YULAREB 150 MG FILM KAPLI TABLET (42 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

YULAREB® 150 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Her bir film kaplı tablet 150 mg abemasiklib içerir.

Yardımcı maddeler:

Her bir film kaplı tablet 42 mg sığır kaynaklı laktoz monohidrat içerir.

Yardımcı maddelerin tamamı için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet (tablet).

Bir tarafında “Lilly”, diğer tarafında “150” baskısı bulunan, 7.5 x 13.7 mm boyutunda sarı, modifiye oval tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

Erken evre meme kanseri
YULAREB, endokrin tedavi ile kombinasyon halinde, hormon reseptörü (HR) pozitif, insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif, nüks riski yüksek erken evre meme kanseri olan yetişkin hastaların adjuvan tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1) YULAREB, iki yıl boyunca veya hastalığın nüksüne dek veya kabul edilemez toksisite gelişene dek sürekli olarak alınmalıdır.

Rekürrens riski yüksek olan hastalarda aşağıdaki klinik ve patolojik özelliklerin bulunması gerekmektedir:
– 4 veya daha üzeri aksiller LN metastazı olan veya
– 1-3 LN pozitifliği olan hastalarda tümörü > 5 cm veya Ki-67 ≥ %20 veya tümörün grade 3 olması gerekmektedir.

Premenopozal veya perimenopozal kadınlarda, aromataz inhibitörü endokrin tedavi, bir luteinize edici hormon salgılatan hormon (LHRH) agonisti ile kombine edilmelidir.

İleri evre veya metastatik meme kanseri
YULAREB,

– Letrozol veya anastrozol ile kombinasyon halinde, en az % 10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, adjuvan tedavinin tamamlanmasından 12 ay sonra relaps yapmış ya da ileri evre meme kanseri için daha önce hiç bir endokrin tedavi almamış hastalarda endikedir.

– Fulvestrant ile kombinasyon halinde, en az % 10 östrojen reseptörü pozitif ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER) negatif postmenopozal metastatik meme kanseri olan, fulvestrant ile tedavi edilmemiş hastalarda endikedir,

1- Metastatik hastalığın tedavisi için en az 6 ay boyunca ve en az bir basamak aromataz inhibitörü aldıktan sonra klinik ve/veya radyolojik hastalık progresyonu varlığında fulvestrant ile kombinasyon halinde,

2- En az 12 ay boyunca adjuvan aromataz inhibitörü tedavisi aldıktan sonra veya adjuvan aromataz inhibitörü tedavisini tamamladıktan sonraki 12 ay içinde relaps gösteren hastalarda fulvestrant ile kombinasyon halinde kullanılır.

a)Adjuvan aromataz inhibitörü tedavisinin ilk 12 ayı içinde relaps yapan hastalarda kullanılmaz.

b) Metastatik hastalık için bir sıradan daha fazla aromataz inhibitörü almış hastalarda kullanılmaz.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

YULAREB tedavisi anti-kanser tedavilerinin kullanımı konusunda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalı ve bu hekimlerin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde YULAREB
Endokrin tedaviyle kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen abemasiklib dozu günde iki kez 150 mg’dır. Birlikte kullanılacağı diğer ürünün önerilen pozolojisi için ilgili ürünün Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Tedavi süresi

Erken evre meme kanseri

YULAREB, iki yıl boyunca veya hastalığın nüksüne dek veya kabul edilemez toksisite gelişene dek sürekli olarak alınmalıdır.

İleri evre veya metastatik meme kanseri

YULAREB, hasta tedaviden klinik yarar sağladığı sürece veya kabul edilemez toksisite gelişene dek sürekli olarak kullanılmalıdır.

Eğer hasta kusarsa veya bir YULAREB dozunu atlarsa, bir sonraki dozu planlanan zamanda alması gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir; ek doz alınmamalıdır.

Doz ayarlamaları
Bazı advers reaksiyonların yönetilmesi için Tablo 1-7’de gösterilen şekilde doza ara verme ve/veya doz azaltımı gerekebilir.

Tablo 1. Advers reaksiyonlar için doz ayarlama önerileri

Kombinasyon tedavisinde YULAREB dozu

Önerilen doz

Günde iki kez 150 mg

İlk doz ayarlaması

Günde iki kez 100 mg

İkinci doz ayarlaması

Günde iki kez 50 mg

Tablo 2. Hematolojik toksisiteler için yönetim önerileri

YULAREB tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı kontrol edilmelidir. Tedavi başlatılmadan önce mutlak nötrofil sayısı (ANC) ≥1500/mm3, platelet düzeyi ≥100.000/mm3 ve hemoglobin düzeyi ≥8 g/dL olması önerilmektedir.

Toksisitea, b

GRADE 1 veya 2

GRADE 3

GRADE 3, rekürren veya GRADE 4

Toksisite GRADE 2 veya daha düşük GRADE’e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

Hematopoetik büyüme
faktörlerinin uygulanması gereken hastalar

Hematopoetik büyüme faktörlerinin son dozu
uygulandıktan sonra en az 48 saat boyunca ve toksisite GRADE 2 veya daha düşük GRADE’e gerileyene kadar abemasiklib dozuna ara verilmelidir.

Daha önce büyüme faktörü kullanımına yol açan toksisite için doz azaltımı uygulanmış olduğu sürece, tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

a NCI Advers Olaylar İçin Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE)
b ANC: GRADE 1: ANC < LLN – 1500/mm3; GRADE 2: ANC 1000 – <1500/mm3; GRADE 3: ANC 500 – <1000/mm3; GRADE 4: ANC <500/mm3
LLN: Normal alt limiti

Tablo 3. Diyare için yönetim önerileri
İlk sulu dışkı belirtisi tespit edildiğinde, loperamid gibi antidiyare ilaçlarıyla tedavi başlatılmalıdır.

GRADE 1

GRADE 2

Toksisite 24 saat içinde GRADE 1 veya daha düşük
GRADE’e gerilemediği takdirde, toksisite ortadan kalkana kadar doza ara verilmelidir.

Doz azaltımı gerekli değildir.

Maksimum destekleyici
önlemlere rağmen süren veya aynı doz tekrar başlatıldıktan sonra tekrarlayan GRADE 2

Toksisite GRADE 1 veya daha düşük GRADE’e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

GRADE 3 veya 4 veya
hastaneye yatış gerekliliği

a NCI CTCAE
Tablo 4. Aminotransferazların yükselmesi için yönetim önerileri
YULAREB tedavisi başlatılmadan önce, tedavinin ilk iki ayı boyunca iki haftada bir, sonraki iki ay boyunca ayda bir ve klinik olarak uygulandığı şekilde alanin aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) kontrol edilmelidir.

