VIDAZA 100 MG SC ENJEKSİYONLUK SÜSPANSİYON İÇİN TOZ İÇEREN 1 FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir flakon 100 mg azasitidin içerir.

Hazırlama sonrası elde edilen süspansiyon her mL’de 25 mg azasitidin içerir.

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk süspansiyon için toz.
Beyaz liyofilize toz.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

VİDAZA hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan yetişkin hastalarda:• Uluslararası Prognostik Skorlama Sistemi’ne (IPSS) göre intermediate 2 ve yüksek risk miyelodisplastik sendrom (MDS)
• Miyeloproliferatif bozukluk olmaksızın kemik iliği blastı %10-29 arasında olankronik miyelomonositer lösemi (KMML)
•
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre %20-30 blast ve çoklu serili displazisi olan akut miyeloid lösemi (AML)
• Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasına göre % 30’dan fazla kemik iliği blastı olan akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde endikedir.

Siklustaki en düşük değer

14 gün içerisinde değerlerde düzelme

olmazsa

siklusda

verilebilecek doz miktarı (%)

MNS (x 10 9/l)

Trombosit (x 10 9/l)

*İyileşme = Sayım ≥ En düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – En düşük sayım])

Tedavi öncesi başlangıca göre kan sayımı değerleri düşmüş hastalarda (örneğin beyaz kan

Eğer BKH ya da MNS ya da trombosit sayısındaki azalma uygulama öncesine göre %50’den fazla ise ve herhangi bir hücre seri farklılaşmasında iyileşme görülmemesi durumunda VİDAZA tedavisinin bir sonraki siklusu, trombosit sayısı ve MNS düzelene kadar ertelenmelidir. 14 gün içerisinde iyileşme sağlanırsa herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak 14 gün süresinde bir düzelme gözlenmemesi durumunda kemik iliği hücresel

Kemik İliği Hücre Düzeyi

14 gün içerisinde değerlerde düzelme izlenmezse yapılması gereken doz değişikliği (%)

İyileşme* ≤21 Gün

İyileşme* > 21 Gün

*İyileşme = Sayım ≥ en düşük sayım + (0,5 x [Başlangıç sayım – en düşük sayım]) Doz ayarlamalarını takiben siklus 28 güne döndürülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar için spesifik bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları zaten azaldığı için böbrek fonksiyonlarının izlenmesi yararlı olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

– Azasitidine veya bölüm 6.1’de listelenen herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda,

– İlerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4),

– Laktasyonda (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hematolojik toksisite

Azasitidin ile tedavi esnasında, özellikle ilk 2 siklus sırasında (bkz. Bölüm 4.8), anemi, nötropeni vetrombositopeni sık gözlenmektedir. Cevap ve toksisiteyi izlemek gerekli olduğu için, en az hertedavi siklusundan önce tam kan sayımları yapılmalıdır. İlk siklus için önerilen dozunuygulanmasından sonra, en düşük sayımlara ve hematolojik cevaba dayanarak (bkz. Bölüm4.2), daha sonraki sikluslar için doz azaltılabilir veya uygulama geciktirilebilir.

Hastalara derhal febril ataklarını bildirmeleri tavsiye edilmelidir. Ayrıca hastalara ve doktorlara kanama belirtileri ve semptomları için dikkatli olmaları tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metastatik hastalığa bağlı olarak büyük tümör yükü olan, özellikle albumin alt sınır değeri <30 g/L olan hastalarda, azasitidin tedavisi sırasında ilerleyen karaciğer koması ve ölüm seyrek olarak rapor edilmiştir. Azasitidin, ilerlemiş malign karaciğer tümörleri olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Laboratuvar Testleri:

Tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce karaciğer fonksiyon testleri, serumkreatinin ve serum bikarbonat düzeyleri belirlenmelidir.

