VORIKANDIN 200 MG IV INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN TOZ (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VORİKANDİN 200 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Vorikonazol 200 mg
Yardımcı maddeler:
Sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum…….3200 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
VORİKANDİN infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 mL’lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
VORİKANDİN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:
•İnvazif aspergillozun tedavisinde,
•Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
•C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

•Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
•Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C.glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden 1/44

tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji
VORİKANDİN I.V.’nin saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORİKANDİN tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Orala (tablet ve süspansiyon)

40 kg ve üzerindeki hastalarda

Yükleme Doz
Rejimi
Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)

6mg/kg

Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL)

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)

Ciddi invazif
Candida/Invazif
aspergilloz/
Scedosporium ve
Fusarium
enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar
enfeksiyonlarıb

4mg/kg

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

Her 12 saatte bir 3- 4 mg/kg c

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

Özofajiyal Candida enfeksiyonları

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

* 15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

a.Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg I.V. dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)
b.Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında I.V. vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1)
c.Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması

Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi) , oral idame dozu 50 mg’ lık kademelerle günde iki kez 200 mg’ a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5)

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.1).

Uygulama şekli
VORİKANDİN’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca Bkz. Bölüm 6.6).

VORİKANDİN infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği
Orta – ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi < 50 mL/dak) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, sülfobutil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD) birikim yapar. İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz %75’ini uzaklaştırır.

İntravenöz SBECD çözücü ajan 55 mL/dak’lık klerens ile hemodiyaliz edilir.

Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (-Bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır. Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

2 – < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz

Oral

Yükleme dozu (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 9 mg/kg

Önerilmez.

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Günde 2 kere 8 mg/kg

Günde 2 kere 9 mg/kg
(maksimum doz günde 2 kere 350 mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. I.V. uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol’ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda VORİKANDİN’in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 , 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 – <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2 ).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş ) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Vorikonazole veya VORİKANDİN’in içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid,kinidin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin,

kullanılması

kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. 4.5).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık

Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORİKANDİN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler

Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).

– Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
– Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
– Sinüs bradikardisi
– Mevcut semptomatik aritmi
– QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise vorikonazol tedavisinin başlatılmasından önce ve tedavi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir ( Bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde

QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (Bkz. Bölüm 5.1).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar

Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

VORİKANDİN kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. VORİKANDİN ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi süresi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izleme yapılabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORİKANDİN tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

•Fototoksisite
Ayrıca vorikonazol, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. VORİKANDİN tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda yüksek güneş (UV ışını) koruma faktörlü koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

•Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde VORİKANDİN ile tedavinin kesilmesi, hastanın multidisipliner olarak değerlendirilmesi, alternatif antifungal ajanların kullanılması düşünülmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. VORİKANDİN tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen VORİKANDİN tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORİKANDİN tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.).

•Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİKANDİN kesilmelidir.

Adrenal olaylar

Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalarda adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik, azoller tarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan hastalarda, vorikonazol ile ilişkili metabolizmalarının CYP3A4 inhibisyonu, kortikosteroid fazlalığına ve adrenal supresyona yol açabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarak vorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediği Cushing sendromu da bildirilmiştir.

Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti ve semptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli kullanım:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, VORİKANDİN tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1). vorikonazol tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:

Uzun süreli vorikonazol tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler

Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz VORİKANDİN’in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi ≥ 220 mikromol/L (2,5mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz VORİKANDİN uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi

Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi

Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların), VORİKANDİN tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral

biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı önlemler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi güneşe bağlı yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)

Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu 12 saatte bir 400 mg’ a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (24 saatte bir) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2,4.3 ve 4.5)

Glasdegib (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc uzaması riskini artırması beklenir (Bkz. Bölüm 4.5). Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, tirozin kinaz inhibitörü plazma konsantrasyonlarını ve advers reaksiyon riskini artırması beklenir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörü dozunun azaltılması ve yakın klinik takip önerilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımını haklı göstermedikçe kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5, yüksek dozlar için Bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)

Vorilonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir (Bkz Bölüm 4.5).

