DOXEL 20 MG IV INFUZYONLUK KONSANTRE COZELTI ICEREN FLAKON (1 FLAKON; 1 COZUCU FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

DOXEL 20 mg i.v. infüzyon için konsantre çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde
Her bir flakon, 20 mg dosetaksel içerir.

Yardımcı maddeler
Etanol 191.1 mg (% 96 h/h)
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon için konsantre ve çözücü
Renksiz ila sarı-kahve renkli, berrak, viskoz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
Meme kanseri
DOXEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eş zamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak, opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir.

Erken evre meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

DOXEL doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

DOXEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

DOXEL, trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış aşırı eksprese HER-2 tümörlü metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

DOXEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki sitotoksik kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
DOXEL sisplatin ile kombinasyon halinde, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

DOXEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri
DOXEL, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

DOXEL, platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri
DOXEL, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri
DOXEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide adenokarsinomu
DOXEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her DOXEL uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için, prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

(Tavsiye edilen dozlar prostat kanseri başlığı altında detaylı olarak açıklanmaktadır.) DOXEL, üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri
Opere edilebilir nod-pozitif ve nod-negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (Ayrıca Bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dir. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk

doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m2 olup, kapesitabin 1250 mg/m2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2’dir.

Over kanseri
Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m2’dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Baş ve boyun kanseri
Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m2’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri:
Tavsiye edilen dosetaksel dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m2’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu:
Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2, ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m2sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:
Genel
Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi, dosetaksel tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. dosetaksel nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm3 oluncaya kadar verilmemelidir.

Dosetaksel tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla süreyle nötrofil <500 hücre/mm3), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda dosetaksel dozu 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye veya 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye

düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi

kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi

Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC: T:

dosetaksel; A: doksorubisin; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi

düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları dosetaksel dozu 60 mg/m2’ ye düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Ancak, klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın

nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. derece stomatit oluşan hastalarda dozun [AC-TH rejiminde (A: Doksorubisin; C: Siklofosfamid; T: Dosetaksel H: Trastuzumab)] 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye; [TCH rejiminde (T: Dosetaksel; C: Karboplatin; H: Trastuzumab)] 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda
Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında en düşük trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan

hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2’ye düşürülmelidir. Sisplatin

dozaj ayarlamaları için, ürünün KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda

•Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin

KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

•Bir sonraki dosetaksel/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2

toksisitesinin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’e gerileyinceye

değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100’ü oranında devam ediniz.

•Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez

geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0-1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra dosetaksel 55 mg/m2 ile tedaviye

devam ediniz.

•Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için,

dosetaksel dozunu kesiniz.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda

G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2’den 45 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Nötrofiller >1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi

edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir (Bkz. Tedavi sırasında

doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda

gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite

Diyare derece 3

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: Daha sonra dosetaksel dozunu %20 oranında azaltın.

Diyare derece 4

İlk epizod: Dosetaksel ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: Tedaviyi kesin.

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin.

Üçüncü epizod: Dosetaksel dozunu %20 oranında azaltın.

İlk epizod: Daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin. İkinci epizod: Dosetaksel dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen ağır skuamöz hücreli baş boyun tümörü (SCCHN) klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün)profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli:
DOXEL, yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6 Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:
Dosetakselin böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100 mg/m2 dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada; bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda dosetakselin nazofaringeal karsinomadaki güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Dosetakselin pediatrik popülasyonda; meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve Tip II ve III az diferansiye nazofaringeal karsinoma dahil olmayan baş-boyun kanserinde kullanımı yoktur.

Yaşlılar:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar

Dosetaksel veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda DOXEL kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi oral kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn. günde iki defa 8 mg) dosetaksel tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Hematolojik etkiler:
Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller ≥1500 hücre/mm3 düzeyine çıkıncaya kadar hastalar dosetaksel ile tedavi edilmemelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (<500 hücre/mm3 , 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar

yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Hipersensitivite reaksiyonları:
Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. Dosetaksel infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda dosetaksel infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar dosetaksel ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:
Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:
Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetmezliği bildirilmiştir. Eş zamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Dosetaksel 100 mg/m2 dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2.5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olmalı, KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1.5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2.5

katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:
Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir (Bkz. Bölüm 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli).