Tedaviye başlamadan ve en az her tedavi siklusundan önce, cevap ve toksisiteyiizlemek

gerekli olduğu için tam kan sayımları yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Kalp ve akciğer hastalığı

Nekrotizan fasiit

Tümör lizis sendromu:

Tedavi öncesinde yüksek tümör yükü olan hastalar tümör lizis sendromu açısından risk altındadır. Bu hastalar yakın takip edilmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Diferansiyasyon sendromu

Enjekte edilebilir azasitidin alan hastalarda diferansiyasyon sendromu (retinoik asit sendromu olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir.Diferansiyasyon sendromu ölümcül olabilir ve semptomlar ve klinik bulgular solunum sıkıntısı, pulmoner infiltratlar, ateş, döküntü, pulmoner ödem, periferik ödem, hızlı kilo alımı, plevral efüzyonlar, perikardiyal efüzyonlar, hipotansiyon ve böbrek yetmezliğini içerir (bkz. Bölüm 4.8).Yüksek doz IV kortikosteroidlerle tedavi ve hemodinamik izleme, diferansiyasyon sendromunu düşündüren semptom veya bulguların ilk başlangıcında düşünülmelidir.Semptomlar düzelene kadar enjekte edilebilir azasitidinin geçici olarak kesilmesi düşünülmeli ve devam edilirse dikkatli olunması önerilmektedir.

Azasitidinin sitokrom P450 enzimleri üzerinde klinik olarak önemli inhibitör veya indükleyici etkisi olası değildir (bkz Bölüm 5.2).

Azasitidin ile klinik ilaç etkileşme çalışmaları yapılmamıştır.

Özel popülasyonlara iliskin ek bilgiler
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay boyunca etkili kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar. Erkeklere tedavi sırasında çocuk sahibi olmamaları, tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Laktasyon dönemi

Azasitidin / metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebekte ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, azasitidin tedavisi sırasında emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği /Fertilite

İnsanlarda azasitidinin fertilite üzerindeki etkisine dair herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda azasitidin kullanımının erkek fertilitesi üzerinde advers reaksiyonları görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Tedaviye başlamadan önceerkek hastalara spermlerini saklamak üzere danışman aramaları tavsiye edilmelidir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

MDS, KMML ve % 20-30 kemik iliği blastlı AML’si olan yetişkinlerde:

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın görülen advers reaksiyonlar trombositopeni, nötropeni ve lökopeniyi (genellikle Derece 3-4) içeren hematolojik reaksiyonlar (%71,4), bulantı, kusmayı (genellikle Derece 1-2) içeren gastrointestinal olaylar (%60,6) veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır (%77,1; genellikle Derece 1-2).

Tablo 1: Azasitidin ile tedavi edilen MDS veya AML hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar (klinik çalışmalar ve pazarlama-sonrası deneyim)

Sistem Organ

Enfeksiyonlar ve
enfestasyonlar

Sepsis*
(Bakteriyel,
viral ve fungal dahil)
Nötropenik
sepsis*

İdrar yolu
enfeksiyonları

Selülit

Nekrotizan fasiit*

Sistem Organ

Sinüzit
Farenjit
Rinit
Herpes simplex Deri enfeksiyonu

İyi huylu ve
kötü huylu
neoplazmalar
(kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Diferansiyasyon sendromu*,a

Anoreksi
İştah kaybı Hipokalemi

Dehidratasyon

Tümör lizis sendromu

Baş dönmesi Baş ağrısı

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın olmayan

Kardiyak
hastalıklar

Perikardiyal efüzyon

Gastrointestin al hastalıklar

Purpura
Alopesi
Ürtiker
Eritem
Maküler döküntü

Artralji
Kas-iskelet ağrısı (sırt, kemik ve
ekstremitede
ağrıyı içeren)

Renal tübüler asidoz

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine
ilişkin
hastalıklar

Pireksi*
Yorgunluk
Asteni
Göğüs ağrısı Enjeksiyon
bölgesinde
eritem

Enjeksiyon
bölgesinde ağrı

Enjeksiyon bölgesinde reaksiyon
(spesifik
olmayan)

Enjeksiyon bölgesinde nekroz

Araştırmalar

Kilo kaybı

* = Nadir olarak ölümcül vakalar rapor edilmiştir. a = bkz. Bölüm 4.4

Seçilen Advers reaksiyonların sıralanması

Hematolojik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile ilişkili olarak çok yaygın rapor edilen (≥%10) hematolojik advers reaksiyonlar, genellikle 3. veya 4. dereceden anemi, trombositopeni, nötropeni, febril nötropeni ve lökopenidir.