Metadon (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)

Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir. (Bkz Bölüm 4.5)

Bu tıbbi ürün her flakonda 217,6 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 217,6 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için 12/44

Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %10,88’ine eşittir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA’daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloya bakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Astemizol, sisaprid,
pimozid, kinidin terfenadin ve ivabradin
[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak bu tıbbi
ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren
torsades de pointes’e yol
açabilir.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn.

fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450
indükleyicileri]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz
inhibitörü)
[CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve
substratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efevirenz 400 mg QD

Efavirenz 300 mg QD,
vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*

Efavirenz Cmax ↑ %38
Efavirenz EAAτ ↑ %44
Vorikonazol Cmaks ↓ %61 Vorikonazol EAAτ ↓ %77

Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla,
Efavirenz Cmaks ↔︎
Efavirenz EAAτ ↑ %17

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↑ %23 Vorikonazol EAAτ ↓ %7

Vorikonazolün standart
dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg
QD’ye düşürülürse
vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir.

Vorikonazol tedavisi
durdurulduktan sonra
efavirenzin başlangıç
dozuna geri dönülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Ergot alkaloidleri (örn.

ergotamin ve
dihidroergotamin)
[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün ergot
alkaloidlerinin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Lurasidon
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün lurasidon plazma konsantrasyonlarını önemli
ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Naloksegol
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün naloksegol plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Rifabutin
[güçlü CYP450
indükleyicisi]
300 mg QD
300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)*
300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %69 Vorikonazol EAAτ ↓ %78

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↓ % 4 Vorikonazol EAAτ ↓ %32

Rifabutin Cmaks ↑ %195
Rifabutin EAAτ ↑ %331
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↑ %104 Vorikonazol EAAτ ↑ %87

Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte
kullanılmamalıdır.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5
mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100
mg’dan 200 mg oral
BID’e) olarak 200 mg’dan 350 mg’a arttırılabilir.

Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı
durumlarda tam kan
sayımı ve rifabutin ile
ortaya çıkabilecek
istenmeyen etkilerin (örn. uveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.

Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450
indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %93 Vorikonazol EAAτ ↓ %96

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Ritonavir (proteaz inhibitörü)

Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400

[güçlü CYP450
indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmaks ve EAAτ ↔︎ Vorikonazol Cmaks ↓ %66 Vorikonazol EAAτ ↓ %82

Ritonavir Cmaks ↓ %25
Ritonavir EAAτ ↓%13
Vorikonazol Cmaks ↓ %24 Vorikonazol EAAτ ↓ %39

mg ve üstü BID) birlikte uygulanması
kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Hasta için yarar/risk
değerlendirmesi
vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı
takdirde vorikonazol ve
düşük dozda ritonavirin
(100 mg BID) birlikte
uygulanmasından
kaçınılmalıdır.

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

St John’s Wort
[CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi]
300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Vorikonazol EAA0-∞ ↓ %59

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Tolvaptan
[CYP3A substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli
ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3)

Venetoklaks
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır;
ancakyapılmamış olmasına karşın, vorikonazolün
venetoklaksın plazma
konsantrasyonunu anlamlı
düzeyde yükseltmesi olasıdır. olasılığı vardır.

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında Vorikonazolün
venetoklaks ile birlikte
kullanımı, başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında
kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3). Venetoklaks ürün bilgilerinde
belirtildiği gibi, düzenli günlük dozlama sırasında Venetoklaks dozunun
azaltılması, venetoklaks ürün bilgilerinde
belirtildiği gibi sabit
günlük dozlama sırasında gereklidir; toksisite

belirtilerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmaks ↑ %57 Vorikonazol EAAτ ↑ %79 Flukonazol Cmaks ND
Flukonazol EAAτ ND

Bu etkiyi yok edecek
azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir.

Vorikonazol
flukonazolden sonra
ardışık şekilde
kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar
açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin
[CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450
indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69

Fenitoin Cmaks ↑ %67
Fenitoin EAAτ ↑ %81
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↑ %34 Vorikonazol EAAτ ↑ %39

Yarar riske göre ağır
basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı
kullanımından
kaçınılmalıdır. Fenitoin
plazma düzeylerinin
dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg I.V. BID’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan
hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile
birlikte uygulanabilir
(Bkz. Bölüm 4.2).

Letermovir
[CYP2C9 ve CYP2C19 indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %39 Vorikonazol EAA0-12 ↓ %44 Vorikonazol C12 ↓ %51

Vorikonazolün letermovir ile birlikte
uygulanmasından
kaçınılamıyorsa,
vorikonazol etkinliğinin kaybını izleyin.

Glasdegib
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün glasdegib plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi ve QTc uzaması riskini
artırması olasıdır.