Kardiyak toksisite:
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel tedavisi uygulanacak hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (Örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab KISA ÜRÜN BİLGİLERİNE bakınız.

Göz hastalıkları:
Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara, derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:
Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

Komplike nötropeni
Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Gastrointestinal reaksiyonlar
Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği (KKY)
Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için TAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi
Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar
4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki pozitif yarar/risk oranı nihai analizde tam olarak belirlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

Yaşlı hastalar
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veri sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5.5 ve %6.6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş ve üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta), 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Bu tıbbi ürünün ön karışım çözeltisinde hacmin yaklaşık % 12’si kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 1 ml’lik çözelti 0.096 g (0.12 ml) etanol içerir. Bu miktar 2.4 ml bira veya 1 ml şaraptaki alkole eşdeğerdir. Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İn vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450-3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla aynı anda dosetaksel ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eş zamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propanolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların, dosetakselin proteine bağlanmasını

etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4’ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Dosetaksel gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmaları durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Tedavi sırasında etkili bir kontrasepsiyon metodu kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi dosetaksel gebe kadınlara uygulandığında fötusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama dosetakselin anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Dosetakselin süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fetotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine etkisi hakkında yapılmış araştırma yoktur. Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri
•Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

•Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve siklofosfamid alan ve arkasından trastuzumab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
•Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzumab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri
•Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
•Tek ajan olarak 100 mg/m2 dozda dosetaksel alan 1312 hasta
•Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta •Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
•Tek ajan olarak 75 mg/m2 dozda dosetaksel alan 121 hasta. •Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta.

Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur).

Mide adenokarsinomu
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri
Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4) ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100); seyrek (≥1/10.000, <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddilik sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü, kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7 gün sürdüğü) anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir.

Dosetaksel diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10’undan fazlasında bildirilen istenmeyen olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31’e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (≥%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (Bkz. Kapesitabin ürün özellikleri özeti).

Bildirilen istenmeyen etkiler:

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur (Bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmentasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı retansiyonu periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon, ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı retansiyonu insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

•Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan

MedDRA Sistemi Organ
Sınıflandırması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila ˂1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila ˂1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5.7, %1.7 oranında ölümle sonuçlanan
sepsis ve pnömoni
dahil)

Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4.6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4 : %76.4); Anemi (G3/4: %8.9);
Febril nötropeni

Trombositopeni (G4: %0.2)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %5.3)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal
nöropati (G3: %4.1);
Periferik motor nöropati (G3/4: %4);
Tat alma duyusunda
bozukluk (ağır: %0.07)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi
(ağır: G3/4 :%0.7)

Kardiyak yetmezlik

Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon; Hipertansiyon; Hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar

Dispne (ağır: %2.7)

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit (G3/4: %5.3); Diyare (G3/4 : %4);
Bulantı (G3/4: %4);
Kusma (G3/4: %3)

Konstipasyon (ağır:
%0.2); Abdominal ağrı (ağır: %1);
Gastrointestinal kanama (ağır : %0.3)

Özofajit
(ağır: %0.4)

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Alopesi;
Deri reaksiyonlar (G3/4: %5.9);
Tırnakta değişiklikler (ağır: %2.6)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (ağır: %1.4)

Artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Sıvı tutulması (ağır: %6.5)
Asteni (ağır: %11.2); Ağrı

İnfüzyon yeri
reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır: %0.4)

Araştırmalar

G3/4 Kan bilirubin artışı (<%5);
G3/4 Kan alkalen

fosfataz artışı (<%4); G3/4 AST artışı (<%3); G3/4 ALT artışı (<%2).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları
Tek ajan olarak 100 mg/m2 dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35.3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Araştırma sırasında, geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m2, sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman medyan 16.4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir (Medyan kümülatif doz 818.9 mg/m2 ve 489.7 mg/m2). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

•Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Nötropeni (G4: %54.2);
Anemi (G3/4: %10.8);
Trombositopeni (G4: %1.7)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.8)

Periferik motor nöropati (G3/4: %2.5)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (ağır değil)

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal
hastalıklar

Bulantı (G3/4: %3.3) Stomatit (G3/4: %1.7) Kusma (G3/4: %0.8) Diyare (G3/4: %1.7)

Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.8)

Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.8)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır: %12.4);
Sıvı tutulması (ağır: %0.8); Ağrı

