ACLABON 5MG/100 ML IV INFUZYON COZELTISI ICEREN 1 FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

ACLABON 5 mg/100 ml infüzyon çözeltisi içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

1 ml çözelti 50 mcg zoledronik aside eşdeğer 53,3 mcg zoledronik asit monohidrat içerir. Her

bir 100 ml’lik çözelti 5 mg zoledronik aside eşdeğer 533 mg zoledronik asit monohidrat içerir.

Yardımcı madde(ler):

Sodyum sitrat 30 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi

Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonları

ACLABON,

Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların

önlenmesinde,

Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların

önlenmesinde,

Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya

tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın ve

erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,

Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:
Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenöz ACLABON infüzyonudur.

Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ACLABON infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir (bkz. Bölüm 5.1).

Paget hastalığının tedavisi için, ACLABON yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg’lık tek bir intravenöz ACLABON infüzyonudur.

Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında ACLABON ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzun bir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg ACLABON uygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Uygulama şekli:
ACLABON 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır. ACLABON infüzyonu ile ilgili bilgi için, bkz.Bölüm 6.6.

Hastalar, ACLABON verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.

ACLABON uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ACLABON uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4).

Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk ACLABON uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ila 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.

ACLABON uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, ACLABON uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ACLABON kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Kreatinin klerensi ≥ 35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Pediyatrik popülasyon: Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında ACLABON kullanılması önerilmez.

Geriyatrik Popülasyon (≥65 yaş) : Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar
•Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,
•Hipokalsemisi bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4)
•Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtı olanlarda (bkz. Bölüm 4.4),

•Gebelik ve laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek bozukluğu:
Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) ACLABON kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.

Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da ACLABON uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu, dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda ACLABON uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek bir ACLABON uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.

Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
•Her ACLABON dozundan önce kreatinin klirensi hesaplanmalıdır (örneğin; Cockcroft- Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir, bu risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir.

•ACLABON, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

•Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar ACLABON uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.

•Tek bir ACLABON dozu 5 mg’ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz. 4.2).

Önceden var olan hipokalsemi:
ACLABON tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (örn. paratiroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim

bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önünde bulundurmalıdır.

Paget’de hipokalsemi:
Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum ACLABON infüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (bkz.bölüm 4.8).

ACLABON uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin ACLABON uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca yeterli klinik gözetim altında tutulmalıdırlar. Paget hastalığı bulunan hastalarda ACLABON infüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.

ACLABON dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.

Çene osteonekrozu (ONJ):
Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları bildirilmiştir. Bu olguları esas olarak bifosfonat tedavisi alan kanser hastaları oluşturmaktadır. Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendirilmiştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (örn., kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi

yapan hekimin klinik kararına göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.

ACLABON’un etkin maddesi olan zolendronik asidi içeren ve onkolojik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar da mevcuttur. ACLABON ile tedavi görmekte olan bir hasta bu tür ilaçlarla veya diğer bifosfonat türevlerini içeren ilaçlarla eşzamanlı tedavi görmemelidir, çünkü bu ajanların kombine etkileri bilinmemektedir.

Atipik femur kırıkları:
Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.

ACLABON dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini in vitro olarak etkilemez (bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. ACLABON böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ACLABON çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi
Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir.

ACLABON, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi
Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmedigği bilinmemektedir. ACLABON, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler
ACLABON’un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da, baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makine kullanımı üzerine etkili olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2’dir. Birinci infüzyonu takiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı, Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha az sayıdaki bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).

Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı Zoledronik asit uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

HORIZON – Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (bkz. bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96’sı) ve % 1.9 (3.852 hastadan 75’i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asit alan hastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51’i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22’si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON – Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları Zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, Zoledronik asit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.

ACLABON ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (>1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (> 1/1000, <1/100); seyrek (> 1/1000, < 1/10000); çok seyrek (< 1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak Tablo 1’de gösterilmiştir.

Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir.