GRADE 1 (>ULN-3,0 x ULN) GRADE 2 (>3,0-5,0 x ULN)

Persistan ya da Rekürren
GRADE 2 veya 3 (>5,0-20,0 x ULN)

Toksisite başlangıca veya GRADE 1’e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

Kolestaz yokluğunda AST ve/veya ALT >3 x ULN ile total bilirubin >2 x ULN’de yükselme

GRADE 4 (>20,0 x ULN)

a NCI CTCAE
ULN: Normal üst limit
Tablo 5. İnterstisyel Akciğer Hastalığı/Pnömonit için yönetim önerileri

GRADE 1 veya 2

başlangıca veya GRADE 1’e gerilemeyen persistan ya da rekürren GRADE 2 toksisite

Toksisite GRADE 1’e veya daha düşük GRADE’e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

GRADE 3 veya 4

a NCI CTCAE

Tablo 6. Venöz tromboembolik olaylar (VTE’ler) için yönetim önerileri

Erken evre meme kanseri

Tüm GRADE’ler (1, 2, 3 veya 4)

Doza ara verilmelidir veklinik olarak endike olduğu şekilde müdahale edilmelidir. Hasta klinik olarak stabil olduğunda abemasiklib tekrar başlatılabilir.

İleri evre veya metastatik meme kanseri

GRADE 1 veya 2

GRADE 3 veya 4

Doza ara verilmelidir veklinik olarak endike olduğu şekilde müdahale edilmelidir. Hasta klinik olarak stabil olduğunda abemasiklib tekrar başlatılabilir.

a NCI CTCAE

Tablo 7. Hematolojik olmayan toksisiteler (diyare, artmış aminotransferazlar ve interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit ve VTE’ler hariç) için yönetim önerileri*

GRADE 1 veya 2

Maksimum destekleyici
önlemlerle 7 gün içinde
başlangıca veya GRADE 1’e gerilemeyen persistan ya da rekürren GRADE 2 toksisite

Toksisite GRADE 1’e veya daha düşük GRADE’e gerileyene kadar doza ara verilmelidir.

Tedavi bir sonraki düşük dozda tekrar başlatılmalıdır.

GRADE 3 veya 4

a NCI CTCAE

* Diyare, hematolojik toksisite, hepatotoksisite ve interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit hariç

CYP3A4 inhibitörleri
Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörü kullanımından kaçınılamazsa, abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg’a düşürülmelidir.

Abemasiklib dozu günde iki kez 100 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eş zamanlı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, abemasiklib dozu günde iki kez 50 mg’a düşürülmelidir.

Dozu günde iki kez 50 mg abemasiklibe düşürülmüş ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eş zamanlı kullanımından kaçınılamayan hastalarda, toksisite belirtileri yakından izlenerek abemasiklib dozu sürdürülebilmektedir. Alternatif olarak, abemasiklib dozu günde bir kez 50

mg’a düşürülebilir veya kesilebilir.

CYP3A4 inhibitörü kesilirse, abemasiklib dozu, CYP3A4 inhibitörünün başlatılmasından önce kullanılan doza yükseltilmelidir (CYP3A4 inhibitörünün 3 ila 5 yarı ömründen sonra).

Uygulama şekli:
YULAREB oral kullanım içindir.

Doz aç veya tok karnına alınabilir. Abemasiklib greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte alınmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalar dozları her gün yaklaşık olarak aynı saatlerde almalıdır.

Tablet bütün olarak yutulmalıdır (tabletler yutulmadan önce çiğnenmemeli, ezilmemeli veya bölünmemelidir).

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Hafif veya orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olan veya diyaliz uygulanan hastalarda abemasiklib uygulaması ile ilgili veri yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda, abemasiklib toksisite belirtileri yakından izlenerek dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Hafif (Child Pugh A) veya orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalarda dozlama sıklığının günde bir defaya düşürülmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
18 yaş altı çocuklarda abemasiklibin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Kontrendikasyonlar 4.3
Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Nötropeni
Abemasiklib kullanan hastalarda nötropeni bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2). Nötropenik sepsis ölümcül olayları, metastatik meme kanseri hastalarının <% 1’inde meydana gelmiştir. Hastalar herhangi bir ateş epizodunu sağlık uzmanlarına bildirmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Enfeksiyonlar / enfestasyonlar
Abemasiklib artı endokrin tedavi alan hastalarda, endokrin tedavi alan hastalardan daha yüksek

oranda enfeksiyon bildirilmiştir. Eş zamanlı nötropenisi olmayan abemasiklib alan hastalarda akciğer enfeksiyonu bildirilmiştir. Ölümcül olaylar, metastatik meme kanseri hastalarının <% 1’inde meydana gelmiştir. Hastalar enfeksiyonun belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.

Venöz Tromboembolizm

Venöz tromboembolik olaylar abemasiklib artı endokrin tedavi ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Hastalar derin ven trombozu ve pulmoner embolizm belirti ve semptomları açısından izlenmeli ve tıbbi açıdan uygun olan şekilde tedavi edilmelidir.VTE GRADE’ine bağlı olarak, abemasiklib doz ayarlaması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Arteriyel Tromboembolik Olaylar

Metastatik meme kanseri çalışmalarında, abemasiklib endokrin tedavileri ile kombinasyon halinde uygulandığında iskemik inme ve miyokard enfarktüsü de dahil olmak üzere ciddi arteriyel tromboembolik olaylar (ATE) için potansiyel bir artma riski gözlenmiştir. Ciddi bir ATE yaşayan hastalarda abemasiklibe devam etmenin yararları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır.

Artmış Aminotransferazlar

Abemasiklib kullanan hastalarda ALT ve AST yükselmesi bildirilmiştir. ALT ve AST artış düzeyine bağlı olarak, abemasiklib dozunun değiştirilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Diyare

Diyare en yaygın advers reaksiyondur. Klinik çalışmalarda, ilk diyare olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6-8 gün, medyan diyare süresi 7-12 gün (GRADE 2) ve 5-8 gün (GRADE 3) olarak belirlenmiştir. Diyare dehidrasyon ile ilişkili olabilir. Hastalar ilk sulu dışkı bulgusu tespit ettiğinde loperamid gibi bir antidiyareik tedavisine başlamalı, oral sıvı alımını artırmalı ve doktorunu bilgilendirmelidir. ≥ GRADE 2 diyare gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

CYP3A4 indükleyicileri ile eşzamanlı kullanım

Abemasiklib etkililiğinde azalma riski nedeniyle CYP3A4 indükleyicilerinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Viseral kriz

Viseral kriz gelişen hastalarda abemasiklibin etkililiği ve güvenliliği hakkında veri yoktur.

İnterstisyel akciğer hastalığı/pnömonit

YULAREB ve diğer CDK4/6 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda ciddi, hayatı tehdit edici veya ölümcül interstisyel akciğer hastalığı ve/veya pnömonit oluşabilir. Klinik çalışmalarda (MONARCH 1, MONARCH 2 ve MONARCH 3), YULAREB ile tedavi edilen hastaların %3,3’ü herhangi bir GRADE, %0,6’sı GRADE 3 veya 4, ve %0,4’ü ölümcül sonuçlara sahip interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit yaşamıştır.

Pazarlama sonrası ortamda, bildirilen ölümlerle birlikte ilave interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit vakaları gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Hastaları interstisyel akciğer hastalığı/pnömoniti işaret eden pulmoner semptomlar açısından izleyiniz. Semptomlar hipoksi, öksürük, nefes darlığı veya radyolojik incelemelerdeki interstisyel infiltratları içerebilir. Enfeksiyöz, neoplastik ve bu gibi semptomların diğer nedenleri uygun araştırmalarla dışlanmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı/pnömonit derecesine bağlı olarak abemasiklib doz modifikasyonu gerekebilir.

