VERTEBZOL 5 MG/100 ML I.V. INFUZYONLUK COZELTI
Temel Etkin Maddesi:
zoledronik asit monohidrat
Üreten İlaç Firması:
EXELTİS İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET ANONİM ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Temel Etkin Maddesi:
zoledronik asit monohidrat
Üreten İlaç Firması:
EXELTİS İLAÇ SANAYİİ VE TİCARET ANONİM ŞİRKETİ
Gerekli Reçete Durumu:
Beyaz Reçete ile satılır.
Barkod Numarası:
8699584690015
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
1473,76 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Barkod Numarası:
8699584690015
Hekimler İçin Klavuz:
TİTCK’nın Satış Fiyatı:
1473,76 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – M – KAS-İSKELET SİSTEMİ, M05 KEMİK, M05B KEMİK, M05BA Bisfosfonatlar, M05BA08, zoledronik asit monohidrat
Bilgilendirme:
İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.
ATC Sınıflaması:
ATC SINIFLAMASI – M – KAS-İSKELET SİSTEMİ, M05 KEMİK, M05B KEMİK, M05BA Bisfosfonatlar, M05BA08, zoledronik asit monohidrat
Personeller İçin Kullanma Talimatı
KULLANMA TALİMATI
VERTEBZOL 5 mg/100 mL IV infüzyonluk çözelti
Steril
Damar içine uygulanır.
Etkin madde: 100 ml’lik şişeler, 5.330 mg zoledronik asit monohidrata eşdeğer 5 mg zoledronik
asit (susuz) içerir.
Yardımcı maddeler: Mannitol, trisodyum sitrat dihidrat, sodyum hidroksit, hidroklorik asit, azot,
enjeksiyonluk su
Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.
•Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.•Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
•Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.
•Bu ilacın kullanımı sırasında doktora veya hastaneye gittiğinizde bu ilacı kullandığınızı doktorunuza söyleyiniz.
•Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.
Bu Kullanma Talimatında:
1. VERTEBZOL nedir ve ne için kullanılır?
2. VERTEBZOL kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
3. VERTEBZOL nasıl kullanılır?
4. Olası yan etkiler nelerdir?
5. VERTEBZOL’un saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1.VERTEBZOL nedir ve ne için kullanılır?
VERTEBZOL, damar içine uygulanan berrak, renksiz bir çözeltidir. Doktor veya hemşire
tarafından damarınıza tek seferde verilir.
ambalajlanmıştır. Her bir 100 ml’lik flakon, 5 mg zoledronik asit içerir.
1
VERTEBZOL, bifosfonatlar adı verilen bir ilaç grubuna aittir ve aşağıdaki amaçlarla kullanılmaktadır:
•Osteoporozu olan postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesi,
•Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesi,
•Ağız yolu ile ya da enjeksiyon şeklinde glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen (ör. Romatizmal hastalıklar, tip 1 diyabetin de aralarında olduğu bazı hormonal hastalıklar, kronik iltihabi barsak hastalıkları, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kanser tedavisi, organ nakli gibi durumlar) kadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,
•Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde,
Osteoporoz
Kemiklerin incelmesi ve güçsüzleşmesini içeren bir hastalıktır ve menopozdan sonra kadınlarda sık görülür; ancak erkeklerde de görülebilir. Menopozda, kadınların yumurtalıkları kemikleri sağlıklı tutmaya yardımcı olan kadınlık hormonu östrojenin üretimini durdurur. Menopozdan sonra kemik kaybı ortaya çıkar, kemikler güçsüzleşir ve daha kolay kırılır. Ayrıca uzun süreli steroid kullanımı sonucunda kadınlarda ve erkeklerde kemik gücüne etki eden osteoporoz oluşabilir. Osteoporozlu pek çok hastada hiç semptom görülmez; ancak bu hastalar yine de kemik kırığı riski altındadırlar, çünkü osteoporoz kemiklerini daha güçsüz yapmıştır. Ayrıca, cinsiyet hormonlarının, özellikle de androjenlerden dönüşen östrojenlerin dolaşımdaki düzeylerinin azalması da erkeklerde daha kademeli bir şekilde gözlenen kemik kaybında rol oynamaktadır. VERTEBZOL hem erkeklerde hem de kadınlarda kemiği güçlendirir ve böylece kırılma olasılığını azaltır. VERTEBZOL uzun süre işe yaradığı için yeni bir VERTEBZOL dozuna 1 yıldan daha önce gereksinimiz olmayacaktır.
Kemiğin Paget hastalığı
Yaşlı kemik materyalinin yıkılması ve yerine yeni kemik materyalinin gelmesi normaldir. Bu sürece yeniden yapılanma (remodelling) adı verilmektedir. Paget hastalığında, kemiğin yeniden yapılanma süreci çok hızlı gerçekleşir ve yeni kemik materyali hastalıklı biçimde büyür; bu da normalden zayıf olmasına yol açar. Hastalık tedavi edilmezse, kemikler deforme ve ağrılı hale gelir ve kırılabilir. VERTEBZOL kemik yapılanma sürecini normale döndürüp normal kemik oluşumunu sağlayarak kemiğin eski gücüne yeniden kavuşmasını sağlar.
2.VERTEBZOL’u kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
Size VERTEBZOL verilmeden önce, doktorunuz tarafından verilen tüm talimatlara dikkatlice uyunuz.
2
VERTEBZOL’u aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer,
•Hipokalseminiz varsa (yani kanınızdaki kalsiyum düzeyi çok düşükse).
•Şiddetli böbrek sorunlarınız varsa.
•Gebe iseniz veya gebe kalmayı planlıyorsanız.
•Emziriyorsanız.
•Zoledronik asit, diğer bisfosfonatlar veya VERTEBZOL’un içeriğindeki diğer maddelere karşı alerjiniz (aşırı duyarlılığınız) varsa.
VERTEBZOL’u aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Size VERTEBZOL verilmeden önce, şunları doktorunuza söyleyiniz.
•VERTEBZOL ile aynı etkin maddeyi içeren Zometa ile tedavi görüyorsanız.
•Böbrek sorununuz varsa ya da önceden olmuşsa.
•İleri yaşta iseniz.
•Eğer VERTEBZOL almadan önce ya da aldıktan sonra vücudunuzda yeteri kadar su yoksa (dehidrasyon).
•Kalsiyum ya da D Vitamini eksikliğiniz varsa.
•Günlük kalsiyum ve vitamin D takviyesi alamıyorsanız.
•Boynunuzdaki yer alan tiroid ve paratiroid olarak adlandırılan bezlerin bir kısmı ya da tamamı cerrahi olarak alınmışsa.
•Bağırsaklarınızın bir bölümü cerrahi olarak alınmışsa.
VERTEBZOL kullanmadan önce, çene, diş eti ya da her ikisinde de ağrı, şişme veya uyuşma varsa (ya da önceden oldu ise) ya da çeneniz ağırlaşıyor ya da dişiniz çekildi ise doktorunuza bildiriniz.
VERTEBZOL kullanmadan önce, diş tedavisi görüyorsanız ya da size diş cerrahisi uygulanacaksa, VERTEBZOL tedavisi gördüğünüzü diş doktorunuza söyleyiniz.
Özellikle uzun süre osteoporoz tedavisi alan hastalarda uyluk kemiğinde alışılmadık kırıklar meydana gelebilir. Eğer uyluk, kalça ya da kasığınızda ağrı, güçsüzlük ya da rahatsızlık yaşarsanız bunu doktorunuza anlatınız, çünkü bu olası bir uyluk kemiği kırığının erken göstergesi olabilir.
İlacın yarar/zarar oranına göre kesilmesi gündeme gelebilir.
VERTEBZOL 18 yaşın altındaki kişilere önerilmemektedir. Çocuklarda ve ergenlerde VERTEBZOL kullanımı incelenmemiştir.
3
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza başvurunuz.
VERTEBZOL’un yiyecek ve içeceklerle birlikte kullanımı
VERTEBZOL tedavisi uygulanmadan önce ve sonra, doktorunuzun talimatına uygun şekilde mutlaka yeterli miktarda (en az bir ya da iki bardak) sıvı alınız. Böylece dehidrasyonun önlenmesi sağlanmış olur. VERTEBZOL tedavisinin uygulandığı gün normal bir şekilde beslenebilirsiniz.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Gebe iseniz veya gebe kalmayı planlıyorsanız VERTEBZOL kullanmamalısınız.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emziriyorsanız size VERTEBZOL kullanmamalısınız.
Herhangi bir ilaç almadan önce doktorunuza ya da eczacınıza danışınız.
Araç ve makine kullanma
VERTEBZOL kullanımı sırasında baş dönmesi hissediyorsanız, kendinizi iyi hissedinceye kadar araç ve makine kullanmayınız.
