VORANEX 200 MG IV INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN TOZ (1 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VORANEX 200 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:
Betadeks sülfobütil eter sodyum 3200 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
VORANEX infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 ml’lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
VORANEX, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde. Scedosporium türleri (S.apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabbrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma

sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji
VORANEX’in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, VORANEX tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

40 kg ve üzerindeki hastalarda

40 kg ve üzerindeki hastalarda

Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 6 mg/kg

Her 12 saatte bir 400 mg (10 mL)

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Ciddi invazif Candida/
Invazif aspergilloz/
Scedosporium ve Fusarium Enfeksiyonları/
Diğer ciddi mantar
enfeksiyonlarıb

Her 12 saatte bir 4 mg/kg

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi

Her 12 saatte bir 3-4 mg/kgc

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

Özofajiyal Candida enfeksiyonları

Her 12 saatte bir 200 mg (5 mL)

Her 12 saatte bir 100 mg (2,5 mL)

*15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.

a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAT) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAT) sağlamıştır (Bkz. Bölüm 5.2).

b. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı).Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1).

c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması
Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir. Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’lık kademelerle günde iki kez 200 mg’a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz bölüm 4.4 (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve bölüm 5.1 (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:
VORANEX’in intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6).

VORANEX infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği
Orta-ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi <50 mL/dak) olan hastalarda intravenöz çözücü ajan, betadeks sülfobütil eter sodyum birikim yapar. İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçinilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dak’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz %75’ini uzaklaştırır.

İntravenöz betadeks sülfobütil eter sodyum çözücü ajan 55 mL/dk’lık klerens ile hemodiyaliz edilir.

Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olanlarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (bkz. Bölüm 4.8)

Pediyatrik popülasyon:
2 – < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

Oral

Her 12 saatte bir 9 mg/kg

Önerilmez

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Günde 2 kere 8 mg/kg

Günde 2 kere 9 mg/kg (maksimum doz günde 2 kere 350mg)

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü takdirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.

Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol’ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.

2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8, 5.1). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2 – <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.

Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3 Kontrendikasyonlar
Vorikonazole veya VORANEX’in içeriğindeki içindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes oluşumuna yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St John’s Wort ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazolün plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4).

Yüksek doz ritonavir (günde iki kez 400 mg ve üzeri) ile birlikte uygulanması kontrendikedir,

plazma

konsantrasyonunu önemli ölçüde düşürmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5, düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4)

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma konsantrasyonlarının yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5)

Vorikonazolün sirolimus plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle sirolimus ile birlikte kullanılması kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (bkz. bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için VORANEX reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve katkısı olabilecek eş zamanlı tıbbi ürünlerikullanma öyküsü gibi risk faktörlerine sahip vorikonazol alan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları olmuştur.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

– Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması – Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda

– Sinüs bradikardisi
– Mevcut semptomatik aritmi
– QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukluklarıizlenmelidir ve düzeltilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1)

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz formülasyonunun uygulanması esnasında, çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
Vorikonazol kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. Vorikonazol ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi süresi mümkün olduğu kadar kısa olmalıdır; ancak, eğer yarar-risk değerlendirmesine dayalı olarak tedaviye devam edilirse (Bkz. Bölüm 4.2), karaciğer fonksiyon testlerinde herhangi bir değişiklik yoksa izleme sıklığı aylık olacak şekilde azaltılabilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi hasta için tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa VORANEX tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik advers reaksiyonlar
•Fototoksisite

Ayrıca VORANEX, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Çocuklar dahil tüm hastaların VORANEX tedavisi sırasında doğrudan güneş ışığına maruz kalmamaları ve koruyucu giysiler ve yüksek güneş koruma faktörlü güneş kremi gibi önlemler almaları önerilir.

•Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
•Daha önce fototoksik reaksiyonları gösterdiği raporlananmış bazı hastalar da dahil olmak üzere, hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde multidisipliner tavsiye alınmalı, VORANEX ile tedavinin kesilmesi ve alternatif antifungal ajanların kullanılması düşünülmeli ve hasta bir dermatoloğa yönlendirilmelidir. Eğer VORANEX tedavisi devam ettirilirse, premalignant lezyonların erken tespitine ve tedavisine olanak sağlamak için dermatolojik değerlendirme sistematik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer skuamöz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, VORANEX tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli tedavi” kısmı).

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar•
Hastalarda, VORANEX tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) dahil hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORANEX kesilmelidir.

Adrenal olaylar
Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalarda adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik, azoller tarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan hastalarda, vorikonazol ile ilişkili metabolizmalarının CYP3A4 inhibisyonu, kortikosteroid fazlalığına ve adrenal supresyona yol açabilir (bkz. bölüm 4.5). Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarak vorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediği Cushing sendromu da bildirilmiştir.

Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti ve semptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli tedavi:
180 günden (6 ay) daha uzun süreli maruziyet (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir ve bu nedenle hekimler, VORANEX maruziyetini sınırlama ihtiyacını göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1).

Uzun süreli vorikonazol tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) raporlanmıştır.

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfotaz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.

Görme ile ilgili advers reaksiyonlar
Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemi dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

Böbrekle ilgili advers reaksiyonlar
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların), VORANEX tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz.

Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 – <12 yaş arasındaki çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)
Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma bildirildiğinden, popülasyonunda ışıktan korunma için sıkı önlemlergereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi güneşe bağlı yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:
Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substuratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu 12 saatte bir 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu 24 saatte bir300 mg’ a düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

Glasdegib (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc uzaması riskini artırması beklenir (bkz. bölüm 4.5). Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, tirozin kinaz inhibitörü plazma konsantrasyonlarını ve advers reaksiyon riskini artırması beklenir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörü dozunun azaltılması ve yakın klinik takip önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers reaksiyonların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Yarar riskten fazla değilse

olmadıkça, vorikonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdırlmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı haklı göstermedikçe kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırması beklenir. Halihazırda bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz. Bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn.sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.5)

Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir. (bkz bölüm 4.5)

Bu tıbbi ürün her flakonda 221mg sodyum ihtiva eder. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. 221 mg sodyum miktarı, bir yetişkin için Dünya Sağlık Örgütü tarafından önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının %11’ine eşittir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA’daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloya bakınız)

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid, ivabradin) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim
Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid,

ivabradin

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının
yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes’e yol açabilir.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz (non-nükleozid
reverse transkriptaz inhibitörü) [CYP450 indükleyicisi;
CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efevirenz 400 mg QD

Efavirenz 300 mg QD,
vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama*

%38

Efavirenz EAAτ ↑ %44

%61

Vorikonazol EAAτ ↓ %77

kıyasla,

Efavirenz Cmaks ↔︎ Efavirenz

EAAτ ↑ %17

Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,

%23

Vorikonazol EAAτ ↓ %7

Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek

efavirenz

kullanımı

kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol
tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna
geri dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Ergot alkaloidleri (örn.

ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün ergot
alkaloidlerinin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Lurasidon
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün lurasidon
plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Naloksegol
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma
yapılmamıştır; ancak,
vorikonazolün naloksegol plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Rifabutin
[güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)*

300 mg QD (vorikonazol

birlikte

uygulama)*

%69

Vorikonazol EAAτ ↓ %78

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↓ % 4 Vorikonazol EAAτ ↓ %32

%195

Rifabutin EAAτ ↑ %331
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↑ %104 Vorikonazol EAAτ ↑ %87

Beklenen yarar riskten fazla

olduğu

dışında

vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır.

dozu

intravenöz BID olarak 5 mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200 mg’dan

350

arttırılabilir.

Vorikonazol

rifabutinin

beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. uveit) dikkatlice izlenmesi önerilir.

Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi]

%93

Vorikonazol EAAτ ↓ %96

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmaks ve EAAτ ↔︎

%66

Vorikonazol EAAτ ↓ %82

Ritonavir Cmaks ↓ %25 Ritonavir EAAτ ↓%13

Vorikonazol Cmaks ↓ %24

Vorikonazol EAAτ ↓ %39

Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) birlikte uygulanması
kontrendikedir
(bkz. Bölüm 4.3).

Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100

mg

uygulanmasından kaçınılmalıdır.

St John’s Wort
[CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi]

vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Vorikonazol EAA0-∞ ↓ %59

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Tolvaptan
[CYP3A substratı]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün tolvaptan

plazma konsantrasyonlarını

önemli ölçüde yükseltmesi

olasıdır.

Venetoklaks
[CYP3A4 substratı]

Bu

yapılmamıştır;
ancakyapılmamış olmasına karşın, vorikonazolün venetoklaksın plazma konsantrasyonunu
anlamlı düzeyde yükseltmesi olasıdır. olasılığı vardır.

Başlangıçta ve venetoklaks doz

titrasyon

sırasında

Vorikonazolün venetoklaks ile birlikte kullanımı, başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Venetoklaks

gibi, düzenli günlük dozlama

sırasında Venetoklaks dozunun azaltılması, venetoklaks ürün

gibi

sabit günlük dozlama sırasında gereklidir; toksisite belirtilerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.

QD)

[CYP2C9,

CYP2C19

CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmaks ↑ %57 Vorikonazol EAAτ ↑ %79 Flukonazol Cmaks ND
Flukonazol EAAτ ND

Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin
[CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400

mg

birlikte

uygulama)*

Vorikonazol Cmaks ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69

Fenitoin Cmaks ↑ %67 Fenitoin EAAτ ↑ %81
Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,
Vorikonazol Cmaks ↑ %34
Vorikonazol EAAτ ↑ %39

Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200

fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Letermovir

[CYP2C9

CYP2C19

indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %39 Vorikonazol EAA0-12 ↓ %44 Vorikonazol C12 ↓ %51

Vorikonazolün letermovir ile birlikte uygulanmasından kaçınılamıyorsa, vorikonazol etkinliğinin kaybını izleyin.

Flukloksasilin
[CYP450 indükleyicisi]

Önemli ölçüde azalmış

vorikonazol plazma

konsantrasyonları rapor

edilmiştir.

Vorikonazolün flukloksasilin

zamanlı

uygulanmasından

kaçınılamazsa, vorikonazol

etkinliğindeki olası kaybı

izleyin (örn. terapötik ilaç

takibi yoluyla); vorikonazol dozunun arttırılması gerekebilir.

Glasdegib
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün glasdegib plazma konsantrasyonlarını yükseltmesi ve QTc uzaması riskini artırması olasıdır.

Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG takibi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tirozin kinaz inhibitörleri (örn., aksitinib, bosutinib, cabozantinib, seritinib, kobimetinib, dabrafenib, dasatinib, nilotinib, sunitinib, ibrutinib, ribosiklib)
[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol CYP3A4 ile metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir.

Eşzamanlı kullanımdan

kaçınılamazsa, tirozin kinaz

inhibitörünün dozunun

azaltılması önerilir (bkz.

bölüm 4.4).

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tez doz,
300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)
[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler
(örn. fenprokumon, asenokumarol)

[CYP2C9

CYP3A4

substratları]

Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma
konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.

Protrombin zamanının ya da

antikoagülasyon

testlerinin yakından izlenmesi

tavsiye edilir. Antikoagülan dozu

uygun şekilde ayarlanmalıdır.

İvakaftor
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün artan advers

reaksiyon

ivakaftorun

konsantrasyonlarını

yükseltmesi olasıdır.

İvakaftor dozunun azaltılması önerilir.