Kalıcı veya tekrarlayan GRADE 2 interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit gelişen hastalarda doz kesilmesi veya doz azaltılması önerilmektedir. GRADE 3 veya 4 interstisyel akciğer hastalığı veya pnömoniti olan tüm hastalarda YULAREB’i kalıcı olarak sonlandırınız (bkz. Bölüm 4.2).

Laktoz

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün her tablette 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin abemasiklib farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Abemasiklib primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilir.

CYP3A4 inhibitörleri
Abemasiklibin bazı CYP3A4 inhibitörleriyle birlikte uygulanması abemasiklib plazma konsantrasyonlarını artırabilir. İleri evre ve/veya metastatik kanser hastalarında bir CYP3A4 inhibitörü olan klaritromisin ile birlikte uygulama, abemasiklibin plazma maruziyetinde 3,4 kat artış, abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine bağlı olmayan potansiyel plazma maruziyetinde ise 2,5 kat artışa yol açmıştır.

Abemasiklib ile birlikte güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanılmasından kaçınılmalıdır. Eğer güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte uygulanması gerekiyorsa, abemasiklib dozu azaltılmalıdır (bkz bölüm 4.2), ardından toksisitenin dikkatlice izlenmesi gerekir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin örnekleri bunlarla birlikte ama bunlarla sınırlı olmayan: klaritromisin, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, posakonazol veya vorikonazolu içermektedir. Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.

Orta veya zayıf CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalar için doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte, toksisite belirtileri için yakın izleme yapılmalıdır.

CYP3A4 indükleyicileri
Abemasiklibin güçlü CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile birlikte uygulanması, abemasiklibin plazma konsantrasyonunu %95 ve bağlı olmayan potansiyel abemasiklibin konsantrasyonunu ve aktif metabolitlerini EAA0-∞ değerine göre %77 oranında azaltmıştır. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından (karbamazepin, fenitoin, rifampisin ve St. John’s wort dahil, ancak bunlarla sınırlı olmamak üzere), abemasiklibin etkililiğinin azaltılması riski

nedeniyle kaçınılmalıdır.

Abemasiklibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetikleri üzerindeki etkileri

Taşıyıcı substratı olan tıbbi ürünler
Abemasiklib ve majör aktif metabolitleri renal taşıyıcılar olan organik katyon taşıyıcı 2 (OCT2), çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteini (MATE1) ve MATE2-K’yi inhibe eder. Bu taşıyıcıların dofetilid veya kreatinin gibi klinik olarak anlamlı substratları ile abemasiklib arasında in vivo etkileşimler gerçekleşebilir (bkz. Bölüm 4.8). Abemasiklib 400 mg ve metforminin (OCT2, MATE1 ve 2 substratı) birlikte uygulandığı bir klinik ilaç etkileşimi çalışmasında, metformin plazma maruziyetinde küçük ancak klinik açıdan anlamlı olmayan bir artış (%37) gözlemlenmiştir. Bu artışın, glomerüler filtrasyondan etkilenmediği renal sekresyon azalmasına bağlı olduğu tespit edilmiştir.

Sağlıklı bireylerde abemasiklib ile bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olan loperamidin birlikte uygulanması, loperamid plazma maruziyetinde EAA0-∞ değerine göre %9, Cmaks değerine göre %35 artışa yol açmıştır. Bu artış klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Bununla birlikte, abemasiklib ile gözlemlenen in vitro P-gp ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) inhibisyonu göz önünde bulundurulduğunda, bu taşıyıcıların digoksin veya dabigatran eteksilat gibi dar terapötik indeksli substratları ile abemasiklib arasında in vivo etkileşim gerçekleşebilir.

Meme kanseri hastalarının yer aldığı bir klinik çalışmada, abemasiklib ile anastrozol, fulvestrant, eksemestan, letrozol veya tamoksifen arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Abemasiklibin sistemik etki gösteren hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltıp azaltmadığı henüz bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Geriyatrik popülasyon:
Yaşa bağlı olarak doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Hafif ila orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı veya diyaliz hastalarında YULAREB uygulamasına ilişkin veri bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2). YULAREB, şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda toksisite belirtileri açısından yakından izlenmeli ve dikkatli uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Hafif (Child Pugh A) ila orta derecede (Child Pugh B) karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. Şiddetli (Child Pugh C) karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz sıklığının günde bir defaya düşürülmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
YULAREB’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda güvenliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedavi tamamlandıktan sonra en az 3 hafta boyunca yüksek oranda etkili kontrasepsiyon yöntemleri (ör. çift bariyer kontrasepsiyon) kullanmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda abemasiklib kullanımıyla ilgili veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. YULAREB, gebelik sırasında ve kontrasepsiyon kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Abemasiklibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğana/bebeğe yönelik risk dışlanamaz. Abemasiklib kullanan hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Abemasiklibin insanlarda fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Sıçanlarda erkek fertilitesi üzerine hiçbir etki kaydedilmezken; farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde erkek üreme sistemindeki sitotoksik etkiler abemasiklibin erkeklerde fertilite bozukluğuna neden olabileceğine işaret etmektedir. Farelerde, sıçanlarda veya köpeklerde dişi üreme organları üzerine herhangi bir advers etkigözlenmemiştir, veya sıçanlarda dişi fertilitesi ve erken embriyonik gelişim üzerine hiçbir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

YULAREB’in araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi çok azdır. YULAREB ile tedavi sırasında hastalara yorgunluk veya baş dönmesi yaşamaları durumunda araba sürerken veya kullanırken dikkatli olmaları önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

En sık gelişen advers reaksiyonlar diyare, enfeksiyonlar, nötropeni, lökopeni, anemi, yorgunluk, bulantı, kusma, alopesi ve iştah kaybıdır.

En yaygın advers reaksiyonlardan, nötropeni, lökopeni ve diyare haricindeki GRADE ≥ 3 olaylar %5’ten azdır.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Aşağıdaki tabloda, advers reaksiyonlar MedDRA vücut sistem organ sınıfı ve sıklık derecesine göre listelenmiştir. Sıklık dereceleri: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, advers reaksiyonlar azalan sıklıkta sunulmaktadır.

