UNAMITY 2 MG FILM KAPLI TABLET (14 TABLET)

UYARI: CİDDİ ENFEKSİYONLAR, MORTALİTE, MALİGNİTE, MAJÖR KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR (MAKO) ve TROMBOZ

CİDDİ ENFEKSİYONLAR
UNAMITY ile tedavi edilen hastalarda, hastaneye yatış veya ölüme yol açabilecek ciddi enfeksiyonların gelişmesi açısından risk artmıştır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). Bu enfeksiyonların geliştiği hastaların çoğu, eş zamanlı olarak metotreksat veya kortikosteroidler gibi immünosupresanlar kullanmaktaydı.

Eğer ciddi bir enfeksiyon gelişirse, enfeksiyon kontrol altına alınana kadar UNAMITY’ye ara veriniz.

Bildirilen enfeksiyonlar aşağıdakileri içerir:
Pulmoner veya ekstrapulmoner hastalık ile ortaya çıkabilen aktif tüberküloz. Aktif tüberkülozlu hastalara UNAMITY verilmemelidir. Hastalar UNAMITY kullanmadan önce ve tedavi sırasında latent tüberküloz açısından test edilmelidir. Latent enfeksiyon tedavisi, UNAMITY kullanımından önce değerlendirilmelidir.

Kriptokokoz ve pnömositoz dahil olmak üzere invaziv fungal enfeksiyonlar.

Herpes zoster dahil olmak üzere bakteriyel, viral enfeksiyonlar ve fırsatçı patojenlerin neden olduğu diğer enfeksiyonlar.

Kronik veya tekrarlayan enfeksiyonu olan hastalarda, tedaviye başlamadan UNAMITY ile tedavinin risk ve yararları dikkatle değerlendirilmelidir.

Tedaviye başlamadan önce latent tüberküloz enfeksiyonu testi negatif çıkan hastalarda olası tüberküloz gelişimi de dahil olmak üzere, UNAMITY ile tedavi süresince ve tedaviden sonra belirti ve semptomların gelişimi açısından hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

MORTALİTE
En az bir kardiyovasküler (KV) risk faktörü bulunan, 50 yaş ve üzeri romatoid artrit (RA) hastalarında başka bir Janus kinaz (JAK) inhibitörü ile tümör nekroz faktörü (TNF) blokerleri ile karşılaştıran geniş, randomize, pazarlama sonrası bir güvenlik çalışmasında, ani kardiyovasküler ölümler dahil olmak üzere JAK inhibitörü ile tüm nedenlere bağlı daha yüksek mortalite oranı gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

MALİGNİTELER
UNAMITY ile tedavi edilen hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler gözlemlenmiştir. Başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen romatoid artrit (RA) hastalarında, TNF blokörü ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir malignite (melanom dışı cilt kanserleri (MDCK) hariç) oranı gözlemlenmiştir. Halihazırda sigara içen veya geçmişte içmiş hastalar ek yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.4).

MAJÖR KARDİYOVASKÜLER ADVERS OLAYLAR
TNF blokörleri ile karşılaştırıldığında başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli (RA) hastalarda, daha yüksek oranda majör kardiyovasküler advers olaylar (MAKO) (kardiyovasküler ölüm, miyokardiyal enfarktüsü ve inme olarak tanımlanır) gözlemlenmiştir. Halihazırda sigara içen veya geçmişte içmiş hastalar ek yüksek risk altındadır. Miyokard enfarktüs veya inme geçirmiş olan hastalarda UNAMITY’ye ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

TROMBOZ
Enflamatuvar koşulları tedavi etmek için kullanılan JAK inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda derin venöz trombozu (DVT), pulmoner emboli (PE) ve arteriyel trombozun da dahil olduğu tromboz olayları meydana gelmiştir. Bu advers olayların çoğu ciddidir ve bazıları ölümle sonuçlanmıştır. TNF blokörleri ile karşılaştırıldığında başka bir JAK inhibitörü ile tedavi edilen en az bir kardiyovasküler risk faktörü olan 50 yaş ve üzeri romatoid artritli hastalarda daha yüksek oranda tromboz gözlemlenmiştir. Risk altındaki hastalar için UNAMITY’den kaçınınız. Tromboz semptomları olan hastalarda UNAMITY’e ara verilmeli ve derhal değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
UNAMITY 2 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM Etkin madde:
Film kaplı her bir tablet 2 mg barisitinib içerir.

Yardımcı maddeler:
Lesitin (soya) 0,054 mg
Kroskarmelloz sodyum 12 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Açık pembe, bir yüzünde “Lilly” ve diğer yüzünde “2” baskısı bulunan, 9,0 x 7,5 mm oblong tablet.

Tabletlerin her bir yanında girintili bir alan vardır.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
Romatoid artrit
UNAMITY, erişkinlerde bir veya birden fazla hastalık modifiye edici anti-romatizmal (DMARD) ilaca yetersiz yanıt veren ya da intoleransı olan orta veya şiddetli aktif romatoid artritte (RA) bir veya daha fazla TNF (tümör nekroz faktörü) blokörü kullanımına yetersiz cevap olması veya intolerans olması durumunda endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik DMARD’lar, azatioprin ve siklosporin gibi potent immunsüpresiflerle birlikte kullanılması uygun değildir. UNAMITY monoterapi olarak veya metotreksat ile kombinasyon halinde kullanılabilir (farklı kombinasyonlarla ilgili mevcut veriler için bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY, diğer sistemik tedavilere (sistemik steroid ve siklosporin) yeterli yanıt alınamayan ya da sistemik tedavilerin kontrendike olduğu orta/şiddetli atopik dermatit tedavisinde endikedir.

Diğer JAK inhibitörleri, biyolojik immünomodülatörler veya diğer immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

Alopesi areata

UNAMITY yetişkin hastalarda şiddetli alopesi areata tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

UNAMITY’nin diğer JAK inhibitörleri, biyolojik immünomodülatörler ve siklosporin gibi potent immunsüpresifler ile birlikte kullanılması uygun değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, bu tıbbi ürünün endike olduğu durumların, tanısında ve tedavisinde deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Romatoid artrit

UNAMITY’nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg’dır. Venöz tromboembolizm (VTE), majör advers kardiyovasküler olay (MACE) ve malignite riski daha yüksek olan hastalar, 65 yaş ve üzerindeki hastalar ve kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü olan hastalarda günde bir kez 2 mg doz önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Günde bir kez 2 mg dozla hastalık aktivitesi yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda günde bir kez 4 mg doz düşünülebilir. Günde bir kez 4 mg’lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg’lık doz düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

Atopik dermatit

UNAMITY’nin başlangıç dozu günde bir kez 4 mg’dır. VTE, MACE ve malignite riski daha yüksek olan hastalar, 65 yaş ve üzerindeki hastalar ve kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü olan hastalarda günde bir kez 2 mg doz önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Günde bir kez 2 mg dozla hastalık aktivitesi yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda günde bir kez 4 mg doz düşünülebilir. Günde bir kez 4 mg’lık dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol elde eden ve doz azaltmaya uygun hastalar için de günde bir kez 2 mg’lık doz düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).

UNAMITY, topikal kortikosteroidlerle birlikte veya tek başına kullanılabilir. Topikal kortikosteroidlerle birlikte verildiğinde UNAMITY’nin etkililiği artabilir (bkz. Bölüm 5.1).

Topikal kalsinörin inhibitörleri kullanılabilir, ancak yalnızca yüz, boyun, intertriginöz ve genital bölgeler gibi hassas alanlar için saklanmalıdır. Sekiz haftalık tedavinin ardından terapötik faydaya dair kanıt göstermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Alopesi areata

Önerilen UNAMITY dozu günde bir kez 4 mg’dır. Bazı hastalar için günde bir kez 2 mg’lık bir doz uygun olabilir. VTE, MACE ve malignite riski daha yüksek olan hastalar, 65 yaş ve üzerindeki hastalar ve kronik veya rekürren enfeksiyon öyküsü olan hastalarda günde bir kez 2 mg doz önerilir (bkz. Bölüm 4.4). Günde bir kez 2 mg dozla hastalık aktivitesi yeterli ölçüde kontrol altına alınamayan hastalarda günde bir kez 4 mg doz düşünülebilir. Günde bir kez 4 mg dozla hastalık aktivitesinde kalıcı kontrol sağlanan ve doz azaltımı için uygun olan hastalarda günde bir kez 2 mg doz düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.1).Kararlı bir yanıt elde edildiğinde, nüksü önlemek için tedaviye en az birkaç ay devam edilmesi önerilir. Tedavinin yarar-risk oranı bireysel bazda düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir.