Benzodiazepinler

[CYP3A4 substratları]

Midazolam (0,05 mg/kg IV tek doz)

Midazolam (7,5 mg oral tek doz)

Diğer benzodiazepinler (örn. triazolam, alprazolam)

Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-kat
Yayınlanmış bağımsız bir çalışmada,
Midazolam Cmax ↑ 3,8-kat Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-

kat

Bu konuda klinik çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün CYP3A4

tarafından metabolize edilen

diğer benzodiazepinlerin

plazma konsantrasyonlarını

yükseltme ve sedatif etkide

uzamaya yol açma olasılığı

vardır.

Benzodiazepinlerin dozunun

azaltılması düşünülmelidir.

İmmünosupresanlar
[CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Everolimus
[ayrıca P-gP substratı]

Siklosporin (Kronik
siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant
alıcılarında)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks ↑ 6.6 kat
Sirolimus EAA0-∞ ↑ 11 kat

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün everolimus’un plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Siklosporin Cmaks ↑ %13 Siklosporin EAAτ ↑ %70

Vorikonazol ve sirolimusun

birlikte uygulanması

kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3).

Vorikonazolün everolimus

konsantrasyonlarını önemli

ölçüde artırması

beklendiğinden, vorikonazol ve

everolimusun birlikte

uygulanması önerilmez (bkz.

bölüm 4.4).

Siklosporin kullanmakta olan

hastalarda vorikonazol

tedavisine başlanırken

siklosporin dozunun yarıya

indirilmesi ve siklosporin

düzeyinin dikkatle izlenmesi

edilir.

Siklosporin

ile

Vorikonazol

kesildikten

siklosporin düzeyleri dikkatle

şekilde artırılmalıdır.

Takrolimus Cmaks ↑ %117 Takrolimus EAAt ↑ %221

Takrolimus kullanmakta olan

hastalarda vorikonazol

tedavisine başlanırken

takrolimus dozunun orijinal

dozunun üçte birine düşürülmesi

ve takrolimus düzeyinin dikkatle

izlenmesi tavsiye edilir.

Takrolimus düzeylerinde

yükselme nefrotoksisite ile

ilişkili bulunmuştur.

Vorikonazol tedavisi kesildikten

takrolimus

düzeyleri

izlenmeli

doz

gerektiği şekilde artırılmalıdır.

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Oksikodon Cmaks ↑ 1.7 kat
Oksikodon EAA0-∞ ↑ 3.6 kat

Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]

R-metadon (aktif) Cmaks ↑ %31 R- metadon (aktif) EAAτ ↑ %47
S-metadon Cmaks ↑ %65
S-metadon EAAτ ↑ %103

Metadon ile ilgili advers olaylar

(QT

uzaması dahil) sıklıkla izleme

yapılması

Metadon dozunun azaltılması

gerekebilir.

Non-steroidal Antiinflamatuvar İlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları]

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmaks ↑ %20 S-İbuprofen EAA0-∞ ↑ %100

Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA0-∞ ↑ %78

NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol (40 mg QD)*
[CYP2C19 inhibitörü;
CYP2C19 ve CYP3A4 substratı]

Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280 Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41

Vorikonazol, CYP2C19
substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de
inhibe edebilir ve bu tıbbi
ürünlerin plazma
konsantrasyonlarının
yükselmesine neden olabilir.

Vorikonazolde doz ayarlaması

tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek

dozlarda omeprazol almakta

olan hastalarda vorikonazol

tedavisine başlanırken

omeprazol dozunun yarıya

indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler*
[CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü]
Noretisteron/etinilöstradiol
(1 mg/0,035 mg QD)

Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36 Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61 Noretisteron Cmaks ↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53 Vorikonazol Cmaks ↑ %14 Vorikonazol EAAτ ↑ %46

Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers

olaylar

izleme

yapılması tavsiye edilir.

Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eşzamanlı nalokson ile birlikte)

Fentanil (5 μg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Alfentanil EAA0-∞ ↑ 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Fentanil EAA0-∞ ↑ 1,34 kat

Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların
(örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir.