Enfeksiyonlar

Kanama

Azasitidin alan hastalarda kanama görülebilir. Gastrointestinal kanama veintrakraniyal kanama gibi ciddi advers reaksiyonlar rapor edilmiştir. Özellikle dahaönceden trombositopenisi olan veya tedaviye bağlı trombositopenisi gelişen hastalar,kanama belirtileri ve semptomları için izlenmelidir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Gastrointestinal advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi ile çok yaygın rapor edilen advers reaksiyonlar kabızlık, ishal, bulantı ve kusmadır. Bu advers reaksiyonlar, bulantı ve kusma için anti-emetikler, ishal için anti-diyaretikler ve kabızlık için laksatif ve/veya feçes yumuşatıcıları ile semptomatik olaraktedavi edilmelidirler.

Renal advers reaksiyonlar

Hepatik advers reaksiyonlar

Azasitidin tedavisi sırasında, metastatik hastalığa bağlı olarak tümör yükü çok olanhastalarda hepatik yetmezlik, ilerleyen hepatik koma ve ölüm gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Kardiyak olaylar

Kardiyovasküler veya pulmoner hastalık geçmişi olduğu bilinen hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmadan alınan veriler, VİDAZA ile tedavi edilen yeni AML teşhisi konmuş hastalarda kardiyak olaylarda bir artış olduğunu göstermiştir (bkz.Bölüm 4.4).

Yaşlı hastalar
85 yaş ve üstü hastalarda azasitidinin güvenliliği ile ilgili sınırlı bilgi bulunmaktadır (AZA-AML-001 çalışmasında tedavi edilen 85 yaş ve üstü hastalarda 14 hasta [%5,9] bulunmaktadır.)

Pediyatrik popülasyon

AZA-JMML-001 çalışmasında, 28 pediyatrik hasta (1 aydan 18 yaşına kadar) MDS (n = 10) veya

juvenil miyelomonositik lösemi (JMML) (n = 18) için VİDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

28 hastanın tümü en az 1 advers olay yaşadı ve 17’si (%60,7) en az 1 tedaviyle ilişkili olay yaşadı. Genel pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen advers olaylar ateş, anemi, trombositopeni ve febril nötropeni dahil hematolojik olaylar ile kabızlık ve kusma dahil gastrointestinal olaylardır.

Klinik çalışmadaki üç (3) hasta, ilacın kesilmesine neden olan tedavi ilişkili olay yaşadı (ateş, hastalığın ilerlemesi ve karın ağrısı).

AZA-AML-004 çalışmasında, moleküler relapslı 7 pediyatrik hasta (2-12 yaş arası), ilk tam remisyondan [CR1] VİDAZA ile tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Klinik çalışma sırasında VİDAZA ile tedavi edilen sınırlı sayıda pediyatrik hastada yeni güvenlilik sinyali tespit edilmemiştir. Genel güvenlik profili, yetişkin popülasyonun güvenlilik profiliyle tutarlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalar sırasında azasitidin ile doz aşımı bir vakada rapor edilmiştir. Hasta,önerilen başlangıç dozunun neredeyse 4 katı olan, yaklaşık 290 mg/m2 tek bir i.v. dozu aldıktan sonra, hastada ishal, bulantı ve kusma görülmüştür.

Doz aşımı durumunda, hasta uygun kan sayımları yapılarak izlenmeli ve gerekli olduğu şekilde destekleyici tedavi almalıdır. Azasitidinin doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik maddeler. Pirimidin analogları.

ATC kodu: L01BC07

Klinik etkililik ve güvenlilik:

MDS, KMML ve kemik iliğinde % 20-30 blast olan AML tanılı yetişkinlerde

ANAHTAR: AZA= azasitidin; KT= konvansiyonel tedavi; GA= güvenlilik aralığı; TO= tehlike oranı

Başlangıçta bir veya daha fazla sitogenetik anormalliği olan hastalarda, major sitogenetik yanıt görülen hastaların oranı azasitidin ve kombine konvansiyonel tedavi rejimi gruplarında birbirine benzerdir. Minör sitogenetik yanıt, kombine konvansiyonel tedavi rejimi grubu ile karşılaştırıldığında (%10), azasitidin grubunda (%34) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksektir (p = 0,0015).