Tablo 8. Endokrin tedavisia ile kombinasyon halinde abemasiklibin faz 3 çalışmalarında ve pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilen advers reaksiyonlar (N = 3559)

MedDRA Sistem organ sınıfı

Yaygın
olmayan

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar b

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni
Lökopeni
Anemi
Trombositopeni Lenfopeni h

Febril
nötropeni e

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

İştah azalması

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı f
Disguzi g
Baş dönmesi g

Göz hastalıkları

Lakrimasyon artışı

Fotopsi

Vasküler hastalıklar

Venöz
tromboembolizm c

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare
Kusma
Bulantı
Stomatit f

Dispepsi f

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi g
Kaşıntı g
Döküntü g

Tırnak bozukluğu f Deride kuruluk e

Eritema
multiforme

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas güçsüzlüğü e

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Pireksi e
Yorgunluk

Araştırmalar

Alanin
aminotransferaz artışı g

Aspartat
aminotransferaz artışı g

a Anastrozol, letrozol, eksemestan, tamoksifen veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib.

b Enfeksiyonlar, Sistem Organ Sınıfı Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar kapsamında olan tüm rapor edilmiş Tercih Edilen Terim’leri içermektedir.

c Venöz tromboembolik olaylar arasında derin ven trombozu (DVT), pulmoner embolizm, serebral venöz sinüs trombozu, subklavyen, aksiller ven trombozu, inferior vena kava DVT ve pelvik venöz tromboz yer alır.

d Erken evre meme kanseri için interstisyel akciğer hastalığı/pnömonit, Standart MedDRA Terimleri interstisyel akciğer hastalığının kapsamında olan tüm bildirilen Tercih Edilen Terim’leri içermektedir. Metastatik meme kanseri için Tercih Edilen Terimler arasında interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit, organize pnömonit, pulmoner fibroz ve bronşiyolitis obliterans yer alır.

e Yalnızca metastatik meme kanserinde dikkate alınan advers ilaç reaksiyonları (ADR)’ler (MONARCH 2 ve MONARCH 3).

f Yalnızca erken evre meme kanserinde dikkate alınan ADR’ler (monarchE).

g Erken evre meme kanserinde (monarchE) yaygın, metastatik meme kanserinde çok yaygındır (MONARCH 2 ve MONARCH 3).

h Metastatik meme kanserinde (MONARCH 2 ve MONARCH 3) yaygın, erken evre meme kanserinde (monarchE) çok yaygındır.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Nötropeni
Çalışmalarda nötropeni sıklıkla bildirilmiştir. MonarchE çalışmasında, hastaların % 45,8’inde

nötropeni bildirilmiştir. Endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastaların

%19,1’inde nötrofil sayılarında GRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularına göre),

başlamasına kadar geçen medyan süre 30 gün ve iyileşmeye kadar geçen medyan süre 16 gün

olarak bildirilmiştir. Hastaların % 0,3’ünde febril nötropeni bildirilmiştir MONARCH 2 ve

MONARCH 3 çalışmalarında hastaların % 45,1’inde nötropeni bildirilmiştir. Aromataz

inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastaların %28,2’sinde

nötrofil sayısında GRADE 3 veya 4 azalma (laboratuvar bulgularına göre) bildirilmektedir.

GRADE 3 veya 4 nötropeni başlangıcına kadar geçen medyan süre 29-33 gün, iyileşmeye kadar

geçen medyan süre 11-15 gün olarak belirlenmiştir. Hastaların % 0,9’unda febril nötropeni

bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 nötropeni gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir

(bkz. Bölüm 4.2).

Diyare
Diyare en sık bildirilen advers reaksiyondur (bkz. Tablo 8). Abemasiklib tedavisinin ilk ayı

içinde en yüksek düzeyde kaydedilen insidans daha sonra düşmüştür. MonarchE çalışmasında,

herhangi bir GRADE’de ilk diyare olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 gün

olmuştur. Medyan diyare süresi GRADE 2 için 7 gün ve GRADE 3 için 5 gün olmuştur.

MONARCH 2 and MONARCH 3 çalışmalarında, herhangi bir GRADE’de ilk diyare olayının

başlangıcına kadar geçen medyan süre yaklaşık 6-8 gün olmuştur. Medyan diyare süresi

GRADE 2 için 9-12 gün ve GRADE 3 için 6-8 gün olmuştur. Diyare, loperamid gibi

destekleyici tedaviler ve/veya doz ayarlaması sonucunda başlangıca veya daha düşük

GRADE’e gerilemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Artmış Aminotransferazlar
MonarchE çalışmasında, endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST yükselmeleri sık bildirilmiştir (sırasıyla % 12,3 ve % 11,8). GRADE 3 veya 4, ALT veya AST yükselmeleri (laboratuvar bulgularına göre) hastaların % 2,6 ve % 1,6’sında bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 ALT yükselmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre 118 gün ve iyileşmeye kadar geçen medyan süre 14,5 gün olmuştur. GRADE 3 veya 4 AST yükselmesinin başlamasına kadar geçen medyan süre 90,5 gün ve iyileşmeye kadar geçen medyan süre 11 gün olmuştur. MONARCH 2 ve MONARCH 3 çalışmalarında, aromataz inhibitörleri veya fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib alan hastalarda ALT ve AST artışı sık bildirilmiştir (sırasıyla %15,1 ve %14,2). GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artışları (laboratuvar bulgularına göre) hastaların %6,1 ve %4,2’sinde bildirilmiştir. GRADE 3 veya 4 ALT artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 57-61 gün, iyileşmeye kadar geçen medyan süre 14 gün olmuştur. Grade 3 veya 4 AST artışı başlangıcına kadar geçen medyan süre 71 ila 185 gündür ve normale dönmesi için geçen medyan süre 13 ila 15 gündür. GRADE 3 veya 4 ALT veya AST artışı gelişen hastalarda doz modifikasyonu önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin
Advers reaksiyon olarak kabul edilmese de, abemasiklibin serum kreatinin artışına yol açtığı gösterilmiştir. MonarchE çalışmasında, hastaların %99,3’ünde serum kreatinin artışı (laboratuvar bulgularına göre) kaydedilmiştir ve bunların %0,5’inde GRADE 3 veya 4 artışlar olmuştur. Yalnızca endokrin tedavi alan hastaların %91,0’ında serum kreatininde artış bildirmiştir (tüm laboratuvar GRADE’leri).MONARCH 2 ve MONARCH 3 çalışmalarında, hastaların %98,3’ündeserum kreatinin artışı kaydedilmiştir (laboratuvar bulgularına göre) ve bu hastaların %1,9’unda GRADE 3 veya 4 artış kaydedilmiştir. Tek başına aromataz inhibitörü veya fulvestrant alan hastaların %78,4’ünde serum kreatinin artışı bildirilmiştir (tüm laboratuvar derecelerinde). Abemasiklibin, renal tübüler sekresyon taşıyıcılarının inhibisyonu aracılığıyla glomerüler fonksiyonu etkilemeden (ioheksol klerensine göre ölçülen) serum kreatinin düzeyini artırdığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5). Klinik çalışmalarda, serum kreatinin artışları abemasiklib dozlamasının ilk ayında ortaya çıkmış, tedavi dönemi boyunca yüksek ancak stabil kalmış, tedavi bırakıldıktan sonra geri dönüşümlü seyir izlemiş ve buna kan üre azotu (BUN), sistatin C veya sistatin C baz alınarak hesaplanan glomerüler filtrasyon hızı gibi böbrek fonksiyonu belirteçlerinde değişiklikler eşlik etmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Abemasiklib doz aşımı durumunda, yorgunluk ve diyare gelişebilir. Genel destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Protein kinaz inhibitörleri,Siklin bağımlı kinaz inhibitörleri
ATC kodu: L01EF03

Etki mekanizması

Abemasiklib, siklin bağımlı kinaz 4 ve 6’nın (CDK4 ve CDK6) potent ve seçici bir inhibitörü olup, enzimatik testlerde en çok Siklin D1/CDK4’e karşı aktif olduğu bulunmuştur. Abemasiklib retinoblastom proteininin (Rb) fosforilasyonunu önleyerek hücre döngüsünün G1’den hücre bölünmesi S fazına ilerlemesini bloke eder ve böylece tümör büyümesinin baskılanmasını sağlar. Östrojen reseptörü pozitif meme kanseri hücre soylarında abemasiklib ile sağlanan uzun süreli hedef inhibisyonu Rb fosforilasyonunun geri dönüşünü önleyerek hücre yaşlanmasına ve apoptoza yol açmıştır. İn vitro, Rb-negatif ve Rb-depleted kanser hücre serileri, genellikle abemasiklibe karşı daha az hassastır. Meme kanseri ksenogreft modellerinde, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda tek başına veya anti-östrojenlerle kombinasyon halinde kesintisiz olarak her gün dozlama yapılarak uygulanan abemasiklib tümör boyutunda küçülme sağlamıştır.