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

•Dosetaksel 75 mg/m2 doksorubisin ile kombine olarak

MedDRA Sistemi Organ
Sınıflandırması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %7.8)

Kan ve lenfatik
sistem hastalıkları

Nötropeni (G4 :%91.7); Anemi (G3/4 : %9.4); Febril nötropeni;
Trombositopeni
(G4 : %0.8)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1.2)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal
nöropati (G3: %0.4)

Periferik motor
nöropati (G3/4 : %0.4)

Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)

Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %5);
Stomatit (G3/4: %7.8); Diyare (G3/4 : %6.2); Kusma (G3/4: %5);
Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.4)
Deri reaksiyonları (ağır değil)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır: %8.1); Sıvı tutulması (ağır: %1.2);
Ağrı

İnfüzyon yeri reaksiyonu

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2.5);
G3/4 kan alkalen

G3/4 AST artışı (<%1); G3/4 ALT artışı (<%1)

fosfat artışı (<%2.5)

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ
Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %5.7)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4 : %51.5); Anemi (G3/4 : %6.9)
Trombositopeni
(G4 : %0.5)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %2.5)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3: %3.7);
Periferik motor nöropati (G3/4 : %2)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %0.7)

Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon (G3/4: %0.7)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %9.6); Kusma (G3/4: %7.6); Diyare (G3/4 : %6.4); Stomatit (G3/4: %2)

Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır: %0.7);
Deri reaksiyonları (G3/4: %0.2)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (ağır: %0.5)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır: %9.9);
Sıvı tutulması (ağır: %0.7); Ateş (G3/4: %1.2)

İnfüzyon yeri reaksiyonu;
Ağrı

Araştırmalar

G3/4 Kan bilirubin artışı (%2.1);
G3/4 ALT artışı
(%1.3)

G3/4 AST artışı
(%0.5);
G3/4 kan alkalin
fosfataz artışı (%0.3)

•Dosetaksel 100 mg/m2 ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen
etkiler ≥1/100 ila <1/10

Kan ve lenf sistemi

Nötropeni (G3/4: %32)

hastalıkları

Febril nötropeni (ateş ve antibiyotik kullanımına bağlı nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia

Sinir sistemi
hastalıkları

Parestezi; Başağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış; Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne;
Öksürük; Rinore

Gastrointestinal
hastalıklar

Bulantı; Diyare; Kusma;
Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza
enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler

Letarji (uyuşukluk)

Araştırmalar

Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar
Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2.2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22’ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2’lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların % 97’sinde, % 76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)

Kan ve lenf sistemi

Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)

Trombositopeni (G3/4: %3)

hastalıkları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %1); İştah azalması

Dehidratasyon(G3/4: %2)

Sinir sistemi hastalıkları

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: <%1);
Parestezi (G3/4: <%1)

Baş dönmesi;
Başağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati.

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal hastalıkları

Boğaz ağrısı (G3/4: %2)

Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4: <%1).

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit (G3/4: %18);
Diyare (G3/4: %14);
Bulantı (G3/4: %6);
Kusma (G3/4: %4);
Konstipasyon (G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi

Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

El-ayak sendromu (G3/4: %24); Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozuklukları (G3/4:%2).

Dermatit;
Eritematöz döküntü (G3/4: <%1); Tırnakta renk bozukluğu;
Onikoliz (G3/4: %1).

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Ekstremitede ağrı (G3/4: <%1); Sırt ağrısı (G3/4: %1)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (G3/4: %3);
Pireksi (G3/4: %1);
Bitkinlik/zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)

Letarji;
Ağrı

Araştırmalar

Kilo kaybı;
G3/4 Kanda bilirubin artışı (%9)

•Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %3.3)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G3/4 : %32); Anemi (G3/4: %4.9)

Trombositopeni
(G3/4 : %0.6);
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite
(G3/4: %0.6)

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %0.6)

Sinir sistemi
hastalıkları

Periferik duyusal nöropati
(G3/4: %1.2);
Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4:%0)

Periferik motor nöropati (G3/4 : %0)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0.6)

Kardiyak hastalıklar

Kardiyak sol ventrikül

fonksiyonunda azalma (G3/4: %0.3)

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal hastalıklar

Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0.6); Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %2.4); Diyare (G3/4 : %1.2); Stomatit/Farenjit (G3/4: %0.9);
Kusma (G3/4: %1.2)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnak bozuklukları (ağır değil)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bitkinlik (G3/4: %3.9);
Sıvı tutulması (ağır: %0.6)

•Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2,doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz verileri)

MedDRA Sistemi
Organ Sınıflandırması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %2.4);
Nötropenik
enfeksiyon
(G3/4: %2.6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %3); Nötropeni (G3/4 :
%59.2);
Trombositopeni
(G3/4 : %1.6);
Febril nötropeni
(G3/4: Geçerli değil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %0.6)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %1.5)

Sinir sistemi
hastalıkları

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4:
%0.6);
Periferik duyusal
nöropati (G3/4:
˂%0.1)

Periferik motor
nöropati (G3/4: %0)

Senkop (G3/4: %0) Nörotoksisite
(G3/4: %0); Uyku hali (G3/4: %0)

Göz hastalıkları

Konjunktivit (G3/4: ˂%0.1)

Kardiyak
hastalıklar

Vasküler
hastalıklar

Sıcak basması (G3/4: %0.5)

Hipotansiyon
(G3/4: %0);
Flebit (G3/4: %0)

Lenfödem (G3/4: %0)

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal hastalıklar

Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4:
%5.0);
Stomatit (G3/4:
%6.0);
Kusma (G3/4: %4.2); Diyare (G3/4 :
%3.4);
Konstipasyon (G3/4: %0.5)

Abdominal ağrı (G3/4 : %0.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4:
˂%0.1);
Deri bozuklukları
(G3/4: %0.6)
Tırnak bozuklukları (G3/4: %0.4)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (G3/4:
%0.7);
Artralji (G3/4: %0.2)

Amenore (G3/4: Geçerli değil)

Genel bozukluklar
ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (G3/4: %10); Ateş (G3/4: Geçerli değil);
Periferik ödem
(G3/4: %0.2)

Araştırmalar

Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0.2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel 75 mg/m2,doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:
Sinir sistemi hastalıkları
Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10’unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar
TAX316 çalışmasında, TAC grubundan 26 hastada (%3.5) ve FAC grubundan 17 hastada (%2.3) konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda,

KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
TAX 316 çalışmasında, 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4.2) ve 16 FAC hastasında (%2.4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın 121’inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119 hastadan 19’unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4’ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom
TAX316 çalışmasında 10 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4’ünde ve 736 FAC hastasının 1’inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının 1’inde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması – TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaksisi almayanlar
(n=111)
n (%)

Primer G-CSF profilaksisi alanlar
(n=421)
n (%)

Nötropeni (Derece 4)

Febril nötropeni

Nötropenik enfeksiyon

Nötropenik enfeksiyon (Derece 3-4)

•Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ Sınıflandırması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila ˂1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon (G3/4: % 9.2);
Rinit (G3/4: % 0.1);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon
(G3/4: %5.5)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %3.2);
Nötropeni (G3/4: %71.3);
Trombositopeni (G3/4: %1.2); Febril nötropeni (G3/4: %10.9)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite
(G3/4: %1.4)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: % 1.9)

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia (G3/4: % 0.1)

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4; %1.9)
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0.6)

Baş dönmesi (G3/4: %0.7); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0.4)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: % 0.3)

Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar

Ateş basması

Solunum, göğüs
bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Dispne (G3/4: % 1.5)

Epistaksis; Öksürük (G3/4: % 0.2)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %5.3);
Stomatit (G3/4: %3.0);
Kusma (G3/4: %6.4);
Diyare (G3/4: % 5.1);
Konstipasyon (G3/4: % 0.9); Dispepsi (G3/4:% 0.3);
Abdominal ağrı (G3/4:% 0.4)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1.3)

Palmar-plantar
eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1.4;
Deri kuruluğu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kemik ağrısı (G3/4: %0.4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19.9)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin

Halsizlik (G3/4: %6.6);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.5);

Ağrı (G3/4: %0.4); Titreme;

hastalıklar

Ateş (G3/4: % 0.4)

Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 1.4)

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %60.2);
ALT artışı (G3/4: %1.8);
AST artışı (G3/4: %0.8);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4:
%0.3)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.5);
Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4)

Kardiyak hastalıklar
AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2.36 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler). AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1.9 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

•Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon (G3/4: %1.5);
Nötropenik enfeksiyon
(G3/4:%7.7);
Rinit;
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon
(G3/4: %3.6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %5.8)
Nötropeni (G3/4: %65.9);
Trombositopeni (G3/4: %5.4);

Febril nötropeni (G3/4: %9.8)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite
(G3/4: %2.5)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %0.5)

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0.6);
Tad alma bozukluğu;
Baş ağrısı (G3/4: % 0.3)

Baş dönmesi (G3/4: % 0.4); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0.3)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış

Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi;
Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0.1)

Vasküler hastalıklar

Ateş basması

Hipotansiyon (G3/4: %0.2)

Solunum, göğüs

Dispne (G3/4: % 1.7)

Epistaksis(G3/4: % 0.4)

bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %4.6);
Diyare (G3/4: %4.9);
Stomatit (G3/4: %1.4);
Kusma (G3/4: %3.0);
Konstipasyon (G3/4: %0.6); Dispepsi (G3/4: %0.4);
Abdominal ağrı (G3/4: %0.5)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0.4)

Deri kuruluğu;
Palmar-plantar
eritrodisestezi sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Kemik ağrısı (G3/4: %0.1)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21.4)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Halsizlik (G3/4: %6.9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: % 1.4)

Ateş (G3/4: %0.3);
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4:% 0.2);
Ağrı;
Titreme

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının azalması (G3/4: %48.0);
ALT artışı (G3/4: %2.4);
AST artışı (G3/4: %1.0);
Kanda alkalen fosfataz yükselmesi (G3/4: %0.3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0.2)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0.6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0.4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0.1)

Kardiyak hastalıklar
TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.52 idi. Bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı % 0.4 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise % 0.3 idi).

• Mide adenokarsinomu için dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon;
Enfeksiyon (G3/4: % 11.7)

Anemi (G3/4: %20.9);
Nötropeni (G3/4: %83.2);
Trombositopeni (G3/4: %8.8); Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1.7)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: % 11.7)

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8.7)

Baş dönmesi (G3/4: %2.3); Periferik motor nöropati
(G3/4: %1.3)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış

(G3/4: %0)

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Duyma bozuklukları (G3/4: %0)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %1.0)

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare (G3/4: %19.7); Bulantı (G3/4: %16);
Stomatit (G3/4: %23.7); Kusma (G3/4: %14.3)

Konstipasyon (G3/4:%1.0); Gastrointestinal ağrı
(G3/4: %1.0);
Özofajit/disfaji/odinofaji (%8.0; G3/4: %0.7)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %4.0);

Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0.7);
Tırnak bozuklukları
(G3/4: %0.7);
Deri soyulması (G3/4: %0)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %19.0);
Ateş (G3/4: %2.3);
Sıvı tutulması
(ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla % 17.2 ve % 13.5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19.3’ünde (siklusların %10.7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla %12.1 ve %3.4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın % 15.6 ve 12.9’dur (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Baş ve boyun kanserinde dosetaksel 75 mg/m2 ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

•İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon
(G3/4: % 6.3);
Nötropenik enfeksiyon

(Kist ve polipler de dahil
olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kan ve

hastalıkları

sistemi

Nötropeni (G4: %76.3); Anemi (G3/4: %9.2);
Trombositopeni
(G3/4: %5.2)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi(G3/4: %0.6)

Sinir sistemi hastalıkları

Tat/koku alma
bozukluğu;
Periferik duyusal nöropati
(G3: %0.6)

Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısının artışı Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %1.7)

Aritmi (G3/4:%0.6)

Vasküler hastalıklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0.6)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %0.6); Stomatit (G3/4: %4.0); Diyare (G3/4: %2.9); Kusma (G3/4: %0.6)

Konstipasyon;
Özofajit/disfaji,
odinofaji (G3/4:%0.6); Abdominal ağrı;
Dispepsi;
Gastrointestinal
kanama (G3/4: %0.6)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %10.9)

Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu;
Deride soyulma
(G3/4:%0.6)

Kas-iskelet bağ doku hastalıkları

bozuklukları, ve kemik

Miyalji ( G3/4: %0.6)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %3.4); Pireksi (G3/4: %0.6); Sıvı tutulması;
Ödem

Araştırmalar

Kilo artışı

•İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4:%3.6)

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1.2)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4: %83.5); Anemi (G3/4: %12.4); Trombositopeni
(G3/4: %4.0);
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %12.0)