Otuz altı haftalık tedaviden sonra herhangi bir terapötik fayda kanıtı göstermeyen hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Tedavi başlangıcı

Mutlak lenfosit sayısı (ALC) 0.5 x 109 hücre/L altında, mutlak nötrofil sayısı (ANC) 1 x 109 hücre/L altında veya hemoglobin değeri 8 g/dL’den düşük olan hastalarda tedaviye başlanmamalıdır. Değerler bu sınırların üzerine çıktıktan sonra tedaviye başlanabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

Oral yoldan kullanılır.

UNAMITY günde bir kez yemekle veya yemekten ayrı olarak alınır ve günün herhangi bir saatinde alınabilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi 30 ile 60 mL/dak arasında olan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg’dır. UNAMITY’nin kreatinin klirensi 30 mL/dak altında olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. UNAMITY’nin şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda kullanımı önerilmez

(bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
UNAMITY’nin 0-18 yaş grubu çocuklarda ve adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz belirlenmemiştir. Bu konuda veri yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Yetmiş beş yaş ve üzeri hastalardaki klinik deneyim son derece sınırlıdır.

Diğer
OAT3 inhibitörleriyle birlikte uygulama
Probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip Organik Anyon Taşıyıcı 3 (OAT3) inhibitörleri kullanan hastalar için önerilen doz günde bir kez 2 mg’dır (bkz. Bölüm 4.5).

4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık.

Gebelik (bkz. Bölüm 4.6).

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Barisitinib aşağıdaki hasta gruplarında yalnızca uygun başka bir alternatif tedavi yoksa kullanılmalıdır:
– 65 yaş ve üstü hastalar,
– Mevcut durumda sigara kullanan veya geçmişte uzun süre sigara kullanmış hastalar, – Diğer kardiyovasküler veya malignite risk faktörlerine sahip olan hastalar,
– Yukarıda listelenenlerin dışında VTE risk faktörlerine sahip olan hastalar

Altmış beş yaş ve üzeri hastalarda JAK inhibitörü kullanımı
Büyük randomize tofasitinib (bir başka JAK inhibitörü) çalışmasında gözlemlendiği üzere 65 yaş ve üzeri hastalarda MACE, malignite, ciddi enfeksiyon ve tüm nedenlere bağlı mortalite riskinin arttığı düşünüldüğünde, barisitinib bu hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatifi bulunmadığında kullanılmalıdır.

Enfeksiyonlar

Diğer JAK inhibitörlerini kullanan hastalarda ciddi ve bazen ölümcül enfeksiyonlar bildirilmiştir.

Barisitinib üst solunum yolu enfeksiyonu gibi enfeksiyonlar bakımından plaseboya kıyasla daha yüksek bir riskle ilişkilidir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında, metotreksat ile kombinasyon, barisitinib monoterapisine kıyasla daha yüksek enfeksiyon sıklığıyla sonuçlanmıştır.

Aktif, kronik veya rekürren enfeksiyon bulunan hastalarda UNAMITY başlanılmadan önce tedavinin riskleri ve yararları dikkatle ele alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Enfeksiyon geliştiği takdirde, hasta dikkatle izlenmeli ve hastanın standart tedaviye yanıt vermemesi halinde UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir. Enfeksiyon geçene kadar UNAMITY tedavisine devam edilmemelidir.

Yaşlı ve diyabetik popülasyonda enfeksiyon insidansı genel olarak daha yüksek olduğu için yaşlı ve diyabet tanılı hastalar tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır. Barisitinib 65 yaş üzeri hastalarda yalnızca uygun tedavi alternatifi bulunmadığında kullanılmalıdır.

Tüberküloz
Hastalar UNAMITY tedavisine başlamadan önce tüberküloz (TB) taramasından geçmelidir. Aktif TB bulunan hastalara UNAMITY verilmemelidir. Önceden tedavi uygulanmamış latent TB bulunan hastalarda UNAMITY tedavisine başlamadan önce anti-TB tedavisi düşünülmelidir.

Hematolojik anormallikler
Klinik çalışmalarda mutlak nötrofil sayısı (ANC) <1 x 109 hücre/L, mutlak lenfosit sayısı (ALC) <0,5 x 109 hücre/L ve hemoglobin <8 g/dL bildirilmiştir.

Rutin hasta yönetimi sırasında ANC <1 x 109 hücre/L, ALC <0,5 x 109 hücre/L veya hemoglobin <8 g/dL saptanan hastalarda tedaviye başlanmamalı veya tedaviye geçici olarak ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Lenfositoz riski romatoid artritli yaşlı hastalarda daha yüksektir. Nadir lenfoproliferatif bozukluk vakaları bildirilmiştir.

Viral reaktivasyon
Klinik çalışmalarda herpes virüsü reaktivasyonu (örn. herpes zoster, herpes simpleks) dahil viral reaktivasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Romatoid artrit klinik çalışmalarında herpes zoster önceden hem biyolojik hem de sentetik konvansiyonel DMARD tedavisi almış olan 65 yaş ve üzeri hastalarda daha yaygın bildirilmiştir. Bir hastada herpes zoster gelişmesi halinde, epizod geçene kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

UNAMITY tedavisine başlanmadan önce klinik kılavuza uygun şekilde viral hepatit taraması yapılmalıdır. Aktif hepatit B veya C enfeksiyonuna ilişkin kanıt bulunan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Hepatit C antikoru pozitif ancak hepatit C virüs RNA’sı negatif olan hastaların katılmasına izin verilmiştir. Hepatit B yüzey antikoru ve hepatit B çekirdek antikoru bulunan, hepatit B yüzey antijeni bulunmayan hastaların da katılmasına izin verilmiş ancak bu hastaların hepatit B virüsü (HBV) DNA ekspresyonu bakımından izlenmeleri gerekmiştir. HBV DNA saptandığı takdirde, tedaviye ara vermenin gerekli olup olmadığı konusunda bir karaciğer uzmanına danışılmalıdır.

Aşı
Barisitinib kullanan hastalarda canlı aşılara yanıtla ilgili veri yoktur. UNAMITY tedavisi sırasında veya tedaviden hemen önce canlı, zayıflatılmış aşılar yapılması tavsiye edilmemektedir. UNAMITY tedavisine başlamadan önce tüm hastaların güncel aşı uygulama rehberi doğrultusunda tüm immünizasyonların tamamlanması önerilir.

Lipidler
Barisitinib tedavisi alan hastalarda kan lipid parametrelerinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir. UNAMITY tedavisine başladıktan yaklaşık 12 hafta sonra lipid parametreleri değerlendirilmeli ve sonrasında hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir.

Hepatik transaminazlarda yükselme
Barisitinib ile tedavi edilen hastalarda kan alanin transaminaz (ALT) ve aspartat transaminaz (AST) aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda ALT ve AST düzeylerinde normal üst sınır (ULN) x ≥5 ve ≥10 artış kaydedilmiştir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında; barisitinibin metotreksat ile kombine kullanımı, barisitinib monoterapisi ile karşılaştırıldığında, hepatik transaminaz yükselmelerinin sıklığında artışla sonuçlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8).

Rutin hasta yönetimi sırasında ALT veya AST artışı gözlendiği ve ilaçla indüklenen karaciğer hasarından şüphelenildiği takdirde, bu tanı dışlanana kadar UNAMITY tedavisine geçici olarak ara verilmelidir.

Malignite
İmmünomodülatör tıbbi ürünler lenfomanın da dahil olduğu malignitelere ilişkin riski arttırır. Barisitinibi de içeren JAK inhibitörlerini kullanan hastalarda lenfoma ve diğer maligniteler bildirilmiştir.

Ek olarak en az bir kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında tofasitinibin (bir başka JAK inhibitörü) değerlendirildiği büyük randomize aktif kontrollü çalışmada, başta akciğer kanseri, lenfoma ve melanom dışı deri kanseri (NMSC) olmak üzere maligniteler TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinible daha yüksek oranda gözlemlenmiştir.

Altmış beş yaş üzeri hastalar, halihazırda veya geçmişte uzun süre sigara kullanan hastalar veya maligniteyle ilgili başka risk faktörleri olan hastalarda (örneğin halihazırda malignite veya malignite öyküsü) barisitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi bulunmadığında kullanılmalıdır.

Başta deri kanseriyle ilgili risk faktörü bulunanlar olmak üzere tüm hastalarda periyodik deri muayenesi önerilir.

Venöz Tromboembolizm
Romatoid artrit hastalarında barisitinibin değerlendirildiği retrospektif bir gözlemsel çalışmada, TNF inhibitörleriyle tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek oranda venöz tromboembolik olay (VTE) gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Ek olarak en az bir kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında tofasitinibin (bir başka JAK inhibitörü) değerlendirildiği büyük randomize aktif kontrollü çalışmada, derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner embolizm (PE) dahil VTE oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinible doza bağlı olarak daha yüksek bulunmuştur.

Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri olan hastalarda (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 “Majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE)” ve “Malignite”) UNAMITY yalnızca uygun tedavi alternatifi bulunmadığında kullanılmalıdır.

UNAMITY, kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışında bilinen VTE risk faktörleri bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Kardiyovasküler veya malignite risk faktörleri dışındaki VTE risk faktörleri arasında daha önce VTE, majör cerrahi, hareketsizlik, kombine hormonal kontraseptif veya hormon replasman tedavisi kullanımı ve kalıtsal koagülasyon bozukluğu yer alır.

Hastalar UNAMITY tedavisi sırasında VTE riskindeki değişiklikleri incelemek üzere periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

VTE bulgu ve semptomlarının izlendiği hastalar hızla değerlendirilmeli ve VTE’den

şüphelenilen hastalarda doz veya endikasyondan bağımsız olarak UNAMITY kesilmelidir.

Majör advers kardiyovasküler olaylar (MACE)

Romatoid artrit hastalarında barisitinibin değerlendirildiği retrospektif bir gözlemsel çalışmada, TNF inhibitörleriyle tedavi edilen hastalara kıyasla daha yüksek oranda MACE gözlemlenmiştir.

Ek olarak en az bir kardiyovasküler risk faktörü bulunan 50 yaş ve üzeri romatoid artrit hastalarında tofasitinibin (bir başka JAK inhibitörü) değerlendirildiği büyük randomize aktif kontrollü çalışmada, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) ve ölümcül olmayan inme olarak tanımlanan majör advers kardiyovasküler olayların (MACE) oranı TNF inhibitörlerine kıyasla tofasitinible daha yüksek bulunmuştur.

Bu nedenle, 65 yaş üzeri hastalar, halihazırda veya geçmişte uzun süre sigara kullanan hastalar veya aterosklerotik kardiyovasküler hastalık öyküsü ya da başka kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda barisitinib yalnızca uygun tedavi alternatifi bulunmadığında kullanılmalıdır.

Laboratuvar izlemi

Tablo 1. Laboratuvar ölçütleri ve izlem kılavuzu

Laboratuvar Ölçütü

Etki

İzlem Kılavuzu

Lipid parametreleri

Hastalar hiperlipidemiye ilişkin uluslararası klinik kılavuzlar doğrultusunda yönetilmelidir.

Tedavi başladıktan 12 hafta sonra ve sonrasında
hiperlipidemiye ilişkin
uluslararası klinik
kılavuzlar doğrultusunda

Mutlak Nötrofil Sayısı (ANC)

ANC <1 x 109 hücre/L olduğu
takdirde tedaviye ara verilmelidir. ANC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.

Tedaviye başlamadan önce ve sonrasında rutin hasta yönetimine göre

Mutlak Lenfosit Sayısı (ALC)

ALC <0.5 x 109 hücre/L olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. ALC bu değerin üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.

Hemoglobin (Hb)

Hb <8 g/dL olduğu takdirde tedaviye ara verilmelidir. Hb bu değerin
üzerine çıktığında tedaviye yeniden başlanabilir.

İlaçla indüklenen karaciğer
hasarından şüphelenilmesi halinde, tedaviye geçici olarak ara
verilmelidir.

İmmünosüpresif tıbbi ürünler
Aditif immünosüpresyon riski dışlanamadığı için, biyolojik DMARD’lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer Janus kinaz (JAK) inhibitörleriyle kombinasyon tavsiye edilmemektedir.

Romatoid artritte, barisitinibin metotreksat dışındaki potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle (örn. azatiyoprin, takrolimus, siklosporin) birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve bu tip kombinasyonlar kullanılırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Divertikülit

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası kaynaklardan, divertikülit ve gastrointestinal

perforasyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).Barisitinib, divertiküler hastalığı olan hastalarda ve özellikle artan divertikülit riski ile ilişkilendirilmiş tıbbi ürünlerle; nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, kortikosteroidler ve opioidler ile kronik olarak tedavi edilen hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Yeni gelişen abdominal bulguları ve semptomları olan hastalar, divertikülit ya da gastrointestinal perforasyonun erken teşhisi açısından hızlı bir şekilde değerlendirilmelidir.

Diyabet tedavisi gören hastalarda hipoglisemi

Diyabet için ilaç alan hastalarda baricitinib de dahil olmak üzere JAK inhibitörlerinin başlatılmasını takiben hipoglisemi vakaları bildirilmiştir. Hipogliseminin ortaya çıkması durumunda anti-diyabetik ilaçların doz ayarlaması gerekli olabilir.

Aşırı duyarlılık

Pazarlama sonrasında, barisitinib uygulamasıyla ilişkili aşırı duyarlılık vakaları bildirilmiştir. Eğer ciddi alerjik ya da anaflaktik reaksiyon meydana gelirse, tedavi hemen durdurulmalıdır.

UNAMITY lesitin (soya) ihtiva eder. Fıstık ya da soya alerjisi olan hastalarda bu tıbbi ürün kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Yardımcı Maddeler

Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen “sodyum içermez”.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakodinamik etkileşimler

İmmünosüpresif tıbbi ürünler:
Biyolojik DMARD’lar, biyolojik immünomodülatörler veya diğer JAK inhibitörleriyle kombinasyon konusunda çalışma yoktur. Romatoid artritte, klinik çalışmalarda barisitinibin azatiyoprin, takrolimus, siklosporin gibi potent immünosüpresif tıbbi ürünlerle birlikte kullanımına ilişkin veriler sınırlıdır ve aditif immünosüpresyon riski dışlanamaz. Atopik dermatitte ve alopesi areatada, siklosporin veya diğer potent immünosupresanlar ile kombinasyonu araştırılmamıştır ve önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Diğer tıbbi ürünlerin barisitinibin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli

Taşıyıcılar
Barisitinib in vitro koşullarda organik anyon taşıyıcı (OAT)3, P-glikoprotein (Pgp), meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve çoklu ilaç ve toksik ekstrüzyon proteini (MATE)2-K için bir substrattır. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, probenesid (güçlü inhibisyon potansiyeline

sahip bir OAT3 inhibitörü) dozlaması barisitinibin EAA(0-∞) değerinde 2 kat artışa neden olurken, tmaks veya Cmaks değişmemiştir. Sonuç olarak, probenesid gibi güçlü inhibisyon potansiyeline sahip OAT3 inhibitörü kullanan hastalarda, önerilen baricitinib dozu yarı yarıya azaltılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2). İnhibisyon potansiyeli daha düşük OAT3 inhibitörleriyle klinik farmakoloji çalışması yapılmamıştır. Bir ön ilaç olan leflunomid, zayıf bir OAT3 inhibitörü olan teriflunomide hızlıca dönüşür ve bu nedenle barisitinib maruziyetinin artmasına neden olabilir. Bu konuya dair özel etkileşim çalışmaları yapılmadığı için, barisitinib ile eşzamanlı olarak leflunomid veya teriflunomid kullanılırken dikkatli olunmalıdır. OAT3 inhibitörlerinden ibuprofen ve diklofenak ile eşzamanlı kullanım barisitinib maruziyetinin artmasına yol açabilir; ancak, bu ilaçların OAT3 inhibisyon potansiyeli probeneside kıyasla düşüktür ve bu nedenle, klinik açıdan anlamlı bir etkileşim beklenmez. Barisitinibin siklosporin (Pgp/BCRP inhibitörü) veya metotreksat (OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 ve MRP4 dahil birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Sitokrom P450 enzimleri
Dozun %10’undan azı oksidasyonla metabolize olduğu halde, barisitinib in vitro koşullarda bir sitokrom P450 enzimi (CYP)3A4 substratıdır. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile ketokonazolün (güçlü bir CYP3A inhibitörü) birlikte uygulanması barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir. Barisitinibin flukonazol (orta dereceli CYP3A/CYP2C19/CYP2C9 inhibitörü) veya rifampisin (güçlü bir CYP3A indükleyici) ile birlikte uygulanması barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye neden olmamıştır.

Mide pH değerini modifiye edici ajanlar
Mide pH değerinin omeprazol ile yükseltilmesi barisitinib maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki göstermemiştir.

Barisitinibin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerini etkileme potansiyeli

Taşıyıcılar
İn vitro koşullarda barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3, organik katyon taşıyıcı (OCT) 2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K’nin inhibitörü değildir. Barisitinib OCT1’in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir; ancak, günümüzde klinik açıdan anlamlı etkileşimlerin öngörülebileceği, bilinen bir seçici OCT1 substratı yoktur. Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib digoksin (Pgp substratı) veya metotreksat (birçok taşıyıcının substratı) ile birlikte uygulandığında maruziyeti üzerinde klinik açıdan anlamlı etki görülmemiştir.