Farmakodinamik etkiler

G1 restriksiyon noktasından önce hücre döngüsü inhibisyonuyla sonuçlanan Rb fosforilasyonu ve topoizomeraz II alfa inhibisyonundan anlaşıldığı üzere, abemasiklib kanser hastalarında CDK4 ve CDK6’yı inhibe eder.

Kardiyak elektrofizyoloji

Abemasiklibin QTcF aralığı üzerindeki etkisi 144 ileri evre kanser hastasında değerlendirilmiştir. Terapötik dozlama programının ardından gözlemlenen ortalama maksimum kararlı durum abemasiklib konsantrasyonunda QTcF aralığında büyük bir değişiklik (>20 ms) saptanmamıştır.

Sağlıklı bireylerde günde iki kez 200 mg dozuna benzer maruziyet düzeylerinde yapılan maruziyet-yanıt analizinde, abemasiklibin QTcF aralığını klinik açıdan anlamlı derecede uzatmadığı belirlenmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Erken evre meme kanseri

Randomize Faz 3 Çalışma monarchE: Endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib

Adjuvan endokrin tedavi ile kombinasyon halinde abemasiklib’in etkililiği ve güvenliği, HR pozitif, HER2 negatif, nod pozitif, nüks riski yüksek erken evre meme kanseri olan kadın ve erkeklerde, randomize, açık etiketli, iki kohortlu bir faz 3 çalışma olan monarchE çalışmasında değerlendirilmiştir. Yüksek nüks riski, şu klinik ve patolojik özelliklerle tanımlanmıştır: ≥ 4 pALN (pozitif aksiller lenf düğümleri) veya 1-3 pALN ve takip eden kriterlerden en az biri: tümör boyutu ≥5 cm veya histolojik grade 3veya yüksek Ki-67 indeksi (≥%20).

Toplam 5637 hasta, 2 yıl günde iki kez abemasiklib 150 mg artı doktor seçimi standart endokrin tedavi veya tek başına standart endokrin tedavi alacak şekilde 1:1 oranında randomize edilmiştir. Randomizasyon, önceki kemoterapi, menopoz durumu ve bölgeye göre gerçekleştirilmiştir.Erkekler postmenopozal olarak sınıflandırılmıştır.Hastalar definitif lokorejyonal tedaviyi (neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi olsun veya olmasın) tamamlamıştır.Hastalar, önceki herhangi bir kemoterapi veya radyoterapinin akut yan etkilerinden kurtulmuş olmalıdır.Randomizasyondan önce, kemoterapiden sonra 21 gün ve radyoterapiden sonra 14 günlük bir arınma periyodu gerekli olmuştur.Randomizasyondan önce hastaların 12 haftaya kadar adjuvan endokrin tedavisi almalarına izin verilmiştir.Standart endokrin tedavisi olarak fulvestrant ile adjuvan tedaviye izin verilmemiştir.Doğu Kooperatifi Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group – ECOG) Performans Durumu 0 veya 1 olan hastalar dahil edilmiştir.VTE öyküsü olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir.Çalışma tedavi periyodunun bitiminden sonra, her iki tedavi kolunda hastalar, kümülatif en az 5 yıl ve tıbbi olarak uygunsa 10 yıla kadar adjuvan endokrin tedavisi almaya devam etmiştir.LHRH agonistleri, erkekler ve premenopozal ve perimenopozal kadınlar için klinik olarak endike olduğunda verilmiştir.

Randomize popülasyon, sadece yüksek risk klinik ve patolojik özelliklerine göre çalışmaya alınan 5120 (%91) hastayı ve 1-3 pALN ve yüksek Ki-67 indeksine dayalı olarak çalışmaya alınan 517 (%9) hastayı içermektedir.

Hasta demografikleri ve başlangıçtaki tümör özellikleri tedavi kolları arasında dengelidir. Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı yaklaşık 51’dir (aralık, 22-89 yıl); hastaların %15’i 65 yaş veya üzeri, %99’u kadın, %71’i beyaz ırk, %24’ü asyalı ve %5’i diğerdir. Hastaların %44’ü premenopozal veya perimenopozaldır. Hastaların çoğu öncesinde kemoterapi (%37 neoadjuvan, %62 adjuvan) ve radyoterapi (%95) almıştır. Hastaların aldığı başlangıç endokrin tedavi letrozol (%38), tamoksifen (%31), anastrozol (%22) veya eksemestanı (%8) içermektedir. Hastaların %60’ında 4 veya daha fazla pozitif lenf nodu, %38’inde GRADE 3 tümör, %22’sinde ameliyatta patolojik tümör boyutu ≥5 cm ve %44’ü tedavisi amaçlanan popülasyonda (ITT) yüksek Ki-67 indeksine sahiptir.

Birincil sonlanım noktası randomizasyondan itibaren; ipsilateral invaziv meme tümörü nüksü, bölgesel invaziv meme kanseri nüksü, uzak nüks, kontralateral invaziv meme kanseri, primeri meme olmayan ikinci bir invazif kanserin ilk oluşumuna kadar geçen süre veya herhangi bir nedene bağlanabilecek ölüm olarak tanımlanan İnvazif Hastalıksız Sağkalım (Invasive Disease-Free Survival – IDFS)’dır. Anahtar ikincil sonlanım noktası, randomizasyondan ilk uzak nüks oluşumuna veya herhangi bir nedene atfedilebilen ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanan Uzak Nükssüz Sağkalım (Distant Relapse Free Survival – DRFS)’dır.

Çalışmanın birincil amacına, önceden planlanmış interim analizde (veri kesim tarihi 16 Mart 2020), medyan 15,5 aylık takip süresiyle ulaşılmıştır.

Abemasiklib artı endokrin tedavi alan hastalarda tek başına endokrin tedavi alanlara kıyasla IDFS’de istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir (TO = 0,747, %95 GA [0,598, 0,932], p = 0,0096).Daha ileri bir analizde (01 Nisan 2021 veri kesim tarihli), hastaların %90’ı 2 yıllık çalışma tedavi süresinden uzaktır ve medyan takip süresi 27,1 aydır.

Etkililik sonuçları Tablo 9 ve Şekil 1’de özetlenmiştir.