VERTEBZOL’un içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Böbreklerinize zararlı olduğu bilinen herhangi bir ilaç (aminoglikozid grubu antibiyotikler gibi), örneğin idrar söktürücü ilaçlar (diüretik) almakta iseniz doktorunuzun bunu bilmesi özellikle önemlidir.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise, lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
4
3.VERTEBZOL nasıl kullanılır?
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
Doktorunuz her VERTEBZOL uygulamasından önce böbrek fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testi yapmalıdır. Doktorunuzun ya da hemşirenizin talimatı üzerine, VERTEBZOL uygulamasından önce, birkaç saat içinde, en az bir ya da iki bardak sıvı (tercihen su) almanız sizin için önemlidir.
Osteoporoz
Normal doz, doktorunuz veya hemşireniz tarafından damarınıza yılda bir kez infüzyon yoluyla uygulanan 5mg’dır. İnfüzyon en az 15 dakika sürecektir.
Yakın zamanda kalça kırığı geçirdiyseniz, VERTEBZOL’un kalça onarım cerrahisinden iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir.
Doktorunuz ya da hemşireniz tarafından size verilen tüm talimatlara dikkatlice uyunuz.
Kalsiyum ve D vitamini takviyelerinin (örneğin tabletler) doktorunuzun yönlendirdiği şekilde alınması çok önemlidir.
Osteoporoz için VERTEBZOL bir yıl etki gösterir. Bir sonraki doza bir yıl sonra ihtiyacınız olacaktır.
Paget hastalığı
Normal doz, doktorunuz veya hemşireniz tarafından damarınıza tek bir infüzyon yoluyla uygulanan 5 mg’dır. İnfüzyon en az 15 dakika sürecektir. VERTEBZOL uzun bir süre etki gösterdiğinden, bir yıl ya da daha uzun bir süre yeni bir VERTEBZOL dozuna ihtiyacınız olmayacaktır.
Doktorunuz ya da hemşireniz tarafından size verilen tüm talimatlara dikkatlice uyunuz.
Doktorunuz VERTEBZOL verildikten sonra en az ilk 10 gün kalsiyum ve D vitamini takviyeleri (örn., tabletler) almanızı önerebilir. İnfüzyondan sonraki dönemde kanınızdaki kalsiyum düzeyinin çok düşük düzeye inmemesi için bu öneriyi dikkatlice yerine getirmeniz çok önemlidir.
Paget hastalığında VERTEBZOL bir yıldan uzun bir süre etki gösterebilir ve doktorunuz yeniden tedavi uygulanması gerekip gerekmediğini size bildirecektir.
Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.
Eğer VERTEBZOL’un etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
5
Değişik yaş grupları:
Çocuklar ve ergenlik dönemindeki gençlerde (18 yaş altı) kullanım:
Çocuklarda ve ergenlik dönemindeki gençlerde VERTEBZEL kullanılması önerilmez. Çünkü bu hasta gruplarında kullanımı incelenmemiştir.
Yaşlılarda (65 yaş ve üzeri) kullanım:
65 yaş ve üzerindeki hastalar için özel bir doz önerisi yoktur.
Özel kullanım durumları:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer ya da böbrek yetmezliğiniz varsa dikkatle kullanınız. Şiddetli böbrek yetmezliğiniz varsa kullanmayınız.
VERTEBZOL’u kullanmayı unutursanız
Randevunuzun yeniden planlanması için doktorunuza ya da hastaneye başvurunuz.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
VERTEBZOL ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
VERTEBZOL tedavisini durdurmayı düşünüyorsanız lütfen randevunuza giderek bu konuyu doktorunuzla konuşunuz. Doktorunuz size önerilerde bulunacak ve VERTEBZOL ile ne kadar süreyle tedavi görmeniz gerektiğine karar verecektir.
4.Olası yan etkiler nelerdir?
Tüm ilaçlar gibi, VERTEBZOL’un içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. Çoğu durumda özel bir tedavi gerekmemektedir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır: Çok yaygın:10 hastanın en az 1’inde görülebilir.
Yaygın:10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan:100 hastanın birinden az, fakat 1.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek:1.000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir. Çok seyrek:10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Bilinmiyor: Eldeki veriler ile belirlenemeyecek kadar az hastada görülebilir.
İlk infüzyonla ilgili yan etkiler çok sık görülmekte (hastaların %30’dan fazlasında), ancak daha sonraki infüzyonlarda daha az sıklıkta ortaya çıkmaktadır. Ateş, titreme, kas veya eklem ağrısı ve baş ağrısı gibi yan etkilerin çoğunluğu Zoledronik Asit verilişinden sonraki ilk üç gün içinde
6
meydana gelmektedir. Semptomlar genellikle hafif ila orta şiddette olmakta ve üç gün içinde
kaybolmaktadır. Doktorunuz bu yan etkileri azaltmak için ibuprofen ya da parasetamol gibi hafif
bir ağrı kesici önerebilir. Bu yan etkilerin görülme olasılığı daha sonraki VERTEBZOL dozlarıyla
birlikte azalmaktadır.
Çok yaygın:
– Ateş
Yaygın:
– Baş ağrısı, baş dönmesi,
– Bulantı, kusma, ishal,
– Kas ağrısı, kemik ve/veya eklem ağrısı, sırt, kol ve bacak ağrısı,
– Grip benzeri belirtiler (yorgunluk, titreme, kemik ve/veya eklem ağrısı),
– Titreme,
– Yorgunluk hissi, dikkat bozukluğu, güçsüzlük, ağrı, iyi hissetmeme,
– İnfüzyon bölgesinde kızarıklık, şişme ve/veya ağrı gibi deri reaksiyonları
Paget hastalığı olan hastalarda: kandaki kalsiyum düzeyinin düşük olmasına bağlı semptomlar;
örneğin kas spazmları, ya da uyuşukluk veya özellikle ağız kenarında karıncalanma hissi.
VERTEBZOL kullanımı ile postmenopozal osteoporoz hastalarında düzensiz kalp ritmi (atriyal
fibrilasyon) görülmüştür. Kalp ritmindeki bu düzensizliğe VERTEBZOL’un neden olup olmadığı
kesin olarak bilinmemektedir; ancak VERTEBZOL aldıktan sonra rahatsızlık hissederseniz
doktorunuza haber veriniz.
Yaygın olmayan:
– Grip, üst solunum yolu enfeksiyonu,
– Kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma,
– İştah kaybı,
– Uykusuzluk, bilinç ve dikkat azalmasını içeren uyuklama, iğne batma hissi veya
karıncalanma hissi,
– Çok yorgun hissetme,
– Titreme,
– Geçici bilinç kaybı,
– Gözde enfeksiyon veya tahriş veya ağrı, kızarıklık, ışığa duyarlılık,
– Başta dönme hissi,
– Kan basıncına artış, hararet,
– Öksürük, nefes darlığı,
– Mide rahatsızlığı,
– Kaşıntı, ciltte kızarıklık,
7
– Boyun ağrısı, kas, kemik ya da eklem katılığı, eklem şişmesi, kas spazmı, omuz ağrısı, göğüs kaslarında ve göğüs kafesinde ağrı, eklem iltihabı, kas güçsüzlüğü,
– Normal olmayan böbrek testi sonuçları, düzensiz sıklıkta idrara çıkma, elde, bileklerde ve ayaklarda şişme,
– Susama, diş ağrısı, tat bozukluğu
Çok seyrek:
– Dış kulak yolunda osteonekroz (bifosfonat sınıfı advers reaksiyonu)
Bilinmiyor:
– Baş dönmesi ve solunum güçlüğü dahil ciddi alerjik reaksiyonlar, özellikle yüzde ve boğazda şişme,
– Kan basıncında düşüş,
– Ağızda, dişlerde ve çenede ağrı, ağzın içinde şişme ya da yaralar, çenede uyuşma ya da ağırlık hissi veya diş kaybı,
– Böbrek bozukluğu (az idrara çıkma gibi),
– Ateş,
– Kusma ve ishal gibi doz sonrası belirtilere bağlı gelişebilen vücut sıvısında azalma
Özellikle osteoporoz için uzun süredir tedavi görmekte olan hastalarda seyrek olarak kalça (uyluk) kemiğinde olağandışı kırıklar meydana gelebilir. Eğer kalçanızda, uyluğunuzda (diz ve kalça arasında) ya da kasığınızda ağrı, güçsüzlük ya da rahatsızlık hissederseniz doktorunuzla konuşunuz; çünkü bu, kalça kırığının erken bir belirtisi olabilir.
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5.VERTEBZOL’un saklanması
Doktor, hemşire veya eczacınız VERTEBZOL’un uygun şekilde nasıl saklanacağını bilmektedir.
