ERIVEDGE 150 MG SERT KAPSUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
ERIVEDGE 150 mg sert kapsül
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Bir ERIVEDGE sert kapsül için;
Etkin madde:
Vismodegib
150 mg Yardımcı madde(ler):

71,5 mg

Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül
Siyah mürekkeple “150 mg” baskılı pembe renkli opak gövde ve siyah mürekkeple “VISMO” baskılı gri renkli opak kapak. Kapsül boyu no:1’dir (19,0 x 6,6 mm boyutlarında).

KLİNİK ÖZELLİKLER 4.

4.1. Terapötik endikasyonlar

ERIVEDGE’in,

cerrahi, radyoterapi ve diğer lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve tekrar

bu tedavilerin uygulanamadığı progresif, semptomatik lokal ileri cildin bazal

hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona kadar kullanımı,
veya başlangıçta bu tedavilerin uygun olmadığı progresif, semptomatik lokal ileri

cildin bazal hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona kadar

kullanımı,
veya metastatik cildin bazal hücreli kanserlerinde monoterapi olarak progresyona

kadar kullanımı endikedir.

Bu hastaların daha öncesinde başka bir Hedgehog yolu inhibitörü kullanmamış olması gerekmektedir. ERIVEDGE, progresyon sonrası monoterapi veya başka tedavilerle kombinasyon şeklinde kullanılamaz.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

1

ERIVEDGE, 4.1 Terapötik Endikasyonlar bölümünde belirtilen hastalık alanında uzmanlaşmış bir hekim tarafından reçete edilmeli ve bu hekimin gözetimi altında kullanılmalıdır.

Pozoloji:
Önerilen doz günde bir kez alınan bir adet 150 mg kapsüldür.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisine, hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisite görülmesine kadar devam edilmiştir. Hastanın toleransına göre 4 haftalık tedavi kesintilerine izin verilmiştir.

Her hastaya göre optimum tedavi süresi değiştiğinden tedaviye devam etmenin faydaları düzenli olarak değerlendirilmelidir.

Uygulama şekli:
ERIVEDGE oral kullanım içindir. Kapsüller günde bir kez, aç veya tok karnına suyla bütün halde yutularak alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Hastalara veya Sağlık Mesleği Mensuplarına istenmeyen maruziyeti engellemek için hiçbir durumda kapsüller açılmamalıdır.

Atlanan dozlar:
ERIVEDGE dozunu almayı unutan veya atlayan hastalar, unutulan dozu dengelemek için çift doz almamaları konusunda uyarılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliğinin vismodegibin eliminasyonunu etkilemesi beklenmez ve doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda çok sınırlı veri bulunmaktadır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, istenmeyen etkiler açısından dikkatle izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği için Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu (NCI-ODWG) kriterleri temelinde tanımlanan hafif, orta derecede veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2): •Hafif: Total bilirubin (TB) ≤normalin üst limiti (NÜS), aspartat aminotransferaz (AST)>NÜS veya NÜS<TB≤1,5 x NÜS, AST herhangi bir değer
•Orta: 1,5 x NÜS < TB < 3 x NÜS, AST herhangi bir değer
•Şiddetli: 3 x NÜS < TB < 10 x NÜS, AST herhangi bir değer

Pediyatrik popülasyon:
ERIVEDGE’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği üzerinde çalışılmamıştır.

ERIVEDGE, 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenlilik sebebiyle kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

2

65 yaş ve üzerindeki hastalar için doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). İleri evre bazal hücreli karsinomu olan ve ERIVEDGE ile yapılan 4 klinik çalışmaya katılan toplam 138 hastanın yaklaşık % 40’ı 65 yaş ve üzerindedir ve bu hastalarla daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililik açısından genel bir fark görülmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi

birine aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

•
•

•

Gebe ve emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programına (bkz. Bölüm 4.4. ve 4.6) uymayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.

Sarı kantaron (St. John’s wort veya Hypericum perforatum) isimli bitkisel ürünle birlikte kullanılması kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları
ERIVEDGE gebe kadınlara uygulandığında embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.6). Vismodegib gibi Hedgehog yolu inhibitörlerinin (bkz. Bölüm 5.1) çeşitli hayvan türlerinde embriyotoksik ve/veya teratojenik olduğu ve gelişmekte olan embriyoda veya fetüste kraniyofasyal anomaliler, orta hat kusurları ve uzuv bozuklukları gibi ciddi şekil bozukluklarına neden olabileceği kanıtlanmıştır (bkz. Bölüm 5.3). ERIVEDGE gebelik sırasında kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için kriterler
ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’nda çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar şöyle tanımlanmaktadır:
– Cinsel olgunluğa sahip bir kadın;
oGeçmiş 12 ardışık ay içerisinde herhangi bir zamanda menstrüel periyot yaşamış olması,
oHisterektomi veya bilateral ooferektomi geçirmemiş olması veya tıbbi olarak doğrulanmış kalıcı prematüre over yetmezliği bulunmaması,
oXY genotipine sahip olmaması, Turner sendromu veya uterin agenezisi bulunmaması,
oERIVEDGE ile tedavi de dahil, kanser tedavisi sonrasında amenoreik olması,

Danışmanlık
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar için
ERIVEDGE, ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’na uymayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın aşağıdaki konularda uyarılmalıdır:
– ERIVEDGE doğmamış bir çocuk için teratojenik risk taşımaktadır.

Eğer gebeyse veya gebe kalmayı planlıyorsa ERIVEDGE kullanmamalıdır. –
– ERIVEDGE tedavisi başlamadan önceki 7 gün içinde, bir Sağlık Mesleği Mensubu tarafından yapılan gebelik testi sonucu negatif olmalıdır.