Tablo 9. monarchE: Etkililik verilerinin özeti (Tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı endokrin tedavi

N = 2808

Yalnızca endokrin tedavi

N = 2829

İnvazif Hastalıksız Sağkalım (IDFS)

Olay görülen hasta sayısı (n, %)

Tehlike oranı (%95 GA) ve p değeri

24. ayda IDFS (%, %95 GA)

36. ayda IDFS (%, %95 GA)

Uzak Nükssüz Sağkalım (Distant Relapse Free Survival – DRFS)

Olay görülen hasta sayısı (n, %)

Tehlike oranı (%95 GA)

24. ayda DRFS (%, %95 GA)

36. ayda DRFS (%, %95 GA)

Kısaltma: GA = Güven aralığı

Veri kesim tarihi 01 Nisan 2021

Şekil 1. monarchE: IDFS’ye ilişkin Kaplan-Meier grafiği (Araştırmacı değerlendirmesi,

tedavisi amaçlanan popülasyon)

Sansürlenmiş gözlemler
Abemasiklib artı ET (N=2808) Yalnızca ET (N=2829)

Log-sıra p-değeri: <.0001

TO (%95 GA): 0,696 (0,588,
0,823)

Risk altındaki hasta sayısı:

Abemasiklib artı ET

Yalnızca ET

Kısaltmalar: GA = güven aralığı; ET = endokrin tedavi; TO = tehlike oranı; IDFS = invazif hastalıksız sağkalım; N = popülasyondaki hasta sayısı

Veri kesim tarihi 01 Nisan 2021

Coğrafi bölge, menopoz durumu ve önceki kemoterapi ile tanımlanan hasta alt gruplarında fayda gözlemlenmiştir.İleri evre veya metastatik meme kanseri

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 3: Aromataz inhibitörleriyle kombinasyon halinde abemasiklib

Bir aromataz inhibitörü (anastrozol veya letrozol) ile kombinasyon halinde abemasiklib’in etkililiği ve güvenliliği, bu hastalık koşullarında önceden sistemik tedavi uygulanmamış HR pozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 3 çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg abemasiklib artı aynı programa göre plasebo artı nonsteroid aromataz inhibitörüne karşı önerilen dozda günlük olarak uygulanan nonsteroid aromataz inhibitörü almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen progresyonsuz sağkalım (PFS), temel sekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 63 (aralık: 32-88) olarak kaydedilmiştir. Neo(adjuvan) koşullarda hastaların yaklaşık %39’u kemoterapi ve %44’ü antihormonal tedavi almıştır. Önceden (neo) adjuvan endokrin tedavi alan hastalar, bu tedaviyi çalışma randomizasyonundan en az 12 ay önce tamamlamış olmalıdır. Hastaların büyük bölümünde (%96) başlangıçta metastatik hastalık tespit edilmiştir. Hastaların yaklaşık %22’sinde yalnızca kemikte hastalık gözlenirken, %53’ünde viseral metastazlar belirlenmiştir.

Çalışma, PFS’nin iyileştirilmesi olarak belirlenen primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 10 ve Şekil 2’de özetlenmektedir.

Tablo 10. MONARCH 3: Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı aromataz
inhibitörü

Progresyonsuz sağkalım

Araştırmacı değerlendirmesi, olay sayısı (%)

Medyan [ay] (%95 GA)

PFS’deki fark (ay)

Tehlike oranı (%95 GA) ve p değeri

Bağımsız radyografik inceleme, olay sayısı (%)

Medyan [ay] (%95 GA)

Tehlike oranı (%95 GA) ve p değeri

Objektif yanıt oranıb [%] (%95 GA)

Yanıt süresi [ay] (%95 GA)

Ölçülebilir hastalığı olan hastalarda objektif yanıta

Objektif yanıt oranıb [%] (%95 GA)

Tam yanıt, (%)

Kısmi yanıt, (%)

Klinik yarar oranıc (ölçülebilir hastalık) [%] (%95 GA)

Ölçülebilir hastalık RECIST versiyon 1.1 uyarınca tanımlanmıştır

Tam yanıt + kısmi yanıt

Tam yanıt + kısmi yanıt + ≥6 ay boyunca stabil hastalık

N=hasta sayısı; GA=güven aralığı; NR=ulaşılmamıştır.

Şekil 2. MONARCH 3: Progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier grafiği (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

TO(%95 GA): 0.540 (0.418-0.698)

Progresyonsuz sağkalım (PFS) abemasiklib artı aromataz inhibitörü (Aİ) kolunda anlamlı ölçüde uzamıştır (TO 0,540 [%95 GA, 0,418, 0,698]); medyan PFS abemasiklib artı Aİ kolunda

28,18 ay, plasebo artı Aİ kolunda 14,76 ay olarak belirlenmiştir. Bu bulgular, abemasiklib artı aromataz inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda hastalık progresyonu veya ölüm riskinde %46 oranında klinik açıdan anlamlı bir azalmaya karşılık gelmektedir.

Son PFS analizi sırasında genel sağkalım verileri olgunlaşmamıştır (iki kolda 93 olay gözlemlenmiştir). TO 1,057 (%95 GA: 0,683, 1,633), p=0,8017 olarak bildirilmiştir.

Önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analizi göstermiştir ki, yaş (<65 veya ≥65 yıl), hastalık bölgesi, hastalık durumu (de novo metastatik veya rekürren metastatik ya da lokal olarak ilerlemiş rekürren), ölçülebilir hastalığın varlığı, progesteron reseptörü durumu dahil olmak üzere hasta alt grupları arasında ve temel ECOG performans durumu parametrelerinde sonuçlar tutarlıdır. Hastalık progresyonu veya ölüm riskinde azalma viseral hastalık bulunan hastalar (TO 0,567 [%95 GA: 0,407, 0,789], medyan PFS 21,6 ay ve 14,0 ay), yalnızca kemikte hastalık bulunan hastalar (TO 0,565, [%95 GA: 0,306, 1,044]) ve ölçülebilir hastalık bulunan hastalarda (TO 0,517, [%95 GA: 0,392, 0,681]) gözlenmiştir.

İlk genel sağkalım (GS) interim analizinde, her iki kolda 197 olay gözlemlenmiştir ve TO, 0,786 (%95 GA: 0,589, 1,049) olarak bildirilmiştir.

İkinci GS interim analizinde, her iki kolda 255 olay gözlemlenmiştir. Medyan GS, abemasiklib artı Aİ kolunda 67,1 ay ve plasebo artı Aİ kolunda 54,5 aydır. 0,754 (%95 GA: 0,584, 0,974) olarak gözlemlenen TO, istatistiksel anlamlılığa ulaşmadığından (Şekil 3), çalışma genel sağkalımı tam olarak karakterize etmeye devam etmektedir.

Şekil 3. MONARCH 3: Genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier grafiği (Tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı aromataz inhibitörü (N=328): Medyan 67,07 ay Plasebo artı aromataz inhibitörü (N=165): Medyan 54,51 ay

Log sıra p-değeri: 0,0301
TO (%95 GA): 0,754 (0,584 – 0,974)

Risk altındaki hasta sayısı

Abemasiklib artı aromataz inhibitörü

Plasebo artı aromataz inhibitörü

Randomize Faz 3 Çalışma MONARCH 2: Fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib

Fulvestrant ile kombinasyon halinde abemasiklib’in etkililiği ve güvenliliği HR pozitif, HER2 negatif, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan kadınların yer aldığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz 3 çalışma olan MONARCH 2 çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar, günde iki kez 150 mg abemasiklib artı ilk dozdan iki hafta sonra uygulanan ek 500 mg dozla birlikte bir aylık aralıklarla 500 mg fulvestrant ve plasebo artı aynı programa göre tek başına fulvestrant almak üzere 2:1 oranında randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası RECIST 1.1 uyarınca araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS, temel sekonder etkililik sonlanım noktaları ise objektif yanıt oranı (ORR), klinik yarar oranı (KYO) ve genel sağkalım (GS) olarak belirlenmiştir.