8
VERTEBZOL’u çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
Açılmamış flakonları 25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
Mikrobiyal kontaminasyonun önlenebilmesi için, ürün kullanıma hazır hale getirildikten sonra ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde bu süre 2°C-8°C’de 24 saati geçmemelidir. Buzdolabında saklanmış çözelti kullanılmadan önce oda sıcaklığına getirilmelidir.
Son kullanma tarihi ile uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra VERTEBZOL’u kullanmayınız.
Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.
Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz VERTEBZOL’u kullanmayınız.
Ruhsat Sahibi:
Exeltis İlaç San. ve Tic. A.Ş.
Kültür Mah. Nisbetiye Cad.
Akmerkez B Blok Kat: 6 D: 574
Etiler, Beşiktaş / İstanbul
Üretim Yeri:
Mefar İlaç Sanayii A.Ş.
Ramazanoğlu Mah. Ensar Cad. No: 20
Kurtköy, Pendik / İstanbul
Bu kullanma talimatı 28.02.2019 tarihinde onaylanmıştır.
9
SAĞLIK MESLEĞİ MENSUPLARINA YÖNELİK BİLGİ
Aşağıdaki bilgiler yalnızca tıp ya da sağlık mesleği mensupları içindir.
5 mg VERTEBZOL dozu mutlaka en az 15 dakika içinde uygulanmalıdır. VERTEBZOL uygulanmadan önce ve sonra hastalar mutlaka uygun biçimde hidrate edilmelidir. Bu özellikle diüretik tedavi alan hastalarda önemlidir.
Böbrek yan etki riskini en aza indirgemek için aşağıdaki önlemler dikkate alınmalıdır: Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi <35 mL/dakika) VERTEBZOL kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir; her VERTEBZOL dozundan önce serum kreatinin düzeyi ölçülmeli ve kreatinin klerensi hesaplanmalıdır; VERTEBZOL böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır. Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir, risk altında olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin ara kontrolü düşünülmelidir. Diüretik tedavi alanlar olmak üzere hastalar VERTEBZOL uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir. Tek bir VERTEBZOL dozu 5 mg’ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır.
Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda VERTEBZOL infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir.
Önceden var olan hipokalsemi VERTEBZOL ile tedaviye başlamadan önce mutlaka yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini ile desteklenmelidir. Diğer mineral metabolizması bozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, kalsiyumun bağırsaklarda kötü emilimi) etkili biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler böyle hastalarda klinik gözlem yapmayı düşünmelidir.
Kemik döngüsü artışı kemiğin Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asidin kemik döngüsü üzerindeki etkisinin hızlı başlaması nedeniyle, bazen semptomatik olan geçici hipokalsemi gelişebilir ve genellikle VERTEBZOL infüzyonundan sonraki ilk 10 gün içinde maksimum düzeyde olur.
VERTEBZOL uygulamasıyla bağlantılı olarak yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı önerilmektedir. Ayrıca, Paget hastalığı bulunan kişilerin VERTEBZOL uygulandıktan sonra en az 10 gün süreyle, en az 500 mg elementel kalsiyuma karşılık gelen yeterli kalsiyum takviyesini günde iki kez almaları şiddetle tavsiye edilmektedir. Hastalar hipokalsemi semptomları konusunda bilgilendirilmeli ve riskli dönem sırasında yeterli klinik gözlem altında
10
tutulmalıdır. Paget hastalığı olan hastalarda VERTEBZOL infüzyonundan önce serum kalsiyum düzeyinin ölçülmesi önerilir.
Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, ilk VERTEBZOL infüzyonundan önce oral yolla veya intramüsküler yolla 50,000 ile 125,000 IU D vitamini yükleme dozu verilmesi önerilmektedir.
VERTEBZOL nasıl hazırlanır ve uygulanır
•VERTEBZOL 5 mg çözelti kullanıma hazırdır.
Tek kullanımlıktır. Kullanılmamış çözeltiler atılmalıdır. Yalnızca berrak, partikül içermeyen ve rengi bozulmamış çözeltiler kullanılmalıdır. VERTEBZOL başka ilaçlar ile karıştırılmamalı ve aynı anda intravenöz olarak verilmemelidir ve delikli bir infüzyon hattı yoluyla sabit infüzyon hızında uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha az olmamalıdır. VERTEBZOL’un kalsiyum içeren herhangi bir çözeltiyle temas etmesine kesinlikle izin verilmemelidir. Buzdolabında muhafaza ediliyorsa uygulamadan önce oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir. İnfüzyonun hazırlanması sırasında aseptik teknikler uygulanmalıdır. İnfüzyon mutlaka standart tıbbi uygulamaya uygun şekilde yapılmalıdır.
VERTEBZOL’un saklanması
VERTEBZOL’u çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
VERTEBZOL’u kutunun ve flakonun üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra kullanmayınız.
Açılmamış flakonları 25° C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
Mikrobiyal kontaminasyonun önlenebilmesi için, şişe açıldıktan sonra ürün hemen kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanımdaki saklama süreleri ve kullanımdan önceki koşullar kullanıcının sorumluluğundadır ve normalde bu süre 2°C-8°C’de 24 saati geçmemelidir. Buzdolabında saklanmış çözelti kullanılmadan önce oda sıcaklığına gelmesi beklenmelidir.
11
Doktorlar İçin Kullanma Talimatı
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
VERTEBZOL 5 mg/100 ml IV infüzyonluk çözelti
2. KALİTATİF VE KANTİFATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Zoledronik asit monohidrat 0.0533 mg (ml başına 0.05 mg susuz zoledronik asite eşdeğer bazda)
Yardımcı maddeler:
Trisodyum sitrat dihidrat : 30.0 mg
Mannitol
: 4950 mg Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon çözeltisi
Çözelti, steril, berrak ve renksizdir.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonları
VERTEBZOL,
•Osteoporozu olan, postmenopozal kadınlarda ve erkeklerde vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde,
•Kadınlarda ve erkeklerde osteoporoza bağlı kalça kırığı sonrası yeni klinik kırıkların önlenmesinde,
•Günde 7,5 mg prednizolon veya eşdeğeri sistemik glukokortikoid tedavisine başlanan veya tedavisi devam eden ve tedavinin 12 aydan daha uzun süre devam etmesi beklenen kadın ve erkeklerde glukokortikoide bağlı osteoporozun tedavisinde,
•Kadın ve erkeklerde kemikteki Paget hastalığının tedavisinde endikedir.
4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
Postmenopozal osteoporoz, erkeklerde osteoporoz tedavisi ve uzun süren glukokortikoid tedavisine bağlı osteoporoz tedavisi için önerilen doz, yılda bir kez uygulanan 5 mg intravenöz VERTEBZOLinfüzyonudur.
1
Yakın zamanda düşük travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan hastalarda, VERTEBZOL infüzyonunun kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanması önerilir (Bkz. Bölüm 5.1).
Paget hastalığının tedavisi için, VERTEBZOL yalnızca kemikteki Paget hastalığının tedavisi konusunda deneyim sahibi hekimler tarafından reçete edilmelidir. Önerilen doz, 5 mg’lık tek bir intravenöz VERTEBZOL infüzyonudur.
Paget hastalığı tedavisinin tekrarlanması: Paget hastalığında VERTEBZOL ile başlangıç tedavisinden sonra tedaviye cevap veren hastalarda, uzun bir remisyon dönemi gözlemlenir. Yeniden tedavi, nüksün olduğu hastalarda başlangıç tedavisini takiben bir yıl ya da daha uzun bir aralık sonrasında ilave bir intravenöz infüzyon yoluyla 5 mg VERTEBZOL uygulamasından oluşmaktadır. Paget hastalığının yeniden tedavisi ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).
Kalsiyum ve D vitaminin diyetle alımının yetersiz olduğu osteoporozlu kadınlarda yeterli kalsiyum ve D vitamini desteği verilmesi önemlidir (bkz Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).
Uygulama şekli:
VERTEBZOL 5 mg/100 mL infüzyon çözeltisi, delikli bir infüzyon seti aracılığıyla intravenöz yoldan ve sabit bir infüzyon hızında uygulanır. İnfüzyon süresi 15 dakikadan daha kısa olmamalıdır (VERTEBZOL infüzyonu ile ilgili bilgi için, Bkz. Bölüm 6.6.).
Hastalar, VERTEBZOL verilmeden önce, gereken şekilde hidrate edilmiş olmalıdırlar. Bu, özellikle yaşlılarda ve diüretik tedavisi gören hastalarda önemlidir.
VERTEBZOL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin VERTEBZOL uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.4).
Yakın zamanda kalça kırığı geçirmiş hastalarda, ilk VERTEBZOL uygulamasından önce oral yolla ya da intramüsküler yolla 50,000 ile 125,000 IU Vitamin D verilmesi önerilir.
VERTEBZOL uygulandıktan sonraki üç gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı, VERTEBZOLuygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir.