– ERIVEDGE tedavisi boyunca, amenoreik olsa bile, ayda bir kez gebelik testi yaptırmalı ve testin sonucu negatif olmalıdır.

ERIVEDGE kullanırken ve son dozun tamamlanmasını takiben 24 ay süreyle gebe –
kalmamalıdır.

– Etkili kontrasepsiyon yöntemlerine uyabilmelidir.

3

– ERIVEDGE kullanırken, cinsel ilişkiye girmeyeceğini taahhüt etmediği sürece (mutlak perhiz) iki farklı kabul edilebilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır (bkz. aşağıdaki kontrasepsiyon bölümü ve Bölüm 4.6).

– ERIVEDGE tedavisi boyunca veya son dozun tamamlanmasını takiben 24 ay süreyle aşağıdaki durumlardan biriyle karşılaştığı takdirde doktoruna başvurmalıdır: oEğer gebe kalırsa veya herhangi bir nedenden dolayı gebe olabileceğini düşünüyorsa
oBeklenen menstrüel periyodunu atlarsa
oCinsel ilişkiye girmeyeceğini taahhüt etmediği sürece (mutlak perhiz) kontrasepsiyon yöntemlerini kullanmayı bırakırsa
oTedavi sırasında kontrasepsiyon yöntemini değiştirmek zorunda kalırsa – ERIVEDGE tedavisi boyunca veya son dozun tamamlanmasını takiben 24 ay süreyle emzirmemelidir.

Erkekler için
Vismodegib sperme geçmektedir. Gebelik sırasında muhtemel fetüs maruziyetini önlemek için erkek hastalar aşağıdaki konularda uyarılmalıdır:
– Gebe bir kadınla korunmasız cinsel ilişkiye girerse, ERIVEDGE doğmamış çocuk için teratojenik risk yaratmaktadır.

– Her zaman tavsiye edilen kontrasepsiyon yöntemini kullanmalıdır (bkz. aşağıdaki kontrasepsiyon bölümü ve Bölüm 4.6).

– ERIVEDGE tedavisi süresince ve son dozu takip eden 2 ay içinde, kadın partneri gebe kalırsa doktoruna bu konuyu bildirmelidir.

Sağlık Mesleği Mensupları için
Sağlık Mesleği Mensupları, hastalarının ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’nın tüm koşullarını anlamasını sağlayacak şekilde hastalarını eğitmelidirler.

Kontrasepsiyon
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve son dozun tamamlanmasını takip eden 24 ay süreyle, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi bariyer yöntemi olmak üzere iki farklı kabul edilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Erkekler
Erkek hastalar vazektomi sonrasında dahi, tedavi boyunca ve son dozun tamamlanmasını takiben 2 ay süreyle kadınlarla cinsel ilişki sırasında her zaman (mümkünse spermisitli) prezervatif kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Gebelik Testi
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, tedavi başlamadan önceki 7 gün içinde ve tedavi süresince ayda bir kez Sağlık Mesleği Mensubu tarafından tıbbi olarak gözlemlenen gebelik testi yapılmalıdır. Gebelik testlerinin minimum hassaslık değeri 25 mIU/mL olmalıdır. ERIVEDGE tedavisi sırasında amenore yaşayan hastalar, tedavi devam ettiği sürece ayda bir kez gebelik testi yaptırmaya devam etmelidir.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar için Reçeteleme ve İlaç Verme Kısıtlamaları ERIVEDGE’in başlangıç reçetesi ve ilk uygulanması, negatif gebelik sonucunun alındığı testten sonra en fazla 7 gün içinde olmalıdır (gebelik testinin günü = gün 1).

4

ERIVEDGE reçeteleri, 28 günle sınırlı olmalı ve tedavinin devamı yeniden reçetelemeyi gerektirmelidir.

Eğitim Materyali
Sağlık Mesleği Mensuplarına ve hastalara, embriyo ve fetüste ERIVEDGE maruziyetini önlemek için yardımcı olmak amacıyla, ERIVEDGE kullanımı ile ilgili potansiyel riskleri anlatan eğitim materyali (ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı) ruhsat sahibi tarafından sağlanacaktır.

Postnatal Gelişim Üzerindeki Etkiler
ERIVEDGE’e maruz kalan pediyatrik hastalarda prematür epifiz kapanması ve erken ergenlik rapor edilmiştir. Uzun eliminasyon yarı ömrüne bağlı olarak, bu olaylar ilacın kesilmesinden sonra meydana gelebilir veya gelişebilir. Hayvanlarda, vismodegibin diş

dejenerasyonu/nekrozu, diş pulpasında sıvı dolu kist oluşumu, diş kanalında osifikasyon ve hemoraj) ve epifiz büyüme plağının erken kapanmasına yol açtığı gözlenmiştir. Prematüre epifiz kapanması bulguları infantlar ve çocuklar için boyun kısa kalması ve diş bozuklukları riski olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Kan Bağışı
Hastalar ERIVEDGE alırken ve ERIVEDGE’in son dozunu takip eden 24 ay süreyle kan veya kan ürünleri bağışlamamalıdır.

Sperm Bağışı
Erkek hastalar ERIVEDGE alırken ve ERIVEDGE’in son dozunu takip eden 2 ay süreyle sperm bağışlamamalıdır.

Etkileşimler
Vismodegib için plazma konsantrasyonlarında ve etkililiğinde azalma riski ortadan kaldırılamadığı için güçlü CYP indükleyicileriyle (örn.; rifampisin, karbamazepin veya fenitoin) eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Ciddi Kutanöz İstenmeyen Etkiler
Pazarlama sonrası kullanımda, Stevens-Johnson sendromu/Toksik epidermal nekroliz (SJS/TEN), eozinofili ve sistemik semptomların (DRESS) eşlik ettiği ilaç reaksiyonları ve hayatı tehtid edebilecek akut generalize ekzantematöz püstülozis (AGEP) içeren ciddi kutanöz yan etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hastada ERIVEDGE kullanımı ile bu reaksiyonlardan herhangi biri gelişirse, ERIVEDGE tedavisine bu hastada hiç bir zaman yeniden başlanmamalıdır.