Sitokrom P450 enzimleri
Klinik farmakoloji çalışmalarında barisitinib ile simvastatin, etinil östradiol veya levonorgestrel gibi CYP3A substratları birlikte uygulandığında bu tıbbi ürünlerin farmakokinetik özelliklerinde klinik açıdan anlamlı değişiklik olmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, barisitinib alırken gebe kalmaktan kaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastanın UNAMITY tedavisi sırasında hamile kalması halinde, ebeveynler fetusla ilgili potansiyel risk hakkında bilgilendirilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 1 hafta süreyle etkili kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

UNAMITY gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İnsanlarda fetal gelişime etkisi bilinmemektedir. JAK/STAT yolağının erken embriyonik gelişimi etkileyebilecek olan hücre adezyonuna ve hücre polaritesine dahil olduğu gösterilmiştir. Etki mekanizmasına, maternal ve embriyo-fetal toksisite (insanlardaki maksimum maruziyetin geçildiği dozlarda hayvanlarda görülen iskelet anomalileri dahil) bulgularına bağlı olarak, barisitinib hamilelik sırasında ancak potansiyel yararı fetüs üzerine olan potansiyel risklerinden fazla ise kullanılmalıdır.

JAK/STAT yolağının, erken embriyonik gelişimi etkileyebilen hücre adezyonu ve hücre polaritesinde rol aldığı gösterilmiştir. Gebe kadınlarda barisitinib kullanımıyla ilgili yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Barisitinibin tavşanlarda ve sıçanlarda teratojenik olduğu bulunmuştur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin in utero dönemde daha yüksek dozlarda kemik gelişimi üzerinde advers etki oluşturabileceğini göstermektedir.

Laktasyon dönemi

Barisitinibin/metabolitlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakodinamik/toksikolojik veriler barisitinibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Yeni doğan/bebek ile ilgili riskin dışlanması mümkün değildir ve UNAMITY emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Emzirmenin çocuğa getireceği yararlar ve tedavinin kadına sağlayacağı yararlar dikkate alınarak, emzirmeye veya barisitinib tedavisine devam etmeme konusunda bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar barisitinibin, tedavi süresince kadınlarda fertiliteyi azaltma potansiyeline sahip olduğunu düşündürmektedir ancak erkeklerde spermatogenez üzerinde etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerine etkiler

UNAMITY araç ve makine kullanımı üzerinde etki göstermez veya ihmal edilebilir etki gösterir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

UNAMITY ile ortaya çıktığı bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar, LDL kolesterol düzeyinde yükselme (%26), üst solunum yolu enfeksiyonları (%16,9), baş ağrısı (%5,2), herpes simplex (%3,2) ve idrar yolu enfeksiyonlarıdır (%2,9). Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan şekilde ortaya çıkmıştır.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ve < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ve < 1/1.000), çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).Tablo 2’deki sıklıklar, aksi belirtilmedikçe, romatoid artrit, atopik dermatit ve alopesi areata endikasyonlarındaki klinik araştırmalardan ve/veya pazarlama sonrası elde edilen entegre verilere dayanmaktadır; endikasyonlar arasında sıklıklarda dikkate değer farklılıklar mevcutsa, bunlar tablonun altındaki dipnotlarda sunulmuştur.

Tablo 2. Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Üst solunum yolu enfeksiyonları

Herpes zosterb
Herpes simpleks Gastroenterit

İdrar yolu enfeksiyonu Pnömonid
Folikülitg

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Trombositoz
> 600 x 109 hücre/La, d

Nötropeni
< 1 x 109 hücre/La

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yüzün şişmesi Ürtiker

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Hipertrigliseridemia

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Derin ven trombozub

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar

Pulmoner embolif

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantıd
Karın ağrısıd

Divertikülit

Hepato-bilier hastalıklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü
Aknec

Araştırmalar

Kreatin fosfokinaz
düzeyinde >5 x ULN artışa, c

Kilo alma

Laboratuvar izlemi sırasında saptanan değişiklikleri içermektedir (bkz. aşağıdaki metin).

Herpes zoster ve derin ven trombozu sıklığı, romatoid artrit klinik çalışmalarına dayanmaktadır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, akne ve kreatin fosfokinaz düzeyinde >5 x ULN artış sıklığı yaygın

olmayandır.

d. Atopik dermatit klinik çalışmalarında, bulantı ve ALT artışı ≥3 x ULN sıklığı yaygın olmayan olmuştur.

Alopesi areata klinik çalışmalarında, karın ağrısı sıklığı yaygın olmayandır. Atopik dermatit ve alopesi areata klinik çalışmalarında, pnömoni ve trombositoz > 600 x 109 hücre/L sıklığı yaygın olmayan olmuştur.

e. Alopesi areata klinik çalışmalarında, AST ≥3 x ULN sıklığı yaygındır.

Pulmoner emboli sıklığı, romatoid artrit ve atopik dermatit klinik çalışmalarına dayanmaktadır. f.

g. Alopesi areata klinik çalışmalarında folikülit gözlenmiştir. Genellikle saçların yeniden büyümesi ile ilişkili

kafa derisi bölgesinde lokalize olmuştur.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

Gastrointestinal hastalıklar

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, önceden tedavi almamış hastalarda 52 haftalık süredeki bulantı sıklığının metotreksat ve UNAMITY kombinasyon tedavisinin (%9,3), tek başına metotreksat (%6,2) veya tek başına UNAMITY (%4,4) tedavisinden daha yüksek olduğu belirlenmiştir. Romatoid artrit (RA), atopik dermatit (AD) ve alopesi areata (AA) klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, bulantı en sık olarak tedavinin ilk 2 haftası içinde ortaya çıkmıştır.

Karın ağrısı vakaları genellikle hafif, geçici, enfeksiyöz veya enflamatuar gastrointestinal hastalıklarla ilişkili değildir ve tedavinin kesilmesine neden olmamıştır.

Enfeksiyonlar

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, enfeksiyonların çoğu hafif ila orta şiddette olmuştur. Her iki dozun da dahil edildiği çalışmalarda, enfeksiyonlar 4 mg, 2 mg ve plasebo gruplarında hastaların sırasıyla %31, %25,7 ve %26,7’sinde bildirilmiştir. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, metotreksat ile kombinasyon, barisitinib monoterapisine kıyasla enfeksiyon sıklığında artışa neden olmuştur. Herpes zoster sıklığı RA’da yaygın, AD’de çok seyrek ve AA’da yaygın olmayandır. Atopik dermatit klinik çalışmalarında, UNAMITY ile plaseboya kıyasla antibiyotik tedavisi gerektiren az sayıda cilt enfeksiyonu olmuştur.

Ciddi enfeksiyon insidansının UNAMITY ve plasebo için benzer olduğu görülmüştür. Uzun süreli maruz kalma sırasında ciddi enfeksiyonların insidansı sabit kalmıştır. Klinik çalışma programında ciddi enfeksiyonlara ilişkin genel insidans oranı 100 hasta yılı için, RA’da 3,2; AD’de 2,1 ve AA’da 0,8 olarak kaydedilmiştir. Romatoid artritli hastalarda ciddi pnömoni ve ciddi herpes zoster yaygın olmayan olarak ortaya çıkmıştır.

Hepatik transaminazlarda yükselme

16 haftayı aşan çalışmalarda kan ALT ve AST aktivitesinde doza bağlı artışlar bildirilmiştir. Ortalama ALT/AST’deki yükselmeler zamanla sabit kalmıştır. Çoğu hepatik transaminaz yükselmesi ≥ 3 x ULN vakası asemptomatik ve geçici olmuştur.

RA hastalarında UNAMITY ile metotreksat gibi potansiyel hepatotoksik tıbbi ürünlerin kombinasyonu bu yükselmelerin sıklığında artışla sonuçlanmıştır.

Lipid düzeylerinde yükselme

RA, AD ve AA klinik çalışmalarından elde edilen entegre verilerde, barisitinib tedavisi total kolesterol, LDL kolesterol ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterol dahil lipid

parametrelerinde doza bağlı artışlarla ilişkilendirilmiştir. LDL/HDL oranında değişiklik olmamıştır. Yükselmeler 12. haftada gözlemlenmiş ve sonrasında RA’da uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere başlangıca göre daha yüksek değerlerde stabil kalmıştır. AD ve AA’lı hastalarda ortalama toplam ve LDL kolesterol 52 hafta boyunca artmıştır. Romatoid artrit klinik çalışmalarında, barisitinib tedavisi trigliseritlerde doza bağlı artışlarla ilişkilendirilmiştir. Atopik dermatit ve alopesi areata klinik çalışmalarında trigliserit seviyelerinde artış olmamıştır.

LDL kolesterol yükselmeleri, statin tedavisine yanıt olarak tedavi öncesi düzeylere gerilemiştir.

