitamini depolandığı başlıca form olan 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olduğu karaciğere hızla, dağılır. Daha az miktarları, daha sonra dolaşıma salınmak üzere D3 vitamini şeklinde depolandığı adipoz doku ve kas dokusuna dağılır. Dolaşımdaki D3 vitamini, D vitamini bağlayanproteine bağlanır.

Biyotransformasyon:
D3 vitaminikaraciğerde hızla hidroksilasyon ile 25-hidroksivitamin D3’e metabolize olur ve sonra böbreklerde biyolojik olarak aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D3’e metabolize olur. Eliminasyon öncesi de hidroksilasyon görülür. D3 vitamininin az bir oranı eliminasyondan önce glukuronidasyona uğrar.

Eliminasyon:
Radyoaktif D3 vitaminininsağlıklı gönüllülere uygulandığında, 48 saat sonra radyoaktivitenin ortalama üriner atılımı %2,4 ve 4 gün sonra radyoaktivitenin ortalama fekal atılımı %4,9 olmuştur. Her iki durumda da, atılan radyoaktivitenin hemen hepsi ana ilacın metabolitleridir. FOSAVANCE (70 mg/2800 IU)’ın oral bir dozunu takiben serumdaki D3 vitamininin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 24 saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek Yetmezliği:
Klinik öncesi çalışmalar, kemikte tutulan alendronatın hızlıca idrarla atıldığını göstermektedir. Hayvanlarda 35 mg/kg’a kadar kümülatif IV dozları ile yapılan kronik doz uygulamasından sonra kemikteki tutulmanın doygunluğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Klinik bilginin olmamasına rağmen, hayvanlarda olduğu gibi alendronatın böbrek yoluyla atılımının, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda azaltılacağı olasıdır. Bu nedenle, kemikteki alendronatın biraz daha fazla birikmesi, zayıf böbrek fonksiyonu olan hastalarda beklenebilir (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Alendronat ve kolekalsiferol kombinasyonu ile herhangi bir klinik dışı çalışma yapılmamıştır.

Alendronat
Klinik dışı veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyelin değerlendirildiği geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarla yapılan çalışmalar, hamilelik sırasında alendronat ile yapılan tedavinin, doğum sırasında dişilerde hipokalsemiye bağlı olan distosiye

bilinmemektedir.

12

Kolekalsiferol
İnsan terapötik dozu aralığından daha yüksek dozlarla yapılan hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Susuz laktoz (ineklerden elde edilir)
Orta zincirli trigliseridler
Jelatin (domuz derisinden elde edilir)
Kroskarmelloz sodyum
Sukroz
Kolloidal silikon dioksid
Magnezyum stearat
Butil hidroksitoluen
Modifiye mısır nişastası
Sodyum aluminyum silikat

6.2. Geçimsizlikler
Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü
18 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Nemden ve ışıktan korunmalıdır. Tabletler kullanımına kadar orijinal blister ambalajlarında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
4 tabletlik kutularda Al/Al blister ambalajlarda

6.6. Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Organon Turkey İlaçları Ltd. Şti.
Ayazağa Mah. Azerbaycan Cad.

Vadistanbul – Socar Plaza
1d Blok No: 3e İç Kapı No: 13
Sarıyer – İstanbul
Telefon : (212) 268 20 68
Faks : (212) 808 03 31

8. RUHSAT NUMARASI
2022/152

İlk ruhsat tarihi: 29.03.2022

13

Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

14