Statinler

lovastatin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda klinik çalışma
yapılmamıştır; ancak
vorikonazolün CYP3A4
tarafından metabolize edilen statinlerin plazma
konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılıdır.

Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen

statinler

kullanılmasından
kaçınılamazsa, statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid)
[CYP2C9 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün sülfonilürelerin

plazma konsantrasyonlarını

yükseltme ve hipoglisemiye

neden olma olasılığı vardır.

Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Vinka Alkaloidleri (örn.

vinkristin ve vinblastin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin
plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)*

[CYP3A4

inhibitörleri]

Bu konuda klinik çalışma

yapılmamıştır.

çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün
metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları

açısından

dikkatle izleme yapılmalıdır ve

doz ayarlaması gerekebilir.

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)*
[CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI’ler tarafından
inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI’lerin

Tüm ilaç toksisitesi olayları

açısından

dikkatle izleme yapılmalıdır ve

doz ayarlaması gerekebilir.

metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir.

Tretinoin
[CYP3A4 substratı]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazol tretinoin

konsantrasyonlarını

yükseltebilir

reaksiyon

(psödotümör

serebri,

artırabilir.

Vorikonazol

tedavi

sırasında ve tedavi kesildikten

sonra

dozunun

ayarlanması önerilir.

Simetidin (400 mg BID)

[spesifik olmayan CYP450

inhibitörüdür ve mide pH

derecesini artırır]

%18

Vorikonazol EAAτ ↑ %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]

Digoksin Cmaks ↔︎ Digoksin EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

inhibitörü

substratı]

Indinavir Cmaks ↔︎ Indinavir EAAτ ↔︎

Vorikonazol

Vorikonazol EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID)
[CYP3A4 inhibitörü]
Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔︎

Vorikonazolün eritromisin ya

etkisi bilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]

Doz ayarlaması yok

Kortikosteroidler
Prednizolon (60 mg tek doz)

[CYP3A4 substratı]

Prednizolon Cmaks ↑ %11 Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34

Doz ayarlaması yok
Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar ve
intranazal (budesonid kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil olmak üzere) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4)

Ranitidin (150 mg BID)
[mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmaks and EAAτ ↔︎

Doz ayarlaması yok

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediyatrik popülasyon:
Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:
Hamile kadınlarda VORANEX kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.VORANEX’ in gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

VORANEX gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VORANEX tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür(bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
VORANEX’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir.

Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır.

Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

VORANEX, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde orta derecede etkiye sahiptir. Bulanıklık, değişmiş/gelişmiş görsel algı ve/veya fotofobi dahil olmak üzere görmede geçici ve geri döndürülebilir değişikliklere neden olabilir. Hastalarda, bu semptomlar görülürken; hastalar araç veya makine kullanma gibi potansiyel olarak tehlikeli durumlardan kaçınmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler
Vorikonazolün güvenliliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (terapötik çalışmalardan 1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri içeren heterojen bir topluluğu yansıtmaktadır.

En sık rapor edilen yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastadaki sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirlenmiştir: Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000 ) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyive kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)
Bilinmiyor : Skuamöz hücreli karsinom (SHK)* (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, anemi, lökopeni, Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili,
Seyrek : Dissemine intravasküler koagülasyon

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

Endokrin hastalıklar
Yaygın olmayan : Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm Seyrek : Hipertirodizim,

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın : Periferik ödem
Yaygın : Hipoglisemi, hipokalemi, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın : Halüsinasyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Konvülziyon, senkop, tremor, hipertoni3, parestezi,

somnolans, baş dönmesini içeren sersemlik hali

Yaygın olmayan : Beyin ödemi, ensefalopati4, ekstrapiramidal bozukluk5

periferik nöropati, ataksi, hipoestezi, tat almada bozukluk

Seyrek : Hepatik ensefalopati, Guillain-Barre Sendromu, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın : Görmede bozukluk6