Kreatin fosfokinaz (CPK)

Barisitinib tedavisi, doza bağlı CPK artışları ile ilişkilendirilmiştir. Ortalama CPK 4. haftada yükselmiştir ve daha sonra başlangıçtan daha yüksek bir değerde kalmıştır. Endikasyonlar arasında, çoğu vakada CPK yükselmeleri > 5 x ULN geçici olup, tedaviyi bırakmaya neden olmamıştır. Klinik çalışmalarda, doğrulanmış rabdomiyoliz vakası olmamıştır.

Nötropeni

Ortalama nötrofil sayısı 4 haftada azalmıştır ve zaman içinde başlangıçtan daha düşük bir değerde sabit kalmıştır. Nötropeni ile ciddi enfeksiyonların ortaya çıkışı arasında net bir ilişki belirlenmemesine rağmen, çalışmalarda ANC <1 x 109 hücre/L olduğunda tedaviye ara verilmiştir.

Trombositoz

Ortalama platelet sayısındaki doza bağımlı artışlar başlangıca göre daha yüksek değerlerde gözlemlenmiştir ve stabil kalmıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda 10 gün süreyle günlük en fazla 20 mg şeklindeki çoklu dozlar ve maksimum 40 mg tek dozlar doz sınırlayıcı toksisite olmaksızın uygulanmıştır. Advers olayların daha düşük dozlarda görülen olaylara benzer olduğu ve spesifik toksisite gözlenmediği belirlenmiştir. Sağlıklı gönüllülerde tek doz 40 mg’lık tek doza ilişkin farmakokinetik veriler, uygulanan dozun %90’ından büyük bir kısmının 24 saat içinde eliminasyona uğramasının bekleneceğini göstermiştir. Doz aşımı olması halinde, hastanın advers reaksiyonlarla ilgili bulgu ve semptomlar bakımından izlenmesi önerilir. Advers reaksiyon gelişen hastalara uygun tedavi uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünomodülatör ajanlar, immünosupresanlar, Janus ilişkili kinaz (JAK) inhibitörleri

ATC kodu: L04AF02

Etki mekanizması

Barisitinib Janus kinaz (JAK)1 ve JAK2’nin seçici ve geri dönüşümlü bir inhibitörüdür. İzole enzim çalışmalarında barisitinib; JAK1, JAK2, Tirozin Kinaz 2 ve JAK3 aktivitesini sırasıyla 5,9; 5,7; 53 ve >400 nM’lik IC50 değerleriyle inhibe etmiştir.

JAK’lar; hematopoezde, inflamasyonda ve immün fonksiyonda rol alan çeşitli sitokinler ve büyüme faktörlerinin hücre yüzeyi reseptörlerinden gelen intraselüler sinyalleri dönüştüren enzimlerdir. İntraselüler sinyal yolağında JAK’lar, sinyal ileticisi ve transkripsiyon aktivatörlerini (STAT’lar) fosforiller ve aktifleştirir, STAT’lar da hücre içi gen ekspresyonunu aktive eder.

Barisitinib JAK1 ve JAK2 enzimatik aktivitesini kısmen inhibe ederek bu sinyal yolaklarını modüle eder, böylece STAT’ların fosforillemesini ve aktivasyonunu azaltır.

Farmakodinamik etkiler

IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunun inhibisyonu

Barisitinib uygulaması sağlıklı bireylerin tam kanında IL-6 ile indüklenen STAT3 fosforilasyonunda doza bağlı inhibisyonla sonuçlanmış, maksimum inhibisyon dozlamadan 2 saat sonra gözlemlenmiş ve 24 saat içinde başlangıca yakın değerlere dönüş kaydedilmiştir.

İmmünoglobulinler

Ortalama serum IgG, IgM ve IgA değerleri tedaviye başlandıktan 12 hafta sonra azalmış ve en az 104 hafta süresince başlangıçtan düşük değerlerde stabil kalmıştır. Çoğu hastada, immünoglobulinlerdeki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

Lenfositler

Ortalama mutlak lenfosit sayısı tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta içinde artmış, 24 hafta içinde başlangıç değerine dönmüş ve sonrasında en az 104 hafta süreyle stabil kalmıştır. Çoğu hastada, lenfosit sayısındaki değişiklikler normal referans aralık dahilinde gerçekleşmiştir.

C reaktif protein

Romatoid artritli hastaların serum C reaktif protein (CRP) düzeylerinde azalma tedaviye başlandıktan sonra 1 hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve dozlama süresince korunmuştur.

Kreatinin

Klinik çalışmalarda barisitinib, 2 haftalık tedaviden sonra kreatinin düzeyinde 3,8 mikromol/L artışa sebep olmuştur, sonrasında bu artış stabil kalmıştır. Bu durum, barisitinibin renal tübüllerdeki kreatinin sekresyonunu inhibe etmesinden kaynaklanıyor olabilir. Sonuç olarak, böbrek fonksiyonununda gerçek bir kayıp ya da renal advers reaksiyonlar olmaksızın serum kreatinin değerine dayanan glomerüler filtrasyon hızı tahminlerinde hafif azalma olabilir. Alopesi areatada, ortalama serum kreatinini 52. haftaya kadar artmaya devam etmiştir.Atopik dermatitte ve alopesi areatada barisitinib, 4. haftada sistatin C (glomerüler filtrasyon hızını tahmin etmek için de kullanılır) düşüşü ile ilişkilendirilmiştir, daha sonra daha fazla düşüş kaydedilmemiştir.

İn vitro deri modelleri

Pro-enflamatuar sitokinler (örneğin IL-4, IL-13, IL-31) ile tedavi edilen bir in vitro insan deri modelinde, barisitinib, epidermal keratinosit pSTAT3 ekspresyonunu azaltmıştır ve derinin bariyer fonksiyonunda ve atopik dermatitin patogenezinde rol oynayan bir protein olan filaggrin ekspresyonunu arttırmıştır.

Aşı çalışması

Barisitinibin cansız aşılara karşı hümöral yanıt üzerindeki etkisi 2 veya 4 mg stabil barisitinib tedavisi alan ve inaktifleştirilmiş pnömokok ya da tetanoz aşısı olan RA tanılı 106 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastaların büyük bölümünde (n = 94) eşzamanlı metotreksat tedavisi almıştır. Toplam popülasyon için, pnömokok aşısı hastaların %68’inde tatmin edici bir IgG immün yanıtıyla sonuçlanmıştır (%95 GA: %58,4, %76,2). Hastaların %43,1’inde (%95 GA: %34,0, %52,8) tetanoz aşısına karşı tatmin edici bir IgG immün yanıtı elde edilmiştir.

Klinik etkililik

Romatoid artrit

Günde bir kez UNAMITY’nin etkililik ve güvenliliği, ACR/EULAR 2010 kriterlerine göre orta ila şiddetli aktif romatoid artrit tanısı bulunan yetişkin hastaların yer aldığı 4 faz III, randomize, çift kör, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir (bkz. Tablo 3). Başlangıçta en az 6 hassas ve 6 şiş eklem bulunması şartı aranmıştır. Bu çalışmaları tamamlayan tüm hastalar 7 yıla kadar sürekli tedaviye ilişkin uzun dönem uzatma çalışmasına alınmak için uygun olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 3. Klinik Çalışma Özeti

Çalışmanın adı

(Süre)

Popülasyon (Sayı)

Tedavi kolları

Önemli sonuç ölçütlerinin özeti

RA-BEGIN (52 hafta)

MTX
kullanmamış1 (584)

•Barisitinib 4 mg QD •Barisitinib 4 mg QD + MTX
•MTX

•Primer sonlanım noktası: 24.

Haftada ACR20
•Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI) •Radyografik progresyon (mTSS) •Düşük hastalık aktivitesi ve
Remisyon (SDAI)

RA-BEAM (52 hafta)

MTX-IR2 (1305)

•Barisitinib 4 mg QD
•Adalimumab 40 mg SK Q2W
•Plasebo

Tüm hastalarda arka planda MTX tedavisi

•Primer sonlanım noktası: 12.

haftada ACR20
•Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI) •Radyografik progresyon (mTSS) •Düşük hastalık aktivitesi ve
Remisyon (SDAI)
•Sabah Eklem Sertliği

RA-BUILD (24 hafta)

cDMARD-IR3 (684)

•Barisitinib 4 mg QD •Barisitinib 2 mg QD •Plasebo

Çalışmaya girişte stabil
cDMARD kullanılıyorsa arka planda cDMARD’lar5

•Primer sonlanım noktası: 12.