2
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda VERTEBZOL kullanılmı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Kreatinin klerensi ≥35 mL/dakika olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki erişkinlerde güvenlilik ve etkinlikle ilgili verilerin olmaması nedeniyle bu yaş gruplarında VERTEBZOLkullanılması önerilmez.
Geriyatrik Popülasyon (≥ 65 yaş):
Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzer olması sebebiyle doz ayarlamasına gerek yoktur.
4.3. Kontrendikasyonlar
•Etkin maddeye, herhangi bir bifosfonata ya da yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı aşırı duyarlılıkta,
•Hipokalsemisi bulunan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4),
•Kreatinin klerensi <35 mL/dakika olan hastalarda ve akut böbrek bozukluğu kanıtı olanlarda (Bkz. Bölüm 4.4),
•Gebelik ve laktasyonda (Bkz. Bölüm 4.6) kontrendikedir.
4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Böbrek bozukluğu:
Şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi <35 mL/dakika) VERTEBZOL kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir.
Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya ileri yaş, eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da zoledronik asit uygulamasından sonra dehidratasyon oluşumu dahil diğer risk faktörlerini taşıyan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Hastalarda tek bir zoledronik asit uygulamasından sonra böbrek bozukluğu gözlenmiştir. Önceden böbrek bozukluğu olan ya da yukarıda tanımlanan risk faktörlerinden herhangi birini taşıyan hastalarda nadir olarak diyaliz gerektiren ya da ölüm ile sonuçlanan böbrek yetmezliği meydana gelmiştir.
3
Renal yan etki riskini en aza indirmek için aşağıdaki önlemler alınmalıdır:
•Her bir VERTEBZOL dozundan önce kreatinin klerensi hesaplanmalıdır (örneğin; Cockcroft-Gault formülü ile). Önceden böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda serum kreatinin düzeyindeki geçici artış daha fazla olabilir, risk altında olan hastalarda serum kreatinin ara kontrolü düşünülmelidir.
•VERTEBZOL, böbrek fonksiyonunu etkileyebilecek diğer tıbbi ürünler ile bir arada verildiğinde dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
•Hastalar, özellikle yaşlı ve diüretik tedavisi alanlar VERTEBZOL uygulamasından önce uygun şekilde hidrate edilmelidir.
•Tek bir VERTEBZOL dozu 5 mg’ı aşmamalıdır ve infüzyon süresi en az 15 dakika olmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Önceden var olan hipokalsemi:
VERTEBZOL tedavisine başlanmadan önce yeterli kalsiyum ve D vitamini alımı ile önceden var olan hipokalsemi tedavi edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.3). Diğer mineral metabolizma bozuklukları da (örn. paratioroid rezervi yetersizliği, ince bağırsaklarda kalsiyum emilim bozukluğu) etkin biçimde tedavi edilmelidir. Hekimler, bu hastaların klinik gözetimini yapmayı göz önünde bulundurmalıdır.
Paget’de hipokalsemi:
Kemik döngüsünün (turnover) artmış olması kemikteki Paget hastalığının tipik bir özelliğidir. Zoledronik asitin kemik döngüsü üzerindeki kısa etki başlama süresi yüzünden, bazen semptomatik olabilen, geçici hipokalsemi gelişebilir ve bu durum VERTEBZOL infüzyonundan sonraki ilk 10 gün içerisinde maksimum düzeydedir (Bkz. bölüm 4.8).
VERTEBZOL uygulaması ile birlikte yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önerilir. Ayrıca Paget hastalığı bulunan hastalarda, günde iki kez alınan en az 500 mg elementer kalsiyuma karşılık gelen yeter miktardaki kalsiyum takviyesinin VERTEBZOL uygulandıktan sonraki 10 gün süreyle sürdürülmesi özellikle tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2). Hastalar, hipokalseminin belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve risk altında olunan dönem boyunca
VERTEBZOL infüzyonu öncesinde hastaların serum kalsiyum düzeylerinin ölçülmesi önerilir.
VERTEBZOL dahil bifosfonat alan hastalarda, şiddetli ve bazen iş göremezliğe yol açan kemik, eklem ve/veya kas ağrısı seyrek olarak bildirilmiştir.
4
Çene osteonekrozu (ONJ):
Zoledronik asit dahil olmak üzere bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu olguları
oluşturmaktadır. Bu hastaların pek çoğu aynı zamanda kemoterapi ve kortikosteroid de almaktadır. Bildirilen olguların büyük çoğunluğu, örneğin diş çekilmesi gibi dental işlemler ile ilişkilendirilmiştir. Pek çoğunda osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulguları vardır. Eşlik eden risk faktörlerine (örn. kanser, kemoterapi, kortikosteroid, kötü ağız hijyeni) sahip hastalar, bifosfonatlar ile tedavi edilmeden önce diş sağlığını koruyucu uygun bir önlem olarak diş muayenesinden geçmelidirler. Tedavi sırasında bu kişilerde mümkünse invazif dental prosedürler uygulanmamalıdır. Bifosfonat tedavisi sırasında çene osteonekrozu gelişen hastalarda, diş cerrahisi uygulanması durumun alevlenmesine neden olabilir. Dental prosedür gereken hastalar için bifosfonat tedavisini bırakmanın çene osteonekrozu riskini azalttığını ya da azaltmadığını düşündürecek herhangi bir veri yoktur. Her hasta için tedavi planı, tedaviyi yapan hekimin klinik kararına göre ve kişisel yarar/risk değerlendirmesine dayanarak yönlendirilmelidir.
VERTEBZOL, onkoloji hastalıklarında kullanılan Zometa ile aynı etkin maddeyi (zoledronik asit) içermektedir. Zometa ile tedavi görmekte olan bir hasta VERTEBZOL ile tedavi görmemelidir.
Atipik femur kırıkları:
Bifosfonat tedavisi ile öncelikle osteoporoz için uzun süreli tedavi gören hastalarda atipik subtrokanterik ve femur şaft kırıkları bildirilmiştir. Bu transvers veya kısa oblik kırıklar, femur boyunca küçük trokanterin alt kısmından suprakondiler çanın üst kısmına kadar herhangi bir yerde meydana gelebilir. Bu kırıklar minimal travma sonrasında ya da travma olmaksızın meydana gelir ve bazı hastalar tam femur kırığı ile başvurmadan önce haftalar ila aylar boyunca uyluk veya kasık ağrısı yaşar. Kırıklar sıklıkla iki taraflıdır; bu nedenle femur şaft kırığı yaşayan bifosfonat ile tedavi edilen hastalarda kontralateral femur muayene edilmelidir. Bu kırıkların iyileşmesinin kötü olduğu da bildirilmiştir. Atipik femur kırığı şüphesi olan hastalarda bireysel risk/yarar analizine dayalı olarak hasta değerlendirmesi yapılana kadar bifosfonat tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Bu kırıklar aynı zamanda bifosfonatlarla tedavi edilmeyen osteoporotik hastalarda da meydana geldiğinden nedensellik belirlenememiştir.
ACLASTA dahil, bifosfonat tedavisi sırasında hastalara herhangi bir uyluk, kalça veya kasık ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmeli ve bu tip semptomlarla başvuran her hasta olası femur kırığı açısından değerlendirilmelidir.
5
Dış kulak yolunda osteonekroz:
Çoğunlukla uzun süreli tedaviyle ilişkili olarak, bifosfonat kullanımı ile dış kulak yolunda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Dış kulak yolundaki osteonekroz için olası risk faktörleri steroid kullanımı, kemoteropi ve/veya enfeksiyon ve travma gibi lokal risk faktörleri içermektedir. Kronik kulak enfeksiyonları dahil olmak üzere kulak semptomları görülen bifosfonat alan hastalarda, dış kulak yolunda osteonekroz olasılığı düşünülmelidir.
Bu tıbbi ürün her dozunda 4950 mg mannitol içerse de dozu ve kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarıya gerek yoktur.
4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmaz ve insan sitokrom P450 enzimlerini in vitro olarak etkilemez (Bkz. Bölüm 5.2). Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaz (yaklaşık %43-55 bağlıdır) ve bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
Zoledronik asit, böbrek yoluyla atılır. VERTEBZOL böbrek fonksiyonunu önemli derecede etkileyebilecek ilaçlar (örn. aminoglikozidler ya da dehidratasyona neden olan diüretikler) ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Böbrek bozukluğu olan hastalarda öncelikli olarak böbreklerden atılan eş zamanlı ilaç kullanımına sistemik maruziyet artabilir.
4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) VERTEBZOL çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmez ve tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.
Gebelik dönemi
Zoledronik asidin gebelerde kullanılmasına ilişkin yeterli veri yoktur. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir.
VERTEBZOL, gebelik döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).
6
Laktasyon dönemi
Zoledronik asitin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. VERTEBZOL, laktasyon döneminde kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).