Yardımcı Maddeler
ERIVEDGE laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Eş zamanlı kullanılan diğer ilaçların vismodegib üzerindeki etkileri

5

Vismodegib ve pH arttırıcı ajanlar arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, her vismodegib uygulamasından 2 saat önce verilen 20 mg rabeprazol (bir proton pompa inhibitörü) ile

konsantrasyonlarında %33 azalma olduğunu göstermiştir. Bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir.

Vismodegib ve CYP450 inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulguları, günlük 400 mg flukonazol (orta düzeyde CYP2C9 inhibitörü) ile eşzamanlı tedaviden sonra 7. günde vismodegib bağlı olmayan ilaç konsantrasyonlarında %57 artış olduğunu göstermiştir ancak bu etkileşimin klinik olarak anlamlı olması beklenmemektedir. Günlük 200 mg itrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörü), sağlıklı gönüllülerde 7 günlük eşzamanlı tedavi ardından vismodegib EAA0-24saat değerini etkilememiştir.

Vismodegib ve P-gp inhibitörleri arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler olması beklenmemektedir. Bir klinik çalışmanın bulgularına göre, sağlıklı gönüllülerde vismodegib ve itrakonazol (güçlü P-glikoprotein inhibitörü) arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim belirlenmemiştir.

Vismodegib, CYP indükleyicilerle (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, sarı kantaron olarak anılan St. John’s wort veya Hypericum perforatum isimli bitkisel ilaç) birlikte kullanıldığında, vismodegib maruziyeti azalabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Vismodegibin eş zamanlı kullanılan ilaçlar üzerindeki etkileri

Kontraseptif Steroidler
Kanser hastalarında yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasının sonuçları, etinil estradiol ve noretindron için sistemik maruziyetin vismodegible birlikte kullanıldıklarında değişmediğini göstermiştir. Ancak, etkileşim çalışması yalnızca 7 gün süreli olmuştur ve daha uzun süreli tedavide vismodegibin kontraseptif steroidleri metabolize eden bir enzim indükleyicisi olduğu göz ardı edilemez. İndüksiyon kontraseptif steroidlerin sistemik maruziyetinin düşmesine, dolayısıyla kontraseptif etkililiğinin düşmesine yol açabilir.

Spesifik Enzimler ve Taşıyıcılar Üzerine Etkiler
İn vitro çalışmalar, vismodegibin meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibitörü olarak rol alma potansiyeli olduğunu ortaya koymaktadır. İn vivo etkileşim verileri mevcut değildir. Vismodegibin, rosuvastatin, topotekan ve sülfasalazin gibi, bu proteinle taşınan ilaçların maruziyetini arttırma olasılığı göz ardı edilemez. Eş zamanlı kullanım dikkatle uygulanmalıdır ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Vismodegib ve CYP450 substratları arasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimleri olması beklenmemektedir. İn vitro, CYP2C8 vismodegib inhibisyonu için en hassas CYP izoformudur. Ancak, kanser hastalarında yapılan ilaç-ilaç etkileşim çalışması sonuçları rosiglitazonun (bir CYP2C8 substratı) sistemik maruziyetinin

vismodegib tarafından CYP enzimleri in vivo inhibisyonu göz ardı edilebilir.

6

İn vitro, vismodegib OATP1B1’in bir inhibitörüdür. Vismodegibin, bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan ve statinler gibi OATP1B1 substratlarının maruziyetini arttırdığı göz ardı edilemez. Özellikle vismodegible statinlerin birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Güvenlilik ve etkililiğe ilişkin veri bulunmadığından kullanımı önerilmez.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar
Vismodegibin yol açabileceği embriyo-fetal ölüm veya ciddi doğum kusurları riski nedeniyle, ERIVEDGE kullanan kadınlar gebe olmamalı veya tedavi boyunca ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar gebe kalmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ERIVEDGE Gebelik Önleme Programı’na uymayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda ERIVEDGE kontrendikedir.

Gebelik veya menstrüel periyodun atlanması durumunda
Eğer hasta gebe kalırsa, menstrüel periyodu atlarsa veya herhangi bir sebepten dolayı gebe olabileceğinden şüpheleniyorsa, derhal doktoruna haber vermelidir.

ERIVEDGE tedavisi sırasında menstrüel periyodun atlanması halinde tıbbi değerlendirme ve doğrulanma yapılana kadar hasta gebe olarak kabul edilmelidir.

Kadınlar ve Erkeklerde Kontrasepsiyon
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, ERIVEDGE tedavisi süresince ve tedavi bitiminden 24 ay sonrasına kadar, biri yüksek ölçüde etkili bir yöntem, ikincisi bariyer yöntemi olmak üzere iki farklı kabul edilir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. Menstrüel periyotları düzensiz olan ya da durmuş olan çocuk doğruma potansiyeline sahip kadınlar etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında verilen tavsiyelere uymalıdır.

Erkekler
Vismodegib sperme geçmektedir. Gebelik sırasında muhtemel fetüs maruziyetini önlemek için, erkek hastalar vazektomi sonrasında dahi, tedavi süresince ve son ERIVEDGE dozunu takip eden 2 ay süresince kadınlarla cinsel ilişki sırasında prezervatif (mümkünse spermisitli) kullanmalıdır.