Sinir sistemi hastalıkları

Tat/koku alma
bozukluğu (G3/4:%0.4); Periferik duyusal
nöropati (G3/4: %1.2)

Baş dönmesi
(G3/4: %2.0);
Periferal motor nöropati (G3/4: %0.4)

Göz hastalıkları

Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

İşitme bozukluğu (G3/4:%1.2)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %2.0)

Miyokard iskemisi

Vasküler
hastalıklar

Venöz bozukluk

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %13.9); Stomatit (G3/4: %20.7); Kusma (G3/4: %8.4);
Diyare (G3/4 : %6.8); Özofajit/disfaji/
odinofaji (G3/4:%12.0); Konstipasyon
(G3/4: %0.4)

Dispepsi (G3/4:%0.8); Gastrointestinal ağrı
(G3/4: %1.2);
Gastrointestinal kanama (G3/4: %0.4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %4.0); Kaşıntılı deri döküntüsü

Deri kuruluğu;
Pul pul dökülme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (G3/4: %0.4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %4.0); Pireksi (G3/4: %3.6); Sıvı tutulması
(G3/4: %1.2);
Ödem (G3/4: %1.2)

Araştırmalar

Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar
Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek olarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni/pnömonit, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrosis ve solunum yetmezliği seyrek olarak bildirilmiştir ve ölümle sonuçlanabilir.

Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve barsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Dosetaksel ile çok seyrek olarak erythema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skleroderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’sinde eş zamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrekolarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. DOXEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk şekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:Antineoplastik ilaçlar
ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması

Dosetaksel yaşamsal mitotik hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin, stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetakselin mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetakselin farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir. Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetakselin birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetakselin in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar

Meme kanseri

•Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu: adjuvan tedavi

Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler, dosetakselin opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS ≥%80 olan, 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FA’a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetakselin opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir.

•Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2 – pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri

•Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu

Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31.9 hafta, CI %95: 27.4-36.0) önemli ölçüde uzundu (37.3 hafta, CI %95: 33.4-42.1). p = 0.0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda (% 59.3 ,CI %95: 52.8-65.9) AC koluna göre (% 46.5, CI %95: 39.8-53.2 ) önemli ölçüde yüksekti. p= 0.009.

•Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m2, üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m2, üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0.38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0.53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye karşı %37, p= 0.01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0.007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m2, 6 haftada bir, ve 6 mg/m2, 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e karşı %12 p< 0.0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya karşı 11 hafta, p= 0.0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0.01).

•Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak

üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel + trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

•Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu

Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri

•Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen süre (12.3 haftaya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m2 dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu.

•Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu

Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta, her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 (Tcis) veya her 3 haftada bir dosetaksel (T) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (EAA 6 mg/ml·dakika) veya 1, 8, 15, 22. günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1. günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oranı, TCis grubunda (n=408) %31.6, Vcis grubunda (n=404) %24.5 (Risk Oranı: %7.1 [%95 Cl: 0.7; 13.5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetakselin üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu

Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenlilik ve etkililik değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1.

günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde dosetaksel (T) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22.7 oranında bir azalmayla TCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0.0201).

Baş ve boyun kanseri

•Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, TPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur, p = 0.0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8.3 ay ve 11.4 aydır). Genel medyan takip süresi 33.7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, TPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14.5 ay ve 18.6 aydır). Mortalite riskindeki azalma % 28 dir, p = 0.0128.

TPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0.01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

•Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0.0058) bulunmuştur (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30.1 ay ve 70.6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı % 30’dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalım’dır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (TPF için 35.5 ay, PF için 13.1 ay). Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0.004).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m2 dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri α fazı için 4, β fazı için 36 ve γ fazı için 11.1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:

100 mg/m2 dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3.7 μg/ml ve buna uyan EAA 4.6 h. μg/ml’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m2 ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:

C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden metabolize olmuştur).

Eliminasyon: C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tert-butilester grubunun sitokrom P450-aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir. Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği
Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının ≥ 1.5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının ≥ 2.5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Sıvı retansiyonu

Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı
Doksorubisin ile etkileşimi
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi
Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını (Cmaks ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti olan 5’-DFUR’un farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi
Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi
Solid tümörleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve 5-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednison ve deksametazon ile etkileşimi
Prednisonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednison ile etkileşimi
Prednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Polisorbat 80
Sitrik asit
Çözücü: Enjeksiyonluk su içinde %13 a/a Etanol Çözeltisi 6.2. Geçimsizlikler

DOXEL, bölüm 6.6.’da belirtilen tıbbi ürünler dışında diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Raf ömrü 24 aydır.