Üreme yeteneği/Fertilite
Hayvanlarda yapılan çalışmalarda doğum kusurları dahil üreme üzerinde toksikolojik etkiler gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3.). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir.
4.7. Araç ve makina kullanımı üzerindeki etkiler
VERTEBZOL’un araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamış olsa da baş dönmesi gibi yan etkileri araç ve makina kullanımı üzerine etkili olabilir.
4.8. İstenmeyen etkiler
Zoledronik asitin birinci, ikinci ve üçüncü infüzyonu ardından doz sonrası belirtilerin görüldüğü genel hasta yüzdesi sırasıyla % 44.7, % 16.7 ve % 10.2’dir. Birinci infüzyonu takiben bireysel belirtiler ve sıklıkları şu şekildedir: ateş (% 17.1), kas ağrısı (% 7.8), grip benzeri belirtiler (% 6.7), eklem ağrısı (% 4.8), baş ağrısı (% 5.1). Bu belirtilerin sıklığı, Zoledronik asit uygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkmıştır. Bu belirtilerin çoğu hafif-orta derecede etkilidir ve olay başladıktan sonraki 3 gün içinde ortadan kaybolmuştur. Doz sonrası semptomlar yaşayan hastaların yüzdesi, daha küçük bir çalışma grubunda daha düşük bulunmuştur (ilk, ikinci ve üçüncü infüzyondan sonra sırasıyla %19.5, %10.4, %10.7).
VERTEBZOLuygulandıktan sonraki 3 gün içinde ortaya çıkan doz sonrası belirtilerin insidansı VERTEBZOL uygulandıktan kısa süre sonra parasetamol veya ibuprofen uygulanarak azaltılabilir (Bkz. Bölüm 4.2).
HORIZON – Pivotal Kırık Çalışması [PFT] (Bkz. bölüm 5.1), Zoledronik asit ve plasebo alan hastalarda atriyal fibrilasyonun genel sıklığı sırasıyla % 2.5 (3.862 hastadan 96’sı) ve % 1.9 (3.852 hastadan 75’i) idi. Atriyal fibrilasyon ciddi yan etkisinin oranı, Zoledronik asit alan hastalarda (% 1.3, 3.862 hastadan 51’i) plasebo alan hastalara (% 0.6, 3.852 hastadan 22’si) kıyasla artmıştır. Artan atriyal fibrilasyon insidansının ardındaki mekanizma bilinmemektedir. Osteoporoz çalışmalarında (PFT, HORIZON – Yineleyen Kırık Çalışması [RFT]) toplu atriyal fibrilasyon insidansları zoledronik asit ile plasebo arasında karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur (sırasıyla %2.6 ve %2.1). Atriyal fibrilasyon ciddi advers olayları için toplu insidans, zoledronik asit için %1.3, plasebo için %0.8 olmuştur.
VERTEBZOL ile ilişkili olduğundan şüphe duyulan advers reaksiyonlar; çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000, <1/100); seyrek (≥1/1000, <1/10000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak Tablo 1’de gösterilmiştir.
7
Her sıklık grubu içinde advers reaksiyonlar azalan ciddiyet sırasıyla dizilmiştir. Tablo 1*
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
İnfluenza, nazofarenjit
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları
Anemi
İmmün sistem bozuklukları
Bilinmiyor **
bronkokonstriksiyon,
ürtiker ve anjiyoödem vakaları ve çok nadir görülen anafilaktik reaksiyon/şok dahil olmak üzere aşırı duyarlılık reaksiyonları
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın
Hipokalsemi *
Anoreksi, iştah azalması
Pskiyatrik hastalıklar
Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın
Baş ağrışı, baş dönmesi
Letarji, parestezi, somnolans (uyku hali), tremor, senkop, tat bozukluğu
Göz hastalıkları
Yaygın
Göz kızarıklıgı
Konjuktivit, göz ağrısı
Seyrek
Üveit, episklerit, iritis
Bilinmiyor**
Sklerit, ve orbital iltihap
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Vertigo
Damar hastalıkları
Hipertansiyon, flushing
Bilinmiyor**
Hipotansiyon (risk faktörü tasıyan bazı hastalarda)
Kalp hastalıkları
Yaygın
Atriyal fibrilasyon
Çarpıntı
Solunum, toraks ve
mediasten bozuklukları
Öksürük, Dispne
Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın
Bulantı, kusma, ishal
Dispepsi, üst karın ağrısı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, özofajit, kabızlık, diş ağrısı, gastroözofajiyal reflü hastalığı, gastrit#
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü, hiperhidrozis, kasıntı, eritem
8
Kas-iskelet bozukluklar, bağdoku ve kemik
hastalıkları
Yaygın
Kas ağrısı, eklem ağrısı, kemik ağrısı, bel ağrısı, ekstremite ağrısı
Boyun ağrısı, kas-iskelet tutulması,
eklem şişmesi, omuz ağrısı, kas
spazmları, kas güçsüzlüğü, eklem
katılığı kas-iskelet ağrısı, kas ve iskelete
bağlı göğüs ağrısı, artrit
Bilinmiyor**
Çene osteonekrozu
Böbrek ve idrar bozuklukları
Bilinmiyor**
Renal bozukluk (Özellikle daha önceden böbrek rahatsızlığı olan veya eş zamanlı nefrotoksik ilaç kullanan, eş zamanlı diüretik tedavisi alan ya da Zoledronik
asit
dehidratasyon oluşumu dahil ilave risk faktörleri taşıyan, diyaliz gerektiren böbrek yetmezliği dahil nadir böbrek bozukluğu vakaları kaydedilmiştir)
Genel bozuklukları ve uygulama yeri ile ilgili sorunlar
Çok yaygın
Ateş
Yaygın
Grip
titreme,
yorgunluk, asteni, ağrı, keyifsizlik,
infüzyon bölgesinde reaksiyon.
Periferik ödem, susuzluk, akut faz reaksiyon, kardiyak kökenli olmayan göğüs ağrısı
Bilinmiyor**
Kusma, ates ve diare gibi doz sonrası belirtilerle ikincil dehidratasyon
Laboratuvar bulguları
Yaygın
C-reaktif protein artması
Kanda kalsiyum azalması
# Glukokortikoidlerle birlikte kullanan hastalarda gözlendi.
* Yalnızca Paget hastalığında yaygın. Hipokalsemi için ayrıca aşağıdaki metne bakınız.
** Pazarlama sonrası raporlara dayanmaktadır. Bu raporlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan alınmış olduğundan ve karıştırıcı faktörlere tabi olduğundan, bunların sıklığının güvenilir bir şekilde hesaplanması ya da tıbbi ürüne maruziyetle nedensel bir ilişkinin kurulması mümkün değildir.
9
Sınıf etkileri (İlacın ait olduğu gruba bağlı etkiler):
Böbrek bozukluğu:
Zoledronik asit de dahil intravenöz bifosfonatlar böbrek fonksiyonundaki azalma (yani serum kreatinin artışı) olarak belirti veren böbrek bozukluğu ve seyrek olgularda akut böbrek yetmezliği ile ilişkili bulunmuştur. Özellikle daha önceden böbrek sorunları olan veya ilave risk faktörleri taşıyan (örn. ileri yaş, kemoterapi alan onkoloji hastaları, birlikte kullanılan nefrotoksik ilaçlar, eş zamanlı diüretik tedavi, şiddetli dehidratasyon) çoğunluğu her 3-4 haftada bir 4 mg zoledronik asit dozu alan hastalarda zoledronik asit uygulamasını takiben böbrek fonksiyonunda bozukluk gözlenmiştir. Ancak tek doz uygulamasından sonra da bu durum gözlenmiştir.
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, kreatinin klerensindeki değişiklik (doz uygulamasından önce yıllık olarak ölçülen) ve böbrek yetmezliği ile bozukluğunun insidansı 3 yıl süreyle zoledronik asit ve plasebo tedavi grupları için birbirine yakın bulunmuştur. Zoledronik asit ile tedavi edilenlerin %1.8 ve plasebo ile tedavi edilenlerin %0.8’inde, uygulamadan sonraki 10 gün içinde serum kreatinin düzeyinde geçici bir artış gözlenmiştir.
Hipokalsemi:
Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, hastaların yaklaşık %0.2’sinde zoledroik asit uygulamasını takiben serum kalsiyum düzeylerinde azalma (1.87 mmol/L’dan daha az) görülmüştür. Semptomatik hipokalsemi olgusu hiç gözlenmemiştir.
Paget hastalığı çalışmalarında, yaklaşık hastaların %1’inde semptomatik hipokalsemi gözlenmiş ve tümü iyileşmiştir.
Laboratuvar değerlendirmelerine göre Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %21’inde, geniş kapsamlı bir klinik çalışmada ise zoledronik asit ile tedavi edilen hastaların %2.3’ünde normal referans aralığın (2.10 mmol/L’dan daha az) altında geçici asemptomatik kalsiyum düzeyleri gelişmiştir.