%30’dan fazla kemik iliği blastı olan 65 yaş ve üstü akut miyeloid lösemi (AML) hastaları

AZA-AML-001 klinik araştırmasında yer alan tedavi amaçlı hasta popülasyonuna ait sonuçlar aşağıda sunulmuştur (Bkz. 4.1- Terapötik Endikasyonlar).

VİDAZA’nın etkililik ve güvenliliği hematopoietik kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan, Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre 65 yaş ve üstü yeni teşhiş konmuş veya % 30’dan fazla kemik iliği blastlı ikincil AML’si olan hastalarda uluslararası, çok merkezli, kontrollü, açık-uçlu, paralel grup Faz 3 çalışması yapılmıştır. VİDAZA ile birlikte en iyi destek tedavileri (n = 241) konvansiyonel tedavi rejimleri ile karşılaştırılmıştır. Konvansiyonel tedavi rejimleri, tek başına destek tedavileri (n = 45), düşük doz sitarabin ve beraberinde destek tedavileri (n = 158) veya sitarabin ve antrasiklin ile birlikte standart yoğunlaştırılmış kemoterapi ile beraber destek tedaviden (n = 44) oluşmaktadır. Randomizasyondan önce konvansiyonel tedavi rejimi alan 3 hastadan 1’i doktorları tarafından seçilmişlerdir. Hastalar eğer VİDAZA grubuna randomize edilmediyse önceden seçilmiş tedavi rejimini almaya devam etmiştir. Çalışmaya alınma kriterleri, hastaların ECOG performans durumlarının 0 ila 2 arasında olması ve orta dereceli veya düşük riskli sitogenetik anormalliği olmasıydı. Çalışmanın birincil sonlanım noktası genel sağkalım olarak belirlenmiştir.

Bireysel başlangıç parametreleri açısından VİDAZA ile konvansiyonel tedavi rejimindeki gruplar karşılaştırılabilirdir. Hastalardaki medyan yaş 75’tir (64 ile 91 yaş aralığı). %75,2’si beyaz ırktan, %59’u erkek hastalardan oluşmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü sınıflandırmasına göre başlangıçta hastaların %60,7’si tek başına AML, %32,4’ü miylodisplaziye bağlı değişiklikler ile AML, %4,1’i terapiye bağlı miyeloid neoplazma ve %2,9’u tekrar eden genetik anormallikleri ile birlikte AML olarak kategorize edilmiştir.

488 hastanın ITT analizinde (241 hasta VİDAZAve 247 hasta konvansiyonel tedavi rejimi ile tedavi edilmiştir.), VİDAZA tedavisi alan hastalar ile konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar da medyan sağkalım oranı sırasıyla 10,4 ay ve 6,5 aydır. Aradaki fark 3,8 aydır (p=0,1009). Tedavi etkisinin risk oranı 0,85’tir (%95 GA=0,69; 1,03). Bir yıllık sağkalım oranları VİDAZA alan hastalarda %46,5, konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda

%34,3’tür.

Önceden tanımlanmış başlangıçtaki prognostik faktörler için Cox PH modele uyarlanarak VIDAZA’nın konvansiyonel tedavi rejimleri karşılaştırması için risk oranı 0,8 (%95 GA=0,66; 0,99; p=0,0355) olarak belirlenmiştir.

Buna ek olarak, azasitidin ile önceden seçilmiş konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalar karşılaştırıldığında çalışma istatistiksel olarak belirli bir fark göstermemesine rağmen, VİDAZA kullanan hastaların sağkalım oranı konvansiyonel tedavi rejimi seçeneklerinden destek tedavisi ve düşük doz sitarabin artı destek tedavisi alan hastalardan daha uzundur. Yoğun kemoterapi ile destek tedavisi alan hastalar ile karşılaştırıldığında ise sağkalım oranı benzerlik göstermektedir.