Ön karışım çözeltisi : Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan sonra hemen kullanılmalıdır. Bununla birlikte, 2°C ve 8°C arasında veya 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında ön karışım çözeltisinin fiziksel ve kimyasal stabilitesi 8 saattir. İnfüzyon çözeltisi: İnfüzyon çözeltisi 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Seyreltilmesi gereklidir.

Açılmamış flakonları 25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında, orijinal ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Koruyucu blister seperatör içinde tek dozluk bir adet dosetaksel içeren lastik tıpalı, flip-off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon, ayrıca tek dozluk bir adet çözücü içeren lastik tıpalı, flip-

off aluminyum başlıklı renksiz cam flakon ihtiva eden, karton kutuda kullanma talimatı ile birlikte bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi ürünlerden arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

DOXEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi DOXEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

DOXEL konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. DOXEL konsantre, ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulama için hazırlanması

a) DOXEL ön karışım çözeltisinin (10 mg dosetaksel/ml) hazırlanması
Eğer soğutucuda saklanıyor ise gerekli sayıda DOXEL enjeksiyonluk konsantre flakonu ile seyreltici flakonu çıkarılır. Flakonlar 5 dakika süreyle 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında bekletilir.

Seyreltici flakonu içeriğinin tamamı flakon kısmen yan yatırılarak aseptik şartlarda bir şırıngaya çekilir ve DOXEL enjeksiyonluk konsantre flakonuna aktarılarak ön karışım çözeltisi hazırlanır.

Her ön karışım çözeltisi flakonu konsantre ile seyrelticinin tamamen karışmasını sağlamak amacıyla yaklaşık 45 saniye elle döndürülerek karıştırılır. Çalkalanmamalıdır.

DOXEL ön karışım çözeltisi 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 5 dakika bekletilir ve homojen ve berrak olup olmadığı kontrol edilir (formülasyondaki polisorbat 80 nedeniyle 5 dakikadan sonra bile köpük oluşabilir).

Ön karışım çözeltisi 10 mg/ml dosetaksel içerir ve hazırlandıktan hemen sonra kullanılmalıdır. Ancak ön karışım çözeltisi 2°C ve 8°C ve 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında 8 saat stabildir.

b) İnfüzyon çözeltisinin hazırlanması
Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla ön karışım flakonu gerekli olabilir. Mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, 10 mg/ml dosetaksel ihtiva eden ön karışım, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla gerekli sayıda ön karışım flakonundan çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 14 ml dosetaksel ön karışım çözeltisi gerekli olacaktır.

200 mg dosetakselden daha yüksek bir doz gerekli olduğu takdirde, 0.9 mg/ml dosetaksel konsantrasyonunun aşılmaması için daha büyük hacimde bir enfüzyon taşıyıcısı kullanılmalıdır.

Gerekli miktarda Doxel ön karışım çözeltisi 250 ml’lik %0.9 Sodyum klorür çözeltisi veya %5 Glukoz çözeltisi içeren infüzyon torbasına (PVC içermeyen) veya şişesine enjekte edilir.

İnfüzyon torbası (PVC içermeyen) veya şişe elle döndürme hareketi ile karıştırılır.

Bütün parenteral mamullerde olduğu gibi, DOXEL ön karışım çözeltisi veya infüzyon çözeltisi kullanımdan önce incelenmeli, çökelti varsa, bu çözelti atılmalıdır.

DOXEL infüzyon çözeltisi 25°C’nin altındaki oda ısısında ve normal aydınlatma altında 1 saat süreli infüzyon olarak aseptik olarak uygulanmalıdır.

İnfüzyon çözeltisi 25°C’nin altında oda sıcaklığında 4 saat içinde kullanılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Mustafa Nevzat İlaç Sanayii A.Ş.

Prof. Dr. Bülent Tarcan Sok., Pak İş Merkezi No: 5/1
34349 Gayrettepe, İstanbul
Tel: 0212 337 38 00
8. RUHSAT NUMARASI
226/18
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 03.08.2010
Ruhsat yenileme tarihi: –
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
–