Eşzamanlı kullanımdan
kaçınılamazsa, sık EKG
takibi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tirozin kinaz inhibitörleri (örn., aksitinib, bosutinib, cabozantinib, seritinib,
kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib,
sunitinib, ibrutinib,
ribosiklib)
[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazol CYP3A4 ile
metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörlerinin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltebilir.

Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin
kinaz inhibitörünün
dozunun azaltılması
önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tek doz,
300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)
[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler (örn.

fenprokumon,
asenokumarol)
[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]

Protrombin zamanındaki
maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur.

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında
artışa neden olabilir.

Protrombin zamanının ya da diğer uygun
antikoagülasyon
testlerinin yakından
izlenmesi tavsiye edilir.

Antikoagülan dozu uygun şekilde
ayarlanmalıdır.

İvakaftor
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün artan advers reaksiyon riski ile ivakaftorun plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi olasıdır.

İvakaftor dozunun azaltılması önerilir.

Benzodiazepinler[CYP3A4 substratları]

Midazolam (0,05 mg/kg I.V. tek doz)

Midazolam (7,5 mg oral tek doz)

Yayınlanmış bağımsız bir
çalışmada,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-kat

Yayınlanmış bağımsız bir
çalışmada,
Midazolam Cmax ↑ 3,8-kat
Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-kat

Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Diğer benzodiazepinler
(örn. triazolam, alprazolam)

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün CYP3A4
tarafından metabolize edilen
benzodiazepinlerin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır.

İmmünosupresanlar
[CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Everolimus
[ayrıca P-gP substratı

Siklosporin (Kronik
siklosporin tedavisi
uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks ↑ 6.6 kat
Sirolimus EAA0-∞ ↑ 11 kat

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün everolimus’un plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Siklosporin Cmaks ↑ %13 Siklosporin EAAτ ↑ %70

Vorikonazol ve
sirolimusun birlikte
uygulanması
kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Vorikonazolün
everolimus
konsantrasyonlarını
önemli ölçüde artırması beklendiğinden,
vorikonazol ve
everolimusun birlikte uygulanması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.4).

Siklosporin kullanmakta olan hastalarda
vorikonazol tedavisine
başlanırken siklosporin dozunun yarıya
indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle
izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.

Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra

siklosporin düzeyleri
dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde
artırılmalıdır.

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Takrolimus (0,1 mg/kg tek doz)

Takrolimus kullanmakta olan hastalarda
vorikonazol tedavisine
başlanırken takrolimus
dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi
tavsiye edilir.

Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur.

Vorikonazol tedavisi
kesildikten sonra
takrolimus düzeyleri
dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde
artırılmalıdır.

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Oksikodon Cmaks ↑ 1,7 kat Oksikodon EAA0-∞ ↑ 3,6 kat

Oksikodonun ve
CYP3A4 tarafından
metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların
(örn. hidrokodon)
dozunun azaltılması
düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]

R-metadon (aktif) Cmaks ↑ %31 R- metadon (aktif) EAAτ ↑ %47 S-metadon Cmaks ↑ %65
S-metadon EAAτ ↑ %103

Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite
açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme
yapılması tavsiye edilir.

Metadon dozunun
azaltılması gerekebilir.

Non-Steroidal
Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları]

NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks ↑ %20 S-İbuprofen EAA0-∞ ↑ %100

Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA0-∞ ↑ %78

toksisite açısından
sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir.

NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Tıbbi ürün
[EtkileşimMekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü;
CYP2C19 ve CYP3A4
substratı]

Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280 Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41

Vorikonazol, CYP2C19
substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de
inhibe edebilir ve bu tıbbi
ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının
yükselmesine neden olabilir.

Vorikonazolde doz
ayarlaması tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek
dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken
omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler*
[CYP3A4 substratı;
CYP2C19 inhibitörü]
Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0,035 mg QD)

Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36 Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61 Noretisteron Cmaks ↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53 Vorikonazol Cmaks ↑ %14 Vorikonazol EAAτ ↑ %46

Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından
izleme yapılması tavsiye edilir.

Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile
birlikte)

Fentanil (5 μg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Alfentanil EAA0-∞ ↑ 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Fentanil EAA0-∞ ↑ 1,34 kat

Alfentanil, fentanil ve
yapısal olarak alfentanile
benzeyen ve CYP3A4
tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun
azaltılması düşünülmelidir.

Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer
advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.

Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün CYP3A4

Vorikonazolün CYP3A4
tarafından metabolize edilen statinler ile birlikte

tarafından metabolize edilen statinlerin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır.

kullanılmasından
kaçınılamazsa, statin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn.

tolbutamid, glipizid,
gliburid)
[CYP2C9 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün
sülfonilürelerin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır.

Kan glukoz düzeyinin
dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin
dozunun azaltılması
düşünülmelidir.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün vinka
alkaloidlerinin plazma
konsantrasyonlarını
yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Diğer HIV Proteaz
İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve
inhibitörleri]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro
çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe
edebileceğini, ayrıca
vorikonazolün
metabolizmasının HIV
proteaz inhibitörleri
tarafından inhibe
edilebileceğini
göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması
gerekebilir.

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü
(NNRTI’ler) (örn.

delavirdin, nevirapin)*
[CYP3A4 substratları,
inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır. İn vitro
çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının
NNRTI’ler tarafından inhibe edilebileceğini ve
vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasını inhibe
edebileceğini
göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması
gerekebilir.

Efavirenzin vorikonazol
üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün
metabolizmasının bir
NNRTI tarafından
indüklenebileceğini
düşündürmektedir.

Tretinoin
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak, vorikonazol tretinoin konsantrasyonlarını
yükseltebilir ve advers reaksiyon görülme
(psödotümör serebri, hiperkalsemi) riskini artırabilir.

Vorikonazol ile tedavi
sırasında ve tedavi
kesildikten sonra tretinoin dozunun ayarlanması
önerilir

Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks ↑ %18 Vorikonazol EAAτ ↑ %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0,25 mg QD) [P-gp substratı]

Digoksin Cmaks ↔︎ Digoksin EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Indinavir Cmaks ↔︎
Indinavir EAAτ ↔︎
Vorikonazol Cmaks ↔︎ Vorikonazol EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü]

Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazolün eritromisin ya da

azitromisin üzerindeki etkisi

bilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]

Doz ayarlaması yok

Kortikosteroidler

Doz ayarlaması yok

Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı]

Prednizolon Cmaks ↑ %11
Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34

Vorikonazol ve
kortikosteroidlerle
uzun süreli tedavi
gören hastalar
(budesonid ve
intranazal
kortikosteroidler gibi inhale
kortikosteroidler dahil olmak üzere) hem
tedavi sırasında hem de vorikonazol
tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks
disfonksiyonu
açısından dikkatle
izlenmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4)

Ranitidin (150 mg BID)
[mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediyatrik popülasyon
Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon
Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi

Hamile kadınlarda

veri bulunmamaktadır.

Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. VORİKANDİN gerekli olmadıkça ( anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORİKANDİN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

VORİKANDİN’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10); Yaygın (≥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000) ve Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın : Sinüzit

Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom

veya Bowen hastalığı dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, lökopeni, anemi

Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili

Seyrek : Disemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık

Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek : Hipertiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Depresyon, halüsinasyon, anksiyete, uykusuzluk, ajitasyon,

konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Konvülziyon, senkop, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans, baş

dönmesini içeren sersemlik hali

Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik

nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Seyrek : Hepatik ensefalopati, Guillain Barre Sendromu, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Görmede bozukluk6

Yaygın : Retinal kanama

Yaygın olmayan : Optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz, diplopi,

siklerit, blefarit

Seyrek : Optik atrofi, korneada opaklaşma

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek : Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Solunum zorluğu9

Yaygın : Akut solunum sıkıntısı sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu8, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik

ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)8, anjiyoödem, aktinik keratoz*,

psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit

Bilinmiyor : Periostit*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın :Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış

* Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1.Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2.İmmün trombositopenik purpura dahil

3.Nukal rijidite ve tetani dahil

4.Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5.Akatizi ve parkinsonizm dahil

6.Bölüm 4.8’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız

7.Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.

8.Bkz. Bölüm 4.4

9.Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve

hepatotoksisite dahil

11.Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur. Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4)

Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORİKANDİN kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25,8 ( 73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde vorikonazolün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (Bkz. Bölüm 4.4).

Profilaksi

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik kullanım

Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 – <12 (169) ve 12- < 18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 – < 12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik

hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14,2 iken yetişkin hastalarda %5,3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur, doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici tedavilerle iyileştirilmesi önerilir.