Yaygın : Retinal kanama

Yaygın olmayan : Optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülagirasyon kriz, diplopi,

siklerit, blefarit

Seyrek : Korneada opaklaşma, optik atrofi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, Hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyagramda QT uzaması supraventriküler taşikardi

Seyrek : Torsades de pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın : Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok Yaygın : Solunum zorluğu9

Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı

Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık

Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok Yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10

Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı yağ dokusu hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü

Yaygın : Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem

Yaygın olmayan : Stevens Johnson sendromu8, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek : Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik

ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)8,anjiyoödem, aktinik keratoz*,

psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor : Kutanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın : Sırt ağrısı

Yaygın olmayan : Artrit

Bilinmiyor : Periostit*

Böbrek ve idrar yolu bozuklukları

Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın : Pireksi

Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolestrol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

1.Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2.İmmün trombositopenik purpura dahil

3.Nukal rijidite ve tetani dahil

4.Hipoksik iskemik ensefelopati ve metabolik ensefelopati dahil

5.Akatizi ve parkinsonizm dahil

6.Bölüm 4.8’ deki ‘‘Görme Bozuklukları’’ paragrafına bakınız
7.Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4 8.Bkz. Bölüm 4.4
9.Dispne ve efor dispnesi dahil
10.İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatoksisite dahil
11.Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları
Klinik çalışmalarda vorikonazol ile tedaviye bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kramotopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alan hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır. Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir. Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda yaygın olmayan Stevens-Johnson Sendromu, (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu

(DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz reaksiyonları gelişmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse VORANEX kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil)bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4)

Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, teröpatik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18,0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25,8 (73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anomalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber nadir olarak ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir (Bkz. Bölüm 4.4).

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde VORANEX’in intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır (Bkz. bölüm 4.4).

Profilaksi
Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol

uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik kullanım
Vorikonazolün güvenililiği, klinik çalışmalarda 2 – <12 (169) ve 12 – <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 – <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.,2 iken yetişkin hastalarda %5.,3’dür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermiştir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandrma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TUFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10 dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur.

Vorikonazol 121 mL/dak’lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Betadeks sülfobütil eter sodyum, intravenöz çözücü, 55 mL/dak.’lık bir klerensle hemodiyaliz edilir. Doz aşımında

hemodiyaliz uygulanması vorikonazol ve betadeks sülfobütil eter sodyum intravenöz çözücünün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antiinfektiflerantimikotikler; Sistemik kullanılan antimikotikler; Triazol ve tetrazol türevleri
ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:
Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa-sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir.

Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C. glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillus türlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium ya da Fusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivite göstermektedir.

A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C dubliniensis, C.inconspicua ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır) gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır; Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon türleri.

Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu 0,05 – 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata ve C. krusei’dir; bunların tümünde vorikonazol için minimum inhibitör konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Minimum İnhibitör Konsantrasyonlar (MİK) sınır değeri (mg/L)

≤S (Duyarlı)

>R (Dirençli)

Candida albicans1

Candida dubliniensis1

Candida glabrata

Yetersiz kanıt

Yetersiz kanıt

Candida krusei

Yetersiz kanıt

Yetersiz kanıt

Candida parapsilosis1

Candida tropicalis1

Candida guilliermondii2

Yetersiz kanıt

Yetersiz kanıt

Candida için türle ilgili olmayan sınır değerler3

Yetersiz kanıt

Yetersiz kanıt

Aspergillus fumigatus4

Aspergillus nidulans4

Aspergillus flavus

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Aspergillus niger

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Aspergillus terreus

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Türle ilgili olmayan sınır değerler6

Yetersiz kanıt

ni tip popülasyonları duyarl

içindir.

belirlenmemiştir.

Yetersiz kanıt

ı kabul edilir.