Aşağıda, yüksek ölçüde efektif doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır: – Hormonal depo enjeksiyonu
– Tubal sterilizasyon

7

– Vazektomi
– Rahim içi araç (RİA)

Aşağıda kabul edilebilir bariyer yöntemli doğum kontrol yöntemleri sıralanmıştır: – Tüm erkek prezervatifleri (mümkünse spermisidli)
– Diyafram (mümkünse spermisidli)

Gebelik dönemi
ERIVEDGE, gebelik döneminde kontrendikedir. Gebelik sırasında kullanıldığında, ERIVEDGE embriyo-fetal ölüme veya ciddi doğum kusurlarına sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Çeşitli hayvanlarda, vismodegib gibi Hedgehog yolağı inhibitörlerinin (bkz. Bölüm 5.1) embriyotoksik ve/veya teratojenik olduğu ve kraniyofasiyal anormallikler, orta hat kusurları, uzuv bozuklukları gibi ciddi şekil bozukluklarına yol açabileceği gösterilmiştir(bkz. Bölüm 5.3). ERIVEDGE ile tedavi gören bir kadının gebe kalması durumunda tedavi derhal sonlandırılmalıdır.

Laktasyon dönemi
ERIVEDGE’in insan sütüne ne oranda geçtiği bilinmemektedir. Ciddi gelişim bozukluklarına yol açma potansiyeli sebebiyle ERIVEDGE tedavisi süresince ve son doz alındıktan 24 ay sonrasına kadar geçen süreçte kadınlar emzirmemelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
ERIVEDGE tedavisi ile, kadınlarda üreme yeteneği olumsuz olarak etkilenebilir (bkz. Bölüm 5.3). Kadınlarda üreme yeteneğinin geri döndürülebilme potansiyeli bilinmemektedir.

Ayrıca, klinik çalışmalarda çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda amenore gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). ERIVEDGE tedavisine başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarla üreme yeteneğinin korunması yöntemleri tartışılmalıdır.

Erkeklerde üreme yeteneğinin etkilenmesi beklenmemektedir. (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

ERIVEDGE’in araç sürme ve makine kullanma yeteneği üzerine etkisi yoktur ya da bu etki ihmal edilebilir seviyededir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Hastaların %30’undan fazlasında meydana gelen en yaygın istenmeyen etkiler kas spazmları (%74,6), alopesi (%65,9), disguzi (%58,7), kilo kaybı (%50), yorgunluk (%47,1), mide bulantısı (%34,8) ve diyare (%33,3) idi.

İstenmeyen etkilerin tablo halindeki özeti
İstenmeyen etkiler aşağıdaki Tablo 1’de sistem organ sınıfına (SOS) ve mutlak sıklık değerine göre gösterilmiştir.

8

Sıklık değerleri şu şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100), seyrek ( ≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

ERIVEDGE’in güvenliliği, metastatik (mBHK) ve lokal ileri bazal hücreli karsinomu (liBHK) içeren ileri evre bazal hücreli karsinom (ieBHK) için tedavi gören 138 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan alınan sonuçlara göre derlenmiştir. Bu dört adet açık etiketli faz 1 ve 2 klinik çalışmada, hastalar ≥150 mg dozajlarda en az bir doz ERIVEDGE monoterapisi ile tedavi edilmiştir. >150 mg dozlar klinik çalışmalarda yüksek plazma konsantrasyonlarına neden olmamıştır ve >150 mg dozlar uygulanan hastalar analize dahil edilmiştir. Ek olarak, 150 mg vismodegible tedavi edilen 1215 ieBHK hastasının dahil edildiği onay sonrası dönem çalışmasında güvenlilik değerlendirilmiştir. Genel olarak güvenlilik profili, metastatik bazal hücreli karsinomu (mBHK) olan hastalar ile lokal ileri evre bazal hücreli karsinomu (liBHK) olan hastalarda ve tüm çalışmalar arasında aşağıda anlatıldığı gibi tutarlı olmuştur.

Tablo 1 Klinik çalışmalarda ERIVEDGE tedavisi uygulanan hastalarda görülen istenmeyen etkiler

MedDRA Sistem Organ Sınıfı

Endokrin hastalıkları

Erken
ergenlik****

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Dehidratasyon

Disguzi
Aguzi

Hipoguzi

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı
Diyare
Konstipasyon Kusma
Dispepsi

Üst abdominal ağrı Abdominal ağrı

Hepatik enzimlerde yükselme**

İlaca bağlı
karaciğer
hasarı*****

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Alopesi
Pirürit
Döküntü

Madarosis (Kirpik ve kaşlarda
dökülme)
Anormal tüylenme

Stevens-Johnson sendromu
(SJS)/Toksik
epidermal
nekroliz (TEN), eozinofili ve
sistemik
semptomların
(DRESS) eşlik
ettiği ilaç
reaksiyonları ve Akut Generalize Ekzantematöz
Püstülozis

9

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kas spazmları Artralji
Uzuvlarda ağrı

Sırt ağrısı
Kas iskelet
sistemine bağlı
göğüs ağrısı
Miyalji
Yan ağrısı
Kas iskelet sistemi ağrısı
Kan kreatinin
fosfokinaz
yükselmesi***

Prematür epifiz kapanması ****

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Amenore*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Kilo kaybı Halsizlik
Ağrı

Asteni

Advers olayların derecelerine dair tüm raporlamalar, özellikle belirtilmediği sürece, Ulusal Kanser Enstitüsü (National Cancer Institute) – Advers Olaylar için Yaygın Terminoloji v 3.0 kullanılarak yapılmıştır.

* Yapılan klinik çalışmalarda, ileri evre bazal hücreli karsinomu olan 138 hastadan 10’u çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadındır. Bu kadınlardan 3’ünde (%30) amenore görülmüştür.

** Bu terimleri içerir; anormal karaciğer fonksiyon testleri, yükselmiş kan bilirubini, yükselmiş gama-glutamil transferaz, yükselmiş aspartat aminotransferaz, yükselmiş alkalin fosfataz, yükselmiş karaciğer enzimleri.