Tablo 1*

Enfeksiyonlar

İnfluenza, nazofarenjit

ve enfestasyonlar

Kan ve lenfatik

Anemi

sistem hastalıkları

İmmün sistem bozuklukları Bilinmiyor**

bronkokonstriksiyon,

ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok
nadir görülen anafilaktik reaksiyon/şok
dahil olmak üzere aşırı duyarlılık
reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme

Yaygın

Hipokalsemi*

bozuklukları

Anoreksi, iştah azalması

Pskiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan

Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Baş ağrısı, baş dönmesi

Letarji, parestezi, somnolans (uyku

hali), tremor, senkop, tat bozukluğu

Göz hastalıkları

Göz kızarıklığı

Konjuktivit, göz ağrısı

Üveit, episklerit, iritis

Sklerit, ve orbital iltihap

Kulak ve iç kulak

Yaygın olmayan

Vertigo

hastalıkları

Damar hastalıkları

Yaygın olmayan

Hipertansiyon, flushing

Hipotansiyon (risk faktörü taşıyan bazı

hastalarda)

Kalp hastalıkları

Atriyal fibrilasyon

Çarpıntı

Solunum, toraks ve

Yaygın olmayan

Öksürük, Dispne

mediasten bozuklukları

Yaygın

Bulantı, kusma, ishal

Yaygın olmayan

Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı,

ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş

ağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı,

gastrit#

Deri ve deri altı doku

Yaygın olmayan

Döküntü, hiperhidrozis, kasıntı, eritem

hastalıkları

Kas-iskelet bozukluklar,

Yaygın

Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı,

bağdoku ve kemik

bel ağrısı, ekstremite ağrısı

hastalıkları

Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması,

eklem şişmesi, omuz ağrısı, kas

eklem

katılığı, kas-iskelet ağrısı, kas ve

iskelete bağlı göğüs ağrısı, artrit

Bilinmiyor** Çene osteonekrozu

Böbrek ve idrar

pollaküri,

bozuklukları

proteinüri

daha

önceden böbrek rahatsızlığı olan veya
eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş
zamanlı diüretik tedavisi alan yada

sonra

dehidratasyon oluşumu dahil ilave risk
faktörleri taşıyan, diyaliz gerektiren
böbrek yetmezliği dahil nadir böbrek
bozukluğu vakaları kaydedilmiştir)

Genel bozuklukları ve

Ateş

uygulama yeri ile ilgili

Yaygın

Grip benzeri belirtiler, titreme,

sorunlar

yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,

infüzyon bölgesinde reaksiyon.

Yaygın olmayan Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüs ağrısı
Bilinmiyor** Kusma, ateş ve diyare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon

Laboratuvar bulguları

Yaygın

C-reaktif protein artması

Yaygın olmayan

Kanda kalsiyum azalması

# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.

** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkün değildir.

*Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.

Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):
Böbrek bozukluğu:
Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave

risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.

Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyle Zoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin % 1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin % 0.8’inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.

Hipokalsemi:
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık % 0.2’sinde Zoledronik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L’dan daha az) görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.

Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların % 1’inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.

Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 21’inde kıyasla geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise Zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların % 2.3’ünde normal referans aralığının (2.10 mmol/L’dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.

Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yeter miktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, Vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmedi ancak Zoledronik asit uygulaması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.

Lokal reaksiyonlar:
Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).

Çene osteonekrozu:

Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların bir çoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalısmada, 7736 hastadan Zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo verilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
ACLABON ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar
ATC Kodu: M05BA08

Etki mekanizması:
Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.

Farmakodinamik etkiler:
Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.

Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.

ACLABON tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.

Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial [Ana kırık çalışması])):
Zoledronik asidin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru -1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru -2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.

Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:
Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (bkz. Tablo 2).

Tablo 2 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkililiğin özeti

Sonuç

Zoledronik Asit
(% )

Plasebo (% )

Kırık
insidansındaki
mutlak azalma %’si (GA)

Kırık
insidansındaki
rölatif azalma %’si (GA)

yeni

vertebra kırığı

(0-1 yıl)

1.5

3.7

2.2 (1.4, 3.1)

60 (43, 72)2

yeni

vertebra kırığı

(0-2 yıl)

2.2

7.7

5.5 (4.4, 6.6)

71 (62, 78)2

yeni

3.3

10.9

7.6 (6.3, 9.0)

70 (62, 76)2

vertebra kırığı (0-3 yıl)

2 p < 0.0001

Kalça kırığı üzerindeki etki:
Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azaltmıştır (% 95 GA, % 17 ila % 58). Kalça kırığı olayındaki oran, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda % 1.44 plasebo grubunda % 2.49 olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki:
Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular Tablo 3’te özetlenmiştir.

Tablo 3 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, tedaviler arası karşılaştırması

Sonuç

Zoledronik Asit
(N= 3875)
Olay oranı (% )

Plasebo
(N= 3861) Olay oranı (% )

Kırık olayı
oranında
mutlak
azalma (% )

Kırık
insidansında bağıl
risk azalması (% )

Herhangi bir kırık (1)

8.4

12.8

4.4 (3.0, 5.8)

33 (23, 42)**

Vertebral kırık (2)

0.5

2.6

2.1(1.5, 2.7)

77(63, 86)**

Vertebra dısı kırık (1)

8.0

10.7

2.7 (1.4, 4.0)

25 (13, 36)*

– *p-değeri < 0.001, **p-değeri <0.0001
(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç
(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:
Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay) plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.