Hem post-menopozal osteoporoz, hem yeni bir kalça kırığını takip eden klinik krıkların önlenmesi çalışmasında, hem de Paget hastalığına ait klinik çalışmalarda tüm hastalar yeter miktarda vitamin D ve kalsiyum takviyesi almıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Yeni bir kalça kırığını takip eden klinik kırıkların önlenmesi çalışmasında, Vitamin D seviyesi düzenli olarak ölçülmedi ancak Zoledronik asit uygulması öncesi hastaların çoğu Vitamin D almıştı.
Lokal reaksiyonlar:
Zoledronik asit uygulamasını takiben infüzyon yerinde kızarıklık, şişlik ve/veya ağrı gibi lokal reaksiyonlar olduğu bildirilmiştir (% 0.7).
10
Çene osteonekrozu:
Yaygın olmamakla birlikte zoledronik asit dahil bifosfonatlar ile tedavi edilen çoğunlukla da kanser hastalarında osteonekroz olguları (başlıca çenede) bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu osteomiyelit dahil lokal enfeksiyon bulgularına sahipti ve bildirilen raporların birçoğu diş çekimi veya diğer dental cerrahi işlem uygulanan kanser hastalarına aitti. Çene osteonekrozu; kanser tanısı, birlikte uygulanan tedaviler (örn., kemoterapi, radyoterapi, kortikosteroidler) ve eşlik eden durumlar (örn. anemi, pıhtılaşma bozuklukları, enfeksiyon, önceden var olan diş hastalığı) gibi iyi dokümante edilmiş çoğul risk faktörlerine sahiptir. Nedensellik ilişkisi saptanamamış olmasına karşın, iyileşme süreci uzun sürebileceğinden dental cerrahiden sakınılması akıllıca bir davranış olacaktır (Bkz. Bölüm 4.4). Geniş kapsamlı bir klinik çalışmada, 7736 hastadan zoledronik asit ile tedavi edilen bir hastada ve plasebo ile tedavi edilen bir hastada çene osteonekrozu bildirilmiştir. Her iki olgu da iyileşmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@t it ck.gov.t r; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
VERTEBZOL ile doz aşımı vakası henüz bildirilmemiştir. Önerilen dozun üzerinde doz alan hastalar dikkatle izlenmelidirler. Klinik olarak anlamlı hipokalsemiye yol açan doz aşımı durumunda, oral kalsiyum ve/veya intravenöz kalsiyum glukonat infüzyonu takviyesi ile bu durum düzeltilebilir.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar
ATC Kodu: M05B A08
Etki mekanizması:
Zoledronik asit, azot içeren bifosfonatlar grubundandır ve öncelikli olarak kemik üzerinde etkilidir. Osteoklastın aracılık ettiği kemik rezorpsiyonunu inhibe eder.
Farmakodinamik etkiler:
Kemik üzerinde bifosfanatların seçici etkisi, mineralize kemiğe olan yüksek afinitelerine bağlıdır.
11
Osteoklastdaki zoledronik asitin asıl moleküler hedefi, enzim farnesil pirofosfat sentezidir. Zoledronik asitin uzun süren etkisi, onun farnesil pirofasfat sentezinin aktif bölümüne olan yüksek bağlanma afinitesine dayandırılabilir.
VERTEBZOL tedavisi sonrasında kemik döngüsü (turnover) hızı, yüksek post-menopozal düzeylerden hızla azalarak kemik yıkım belirteçleri 7. günde ve kemik yapım belirteçleri 12. haftada en düşük noktasına ulaşır. Daha sonra kemik belirteçleri, menopoz öncesi değer aralığı içerisinde değişmeden kalır. Yinelenen yıllık dozlar sonrasında kemik döngüsü belirteçlerinde progresif bir azalma gözlenmemiştir.
Post-menopozal osteoporoz tedavisinin klinik etkililiği (PFT (Pivotal Fracture Trial
[Ana kırık çalışması])):
Zoledronik asitin etkililiği ve güvenliliği, femur boynu KMY-T skoru-1.5 ya da daha düşük olan ve en az iki hafif veya bir orta düzeyde vertebra kırığı bulunan veya femur boynu KMY-T skoru-2.5 ya da daha düşük olup vertebra kırığı bulgusu olmayan 65-89 yaş arası 7736 kadında yapılan randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Vertebra kırığı insidansı için değerlendirilen kadınlar ek bir osteoporoz tedavisi almazken; kalça ve tüm kırıklar için değerlendirilen kadınlarda diğer bifosfonatlar hariç osteoporoz tedavisine (kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormon replasman tedavisi, tibolon) izin verilmiştir. Tüm hastalar ayrıca her gün 1000-1500 mg elementer kalsiyum ve 400-1200 IU D vitamini takviyesi almıştır.
Morfometrik vertebra kırıkları üzerindeki etki:
Zoledronik asit, ilk yıldan itibaren yeni vertebra kırığı insidansını azaltmıştır (Bkz. Tablo 2).
Tablo 2: 12 ay, 24 ay ve 36 ayda vertebra kırıklarındaki etkinliğin özeti
Sonuç
Zoledronik Asit
(%)
Plasebo (%)
Kırık
İnsidansındaki mutlak azalma
Kırık
İnsidansındaki rölatif azalma %’si (GA)
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-1 yıl)
1.5
3.7
2.2 (1.4, 3.1)
60 (43, 72)2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-2 yıl)
2.2
7.7
5.5 (4.4, 6.6)
71 (62, 78)2
En az bir, yeni vertebra kırığı (0-3 yıl)
3.3
10.9
7.6 (6.3, 9.0)
70 (62, 76)2
2p < 0.0001
12
Kalça kırığı üzerindeki etki:
Zoledronik asit, 3 yıl içinde kalça kırığı riskini % 41 azalmıştır (% 95 GA, % 17 ile % 58). Kalça kırığı oranı, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda %1.44 iken placebo ile tedavi edilenlerde % 2.49 olmuştur.
Tüm kırıklar üzerindeki etki:
Tüm kırıklar, radyografik ve/veya klinik kanıt temelinde doğrulanmış olup bulgular Tablo 3’de özetlenmiştir.
Tablo 3: 3 yıl içinde temel kırık değişkenleri insidansının, tedaviler arası karşılaştırması
Sonuç
Zoledronik Asit
(N=3875)
Olay Oranı (%)
Plasebo
(N=3861) Olay
Oranı
(%)
Kırık Olayı
Oranında
mutlak azalma (%)
Kırık
İnsidansındaki bağıl risk
azalması (%)
Herhangi bir kırık (1)
8.4
12.8
4.4 (3.0, 5.8)
33 (23, 42)**
Vertebral kırık (2)
0.5
2.6
2.1 (1.5, 2.7)
77 (63, 86)**
Vertebra dışı kırık (1)
8.0
10.7
2.7 (1.4, 4.0)
25 (13, 36)*
– *p-degeri <0.001, **p-degeri <0.0001
(1) Parmak, ayak bas parmağı ve yüz kırıkları hariç
(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıklarını içerir.
Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki:
Zoledronik asit, lomber omur, kalça ve distal radius KMY değerini (6, 12, 24 ve 36 ay), plaseboya göre anlamlı derecede artırmıştır. Zoledronik asit ile tedavi sonucunda plaseboya göre 3 yıl sonunda KMY, lomber omurda % 6.7, total kalçada % 6.0, femur boynunda % 5.1 ve distal radiusta % 3.2 artmıştır.
Kemik histolojisi:
Üçüncü yıllık dozdan bir yıl sonra Zoledronik asit (N=82) ya da placebo (N=70) grubundaki 152 post-menopozal hastaya iliak krest biyopsisinin histomorfometrik analizinde, kemik döngüsünde (turnover) % 63’lük bir azalma gösterilmiştir. Mikrobilgisayarlı tomografi (µCT) analizi, zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda plasebo grubuna kıyasla trabeküler kemik hacminin arttığı trabeküler kemik yapısının korunduğunu göstermiştir.
Kemik döngüsü (turnover) belirteçleri:
Kemiğe özgü alkalen fosfataz (BSAP), tip I kolajen serum N-terminal propeptidi (P1NP) ve serum beta-C-telopeptid (b-CTx) alt grup analizi ile (517 ila 1246 hastada) değerlendirilmiştir.
13
5 mg yıllık zoledronik asitdozu ile tedavi, 12 ayda zoledronik asit ile başlangıca göre BSAP’ta % 30, P1NP 1ve b-CTx’te %61 azalma sağlanmış olup; 36. aydaki azalma oranları sırasıyla %28, %52 ve %55 bulunmuştur. Tüm belirteçler, menopoz öncesi düzey aralığı içerisinde kalmıştır.