Çalışmaya alınan hastaların medyan yaşı 60 (aralık: 32-91) olarak kaydedilmiştir. Her tedavi kolunda hastaların büyük bölümü beyaz ırktandır ve daha önce metastatik hastalık için

%17’si

pre/perimenopozal dönemdedir. Hastaların yaklaşık %56’ında viseral Hastaların yaklaşık % 25’i primer endokrin direncine sahiptir (adjuvan endokrin tedavinin ilk 2 yılında endokrin terapisinde ilerleme veya metastatik meme kanseri için ilk sıradaki endokrin tedavinin ilk 6 ayında) ve çoğunluğunda endokrin direnci daha sonra gelişmiştir.Hastaların % 59’u (neo) adjuvan basamakta ve % 38’i metastatik basamakta en son endokrin tedaviyi almıştır.

Çalışma, PFS’de primer sonlanım noktasını karşılamıştır. Primer etkililik bulguları Tablo 11 ve Şekil 4’te özetlenmektedir.

Tablo 11. MONARCH 2: Etkililik verilerinin özeti (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı fulvestrant

Plasebo artı fulvestrant

Progresyonsuz sağkalım

Araştırmacı değerlendirmesi, olay sayısı (%)

Medyan [ay] (%95 GA)

Tehlike oranı (%95 GA) ve p değeri

Bağımsız radyografik inceleme, olay sayısı (%)

Medyan [ay] (%95 GA)

Tehlike oranı (%95 GA) ve p değeri

Objektif yanıt oranıb [%] (%95 GA)

Yanıt süresi [ay] (%95 GA)

Ölçülebilir hastalığı olan hastalarda objektif yanıta

Objektif yanıt oranıb [%] (%95 GA)

Tam yanıt, (%)

Kısmi yanıt, (%)

Klinik yarar oranıc(ölçülebilir hastalık) [%] (%95 GA)

Ölçülebilir hastalık RECIST versiyon 1.1 uyarınca tanımlanmıştır

Tam yanıt + kısmi yanıt

Tam yanıt + kısmi yanıt + ≥6 ay boyunca stabil hastalık

N=hasta sayısı; GA=güven aralığı

Şekil 4. MONARCH 2: Progresyonsuz sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier grafiği (Araştırmacı değerlendirmesi, tedavisi amaçlanan popülasyon)

Medyan PFS abemasiklib artı fulvestrant kolunda anlamlı ölçüde uzamış (TO 0,553 [%95 GA0,449, 0,681]) ve abemasiklib artı fulvestrant kolunda medyan PFS 16,4 ay, plasebo artı fulvestrant 9,3 ay olarak belirlenmiştir. Bu bulgular, abemasiklib artı fulvestrant ile tedavi edilen hastalarda hastalık progresyonu veya ölüm riskinde klinik açıdan anlamlı olan %44,7 azalmaya ve medyan PFS’de 7,2 aylık artışa karşılık gelmektedir. Abemasiklib artı fulvestrant sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde klinik açıdan anlamlı veya önemli bir zarara yol açmadan progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır.

Önceden belirlenmiş bir dizi alt grup PFS analiziyapılmıştır, yaş (<65 veya ≥65 yıl), ırk, coğrafi bölge, hastalık bölgesi, endokrin tedavi direnci, ölçülebilir hastalık varlığı, progesteron reseptörü durumu ve menopozal durum dahil olmak üzere hasta alt grupları arasında tutarlı sonuçlar göstermiştir. Hastalık progresyonu veya ölüm riskinde azalma viseral hastalık bulunan hastalar (TO 0,481 [%95 GA 0,369, 0,627], medyan PFS 6,5 aya karşılık 14,7 ay ), yalnızca kemikte hastalık bulunan hastalar (TO 0,543, [%95 GA: 0,355, 0,833]) ve ölçülebilir hastalık bulunan hastalarda (TO 0,523, [%95 GA: 0,412, 0,644]) gözlemlenmiştir. Tehlike oranı, pre/perimenopozal dönemdeki hastalarda 0,415 (%95 GA: 0,246, 0,698), progesteron reseptörü negatif hastalarda ise 0,509 [%95 GA: 0,325, 0,797]) olarak belirlenmiştir.

PFS, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik hastalığı olan ve önceden endokrin tedavi almayan alt popülasyonda da tutarlıdır.

Önceden belirlenmiş ara genel sağkalım analizinde (20 Haziran 2019 kapanış) ITT popülasyonu plasebo artı fulvestrant alanlara kıyasla abemasiklib artı fulvestrant alan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir. Genel sağkalım sonuçları Tablo 12’de özetlenmiştir.

Tablo 12. MONARCH 2: Genel sağkalım verilerinin özeti (Tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı fulvestrant

Plasebo artı fulvestrant

Genel sağkalım

Olayların sayısı (n, %)

Medyan GS [ay] (95 % GA)

Tehlike oranı (95 % GA)

p değeri

N = hasta sayısı; GA = güven aralığı; GS = genel sağkalım

Sınıflandırma faktörlerine göre GSanalizleri, viseral hastalığı olan hastalarda GS TO’nun 0,675 (%95 GA: 0,511, 0,891) ve primer endokrin direnci olan hastalarda 0,686 (%95 GA: 0,451, 1,043) olduğunu göstermiştir.

Önceden belirlenmiş final GS analizinde (18 Mart 2022 kapanış), 2 kolda 440 olay gözlemlenmiştir. Daha önce ara GS analizinde (20 Haziran 2019 kapanış) gözlemlenen GS’deki iyileşme, plasebo artı fulvestrant koluna kıyasla abemasiklib artı fulvestrant kolunda 0,784’lük bir TO (%95 GS: 0,644, 0,955) ile korunmuştur. Medyan GS, abemasiklib artı fulvestrant kolunda 45,8 aydır ve plasebo artı fulvestrant kolunda 37,25 aydır. Genel hayatta kalma sonuçları Şekil 5’te sunulmuştur.