VİDAZA’nın lehine toplam sağkalım yararı yönünden, bütün önceden seçilmiş alt gruplarda yaş [-75 yaş altı ve 75 yaş ve üstü], cinsiyet, ırk, ECOG performans durumu [0 veya 1 ve 2], temel sitogenetik risk [orta veya düşük], coğrafik bölge, AML’nin DSÖ sınıflandırması (miyelodisplaziye bağlı değişiklikler ile birlikte AML’yi de içeren), başlangıçtaki lökosit sayısı [≤ 5 x109/L ve >5 x 109/L], başlangıçtaki kemik iliği blastı [%50 ve daha az ve > %50’den çok], önceki MDS geçmişi] bir eğilim bulunmaktadır. Yalnızca çok küçük bir grupta toplam sağkalım risk oranı istatiksel anlamlılığa ulaşmıştır. Bu gruplar arasında zayıf sitogenetik riski olan hastalar, miyelodisplaziye bağlı değişiklikler olan AML hastaları, 75 yaş altı hastalar, kadın hastalar ve beyaz ırktan hastalar yer almaktadır.

Hematolojik ve sitogenetik cevaplar araştırmacılar ve IRC tarafından benzer sonuçlar ile değerlendirilmişlerdir. IRC tarafından tam yanıtların oranı (tam remisyon [CR] ve kan sayımı düzelmesiz tam remisyon [CRi]) VİDAZA grubu için % 27,8, ve birleştirilmiş konvansiyonel tedavi rejimi için % 25,1 olarak belirlenmiştir (p=0,5384). CR ve Cri’ye ulaşan hastalarda, remisyon için medyan süre VİDAZA kullanan hastalarda 10,4 ay (% 95 GA =7,5; 15,2) olup , konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise 12,3 aydır (% 95 GA =9; 17). VİDAZA ile tedavi edilen ve tam yanıt sağlanamayan hastalarda konvansiyonel tedavi rejimlerine göre sağ kalım avantajı gösterilmiştir.

Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan VİDAZA gurubundaki hastalardan %38,5’inin (%95 GA=31,1; 46,2) tedavi periyodu süresince eritrosit transfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran %27,6’dır (%95 GA=20,9; 35,1). Başlangıçta eritrosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçen medyan süre VİDAZA gurubunda 13,9 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süreye ulaşılamamıştır.

Çalışma başlangıcında trombosit transfüzyonuna bağımlı olan VİDAZA gurubundaki hastalardan %40,6’sının (%95 GA=30,9; 50,8) tedavi periyodu süresince trombosit transfüzyonuna bağımlılığı kalmamıştır. Birleştirilmiş konvasiyonel tedavi rejimi alan hastalarda bu oran %29,3’tür (%95 GA=19,7; 40,4). Başlangıçta trombosit transfüzyonuna bağımlı olan ve tedavi ile transfüzyona bağımsız hale gelen hastalar için, transfüzyona bağımsız hale gelmek için geçen medyan süre VİDAZA gurubunda 10,8 ay iken konvansiyonel tedavi rejimi alan hastalarda ise bu süre 19,2 aydır.

Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesi (HRQoL), Avrupa Organizasyonu Kanser Araştırma ve Tedavi Çekirdek Yaşam Kalitesi (EORTC QLQ-C30) anketi kullanılarak belirlenmiştir. HRQoL verileri test çalışmasındaki bütün popülasyonun alt kümesi için analiz edilebilir. Analizde bazı sınırlamalar olmasına rağmen, elde bulunan veriler VİDAZA tedavisi sırasında hastaların yaşam kalitesinde anlamlı bir kayıp yaşamadıklarını göstermektedir.

Hastalar (MDS, n = 10; JMML, n = 18, 3 aylık – 15 yaş arası; %71 erkek), minimum 3 siklus ve maksimum 6 siklus boyunca 28 günlük bir siklusun ilk 7 günü boyunca, günlük 75 mg/m2 intravenöz VİDAZA dozu ile tedavi edilmiştir.

MDS koluna hasta alımı, 10 MDS hastasından sonra etkililik gözlenmemesi nedeniyle durdurulmuştur: bu 10 hastada doğrulanmış yanıt kaydedilmemiştir.