Haftada ACR20
•Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI) •Düşük hastalık aktivitesi ve
remisyon (SDAI)
•Radyografik progresyon (mTSS) •Sabah Eklem Sertliği

RA-
BEACON

(24 hafta)

TNF-IR4 (527)

•Barisitinib 4 mg QD •Barisitinib 2 mg QD •Plasebo

Arka planda
cDMARD’ler5

•Primer sonlanım noktası: 12.

Haftada ACR20
•Fiziksel Fonksiyon (HAQ-DI) •Düşük hastalık aktivitesi ve Remisyon (SDAI)

Kısaltmalar: IR= yetersiz yanıt verenler; QD = günde bir kez; Q2W = 2 haftada bir; SK = subkütan yoldan; ACR = Amerikan Romatoloji Derneği; SDAI = Basitleştirilmiş Hastalık Aktivitesi İndeksi; HAQ-DI = Sağlık Değerlendirmesi
Anketi-Engellilik İndeksi; mTSS = modifiye Toplam Sharp Skoru
1 3 dozdan az metotreksat (MTX) kullanmış; diğer konvansiyonel veya biyolojik DMARD tedavisi almamış hastalar
2 MTX (+/- diğer cDMARD’lar) tedavisine yeterli yanıt vermemiş; biyolojik tedavi almamış hastalar
3 ≥1 cDMARD tedavisine yeterli yanıt vermemiş veya intolerans göstermiş; biyolojik tedavi almamış hastalar

4 En az bir TNF inhibitörü dahil ≥1 bDMARD tedavisine yeterli yanıt vermemiş veya intolerans göstermiş olan hastalar
5 En yaygın eşzamanlı cDMARD’lar arasında MTX, hidroksiklorokin, leflunomid ve sülfasalazin yer almaktadır

Klinik Yanıt:

Yapılan çalışmalarda, günde bir kez 4 mg UNAMITY tedavisi alan hastalarda 12 hafta itibarıyla, ACR20, ACR50 ve ACR70 yanıtlarının plasebo, metotreksat (MTX) veya adalimumab alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek olduğu belirlenmiştir (bkz. Tablo 4). Etkililik başlangıcına kadar geçen sürenin ölçütler genelinde hızlı olduğu, 1. hafta gibi erken bir dönemde anlamlı derecede daha büyük yanıtlar alındığı görülmüştür. Sürekli, kalıcı yanıt oranları gözlemlenmiş, ACR20/50/70 yanıtlarının uzun dönem uzatma çalışması dahil olmak üzere en az 2 yıl korunduğu kaydedilmiştir.

Tek başına veya cDMARD’lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, hassas ve şiş eklem sayısı, hasta ve hekimin genel değerlendirmeleri, HAQ-DI, ağrı değerlendirmesi ve CRP dahil olmak üzere ayrı ACR bileşenlerinin tamamında plasebo, MTX veya adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır. Barisitinib ile kombinasyon halinde kullanılan eşzamanlı DMARD tipine göre tanımlanan alt gruplarda etkililik ve güvenlilik bakımından anlamlı fark saptanmamıştır.

Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi

UNAMITY 4 mg tedavisi alan hastalarda (SDAI ≤ 3,3 ve CDAI ≤ 2,8) remisyona ulaşan hastaların oranı, plasebo veya MTX alanlara kıyasla istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur ya da 12. ve 24. haftalarda düşük hastalık aktivitesi ya da remisyon elde edilmiştir (DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP ≤ 3,2 ve DAS28-ESR veya DAS28-hsCRP < 2,6) (bkz. Tablo 4).

Plaseboya kıyasla daha yüksek remisyon oranları 4. hafta gibi erken bir dönemde gözlemlenmiştir. Remisyon ve düşük hastalık aktivitesi oranlarının en az 2 yıl korunduğu belirlenmiştir. Altı yıla kadar olan uzun süreli uzatma çalışmasından elde edilen veriler, kalıcı düşük hastalık aktivitesi / remisyon oranlarını göstermektedir.

Tablo 4: Yanıt, Remisyon ve Fiziksel Fonksiyon

Çalışma

RA-BEAM
MTX-IR hastalar

RA-BUILD
cDMARD-IR hastalar

RA-BEACON TNF-IR hastalar

Tedavi grubu

BARI 4 mg

BARI
4 mg

ADA
40 mg Q2W

BARI 2 mg

BARI 4 mg

BARI 4 mg

N

ACR20:

%70***†

%39

%66***

%27

%49** *

%77**

%74***†

%42

%61***

%27

%45**

%71††

%62

ACR50:

%13

%33***

%8

%60**

%51***

%21

%41***

%13

%23*

%56†

%47

ACR70:

%5

%19***†

%3

%18***

%2

%13**

%11**

%8

%30***†

%8

%25***

%3

%13** *

%37

%31

DAS28-hsCRP ≤3,2:

%17

%36***

%9

%24**

%52***

%24

%46***

%11

%20*

%56†

%48

SDAI ≤3,3:

%6

%14*

%2

%8***

%7***

%1

%9***

%9***

%2

%2

%5

%22**

%3

%16***

%4

%17***

%2

%5

%9**

%25**

%23

%18

CDAI ≤2,8:

%7

%14*

%2

%8***

%7**

%2

%10***

%9***

%2

%3

%6

%21**

%4

%16***

%4

%15***

%3

%5

%9*

%25*

%22

%18

HAQ-DI Klinik Açıdan Minimum Önemli Fark (HAQ-DI skorunda ≥0,30 azalma):

%68***

%44

%60***

%56**

%35

%48*

%77*

%74

%67***†

%37

%58***

%24

%41**

%65*

%61

%55

Not: Her bir zaman noktasında yanıt verenlerin oranı, başlangıçta tedaviye randomize edilenlere (N) dayalıdır. Tedaviyi bırakan veya kurtarma tedavisi alan hastalar, o noktadan itibaren yanıt vermeyenler olarak değerlendirilmiştir.

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; BARI = barisitinib; IR= Yetersiz yanıt verenler; PBO = Plasebo
* Plaseboya kıyasla p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 (RA-BEGIN çalışmasında MTX’e kıyasla)
† Adalimumaba kıyasla p ≤ 0,05; †† p ≤ 0,01; ††† p ≤ 0,001

Radyografik yanıt
UNAMITY’nin yapısal eklem hasarının progresyonu üzerindeki etkisi RA-BEGIN, RA-BEAM ve RA-BUILD çalışmalarında radyografik olarak incelenmiş ve modifiye Toplam Sharp Skoru (mTSS) ile bileşenleri, erozyon skoru ve eklem boşluğu daralma skoru kullanılarak değerlendirilmiştir.

UNAMITY 4 mg tedavisi, yapısal eklem hasarının progresyonu üzerinde istatistiksel olarak anlamlı inhibisyonla sonuçlanmıştır (Tablo 5). Erozyon ve eklem boşluğu daralma skorlarının analizleri genel skorlarla tutarlı bulunmuştur. UNAMITY 4 mg tedavisinin 24. ve 52. haftalarında radyografik progresyon olmayan hastaların (mTSS değişikliği ≤0) oranı, plaseboya kıyasla anlamlı derecede yüksek olmuştur.

Tablo 5. Radyografik Değişiklikler

Çalışma

RA-BEGIN
MTX kullanmamış hastalar

RA-BEAM
MTX-IR hastalar

RA-BUILD
cDMARD-IR hastalar

MTX

BARI
4 mg
+ MTX

PBOa

PBO

Modifiye Toplam Sharp Skoru, başlangıca göre ortalama değişiklik:

24. Hafta

0,61

0,39

0,29*

0,90

0,41***

0,70

0,33*

0,15**

52. Hafta

1,02

0,80

0,40**

1,80

0,71***

Radyografik progresyon olmayan hastaların oranıb:

24. Hafta

%68

%76

%81**

%70

%81***

%74

%72

%80

52. Hafta

%66

%69

%80**

%70

%79**

Kısaltmalar: ADA = adalimumab; MTX = metotreksat; BARI = barisitinib; IR= Yetersiz yanıt verenler; PBO = Plasebo
a Doğrusal ekstrapolasyon kullanılarak elde edilen 52. haftaya ait plasebo verileri
b Progresyon olmaması, mTSS değişikliği ≤0 olarak tanımlanmıştır.

* Plaseboya kıyasla p ≤0,05; ** p ≤0,01; *** p ≤0,001 (RA-BEGIN çalışmasında MTX’e kıyasla)

Fiziksel fonksiyon yanıtı ve sağlıkla ilgili sonuçlar

Tek başına veya cDMARD’lar ile kombinasyon halinde 4 mg UNAMITY tedavisi, fiziksel fonksiyon (HAQ-DI) ve ağrı (0-100 görsel analog skalası) bakımından tüm komparatörlere (plasebo, MTX, adalimumab) kıyasla anlamlı iyileşme sağlamıştır. İyileşmeler RA-BEGIN ve RA-BEAM çalışmalarında 1. hafta gibi erken bir dönemde görülmüş ve 52 haftaya kadar korunmuştur.