Vorikonazol 121 mL/dak’lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. SBECD, intravenöz çözücü, 55 mL/dk‘lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve SBECD intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiinfektiflerantimikotikler; Sistemik kullanılan antimikotikler; Triazol ve tetrazol türevleri ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:

Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillus türlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium ya da Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir.

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis, C.inconspicua ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon türleri.

Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu 0,05 – 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusei’dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Aspergillus

Türleri

MİK sınır değeri (mg/L)

≤S (Duyarlı)

>R (Dirençli)

Candida albicans1

0,06

0,25

Candida dubliniensis1

0,06

0,25

Candida tropicalis1

0,125

0,25

Candida parapsilosis1

0,125

0,25

Candida glabrata

Yetersiz kanıt

Candida krusei

Yetersiz kanıt

Candida guilliermondii2

Yetersiz kanıt

Candida için türle ilgili olmayan sınır değerler3

Yetersiz kanıt

Aspergillus fumigatus4

1

1

Aspergillus nidulans4

1

1

Aspergillus flavus

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Aspergillus niger

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Aspergillus terreus

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Türle ilgili olmayan sınır değerler6

Yetersiz kanıt

sınır değerinin üzerinde olan ın tümünde tanıma ve anti andığı takdirde izolat bir referan zerinde MİK ile doğrulanmış iz irençli olarak bildirilmelidir. AşK’ler epidemiyolojik eşik değ anıt elde edilmiştir. Bu nedenl ‘in yabani tip popülasyonları du eşik değerleri genel olarak C.

Yetersiz kanıt

1MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve anti mikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referan s laboratuara gönderilmelidir. Mevcut direnç sınır değerinin üzerinde MİK ile doğrulanmış iz olatlar için klinik yanıta ilişkin kanıt bulunana kadar, bunlar dirençli olarak bildirilmelidir. Aşağıda listelenen türlerin neden olduğu enfeksiyonlarda, MİK’ler epidemiyolojik eşik değerlere eşit veya daha düşük olduğunda %76’lık bir klinik yanıt elde edilmiştir. Bu nedenl e, C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis ve C. tropicalis’in yabani tip popülasyonları duyarlı kabul edilir.

2Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak C. albicans için olduğundan daha yüksektir

3 Türle ilgili olmayan sınır değerler temel olarak FK/FD verilerine dayalı olarak belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Yalnızca belirli sınır değerleri olmayan organizmalar için kullanım içindir. .

4Teknik belirsizlik alanı 2’dir. Şu yorumla birlikte R olarak bildirilir: “Bazı klinik durumlarda (invazif olmayan enfeksiyon formları) vorikonazol, yeterli maruziyet sağlandığı takdirde kullanılabilir.”
5Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak A. fumigatus için olandan bir iki kat daha yüksek seyreltmedir.

6Türle ilgili olmayan sınır değerler belirlenmemiştir.

Klinik Deneyim

Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillus enfeksiyonları – kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. I.V. vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. I.V. vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç

noktasında

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma; graft versus host hastalığı dahil kötü prognoz için risk faktörleri bulunan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (normalde nerdeyse %100 mortalite ile ilişkili olan) pozitif sonuçları olan prospektif dizaynlı daha önceki bir çalışmanın bulgularını doğrulamıştır.

Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 34/44

5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman

Vorikonazol (N=248)

Amfoterisin B →flukonazol (N=122)

TTS

178 (%72)

88 (%72)

TTS’den sonra 2. hafta

125 (% 50)

62 (%51)

TTS’den sonra 6. hafta

104 (%42)

55 (%45)

TTS’den sonra 12. hafta

104 (%42)

51 (%42)

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:

Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2’sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi
Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim
2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA’lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64,3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77,8 (7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)’dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 – < 12 yaş için %88,9, 12- < 18 yaş için %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar
Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1 , 4,8 ve 8,2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde ve herhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik

dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’ a yükseltilmesi, etkiyi (EAAτ), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg I.V. uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg I.V. uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim:

Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının % 96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve eğri altı alan (EAA) sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır.

Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:

Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı olduğunu göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın % 58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:

İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı

%3-5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:

Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2’den azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (≥65 yaş) arasında Cmaks ve EAA’sında hiçbir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:

Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (≥65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (≥ 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Çocuklar:
Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaş aralığındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaş aralığındaki 26 immun yetmezliği olan adölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAτ) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş grubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adolesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adolesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:

Orta – ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (serum kreatinin konsantrasyonu ≥2,5 mg/dL)) hastalarda intravenöz VORİKANDİN’in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum (SBECD), başlıca böbreklerden atıldığı için birikim yapar (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200mg) ardından, hafif (Child-Pugh A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233

fonksiyonu

bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki
10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380 ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur.

Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksi çalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozuklukları

arasında

ayarlamaları

araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilen eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyon ve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre I.V. çözelti yardımcı maddesi SBECD’nin primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması (vakuolizasyon) ile karaciğer ve akciğerde makrofajları aktive etmesidir. GPMT (kobay maksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonların aşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. SBECD çözücüsü ile standart genotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır. SBECD çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. SBECD çözücüsünde bulunan bir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik madde olabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarak düşünülebilinir. Bu verilerin ışığında, I.V. formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sülfobütil eter beta siklodekstrin sodyum(SBECD)
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

VORİKANDİN, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi

VORİKANDİN tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 4.4).

VORİKANDİN iki infüzyon ayrı yollardan uygulanıyor olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)

VORİKANDİN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse, TPB, VORİKANDİN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORİKANDİN, % 4,2’lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6’da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

VORİKANDİN çözülmeden önce 25°C altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kauçuk tıpa ve flip-off kapak ile kapatılmış renksiz Tip I cam flakon.

6.6. Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

VORİKANDİN tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher mL’sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 mL’ye tamamlayacak şekilde 19 mL enjeksiyonluk su ile veya 19 mL 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 mL enjeksiyonluk su veya 9 mg/mL infüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 mL’lik şırınga kullanılmalıdır.

Yalnızca berrak, partikül içermeyen, ambalaj bütünlüğü bozulmamış ürünler kullanılmalıdır. 42/44

Kısmen kullanılmış çözeltiler saklanmamalıdır.

Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0,5-5mg/mL konsantrasyondaki VORİKANDİN çözeltisi elde edilir.

10 mg/mL VORİKANDİN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut
ağırlığı
(kg)

VORİKANDİN Konsantre Çözelti (10 mg/mL) hacmi:

3 mg/kg doz (flakon
sayısı)

4 mg/kg doz (flakon
sayısı)

6 mg/kg doz (flakon
sayısı)

8 mg/kg doz (flakon
sayısı)

9 mg/kg doz (flakon
sayısı)

10

–

4 mL (1)

–

8 mL (1)

9 mL (1)

15

–

6 mL (1)

–

12 mL (1)

20

–

8 mL (1)

–

16 mL (1)

25

–

10 mL (1)

–

20 mL (1)

30

9 mL (1)

12 mL (1)

18 mL (1)

24 mL (2)

35

10,5 mL (1)

14 mL (1)

21 mL (2)

28 mL (2)

40

12 mL (1)

16 mL (1)

24 mL (2)

32 mL (2)

45

13,5 mL (1)

18 mL (1)

27 mL (2)

36 mL (2)

50

15 mL (1)

20 mL (1)

30 mL (2)

40 mL (2)

55

16,5 mL (1)

22 mL (2)

33 mL (2)

44 mL (3)

60

18 mL (1)

24 mL (2)

36 mL (2)

48 mL (3)

65

19,5 mL (1)

26 mL (2)

39 mL (2)

52 mL (3)

70

21 mL (2)

28 mL (2)

42 mL (3)

–

–

75

22,5 mL (2)

30 mL (2)

45 mL (3)

–

–

80

24 mL (2)

32 mL (2)

48 mL (3)

–

–

85

25,5 mL (2)

34 mL (2)

51 mL (3)

–

–

90

27 mL (2)

36 mL (2)

54 mL (3)

–

–

95

28,5 mL (2)

38 mL (2)

57 mL (3)

–

–

100

30 mL (2)

40 mL (2)

60 mL (3)

–

–

VORİKANDİN koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi
Sodyum laktat intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı

%5 glukoz ve %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz intravenöz infüzyon
20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve %0,9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

VORİKANDİN’in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler’de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
POLİFARMA İLAÇ SANAYİ VE TİC. A.Ş.

Vakıflar OSB Mahallesi,
Sanayi Caddesi, No:22/1
Ergene/TEKİRDAĞ
Tel : (0282) 675 14 04
Faks : (0282) 675 04 05

8. RUHSAT NUMARASI
2018/378

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 20.07.2018
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