JMML çalışma kolunda, 18 hasta (13 PTPN11, 3 NRAS, 1 KRAS somatik mutasyonu ve 1 nörofibromatozis tip 1 klinik tanılı [NF 1]) kaydedildi. On altı hasta 3 siklus, 5 hasta 6 siklus tedaviyi tamamladı. Toplam 11 JMML hastasında, 3. siklusun 28. gününde klinik yanıt alınmıştır. Bu 11 hastanın 9’unda (%50) doğrulanmış bir klinik yanıt gözlenmiştir (3 hastada

cCR – doğrulanmış tam yanıt ve 6 hastada cPR – doğrulanmış kısmi yanıt). VİDAZA ile tedavi edilen hasta kohortunda, 7 (%43,8) hastada sürekli trombosit yanıtı (sayımlar ≥ 100 × 109/L) gözlenmiş ve HSCT’de 7 (%43,8) hasta transfüzyona ihtiyaç duymuştur. 18 hastadan 17’si HSCT’ye geçmiştir.

Çalışma tasarımı nedeniyle (az hasta sayısı ve karışıklığa neden olan çeşitli faktörler), bu klinik çalışmadan HSCT öncesi VİDAZA’nın JMML hastalarında sağkalımı arttırdığı veya
arttırmadığı sonucu çıkarılamaz.

AZA-AML-004 çalışması, ilk tam remisyondan sonraki moleküler relaps gelişen AML tanılı pediyatrik hastalarda ve moleküler relapstaki AML’li çocuklarda ve genç erişkinlerde anti-kanser tedavisine kıyasla VİDAZA’nın güvenliğini, farmakodinamiğini ve etkinliğini değerlendirmek için bir Faz 2, çok merkezli, açık etiketli bir çalışmadır.

Bu küçük örneklem büyüklüğü nedeniyle, VİDAZA’nın pediyatrik AML’deki etkililiği belirlenemez.

Güvenlilik bilgileri için bkz. Bölüm 4.8.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Eğri altındaki alana (EAA) dayanarak subkutan uygulama sonrası azasitidinin I.V. azasitidine (tek 75 mg/m2 doz) göre biyoyararlanımı eğri altındaki alan (EAA) olarak yaklaşık %89’dur.

Azasitidinin subkutan uygulamasının eğri altındaki alanı ve maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) yaklaşık 25-100 mg/m2 doz aralığı içinde orantılıdır.

IV uygulamanın ardından ortalama dağılım hacmi 76 ± 26 L ve sistemik klirensi 147 ± 47 L/saattir.

Biyotransformasyon:

İn vitro verilere göre sitokrom P450 izoenzimleri (CYPler), UDP-glukuronoziltransferazlar (UGTler), sulfotransferazlar (SULTlar) ve glutatyon transferazların (GSTler) azasitidin metabolizmasında yer almadığı görülmektedir.

Eliminasyon:

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel popülasyonlar:

Karaciğer yetmezliğinin (bkz Bölüm 4.2), cinsiyetin, yaşın veya ırkın azasitidinin farmakokinetiği üzerine olan etkileri incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon
AZA-JMML-001 çalışmasında, Farmakokinetik analiz, 1. siklusun 7. gününde 10 MDS ve 18 JMML pediatrik hasta üzerinden gerçekleştirilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.1). Ortalama yaş MDS hastaları için 13,3 (yaş aralığı 1,9-15) ve JMML hastaları için de 2,1 (yaş aralığı 0,2-6,9) idi.

AZA-JMML-001 çalışmasından elde edilen farmakokinetik veriler birlikte toplanmış ve AZA-2002-BA-002 çalışmasında intravenöz yolla 75 mg/m2 dozluk VİDAZA uygulanan MDS’li 6 yetişkin hastadan alınan farmakokinetik verilerle karşılaştırılmıştır. VIDAZA’nın Cmax ve AUC0-t’nin ortalaması, intravenöz uygulamadan sonra yetişkin hastalar ve pediatrik hastalar arasında benzerdir (sırasıyla, 2750 ng/mL’ye karşı 2841 ng/mL ve 1025 ng∙saat/mL’ye karşılık 882,1 ng∙saat/mL).

AZA-AML-004 Çalışmasında farmakokinetik analiz, yedi hastanın doz sonrası en az bir

ölçülebilir farmakokinetik konsantrasyon saptanabilmiş altısının verileriyle yapılmıştır. (bkz. Bölüm 5.1). AML hastalarının medyan yaşı 6,7 ve yaş aralığı ise 2-12 idi.