Boy üzerindeki etki:
3 yıllık osteoporoz çalışmasında Zoledronik Asit grubunda plaseboya göre yaklaşık 2.5 mm daha az boy kaybı görülmüştür [(% 95 GA, 1.6 mm, 3.5 mm), (p<0.0001)].
İş göremezlik günleri:
Zoledronik asit, sırt ağrısı ve kırık nedeniyle aktivitenin kısıtlandığı veya yatak istirahati gerektiren gün sayılarını plaseboya göre anlamlı olarak azalmıştır (tümünde p<0.01).
Paget kemik hastalığı tedavisinde klinik etkinlik:
Zoledronik asit 30 yaş üzeri, tanıları radyolojik olarak doğrulanmış, hafif-orta Paget kemik hastalığı olan, ort. kemik alkalen fosfataz düzeyi, çalışmaya girişte yaşa özgü referans değer aralığı üst sınırının 2.6 – 3.0 katı düzeyinde olan hastalarda incelenmiştir.
6 aylık iki karşılaştırmalı çalışmada, 2 ay süreyle günlük alınan 30 mg risedronat dozu ile bir kez uygulanan 5 mg zoledronik asit infüzyonunun etkinliği karşılaştırılmıştır. 6 ay sonra zoledronik asit ile yanıt ve serum alkalen fosfataz (SAP) normalleşmesi oranları sırasıyla % 96 (169/176) ve % 89 (156/176); risedronat ile % 74 (127/171) ve % 58 (99/171) olmuştur (tümünde p<0.001). Her iki tedavi ile 6 ay sonunda ağrı şiddeti ve ağrının engelleyiciliği skorlarında benzer bir azalma gözlenmiştir.
Tedaviye yanıt veren ve uzatılmış gözlem çalışmasına dahil edilen 153’ü zoledronik asit 115’i risedronat ile tedavi edilen hastalardan dozun uygulanmasından itibaren ortalama 3.8 yıllık takip süresinin sonunda yeniden tedavi gereksinimi (klinik değerlendirme) nedeniyle Uzatılmış Gözlem Dönemi sonlandırılanların oranı risedronat için (48 hasta ya da %41.7) zoledronik asitten (11 hasta ya da %7.2) daha yüksek bulunmuştur. Başlangıç dozundan yeniden tedavi gereksinimi nedeniyle Uzatılmış Gözlem Döneminin sonlandırılmasına kadar geçen ortalama süre, zoledronik asit için (7.7 yıl) risedronattan (5.1 yıl) daha uzun olmuştur.
5 mg zoledronik asit ile tedavi edildikten 6 ay sonra Paget hastalığı bulunan 7 kişide kemik histolojisi değerlendirilmiştir. Kemik biyopsisi bulguları kemik kalitesinin normal olduğunu göstermiş ve kemikte “remodeling” ve mineralizasyon kusuruna dair herhangi bir bulgu gözlenmemiştir.
14
Yakın zamanda meydana gelen bir kalça kırığından sonra artan kırık riski altında olan hastalarda osteoporoz tedavisindeki klinik etkililik (RFT: Yinelenen kırık çalışması):
Vertebra, vertebra dışı ve kalça kırıkları dahil kırıkların insidansı, yakın zamanda (90 gün içinde) travmaya bağlı kalça kırığı meydana gelmiş olan 50-95 yaş grubundaki (ortalama yaş: 74.5) 2127 hastada değerlendirilmiş ve hastalar ortalama 2 yıl takip edilmiştir. Hastaların %95’ine infüzyon kalça kırığının onarımından iki hafta ya da daha uzun bir süre sonra uygulanmış ve infüzyonun medyan zamanlaması kalça kırığının onarımından altı hafta sonra olmuştur.
Tüm kırıklar üzerindeki etki
Önemli klinik kırık değişkenlerinin insidans oranları Tablo 4’te sunulmuştur.
Tablo 4 Önemli kırık değişkenlerinin insidansı açısından tedaviler arası karşılaştırma
Sonuç
Zoledronik
Asit
(N=1065)
Olay Oranı (%)
Plasebo
(N=1062)
Olay
Oranı (%)
Kırık Olay
Oranında
mutlak azalma
(%)
Kırık
İnsidansındaki bağıl risk azalması (%)
Herhangi bir kırık (1)
8.6
13.9
5.8 (2.3, 8.3)
35 (16, 50)**
Vertebral kırık (2)
1.7
3.8
2.1 (0.5, 3.7)
46 (8, 68)*
Vertebra dışı kırık (1)
7.6
10.7
3.1 (0.3, 5.9)
27 (2, 45)*
– *p-değeri < 0.05, **p-değeri <0.01
(1) Parmak, ayak başparmağı ve yüz kırıkları hariç
(2) Klinik torasik ve klinik lomber vertebra kırıkları dahil
Çalışma kalça kırıklarındaki anlamlı farklılıkları ölçecek şekilde tasarlanmamıştır, ancak yeni kalça kırıklarında azalmaya yönelik bir eğilim gözlenmiştir.
Herhangi bir nedene bağlı mortalite zoledronik asit tedavisi alan grupta %10 (101 hasta) plasebo grubunda ise %13 (141 hasta) olmuştur. Bu değerler, herhangi bir nedene bağlı mortalite riskinde %28 azalmaya karşılık gelmektedir (p=0.01).
Kalça kırığı iyileşmesinin gecikme insidansı zoledronik Asit (34 [%3.2]) ile plasebo (29 [%2.7]) gruplarında benzer bulunmuştur.
Kemik mineral yoğunluğu (KMY) üzerindeki etki
HORIZON-RFT çalışmasında, zoledronik Asit tedavisi total kalça ve femur boynunda KMY’yi plaseboya göre anlamlı düzeyde artırmıştır. 24 ayda zoledronik asit tedavisi, total kalçada %5.4’lük, femur boynunda ise %4.3’lük artışı sağlamıştır.
15
Erkeklerde klinik etkililik
HORIZON-RFT çalışmasında, randomize edilen 508 erkek hastanın 185’inin KMY’si 24. ayda değerlendirilmiş ve zoledronik asit ile tedavi edilen hastalarda total kalça KMY’sinde, anlamlı artış (%3.6) gözlenmiştir.
CZOL446M2308 çalışmasında da yıllık zoledronik asit infüzyonu ve haftada bir uygulanan alendronatın 24. aydaki lomber omur KMY’sine etkisi benzer bulunmuştur.
Glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesi
Zoledronik asit’in glukokortikoid kaynaklı osteoporozun tedavisi ve önlenmesindeki etkililiği ve güvenliliği ≥7.5 mg/gün oral prednizolon (veya eşdeğeri) ile tedavi edilen 18-85 yaşlarında (ortalama yaş 54.4) 833 erkek ve kadın üzerinde yapılan randomize (yılda bir kez zoledronik asit veya günde bir kez oral risedronat), çok merkezli, çift kör, aktif kontrollü, 1 yıl süreli bir çalışmada araştırılmıştır. Tüm katılımcılara her gün 1000 mg element kalsiyum ve 400 1000 IU D vitamini desteği verilmiştir. Zoledronik asit ve risedronatın 12. aydaki lomber omur KMY’sine etkisi benzer bulunmuştur.
Kemik Mineral Yoğunluğuna (KMY) Etkisi: 12 ay sonunda zoledronik asit lomber omur, femur boynu, total kalça, trokanter ve distal radius gibi tüm alanlarda KMY’y risedronattan daha fazla artırmıştır (tümünde p<0.03). Randomizasyon öncesi 3 aydan daha uzun süre glukokortikoid alan alt grupta, lomber omur KMY’si, Zoledronik asit ile %4.06, risedronat ile %2.71 artmıştır (ortalama fark %1.36; p<0.001).
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
64 hastada 2, 4, 8 ve 16 mg zoledronik asitin tekli ve çoklu 5 ve 15 dakikalık infüzyonlarının uygulanmasını takip eden farmakokinetik veriler doza bağımlı bulunmuştur.
Emilim:
Zoledronik asit infüzyonu başlandıktan sonra, etkin maddenin plazma konsantrasyonları hızla artmış ve infüzyon döneminin sonunda zirve düzeyine ulaşmıştır ve bunu 4 saat sonra zirve düzeyinin % 10’una ve 24 saat sonra zirve düzeyinin % 1’ine ulaşan hızlı bir azalma izlemiştir ve daha sonra zirve düzeylerin % 0.1’ini aşmayan çok düşük konsantrasyonlu çok uzun bir dönem takip etmiştir.
Dağılım:
Zoledronik asit plazma proteinlerine yükse oranda bağlanmaz (yaklaşık %43-55 bağlıdır) ve bağlanma, konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle, yüksek oranda proteine bağlı ilaçların yer değiştirmesinden kaynaklanan ilaç etkileşimi olasılığı bulunmamaktadır.