RA-BEAM ve RA-BUILD çalışmalarında UNAMITY 4 mg tedavisi, elektronik hasta günlükleriyle değerlendirilen sabah eklem sertliğinin ortalama süresi ve şiddeti bakımından plasebo veya adalimumaba kıyasla anlamlı iyileşmeyle sonuçlanmıştır.

Tüm çalışmalarda, UNAMITY tedavisi alan hastalarda Kısa Form (36) Sağlık Anketi (SF-36) Fiziksel Bileşen Skoruyla ölçülen hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesi ve Kronik Hastalık Tedavisinin Fonksiyonel Değerlendirilmesi-Yorgunluk (FACIT-F) skoru ile ölçülen yorgunluk bakımından iyileşme bildirilmiştir.

UNAMITY 4 mg ve 2 mg karşılaştırması

UNAMITY’nin 4 mg ve 2 mg dozları arasındaki farkların en belirgin olduğu bDMARD-Yetersiz Yanıt Verenler (IR) popülasyonunda (RA-BEACON), ACR’nin şiş eklem sayısı, hassas eklem sayısı ve ESR bileşenlerinde, 24. hafta itibarıyla UNAMITY 4 mg için plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme görülmüştür ancak UNAMITY 2 mg dozu için plaseboya kıyasla böyle bir iyileşme görülmemiştir. Ayrıca, RA-BEACON ve RA-BUILD çalışmalarında, 2 mg dozuna kıyasla 4 mg için etkililik başlangıcına kadar geçen süre daha kısa olmuş ve etki boyutunun da genellikle daha büyük olduğu kaydedilmiştir.

RA-BEAM, RA-BUILD ve RA-BEACON çalışmalarında yer alan ve günde bir kez 4 mg UNAMITY ile en az 15 aylık tedavi sonunda kalıcı düşük hastalık aktivitesini veya remisyona ulaşan (CDAI ≤10) hastalar, uzun dönem uzatma çalışmasında günde bir kez 4 mg dozunda devam etmek ya da günde bir kez 2 mg dozuna azaltma yapılmak üzere çift kör olacak şekilde ve 1:1 oranında yeniden randomize edilmiştir. Hastaların büyük bölümünde aşağıdaki CDAI skorlarına dayalı düşük hastalık aktivitesi veya remisyon sürdürülmüştür:

•12. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 451/498 (%91), 2 mg’a düşürülenlerde 405/498 (%81) (p≤0,001)
•24. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 434/498 (%87), 2 mg’a düşürülenlerde 372/498 (%75) (p≤0,001)
•48. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 400/498 (%80), 2 mg’a düşürülenlerde 343/498 (%69) (p≤0,001)

•96. haftada: 4 mg ile devam edenlerde 347/494 (%70), 2 mg’a düşürülenlerde 297/496 (%60) (p≤0,001)

Doz azaltımından sonra düşük hastalık aktivitesi veya remisyonun sürdürülemediği hastaların büyük bölümünde, tekrar 4 mg doza dönüldüğünde, yeniden hastalık kontrolü elde edilmiştir.

Atopik dermatit

Barisitinibin monoterapi olarak veya topikal kortikosteroidlerle (TKS) kombinasyon halinde etkililiği ve güvenliliği, 3 adet randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 16 haftalık faz III çalışmalarda (BREEZE AD1, AD2 ve AD7) değerlendirilmiştir. Çalışmalar, Investigator’s Global Assessment (Araştırmacı Global Değerlendirme – IGA) skoru ≥ 3; Eczema Area and Severity Index (Egzama Alanı ve Şiddet İndeksi – EASI) skoru ≥ 16 ve Vücut Yüzey Alanı (VYA) tutulumu ≥ %10 ile tanımlanmış orta ila şiddetli atopik dermatiti olan 1.568 hastayı içermektedir. Uygun bulunan hastalar 18 yaşın üzerindedir ve önceden topikal tıbbi ürünlere yetersiz yanıt vermişlerdir ya da intoleransları olmuştur.Hastaların (topikal veya sistemik tedaviyi içeren) kurtarma tedavisi almalarına izin verilmiştir ve bu sırada yanıt vermedikleri kabul edilmiştir.

BREEZE-AD7 çalışmasının başlangıcında, tüm hastalar eşzamanlı topikal kortikosteroid tedavisi almaktaydı ve hastaların topikal kalsinörin inhibitörlerini kullanmalarına izin verilmiştir.Bu çalışmaları tamamlayan tüm hastalar, 4 yıla kadar devam eden tedavi için uzun dönem bir uzatma çalışmasına (BREEZE AD 3) katılım için uygun bulunmuşlardır.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III BREEZE AD4 çalışmasında, barisitinibin topikal kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, orta ila şiddetli AD’li tedavisi başarısız olmuş, intoleransı olan veya oral siklosporin tedavisinin kontrendike olduğu 463 hastada 52 hafta boyunca etkililiği değerlendirilmiştir.

Temel karakteristikler

Plasebo kontrollü faz III çalışmalarda (BREEZE-AD1, -AD2, -AD7 ve -AD4), tüm tedavi gruplarının, %37’si kadın, %64’ü beyaz ırk, %31’i Asyalı ve %0,6’sı siyahidir ve ortalama yaş 35,6’dır. Bu çalışmalarda, hastaların %42 ila %51’inde başlangıç IGA’sı 4’tür (şiddetli atopik dermatit) ve hastaların %54 ila %79’u atopik dermatit için önceden sistemik tedavi almıştır. Başlangıçtaki ortalama EASI skoru 29,6 ile 33,5 arasında; başlangıçtaki haftalık ortalama Kaşıntı Sayısal Değerlendirme Ölçeği (Itch Numerical Rating Scale – Itch NRS) 6,5 ile 7,1 arasında; başlangıçtaki ortalama Dermatology Life Quality Index (Dermatolojik Yaşam Kalitesi İndeksi – DLQI) 13,6 ile 14,9 arasında ve başlangıçtaki ortalama Hospital Anxiety and Depression Scale (Hastane Anksiyete ve Depresyon Ölçeği – HADS) toplam skoru 10,9 ile 12,1 arasında değişmektedir.

Klinik yanıt

16 haftalık monoterapi (BREEZE-AD1, -AD2) ve TKS kombinasyonu (BREEZE-AD7) çalışmaları

4 mg barisitinibe randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, 16. haftada plaseboya kıyasla IGA 0 veya 1 yanıtı (birincil sonlanım), EASI75 veya Itch NRS’de ≥ 4 puanlık bir iyileşme elde etti (Tablo 6).Şekil 1, EASI’de başlangıca göre 16. haftaya kadar ortalama yüzde değişimini göstermektedir.

4 mg barisitinibe randomize edilen hastaların anlamlı olarak daha büyük bir oranı, plaseboya kıyasla Itch NRS’de ≥ 4 puanlık bir iyileşme elde etti (BREEZE-AD1 ve AD2 için tedavinin ilk haftasında ve BREEZE-AD7 için 2. hafta gibi erken bir zamanda; p <0,002).

Alt gruplardaki (ağırlık, yaş, cinsiyet, ırk, hastalık şiddeti ve immünosupresanlar dahil önceki tedavi) tedavi etkileri genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlıdır.

Tablo 6. 16. haftada barisitinibin etkililiği (FASa)

Çalışma

Tedavi
grubu

BARI 4 mg

BARI 4 mg

N

249

123

125

244

123

123

109

109

111

IGA 0 veya 1, % yanıt
verenlerb, c

4,8

4,5

14,7

23,9

EASI-75, % yanıt
verenlerc

8,8

6,1

22,9

43,1*

Itch NRS (≥ 4 puan iyileşme), % yanıt
verenlerc, d

7,2

12

4,7

20,2

38,1*

44**

BARI = Barisitinib; PBO = Plasebo
* multiplisite için ayarlama yapılmadan plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı; ** multiplisite için ayarlama ile plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı.

a Tüm randomize hastaları içeren tam analiz seti (FAS).

b Yanıt veren, 0-4 IGA ölçeğinde ≥ 2 puanlık bir azalma ile IGA 0 veya 1 (“net” veya “neredeyse net”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

c Non-Responder Imputation: Kurtarma tedavisi alan veya eksik verileri olan hastalar, yanıt

vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

d Değerlendirme için uygun bulunan hasta alt grubunda (başlangıçta Itch NRS ≥ 4 olan hastalar) gösterilen sonuçlar.