*** Onay sonrası çalışmada güvenliliğin değerlendirildiği 1215 hastada gözlenmiştir. ****Pazarlama sonrası dönemde medulablastomalı hastalarda ayrı vakalar görülmüştür.

(bkz. Bölüm 4.4)
***** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda ilaca bağlı karaciğer hasarı bildirilmiştir. ****** Pazarlama sonrası kullanımda hastalarda Ciddi Kutanöz Advers Olay vakaları (SJS/TEN, DRESS ve AGEP dahil) bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

ERIVEDGE, önerilen 150 mg günlük dozdan 3,6 kat daha yüksek dozlarda uygulanmıştır. Bu klinik çalışmalar sırasında plazma ilaç düzeyleri veya toksisitede artış görülmemiştir.

10

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XJ01

Etki mekanizması
Vismodegib, Hedgehog yolağının oral olarak uygulanan küçük moleküllü inhibitörüdür. Smoothened transmembran protein (SMO) üzerinden Hedgehog yolağı sinyal iletimi, GLI (Glioma-associated onkogene: gliomla ilişkilendirilmiş onkojen) transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonuna ve nükleer lokalizasyonuna ve Hedgehog hedef genlerinin indüklenmesine neden olur. Bu genlerin birçoğu çoğalma, sağkalım ve farklılaşmada rol oynar. Vismodegib, SMO proteinine bağlanıp inhibe ederek Hedgehog sinyal transdüksiyonunu bloke eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) çalışması, uluslararası, tek kollu, çok merkezli, açık etiketli, 2 kohortlu bir çalışmadır. Metastatik Bazal Hücreli Karsinom (mBHK), deriden lenf nodları, akciğer, kemikler ve/veya iç organlar gibi vücudun diğer kısımlarına yayılmış BHK olarak tanımlanır. Lokal İleri Bazal Hücreli Karsinom (liBHK), kutanöz lezyonları cerrahi için uygun olmayan (ameliyat edilemeyen, küratif rezeksiyonun muhtemel gözükmediği birden çok kez rekürens görülen veya cerrahi işlemin önemli deformiteye veya morbiditeye neden olacağı) ve radyoterapinin başarısız veya kontrendike olduğu veya uygun olmadığı hastalardaki BHK için tanımlanmıştır. Çalışmaya kaydedilmeden önce BHK tanısı histoloji yoluyla doğrulanmıştır. En az bir İleri Evre Bazal Hücreli Karsinom (ieBHK) lezyonu olan ve çalışmaya dahil etme kriterlerini karşılayan Gorlin sendromu hastaları da çalışmaya alınmıştır. Hastalara günlük 150 mg oral ERIVEDGE dozuyla tedavi uygulanmıştır.

Etkililiğin değerlendirilebileceği popülasyonda medyan yaş 62’dir (hastaların %46’sı en az 65 yaşındadır), %61’i erkektir ve %100’ü beyazdır. mBHK kohortu için, cerrahi (%97), radyoterapi (%58) ve sistemik tedaviler (%30) dahil olmak üzere hastaların %97’sine daha önce tedavi uygulanmıştır. liBHK kohortu için (n=63), cerrahi (%89), radyoterapi (%27) ve sistemik/topikal tedaviler (%11) dahil olmak üzere hastaların %94’üne daha önce tedavi uygulanmıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi süresi 12,9 aydır (aralık, 0,7 ila 47,8 aydır).

Birincil sonlanım noktası, bağımsız inceleme merkezi (IRF) tarafından Tablo 2’de açıklanan şekilde değerlendirilen objektif yanıt oranıdır. Objektif yanıt, en az 4 hafta arayla iki ardışık değerlendirmeyle belirlenen tam veya kısmi yanıt olarak

Değerlendirme Kriterleri (RECIST) versiyon 1.0 uyarınca değerlendirilmiştir. liBHK kohortunda tümör yanıtı, harici tümörün ve ülserasyonun görsel değerlendirmesi, tümör görüntüleme (uygun ise) ve tümör biyopsisi temel alınarak değerlendirilmiştir. liBHK kohortundaki hasta şu kriterlerin en az birini karşılıyorsa ve hastada progresyon görülmediyse yanıt veren olarak kabul edilir: (1) hedef lezyonlarda başlangıca göre radyolojik olarak ölçülen lezyon boyutunda ≥ %30 azalma [en uzun çap toplamı]; (2) gözle görülebilen hedef lezyonların boyutunda başlangıca göre en uzun çap toplamında ≥ %30 azalma; (3) tüm hedef lezyonlarda tam ülserasyon kaybı. Ana veriler Tablo 2’de

11

özetlenmiştir.

IRF tarafından 21 aylık ve Araştırıcı tarafından 39 aylık takip): Etkililik-Değerlendirilebilir Hastalar*,†

Araştırmacı
Değerlendirmesi ile liBHK**
(n =63)

Yanıt Verenler

Genel Yanıt için %95 GA

Tam Yanıt

Kısmi Yanıt

Stabil Hastalık

Progresif Hastalık ‡

Medyan Yanıt Süresi (ay)

(%95 GA)

Medyan
Progresyonsuz Sağkalım (ay)

(95 % GA)

Medyan Genel Sağkalım (ay) (%95 GA)

33,4
(18,1 ; DS)

DS
(DS ; DS)

1-yıl sağkalım oranı
(%95 GA)

% 78,7
(64,7 ; 92,7)

% 93,2
(86,8 ; 99,6)

DS: Değeri saptanamamaktadır.