16
Biyotransformasyon:
Zoledronik asit, metabolize olmaz ve böbrekler yoluyla değişmeden atılır. Metabolize olmadığından ve P450 enzimi inhibitörü kapasitesi bulunmadığından, zoledronik asidin sitokrom P450 enzim sistemleri ile metabolize edilen maddelerin metabolik klerensini azaltma olasılığı da yoktur.
Eliminasyon:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit üç fazlı bir süreçle elimine edilir: t 1/2α 0.24 ve t1/2β 1.87 saatlik yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızlı bifazik kaybolma ve bunu takiben terminal yarılanma ömrü t1/2γ 146 saat olan uzun süreli eliminasyon fazı. Her 28 günde bir verilen çoklu dozdan sonra plazmada etkin madde birikimi gözlenmemiştir. Erken dağılım fazların (yukarıdaki t½ değerlerine sahip alfa ve beta fazları) tahminen kemiklere hızlı alım ve böbrekler yoluyla atılımı temsil etmektedir. İlk 24 saatte uygulanan dozun % 39 ± 16’sı idrarda saptanır, geriye kalan ise başlıca kemik dokusuna bağlanır. Kemik dokusundan sistemik dolaşıma çok yavaş salınarak böbrekler yoluyla atılır. Vücuttan tamamen temizlenmesi dozdan bağımsız olarak 5.04 ± 2.5 l/saattir ve cinsiyet, yaş, ırk ve vücut ağırlığından etkilenmez. Zoledronik asit plazma klerensindeki vakalar arasında ve vaka içi değişkenliğin sırasıyla % 36 ve % 34 olduğu gösterilmiştir. İnfüzyon zamanının 5 dakikadan 15 dakikaya çıkarılması zoledronik asidin infüzyon sonrası konsantrasyonunda % 30 azalma sağlamıştır fakat zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisinin altındaki alan üzerinde bir etki gözlenmemiştir.
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
İntravenöz uygulanan zoledronik asit, trifazik farmakokinetik sergiler.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Zoledronik asidin renal klerensi, kreatinin klerensi ile bağıntılıdır ve incelenen 64 hastada renal klerens kreatinin klerensinin % 75 ± 33’ünü temsil etmektedir yani ortalama 84 ± 29 ml/dakika (22 – 143 ml/dakika arasında) gerçekleşmiştir. Normal böbrek fonksiyonu bulunanlar ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta derecedeki böbrek yetmezliğinde 24 saat içindeki eğri altındaki alan (EAA) değerlerinde %30-40 düzeyinde küçük artışların gözlenmiş olması ve çoklu dozlarda böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak ilaç birikimi olmaması hafif (Clcr = 50–80 ml/dakika) ve orta (Clcr = 30–50 ml/dakika) böbrek yetmezliğinde zoledronik asitte doz ayarlaması yapılmasının gerekli olmadığını göstermiştir. Kreatinin klerensi <35 ml/dakika olan hastalarda zoledronik asit kullanımı, bu popülasyondaki artmış böbrek yetmezliği riskine bağlı olarak kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Kreatinin klerensi ≥ 35 ml olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalara doz ayarlaması gerekli değildir.
17
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin farmakokinetik veri yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılardaki biyoyararlanım, dağılım ve atılımın yetişkinlerinkine benzerdir (Bkz. Bölüm 4.2).
Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
Zoledronik asite spesifik olarak ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları yapılmamıştır. Zoledronik asit, sistemik olarak metabolize olmadığından ve etkin maddenin sitokrom P450 enzimlerine doğrudan etki gösteren ve/veya geri dönüşümsüz metabolizmalarına-bağlı inhibitör etki olarak kapasitesinin çok az ya da hiç olmaması nedeniyle zoledronik asit, sitokrom P450 enzim sistemi ile metabolize olan maddelerin metabolik klerensini muhtemelen azaltmamaktadır. Zoledronik asit plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmamaktadır (yaklaşık %43-55 bağlanma) ve bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır. Bu nedenle proteine yüksek oranda bağlanan ilaçlarda görülen yer değiştirme etkileşimleri olası değildir.
5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite:
Ölümcül olmayan enyüksek intravenöz doz farelerde 10 mg/kg-vücut ağırlığı ve sıçanlarda 0.6 mg/kg’dır. Tek doz infüzyon çalışmaları köpeklerde yapıldığında, 15 dakika içinde 1.0 mg/kg uygulandığında (EAA temelinde önerilen insan terapötik maruziyetinin 6 katı) iyi tolere edilmiştir ve herhangi bir renal etki gözlenmemiştir.
Subkronik ve kronik toksisite:
Bolus parenteral çalışmalarında, sıçanlara subkutan ve köpeklere intravenöz olmak üzere 4 hafta süreyle her gün 0.02 mg/kg’a varan dozlarda uygulanan zoledronik aside iyi tolere edilmiştir. 52 hafta süreyle her 2-3 günde bir sıçanlara subkutan 0.001 mg/kg/gün ve köpeklere intravenöz 0.005 mg/kg yapılan uygulamaya da iyi tolere edilmiştir. İntravenöz infüzyon çalışmalarında, sıçanlarda 3 günlük aralıklar ile 6 infüzyonda 0.6 mg/kg’a varan dozlarda (klinik dozun 6 katı) renal tolerabilite gözlenirken, köpeklerde 2-3 hafta aralıklarla 5 infüzyonda 0.25 mg/kg (klinik dozun 7 katı) dozlara köpekler iyi tolere etmiştir.
İnsanların maksimum maruz kalmaları planlanan miktarları aşan kümülatif maruziyet dozlarının uzun sürede yinelenerek uygulanması gastrointestinal sistem ve karaciğer dahil diğer organlarda ve intravenöz uygulama bölgelerinde toksikolojik etkiye neden olmuştur. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Yinelenen doz çalışmalarında en sık görülen bulgu, hemen hemen tüm dozlarda, büyümekte olan hayvanların uzun kemik metafizlerinde primer spongiosa artışından oluşmuştur ve bu bulgu bileşiğin antirezorptif aktivitesini yansıtmaktadır.
18
Üreme toksisitesi:
Teratoloji çalışmaları iki türde subkutan uygulama yoluyla gerçekleştirilmiştir. ≥0.2 mg/kg dozda sıçanlarda teratojenik etki gösterilmiştir ve bunun dışa vurumu eksternal, viseral ve iskelet malformasyonları şeklinde olmuştur. Tavşanda teratolojik ve/veya embriyo/fetus üzerinde etki gözlenmemiştir, ancak serum kalsiyum düzeylerinin düşmesi sebebiyle 0.1 mg/kg’da maternal toksisite belirgindir.
Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:
Mutajenite testlerinde zoledronik asitin mutajenik etkisi bulunmamıştır ve karsinojenite testleri karsinojenik potansiyel ile ilgili herhangi bir kanıt açığa çıkarmamıştır.
6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mannitol
Trisodyum sitrat dihidrat
Enjeksiyonluk su
Sodyum Hidroksit
Hidroklorik Asit
Azot
6.2. Geçimsizlikler
VERTEBZOL infüzyon çözeltisi, kalsiyum içeren çözeltiler ile temas etmemelidir. VERTEBZOL diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalı ya da intravenöz yolla birlikte verilmemelidir.
6.3. Raf ömrü
24 ay
6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Açılmamış flakonları 25° C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.
İnfüzyonluk çözelti ilk kez açıldıktan sonra çözelti, HEMEN kullanılmalıdır.
Kabın ilk kez açılması, uygulama ve uygulama bitimi arasındaki toplam süre 24 saatten fazla olmamalıdır.
Açıldıktan sonra kullanılmayacaksa en fazla 24 saat, 2-8°C’de bekletilmesi uygundur.
6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
VERTEBZOL gri bromobutil tıpa, sarı flip-off alüminyum kapak, 100 ml’lik Tip-I renksiz cam flakonda ambalajlanmaktadır.
19
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Tek bir uygulama içindir.
VERTEBZOL diğer herhangi bir ilaçla karıştırılmamalı veya başka bir ilaçla intravenöz olarak aynı anda verilmemelidir. Ayrı bir infüzyon seti kullanılarak sabit bir infüzyon hızında
kullanılmadan önce, oda sıcaklığına getirilmelidir. İnfüzyon, asepsi tekniklerine uyularak hazırlanmalıdır.
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Ürünlerin Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
7. RUHSAT SAHİBİ
Exeltis İlaç San. ve Tic. Ltd. Şti.
Kültür Mahallesi Nisbetiye Caddesi No: 56
Akmerkez B Blok Kat:6 D: 574 Etiler
Beşiktaş/İstanbul
Tel : 0212 365 93 30
: 0212 286 96 41 Fax
E-posta : infoTR@exeltis.com
8. RUHSAT NUMARASI
2019/125
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ:İlk ruhsat tarihi: 28.02.2019
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ:
20