2 Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak C. albicans için olduğundan daha

3 Türle ilgili olmayan sınır değerler temel olarak FK/FD verilerine dayalı olarak belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Yalnızca belirli sınır değerleri

4 Teknik belirsizlik alanı 2’dir. Şu yorumla birlikte R olarak bildirilir: “Bazı klinik durumlarda (invazif olmayan enfeksiyon formları) vorikonazol, yeterli maruziyet sağlandığı takdirde

5 Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak A. fumigatus için olandan bir iki kat 1 MİK değerleri Duyarlı/Orta dereceli sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antifungal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. Mevcut direnç sınır değerinin üzerinde MİK ile doğrulanmış izolatlar için klinik yanıta ilişkin kanıt bulunana kadar, bunlar dirençli olarak bildirilmelidir. Aşağıda listelenen türlerin neden olduğu enfeksiyonlarda, MİK’ler epidemiyolojik eşik değerlere eşit veya daha düşük olduğunda %76’lık bir klinik yanıt elde edilmiştir. Bu nedenle, C. albicans, C. dubliniensis, C.

Klinik Deneyim
Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillus enfeksiyonları – kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immün yetmezliği olan hastalar üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin

medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç noktasında mevcut olan tüm ilişkili olabilecek semptomların, işaretlerin, radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma; graft versus host hastalığı dahil kötü prognoz için risk faktörleri bulunan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (normalde nerdeyse %100 mortalite ile ilişkili olan) pozitif sonuçları olan prospektif dizaynlı daha önceki bir çalışmanın bulgularını doğrulamıştır.Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 377 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman

Vorikonazol (N=248)

Amfoterisin B →flukonazol (N=122)

TTS

178 (%72)

88 (%72)

TTS’den sonra 2. hafta

125 (% 50)

62 (% 51)

TTS’den sonra 6. hafta

104 (%42)

55 (%45)

TTS’den sonra 12. hafta

104 (%42)

51 (%42)

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:
Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonları için 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları:

Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2’sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

Tedavinin süresi
Klinik çalışmalarda, 705 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik hastalarda deneyim
2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA’lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı % 64,3 (9/14) olmuştur. 2- < 12 yaş arası hastalarda global yanıt oranı %40 (2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77,8 (7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85,7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)’dir.

Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 – < 12 yaş için %88,9, 12- < 18 yaş için %62,5 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar
Sağlıklı gönüllülerdeki QT aralığının etkisini değerlendirmek üzere, vorikonazol ve ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5,1, 4,8 ve 8,2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7,0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde ve herhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniye lik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır. Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’ a yükseltilmesi, etkiyi (EAAτ), yaklaşık olarak ortalama 2,5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazol maruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır. Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Emilim:
Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmaks ve EAA sırasıyla % 34 ve % 24 oranlarında azalır. Gastrik pH’ nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:
Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4,6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:
İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolize olması beklenir. Beyaz ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı %3-5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolizeedicilerin, homozigot yaygın metabolize edicilerkarşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir. Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin %72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:
Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun %2’sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise %83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>%94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda yaklaşık 6 saattir. Non-lineer farmakokinetiği yüzünden, terminal yarılanma ömrü, vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum
Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lenfatik veya hematopoietik dokuların malign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllüler ile uyumlu olarak hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-linear farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineardir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (≥65 yaş) arasında Cmaks ve EAA’sında hiçbir değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (≥65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, %61 ve %86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (≥ 65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:
Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşaralığındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan

adölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adolesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAτ) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ile karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adolesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek bozukluğu
Orta-ciddi derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan (serum kreatinin konsantrasyonu ≥2.,5 mg/dL) hastalarda intravenöz vehikül, SBECD, oluşur(bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Bozukluğu:
Oral bir tek dozun (200mg) ardından, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre %233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan ve karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child-Pugh sınıf C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1193 ila 4380 ng/mL) ve 3742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur. Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksi çalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozuklukları

ayarlamaları

araştırılmamıştır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gestasyonve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı

da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre IV çözelti yardımcı maddesi betadeks sülfobütil eter sodyum’un primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması (vakuolizasyon) ile karaciğer ve akciğerde makrofajları aktive etmesidir. GPMT (kobay maksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonların aşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. Betadeks sülfobütil eter sodyum çözücüsü ile standart genotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır. Betadeks sülfobütil eter sodyum çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Betadeks sülfobütil eter sodyum çözücüsünde bulunan bir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik madde olabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarak düşünülebilir. Bu verilerin ışığında, IV formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Betadeks sülfobütil eter sodyum
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
VORANEX, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi
VORANEX tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