* Etkililiğin değerlendirilebileceği hasta popülasyonu, arşiv doku veya temel biyopsisi bağımsız bir patolog tarafından BHK ile tutarlı olarak yorumlanan, araştırılmakta olan ilaçtan herhangi bir miktarda alan, çalışmaya katılmış tüm hastalar olarak tanımlanmıştır.

Değerlendirilemez/kayıp veriler,1 mBHK hastası ve 4 liBHK hastasını içermektedir. liBHK kohortu, aşağıdaki kriterlerden herhangi birinin karşılanması olarak tanımlanmıştır:

olması (radyolojik veya harici olarak görsel değerlendirme ile)
2) Hedef lezyonlarda en az iki hafta boyunca iyileşme görülmeksizin yeni ülserasyon oluşumu
3) Radyolojik veya fiziksel muayene ile yeni lezyon saptanması
4) RECIST’e göre hedef olmayan lezyonların progresyonu
** liBHK hastalarının %54’ünde, 24. haftada histopatolojik değelendirmede BHK’ye rastlanmamıştır.

Şekil 1 ve 2’deki her hasta için hedef lezyon boyutundaki maksimum azalmayı ifade eden grafiklerde (waterfall plot analizi) görüldüğü gibi, her iki kohorttaki hastaların çoğunluğunda IRF ile değerlendirildiği üzere tümör küçülmesi görülmüştür.

12

Şekil 1

SHH4476g Metastatik Bazal Hücreli Karsinom Kohortu

Not: Tümör büyüklüğü hedef lezyonların en uzun boyutlarının toplamına bağlıdır. PD: progresif hastalık, SD: stabil hastalık, PR: kısmi yanıt. Tümör büyüklüğü 0 olan üç hasta, en iyi değişim yüzdesine sahiptir; bu hastalar şekilde minimal pozitif barlarla gösterilmiştir. Dört hasta şekilden çıkarılmıştır: stabil hastalığı olan 3 hasta yalnızca hedef olmayan lezyonlarla değerlendirilmiştir ve 1 hasta değerlendirilemez durumdadır.

Şekil 2 SHH4476g Lokal İleri Bazal Hücreli Karsinom Kohortu

13

Not: Tümör büyüklüğü hedef lezyonların en uzun boyutlarının toplamına bağlıdır. PD: progresif hastalık, SD: stabil hastalık, R: yanıt, *: ülserasyon(lar)ın tamamının kaybolması. Yanıt değerlendirmesi yukarıda anlatıldığı gibi bileşik sonlanım noktasına dayanmaktadır. Dört hastanın lezyon ölçümü yoktur ve şekle dahil edilmemiştir.

Maksimum tümör azalması için süre
IRF değerlendirmesine göre, tümör küçülmesi yaşayan hastalarda, maksimum tümör küçülmesine kadar geçen medyan süre liBHK hastalarında 5,6 ay ve mBHK hastalarında 5,5 aydır. Araştırıcı değerlendirmesine göre maksimum tümör küçülmesine kadar geçen medyan süre liBHK hastalarında 6,7 ay ve mBHK hastalarında 5,5 aydır.

Kardiyak elektrofizyoloji
60 sağlıklı gönüllüde yapılan kapsamlı bir QTc çalışmasında, ERIVEDGE terapötik dozlarının QTc aralığı üzerine etkisi görülmemiştir.

Onay sonrası çalışma sonuçları
Onay sonrası yapılan, açık etiketli, karşılaştırmalı olmayan, çok merkezli, faz II klinik çalışmaya (MO25616), 1215’i etkililik ve güvenlilik ölçümü için değerlendirilebilir olan, ieBHK (n=1119) veya mBHK (n=96), 1232 ileri seviye BHK hastası dahil edilmiştir.

LiBHK, ameliyata uygun olmayan (ameliyat edilemeyen veya ameliyat halinde ciddi deformasyona sebep olabilecek) veya radyoterapinin başarısız olduğu veya kontraendike olduğu kütanöz lezyonlar olarak tanımlanmıştır. Metastatik BHK histolojik olarak doğrulanmış uzak metastaz olarak tanımlanmıştır. Çalışma başlangıcından önce, BHK tanısı histolojik olarak doğrulanmıştır. Hastalar günde oral yoldan alınan 150 mg ERIVEDGE ile tedavi edilmiştir. Tüm hastaların medyan yaşı 72’dir. Hastaların büyük çoğunluğu erkektir (%57); bu hastalardan %8’i mBHK hastası iken %92’si liBHK hastasıdır. Metastatik kohortta, hastaların büyük çoğunluğu, %91’i

14

ameliyat, %62’si radyoterapi ve %16’sı sistemik tedavi olmak üzere önceden tedavi almıştır. Lokal ileri kohortta, hastaların büyük çoğunluğu, %85’i ameliyat, %28’i radyoterapi ve %7’si sistemik tedavi olmak üzere önceden tedavi almıştır. Tüm hastalar için medyan tedavi süresi 8,6 aydır (0-44,1 ay aralığı).

RECIST v1.1’e göre, etkililik ölçümünde, hastalığı histolojik ve ölçüme dayalı olarak doğrulanmış hastaların sırasıyla %68,5’i ve %36,9’u liBHK ve mBHK kohortlarında tedaviye yanıt vermiştir. Doğrulanmış yanıtı olan hastalarda (kısmi veya tam), meydan yanıt süresi liBHK kohortunda 23 ay (%95 GA: 20,4, 26,7) ve mBHK kohortunda 13,9 aydır (%95 GA: 9,2, DS). Tam cevap mBHK kohort hastalarının %4,8’inde ve liBHK