AML’li çocuklarda ilk tam remisyon (CR1)’dan sonra moleküler relapsda gözlenen farmakokinetik (azasitidin) maruziyet, MDS’li 10 çocuk ve JMML’li 18 çocuğun havuzlanmış verilerinden elde edilen maruziyet ile karşılaştırılabilir ve ayrıca MDS’li yetişkinlerdeki azasitidin maruziyeti ile karşılaştırılabilir seviyededir.

Farmakogenomikler:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Azasitidin in vitro bakteriyel ve memeli hücre sistemlerinde hem gen mutasyonlarını hemde kromozomal anomalileri indükler. Azasitidinin potansiyel karsinojenitesi farelerde ve sıçanlarda incelenmiştir. Azasitidin 52 hafta boyunca haftada 3 defa intraperitonal (i.p.) uygulandığında, dişi farelerde hematopoetik sistem tümörlerini indüklemiştir. 50 hafta süreyle i.p. olarak uygulanan azasitidin ile tedavi edilen farelerde lenforetiküler sistem, akciğer, süt bezi ve deri tümörlerinin insidansının arttığı görülmüştür. Sıçanlarda bir tümör oluşturma çalışmasında testiküler tümörlerin insidansı artmıştır.

Azasitidin verilen farelerde, sert damağın kapanması sırasında veya kapanmasından önce beyinde gelişimsel anormallikler görülmüştür. Sıçanlara preimplantasyon sürecinde verildiğinde, azasitidin herhangi bir advers reaksiyon göstermemiştir; fakat organogenezis sırasında verildiğinde açıkça embriyotoksiktir. Organogenezis sırasında sıçanlarda meydana gelen fetal anomaliler şunlardır: MSS anomalileri (eksensefali, ensefalosel), kol-bacak anomalileri (mikromeli, yumru ayak, sindaktili, oligodaktili) ve diğerleri (mikroftalmi, mikrognazi, gastroşizis, ödem ve kaburga anormallikleri).

Azasitidinin, tedavi edilmemiş dişi fare ile çiftleşmeden önce erkek fareye uygulanması, fertilite azalması ve embriyonik ve postnatal gelişim sırasında yavrunun kaybı ile sonuçlanmıştır. Erkek sıçanlara verilmesi, testis ve epididimislerin ağırlığının azalması, sperm sayısının azalması, gebelik oranlarının azalması, çiftleşen dişilerde embriyoların kaybı ve anormal embriyo artışı ile sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.6).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol (E421)

6.2. Geçimsizlikler

Bu ürün, Bölüm 6.6’da belirtilen tıbbi ürünler dışındaki ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış toz flakonu: 48 ay

Hazırlandıktan sonra: VİDAZA, buzdolabında saklanmayan enjeksiyonluk su ile
hazırlandığında, hazırlanan tıbbi ürün 25°C’de 45 dakika ve 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Hazırlanan tıbbi ürünün saklama koşulları için Bölüm 6.3’e bakınız.

Ambalaj büyüklüğü: 1 flakon içinde 100 mg azasitidin.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Antikanser ilaçların imhası ve doğru şekilde tutulma prosedürleri uygulanmalıdır. Hazırlanan

azasitidin süspansiyonu cilt ile temas ederse, derhal ve iyice su ve sabun ile yıkanmalıdır.

Mukus membranlarla temas eder ise, su ile iyice yıkanmalıdır.

Hazırlama prosedürü:

1. Aşağıdaki malzemeler hazırlanmalıdır:

• Azasitidin flakonu: enjeksiyonluk su flakonu(ları); steril olmayan

cerrahi eldiven;

75 mg/m2 (%100)

2 flakon

37.5 mg/m2 (%50)

1 flakon

25 mg/m2 (%33)

1 flakon

Uygulama şekli:

Süspansiyonu hazırladıktan sonra filtre etmeyiniz!

Hazırlanan VİDAZA subkutan olarak üst kola, uyluğa veya karna 25 ölçekli iğne kullanarak enjekte edilmelidir (45-90o açı ile iğneyi sokunuz).

4 mL’den büyük dozlar iki ayrı bölgeye enjekte edilmelidir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının KontrolüYönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

“Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi Sarıyer – İstanbul
Tel: 0 212 335 8900
Fax: 0
e-mail:tr

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/ RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:26.11.2024

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