VORANEX iki infüzyon ayrı yollardan olsa dahi, herhangi bir kan ürünüyle veya kısa süreli konstre elektrolit takviyesi ile eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)
VORANEX infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse, TPB, VORANEX için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

VORANEX, %4.,2’lik Sodyum bikarbonat infüzyonu ile seyreltilmemelidir. Diğer konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6’da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü
24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
VORANEX 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Toz, çözülmeden önce 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır. Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Şişe: Saydam, renksiz, Tip I cam şişe, 30 ml
Tıpa: 20 mm gri bromobutil liyofilizasyon tapaları Al kapak: 20 mm Aluminyum/PP flip off kapak

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
VORANEX 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Toz, tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher ml’sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20mL’ye tamamlayacak şekilde 19 mL enjeksiyonluk su ile veya 19 mL 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 mL enjeksiyonluk su veya 9 mg/mL infüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 mL’lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0.,5-5mg/mL konsantrasyondaki VORANEX çözeltisi elde edilir.

10 mg/mL VORANEX Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut
ağırlığı (kg)

3 mg/kg doz
(flakon sayısı)

4 mg/kg doz (flakon
sayısı)

6 mg/kg doz (flakon
sayısı)

8 mg/kg doz (flakon sayısı)

9 mg/kg doz (flakon
sayısı)

10

–

4 mL (1)

–

8 mL (1)

9 mL (1)

15

–

6 mL (1)

–

12 mL (1)

13,5 mL (1)

20

–

8 mL (1)

–

16 mL (1)

18 mL (1)

25

–

10 mL (1)

–

20 mL (1)

22,5 mL (2)

30

9 mL (1)

12 mL (1)

18 mL (1)

24 mL (2)

27 mL (2)

35

10,5 mL (1)

1 mL (1)

21 mL (2)

28 mL (2)

40

12 mL (1)

16 mL (1)

24 mL (2)

32 mL (2)

36 mL (2)

45

1,5 mL (1)

18 mL (1)

27 mL (2)

36 mL (2)

40,5 mL (3)

50

15 mL (1)

20 mL (1)

30 mL (2)

40 mL (2)

45 mL (3)

55

16,5 mL (1)

22 mL (2)

33 mL (2)

44 mL (3)

49,5 mL (3)

60

18 mL (1)

24 mL (2)

36 mL (2)

48 mL (3)

54 mL (3)

65

19,5 mL (1)

26 mL (2)

39 mL (2)

52 mL (3)

58,5 mL (3)

70

21 mL (2)

28 mL (2)

42 mL (3)

–

–

75

22,5 mL (2)

30 mL (2)

45 mL (3)

–

–

80

24 mL (2)

32 mL (2)

48 mL (3)

–

–

85

25,5 mL (2)

34 mL (2)

51 mL (3)

–

–

90

27 mL (2)

36 mL (2)

54 mL (3)

–

–

95

28,5 mL (2)

38 mL (2)

57 mL (3)

–

–

100

30 mL (2)

40 mL (2)

60 mL (3)

–

–

VORANEX 200mg IV İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak için Toz, koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondur. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi
%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı %5 glukoz intravenöz infüzyon

VORANEX’in yukarıda veya bölüm 6.2 Geçimsizlikler’de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Haver Trakya İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Ulaş OSB Mah. D100 Cad. No:28
Ergene/TEKİRDAĞ

8. RUHSAT NUMARASI
2020/18

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 05.02.2020
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