kohort

hastalarının %32,1’inde ve liBHK kohort hastalarının %35,1’inde gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik hastalarda veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:
ERIVEDGE suda çözünürlüğü düşük, oldukça geçirgen bir bileşiktir (BCS Sınıfı 2). ERIVEDGE’in tek doz mutlak biyoyararlanımı %31,8 (14,5)’dir. Tek doz 270 mg ve 540 mg ERIVEDGE sonrasında maruziyette dozla orantılı artış görülmemesinden anlaşıldığı üzere, absorpsiyon doyurulabilirdir. Klinik olarak ilgili koşullarda (kararlı durum), vismodegibin farmakokinetiği gıdalardan etkilenmez. Bu nedenle, ERIVEDGE yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağılım:
Vismodegib için dağılım hacmi düşüktür, 16,4 ila 26,6 L aralığında değişir. Vismodegibin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda yüksektir (%97). Vismodegib insan serum albüminine ve alfa-1-asit glikoproteine (AAG) bağlanır. AAG’ye in vitro bağlanma, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda doyurulabilirdir. İnsanlarda eks vivo plazma proteinine bağlanma >%99’dur. Vismodegib konsantrasyonları AAG düzeyleriyle büyük oranda korelasyon gösterir, AAG ve toplam ilaç tüketim süresi paralel dalgalanma gösterir ve bağlanmamış ilaç düzeyleri sürekli olarak düşüktür.

Biyotransformasyon:
Vismodegib, metabolizma ve ana ilacın atılımının birleşimiyle yavaşça elimine edilir.

ilgili

bileşenlerin %98’inden fazlasını temsil eden konsantrasyona sahiptir. Vismodegibin insanlardaki metabolik yolları oksidasyon, glukuronidasyon ve yaygın olmayan bir piridin halkası bölünmesini içerir. CYP2C9’un vismodegibin in vivo metabolizasyonuna kısmen katkıda bulunduğu görülmüştür.

Eliminasyon:
Radyoaktif olarak işaretli ilacın oral uygulanmasını takiben vismodegib absorbe edilir ve metabolizma ile ana ilacın atılmasının birleşimiyle yavaşça elimine edilir; bunun çoğunluğu dışkıda geri kazanılır (uygulanan dozun %82’si) uygulanan dozun %4,4’ü idrarda geri kazanılır. Vismodegib ve ilişkili metabolik ürünleri esasen karaciğer yoluyla elimine edilir. Tek oral dozu takiben vismodegib, 12 günlük terminal yarı ömre

15

sahiptir.

Vismodegibin kararlı halde gözle görülür yarılanma ömrünün, devamlı günlük dozlama ile 4 gün olduğu belirlenmiştir. Devamlı günlük dozlama ile, vismodegib toplam plazma konsantrasyonlarında 3 kat akümülasyon olmaktadır.

Vismodegib in vitro koşullarda UGT2B7’yi inhibe eder ve inhibisyonun bağırsakta in vivo olarak gerçekleşebileceği ihmal edilemez.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:
Sürekli günde bir kez dozlama sonrasında, vismodegib farmakokinetiğinin doğrusal olmadığı görülür. Tek doz yarı ömrü dikkate alındığında, hastalardaki kararlı durum plazma konsantrasyonları beklenenden hızlı elde edilir (genellikle sürekli günlük dozlamanın yaklaşık 7. gününe kadar) ve beklenenden düşük birikim görülür. Kararlı durumda vismodegibin görünen yarı ömrünün sürekli günlük dozlama durumunda 4 gün olduğu tahmin edilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalara ilişkin sınırlı veri mevcuttur. ieBHK’lı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %40’ı geriyatrik yaştadır (65 yaşında ve daha büyük). Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın vismodegibin kararlı durum konsantrasyonu üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Cinsiyet:
121 erkek ve 104 kadından alınan verilerin toplandığı popülasyon farmakokinetik analizine göre, cinsiyet vismodegib farmakokinetiğini etkilememektedir.

Irk:
Beyaz ırk dışındaki hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Beyaz ırktan olmayan hastaların sayısı toplam popülasyonun (6 Siyahi, 219 Beyaz) %3’ünden azını kapsadığı için, popülasyon farmakokinetiğinde ırk bir alt kol olarak incelenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:
Oral uygulanan vismodegib böbreklerden düşük düzeyde atılır. Bu nedenle hafif ve orta düzeyde böbrek yetmezliğinin, vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermesi beklenmez. Hafif (BYA –Beden Yüzey Alanı- indeksine göre KrKl 50 ila 80 mL/dak, n=58) ve orta (BYA indeksine göre KrKl 30 ila 50 mL/dak, n=16) böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analiz temelinde, böbrek fonksiyonunda hafif ve orta düzeyde bozukluk vismodegibin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir (bkz.

Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda çok kısıtlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

biliyer/intestinal sekresyonu kapsar. Birden fazla vismodegib dozu ardından, karaciğer yetmezliği (yetmezliğin derecesi hastanın AST ve total bilirubin düzeylerine göre belirlenmiştir) olan hastalarda yapılan bir klinik çalışmada; hafif (NCI-ODWG kriterleri, n=8), orta (NCI-ODWG kriterleri, n=6) ve şiddetli (NCI-ODWG kriterleri, n=3) karaciğer yetmezliği olan hastalarda vismodegibin farmakokinetik profilinin karaciğer

16

fonksiyonu normal olgulara (n=9) benzer olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalar:
Pediyatrik hastalara ilişkin farmakokinetik veriler yetersizdir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

ERIVEDGE’in klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde değerlendirilmiştir.

Tekrarlı doz toksisitesi
Genel olarak, ERIVEDGE’in sıçanlarda ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarındaki tolerabilitesi, vücut ağırlığı artışında ve yiyecek tüketiminde azalma dahil spesifik olmayan toksisite belirtileriyle kısıtlanmıştır. Klinik açıdan önemli maruziyetlerdeki ilave bulgular: dışkı değişimleri, iskelet kasının seğirmesi veya tremor, alopesi, patilerde şişme, foliküler hiperkeratoz ve enflamasyon ile LDL ve HDL kolesterol artışı olmuştur. Klinik açıdan önemli maruziyetlerde bazı köpeklerde hematokrit veya trombosit sayısında azalma gözlenmiştir; bununla birlikte, etkilenen hayvanların kemik iliğinde primer etkiye ilişkin bir kanıt saptanmamıştır.