Şekil 5. MONARCH 2: Genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrisi (Tedavisi amaçlanan popülasyon)

Abemasiklib artı fulvestrant (N=446): Medyan 45,8 ay
Plasebo artı fulvestrant (N=223): Medyan 37,25 ay

nominal P= 0,0156
TO= 0,784 (%95 GA, 0,644 ila 0,955)

Risk altındaki hasta sayısı:
Abemasiklib artı fulvestrant

Plasebo artı fulvestrant

Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Abemasiklib, Tmaks değeri 8 saat ve ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %45 olan yavaş emilimli bir ilaçtır. 50-200 mg terapötik doz aralığında, plazma maruziyeti (EAA) ve Cmaks değerindeki artış dozla yaklaşık olarak orantılıdır. Tekrarlanan günde iki kez dozlamadan sonra kararlı duruma 5 gün içinde ulaşılırken, abemasiklibin Cmaks ve EAA’ya göre sırasıyla 3,7 (%58 CV) ve 5,8 (%65 CV) geometrik ortalama birikim oranıyla biriktiği belirlenmiştir. Yüksek yağ içerikli öğün abemasiklib ve aktif metabolitlerinin kombine EAA değerini %9, Cmaks değerini %26 artırmıştır. Bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır. Dolayısıyla, abemasiklib aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Abemasiklib insanlarda plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (ortalama bağlı fraksiyon yaklaşık %96-98). Yaklaşık 750 L (%69 CV) olarak belirlenen geometrik ortalama sistemik dağılım hacmi abemasiklibin dokulara dağıldığını göstermektedir.

Abemasiklib ve aktif metabolitlerinin beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonları bağlanmamış plazma konsantrasyonlarına benzerdir.

Biyotransformasyon:

Abemasiklibin temel klerens yolu hepatik metabolizmadır. Abemasiklib, ağırlıklı olarak sitokrom P450 (CYP) 3A4 tarafından çeşitli metabolitlere metabolize edilir. Primer biyotransformasyon, ana ilacın % 77’si olan bir EAA ile sirküle olan bir metabolite hidroksilasyondur. Ek olarak, N-desetil ve N-desetilhidroksi metabolitleri, ana ilacın % 39 ve % 15’i olan EAA’larda sirküle olmaktadır. Bu sirküle olan metabolitler, abemasiklibe benzer bir potansiyele sahiptir.

Eliminasyon:

Abemasiklibin geometrik ortalama hepatik klerensi (CL) 21,8 L/sa. (%39,8 CV) olarak hesaplanırken, hastalardaki ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü 24,8 saat (%52,1 CV) olarak belirlenmiştir. [14C]-abemasiklibin tek oral dozundan sonra dozun yaklaşık %81’i feçes ve %3,4’ü idrar ile atılır. Feçeste elimine edilen dozun büyük kısmı metabolitlerdir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığı:
Kanser hastalarına ilişkin popülasyon farmakokinetiği analizinde (135 erkek, 859 kadın; yaş aralığı 24-91 yaş, vücut ağırlığı aralığı 36-175 kg) yaş, cinsiyet ve vücut ağırlığının abemasiklib maruziyeti üzerinde etki göstermediği saptanmıştır.

Karaciğer yetmezliği:
Abemasiklib karaciğerde metabolize edilir. Hafif (Child Pugh A) ve orta derece (Child Pugh B) karaciğer yetmezliğinin abemasiklib maruziyeti üzerinde etkisi olmadığı belirlenmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) bulunan hastalarda bağlanmamış abemasiklib artı aktif metabolitleri sırasıyla 2,1 kat ve 2,4 kat artmıştır. Abemasiklibin yarı ömrü 24 saatten 55 saate yükselmiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği:
Abemasiklib ve metabolitlerinin renal klerensi minör düzeydedir. Hafif ve orta derece böbrek yetmezliğinin abemasiklib maruziyeti üzerinde etkisi olmadığı belirlenmiştir. Şiddetli böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olan veya diyaliz uygulanan hastalarla ilgili veri yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarla potansiyel olarak ilgili olan primer hedef organ bulguları, 13 haftaya kadar sürdürülen çalışmalarda fare, sıçan ve köpeklerde görülen gastrointestinal kanal, hematolenfopoetik organlar ve erkek üreme sisteminde görülmüştür. Gözlerdeki ve kalp kapakçıklarındaki etkiler, klinik olarak ilişkili maruziyet seviyelerinde yalnızca kemirgenlerde meydana gelmiştir. Akciğer ve iskelet kası üzerindeki etkiler, yalnızca kemirgenlerde insan maruziyet seviyelerinden en az 2 kat daha yüksek maruziyet seviyelerinde ve böbreklerdeki etkiler, yalnızca kemirgenlerde insan maruziyet seviyelerinden en az 6 kat daha yüksek maruziyet seviyelerinde meydana gelmiştir. 28 günlük iyileşme süresinin sonunda, erkek üreme sistemindeki etkiler istisnası dışında tüm hedef organ bulgularında tam veya kısmi iyileşme gözlenmiştir.

Genotoksisite

Abemasiklib bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik, insan periferik kan lenfositlerindeki in vitro kromozomal aberasyon testinde klastojenik ve in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Karsinojenisite

Abemasiklib, sıçanlarda ve farelerde yapılan 2 yıllık çalışmalarda kanserojenisite açısından değerlendirilmiştir. Erkek sıçanlarda abemasiklibin günlük oral uygulaması, insan klinik maruziyetinin yaklaşık 1,5 katı maruziyetlerde benign testiküler interstisyel hücre adenomları ile sonuçlanmıştır. İlave olarak, insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0,1 katı maruziyetlerde interstisyel hücre hiperplazisi gözlemlenmiştir. Bu etkilerin insanlardaki yansıması bilinmemektedir. Farelerde veya dişi sıçanlarda abemasiklib uygulamasına bağlı neoplastik bulguya rastlanmamıştır.

Fertilite bozukluğu

Abemasiklib, üreme potansiyeli olan erkeklerde fertilite bozukluğuna neden olabilir. 3 aya kadar tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında abemasiklib ile ilişkili bulgular, testis, epididimis, prostat ve seminal veziküldeki azalmış organ ağırlıkları, intratubüler hücresel debris, hipospermi, tübüler dilatasyon, atrofi ve dejenerasyon/nekrozu içermektedir. Bu etkiler, sıçanlarda ve köpeklerde insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 2 ve 0,02 katı maruziyetlerde meydana gelmiştir. Bir sıçan erkek fertilite çalışmasında, abemasiklibin üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Bir sıçan dişi fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmasında ve tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, abemasiklibin üreme performansı üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır veya dişilerde fertilitenin bozulma riskinin göstergesi olan, dişi üreme sistemi üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmamıştır.

Gelişim toksisitesi

Abemasiklib, insanlar için önerilen doza benzer maternal maruziyetlerde teratojenik bulunmuş ve fetus ağırlığında azalmaya neden olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği

Kroskarmelloz sodyum

Laktoz monohidrat; Laktoz Hidrat (sığır kaynaklı)

Mikrokristalin selüloz 101

Mikrokristalin selüloz 102

Silikon Dioksit; Silika, Sulu Kolloidal; Sulu Silikon Dioksit

Sodyum stearil fumarat

Film kaplama

Polivinil alkol- Kısmen Hidrolize Edilmiş (E1203)

Titanyum dioksit (E171)

Makrogol 4000 / PEG MW 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Sarı demir oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3 Raf ömrü

36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Alüminyum folyo ile kapatılmış PCTFE/PE/PVC blisterlerde 28, 42 veya 56 film kaplı tabletlik

ambalajlarda

Tüm ambalaj boyutlarında pazarlanmayabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve

Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti

Acıbadem Mah. Çeçen Sokak

Akasya Acıbadem Kent Etabı

A Blok Kat: 3

34660 Üsküdar / İstanbul

Tel : 0 216 554 00 00

Faks : 0 216 474 71 99

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 26.02.2019

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