Kemik histolojisi:

Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra Zoledronik asit (N=82) ya da placebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya yapılan iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (turnover) % 63’lük azalma olduğunu gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (μCT) analizi, Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.

Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:
Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada değerlendirilmiştir. 12 ayda Zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP’ta % 30, azalttı ve bu azalma 36. ayda % 28 olarak gerçekleşmiştir. P1NP b-CTx’te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki oranları sırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.

Boy üzerindeki etki:
3 yıllık osteoporoz çalışmasında Zoledronik asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].

İşgöremezlik günleri:
Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azaltmıştır (tümünde p <0.01).

Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkililik:
Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değer aralığı üst sınırının 2.6 – 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.

6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkililiği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra Zoledronik asit ile yanıt ve serum alkelen fosfat (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.

Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153’ü Zoledronik asit 115’i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takip süresinin yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7) zoledronik asitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.

5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunu göstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu gözlenmemiştir.

Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması)
Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 erkek ve kadında değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların %95’ine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonra olmuştur.

Tüm kırıklar üzerindeki etki
Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4’te sunulmuştur.

Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma

Sonuç

Zoledronik asit
(N= 1065)
Olay oranı (%)

Plasebo
(N= 1062) Olay
oranı
(%)

Kırık olay
oranında
mutlak
azalma (%) (GA)

Kırk
insidansında bagıl risk
azalması (%) ( GA)

Herhangi bir kırık (1)

8.6

13.9

5.3 (2,3, 8.3)

35 (16, 50)**

Vertebral kırık (2)

1.7

3.8

2.1 (0.5, 3.7)

46 (8, 68)*

Vertebra dışı kırık (1)

7.6

10.7

3.1 (0.3, 5.9)

27 (2, 45)*

– *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01

(1) parmak, ayak baş parmağı ve yüz kırıkları hariç

(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil

Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni

kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.

Herhangi bir nedene bağlı mortalite Zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta)

plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı

mortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).

Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı Zoledronik asit (34 [%3.2]) ile plasebo (29

[%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.

Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki

HORIZON-RFT çalışmasında, tüm Zoledronik asit tedavisi total kalça ve femur boynunda

KMY’yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24. ayda Zoledronik asit tedavisi, total

kalçada %5.4’lük, femur boynunda ise %4.3’lük KMY artışı sağlamıştır.

Erkeklerde klinik etkililik

HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185’inin KMY’si 24.

ayda değerlendirilmiş ve Zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY’sinde,

anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.

CZOL446M2308 çalışmasında da, yıllık Zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan

alendronatın 24. Aydaki lomber omur KMY’sine etkisi benzer bulunmuştur.

Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi:

Zoledronik asidin glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği

ve güvenliliği ≥7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında

(ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez Zoledronik

asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir

çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydaki lomber omur KMY’sine etkisi benzer bulunmuştur.

Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda Zoledronik asit lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda risedronattan daha fazla artmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoid alan alt grup, lomber omur KMY’si, Zoledronik asit ile %4.06, risedronat ile %2.71 artmıştır (ortalama fark %1.36; p<0.001).

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.

Emilim:
Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10’una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1’ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1’ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.

Dağılım:
Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık % 43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon:
Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.

Eliminasyon:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t½ α 0.24 ve t½β 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminal yarılanma ömrü t½γ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki t½ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16’sı idrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04 ± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33’ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 – 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde % 30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50–80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30–50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda Zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık % 43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite:
Ölümcül olmayan en yüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg’dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.

Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg’a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg’a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.

İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.

Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg’da maternal toksisite belirgindir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Sodyum sitrat
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
ACLABON infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir.

ACLABON diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Açılmamış flakonları 25° C altında oda sıcaklığında saklayınız.

İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.

Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.

Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8ºC’de bekletilmesi uygundur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
ACLABON 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi içeren flakon, bromobutil kauçuk tıpa ve alüminyum kapaktan oluşan 100 mililitrelik saydam plastik flakonlarda ambalajlanmaktadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
ACLABON diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında

kullanılacaksa

kullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Bağlarbaşı, Gazi Cad. No: 40
Üsküdar / İstanbul
Tel. : 0216 492 57 08
Fax : 0216 334 78 88

8. RUHSAT NUMARASI
234/71

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 25.08.2011
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