Karsinojenite
Karsinojenisite çalışmaları fare ve sıçanlarda gerçekleştirilmiştir. Karsinojenik potansiyel sadece sıçanlarda tanımlanmış olup, pilomatriksomalar ve keratoakantomlar dahil sırası ile önerilen insan dozunda kararlı-durum EAA(0-24 sa) ≥ 0,1-kat ve ≥0,6-kat benign saç folikül tümörleri ile limitlidir. Benign saç folikül tümörleri ERIVEDGE klinik çalışmalarında bildirilmemiştir ve bu bulgunun insanlar için önemi açık değildir.

Mutajenite
İn vitro testlerde (ters bakteriyel mutagenez [Ames] ve insan lenfosit kromozom aberasyon testleri) veya in vitro sıçan kemik iliği mikronükleus testinde genotoksisiteye dair bir kanıt yoktur.

Fertilite
26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, sperm keselerinin net ağırlıklarında belirgin artış ve prostat net ağırlıklarında azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, organ ağırlığının genel vücut ağırlığına oranı; epididimis, epidim kuyruğu, testis ve sperm keseleri için belirgin artış göstermiştir. Aynı çalışmada, erkek üreme organlarında histopatolojik sonuçlara rastlanmamış ve hareketli sperm yüzdesi de dahil olmak üzere fertilite sonlanım noktalarında tedavi süresince (100 mg/kg/gün) ve iyileşme evresinde (kararlı durumda önerilen insan dozunun EAA0-24sa (eğri altında kalan alan) 1,3 katına tekabül eden) etki görülmemiştir. Ek olarak, 26 haftaya ulaşan ve cinsel açıdan olgun sıçan ve köpeklerle yapılan vismodegib genel toksiside çalışmasında, erkek üreme organları üzerinde etki gözlenmemiştir. Cinsel açıdan olgun olmayan ve günde 50 mg/kg ve fazlası vismodegib uygulanan köpeklerle yapılan 4 haftalık vismodegib genel toksisite çalışması sonucunda, dejenere germ hücre sayısında artış ve hipospermi gözlenmiştir.

26 haftalık vismodegib sıçan fertilite çalışmasında, günde 100 mg/kg vismodegible olan tedavinin kesilmesinin hemen ardından azalmış implantasyon, artmış preimplantasyon kayıp yüzdesi ve azalmış canlı embriyolu anne hayvan sayısı da dahil olmak üzere dişi

17

üreme organları üzerinde vismodegib ile ilişkili etkiler gözlenmiştir. 16 haftalık iyileşme sürecinin ardından benzer sonuçlar gözlenmemiştir. Bağlantılı hiçbir histopatolojik değişiklik görülmemiştir. Dişi sıçanlarda günde 100 mg/kg, önerilen insan dozunun EAA0-24sa denge durumunun 1,2 katına tekabül eder. Buna ilaveten, 26 haftalık genel toksisite araştırmasında günde 100 mg/kg vismodegib tedavisi süresince korpus luteum miktarında azalma gözlemlenmiş ve bu etki 8 haftalık iyileşme süresi sonrasında tersine dönmemiştir.

Teratojenite
Gebe sıçanlara organogenez sırasında vismodegib uygulanan bir embriyofetal gelişim çalışmasında, vismodegib plasentayı geçmiştir ve konseptüs için ciddi düzeyde toksiktir. Hastalarda tipik kararlı hal maruziyetinin %20’sine denk gelen bir dozda anne hayvanların fetüslerinde kraniyofasiyal anormallikler, açık perine ve eksik ve/veya birleşik parmak gibi şekil bozuklukları gözlenmiştir ve daha yüksek dozlarda %100 embriyoletalite vakası görülmüştür.

Postnatal gelişim
Vismodegibin postnatal gelişim üzerindeki potansiyel etkisini değerlendirmek için özel çalışmalar yapılmamıştır. Ancak, sıçan toksisite çalışmalarında, klinik maruziyetlerde postnatal gelişim risk ile ilişkili diş gelişimi üzerinde geri döndürülemez ciddi değişiklikler ve femoral epifiz plağının erken kapandığı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Kapsül içeriği
Mikrokristalin selüloz PH101
Laktoz monohidrat (inek sütü kaynaklı)
Sodyum lauril sülfat
Povidon (K29/32)
Sodyum nişasta glikolat (Tip A)
Talk
Magnezyum stearat

Kapsül kılıfı
Kırmızı demir oksit (E172)
Siyah demir oksit (E172)
Titanyum dioksit (E171)
Jelatin (sığır jelatini)

Baskı mürekkebi
Şellak cila (Lak böceğinin (Laccifer Lacca Kerr) lak salgı maddesinden elde edilmektedir)
Siyah demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3.Raf ömrü

18

48 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki sıcaklıklarda saklayınız.

Nemden korumak için şişeyi ağzı sıkıca kapalı halde saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 kapsül içeren, çocuk korumalı kapağı olan HDPE şişe. Her kutu bir adet şişe içermektedir. Şişe kapağının malzemesi polipropilendir. Kapağın iç kısmı, alüminyum folyo kaplı cilalı köpük plakadan oluşur.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi,
Uniq İstanbul, Ayazağa Cad. No:4, D/101
Maslak 34396, Sarıyer – İstanbul
8. RUHSAT NUMARASI
2014/335
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 22.04.2014
Ruhsat yenileme tarihi: 12.04.2019
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

19