Şekil 1. EASI (FAS)a’da başlangıca göre ortalama yüzde değişimi

BREEZE-AD1 ve BREEZE-AD2

Barisitinib 4 mg QD, primer analiz (N=248)

Barisitinib 4 mg QD + TKS, primer analiz (N=111)

Barisitinib 2 mg QD, primer analiz (N=246)

Barisitinib 2 mg QD + TKS, primer analiz (N=109)

Plasebo, primer analiz (N=493)

Plasebo + TKS, primer analiz (N=109)

LS = En küçük kareler; * multiplisite için ayarlama yapılmadan plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı; ** multiplisite için ayarlama ile plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı. a Tüm randomize hastaları içeren tam analiz seti (FAS). Kurtarma tedavisinden sonra veya tıbbi ürünün kalıcı olarak kesilmesinden sonra toplanan veriler eksik kabul edilmiştir. LS ortalamaları, Karışık-etki Modeli Tekrarlanan Ölçümler (MMRM) analizlerinden alınmıştır.

Yanıtın sürdürülmesi

Yanıtın sürdürülmesini değerlendirmek için, BREEZE AD1 (N = 566), BREEZE AD2 (N = 540) ve BREEZE AD7’de (N = 292) çalışmalarında, 16 hafta süreyle barisitinib ile tedavi edilen 1.398 hasta, uzun dönem uzatma çalışması olan BREEZE AD3’e katılım için uygun bulunmuştur. Dört yıla (216 hafta) kadar kümülatif tedavi verisi mevcuttur. Barisitinib başlatıldıktan sonra en az bir miktar yanıt (IGA 0, 1 veya 2) olan hastalarda devam eden yanıt gözlemlenmiştir.

Doz azaltma
Uzun süreli BREEZE-AD3 uzatma çalışmasında, temiz, neredeyse temiz bir cilde sahip olan veya hafif hastalığı olan hastalar (ör., IGA 0, 1 veya 2) günde bir kez 4 mg baricitinib ile 52. haftada günde bir kez 4 mg kullanımına devam etmek veya dozu günde bir kez 2 mg’a düşürmek için yeniden randomize edilmiştir. Dozu 2 mg’a düşüren hastalar arasında, 200. haftada % 37’sinde IGA 0, 1 veya 2 yanıtı ve % 52’sinde EASI75 yanıtı gözlenmiştir. Bu gruptaki hastaların %47’sinde 52. haftada Kaşıntı NRS ≥ 4 puanlık bir iyileşme olmuştur ve %40’ında bu iyileşme 68. haftada gözlenmiştir. Nüks olan hastaların oranı (IGA ≥ 3), doz azaltmanın başlangıcında temiz veya neredeyse temiz cilde (IGA 0 veya 1) sahip hastaların alt grubunda daha düşüktür. Dozun azaltılmasından sonra nüks (IGA ≥ 3) yaşayan hastalar için, çoğunluk baricitinib 4 mg ile tedaviye yeniden devam edildikten sonra hastalık kontrolünü yeniden

kazanmıştır.

Atopik dermatitte yaşam kalitesi / hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Her iki monoterapi çalışmasında (BREEZE AD1 ve BREEZE AD2) ve eşzamanlı TKS çalışmasında (BREEZE AD7), barisitinib 4 mg, hasta tarafından bildirilen, Itch NRS, uyku (ADSS), deri ağrısı (deri ağrısı NRS), yaşam kalitesi (DLQI) ve multiplisite için düzeltilmemiş anksiyete ve depresyon semptomları (HADS) içeren sonuçları 16. haftada plaseboya kıyasla önemli ölçüde iyileştirmiştir (bkz. Tablo 7).

Tablo 7. 16. Haftada (FAS)a barisitinib monoterapisi ve barisitinib ile kombine TKS tedavisi sonuçları yaşam kalitesi / hasta tarafından bildirilen sonuçlar

Çalışma

Tedavi
grubu

BARI 4 mg

BARI 4 mg

BARI
4 mg + TKS

N

249

123

125

123

123

109

109

111

ADSS Item 2 ≥ 2-puan
iyileşme,
% yanıt
verenlerc,d

12,8

11,4

32,7*

8,0

19,6

24,4*

30,6

61,5*

66,7*

Deri ağrısı
NRS’deki
değişiklik,
ortalama(SE)b

-1,93** (0,26)

-2,49** (0,28)

DLQI’deki
değişiklik,
ortalama(SE)b

HADS’daki
değişiklik,
ortalama(SE)b

BARI = Barisitinib; PBO = Plasebo
* multiplisite için ayarlama yapılmadan plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı; ** multiplisite için ayarlama ile plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı.

a Tüm randomize hastaları içeren tam analiz seti (FAS).

b Gösterilen sonuçlar, başlangıca göre LS ortalama değişimidir (SE). Kurtarma tedavisinden sonra veya tıbbi ürünün kalıcı olarak kesilmesinden sonra toplanan veriler eksik kabul edilmiştir. LS ortalamaları, Karışık-etki Modeli Tekrarlanan Ölçümler (MMRM) analizlerinden alınmıştır.

c ADSS Item 2: Kaşıntı nedeniyle gece uyanma sayısı.

d Non-Responder Imputation: Kurtarma tedavisi alan veya eksik verileri olan hastalar, yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir. Değerlendirme için uygun bulunan hasta alt grubunda (başlangıçta ADSS Item 2 ≥ 2 olan hastalar) gösterilen sonuçlar.

Siklosporin tedavisinin kontrendike olduğu veya deneyim olan hastalarda klinik yanıt (BREEZE-AD4 çalışması)

Oral siklosporine karşı tedavisi başarısız (n=173) veya intoleransı olan (n=75) veya kontrendikasyonu olan (n = 126) toplam 463 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Primer sonlanım noktası, 16. haftada EASI-75’e ulaşan hastaların oranıdır. 16. haftadaki primer ve en önemli sekonder sonlanım noktalarından bazıları Tablo 8’de özetlenmiştir.

Tablo 8: BREEZE-AD4 çalışmasında 16. haftada barisitinibin TKSa ile kombinasyon halinde etkililiği (FAS)b

Çalışma

Tedavi grubu

N

EASI-75,
% yanıt verenlerc

IGA 0 veya 1,
% yanıt verenlerc, e

Itch NRS (≥ 4 puan iyileşme), % yanıt verenlerc, f

DLQI ortalamasında değişim (SE)d

-4,95
(0,752)

-6,57
(0,494)

-7,95*
(0,705)

BARI = Barisitinib; PBO = Plasebo
* multiplisite için ayarlama yapılmadan plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı; ** multiplisite için ayarlama ile plaseboya kıyasla istatistiksel olarak anlamlı.

a Tüm hastalar eş zamanlı topikal kortikosteroid tedavisi almıştır ve hastaların topikal kalsinörin inhibitörleri kullanma izni verilmiştir.

b Tüm randomize hastaları içeren tam analiz seti (FAS).

c Non-Responder Imputation: Kurtarma tedavisi alan veya eksik verileri olan hastalar, yanıt vermeyenler olarak kabul edilmiştir.

d Kurtarma tedavisinden sonra veya tıbbi ürünün kalıcı olarak kesilmesinden sonra toplanan veriler eksik kabul edilmiştir. LS ortalamaları, Karışık-etki Modeli Tekrarlanan Ölçümler (MMRM) analizlerinden alınmıştır.

e Yanıt veren, 0-4 IGA ölçeğinde ≥ 2 puanlık bir azalma ile IGA 0 veya 1 (“net” veya “neredeyse net”) olan bir hasta olarak tanımlanmıştır.

f Değerlendirme için uygun bulunan hasta alt grubunda (başlangıçta Itch NRS ≥ 4 olan hastalar) gösterilen sonuçlar.

Alopesi areata

Günde bir kez barisitinibin etkililiği ve güvenliliği, bir adaptif faz II/III çalışma (BRAVE-AA1) ve bir faz III çalışmada (BRAVE-AA2) değerlendirilmiştir. BRAVE AA1 çalışmasının Faz III kısmı ve Faz III BRAVE AA2 çalışması, uzatma fazları 200 haftaya kadar süren randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 36 haftalık çalışmalardır. İki faz III çalışmasında da, hastalar 2:2:3 oranında plasebo, 2 mg veya 4 mg barisitinibe randomize edilmiştir. Erkek hastalarda 18-

60 yaş, kadın hastalarda 18-70 yaş olmak üzere, şiddetli alopesi areata (saç derisinin ≥ %50’sini kapsayan saç dökülmesi) ile ilgili mevcut epizod süresi 6 aydan fazla olanlar uygun kabul edilmiştir. Son 8 yılda kafa derisinin etkilenen bölgelerinde tekrar uzama epizodları gözlemlenmediği sürece 8 yıldan daha uzun süredir devam eden epizodu olan hastalar uygun değildir. Onaylı eşzamanlı AA tedavisi olarak yalnızca finasterid (veya diğer 5 alfa redüktaz inhibitörleri), oral veya topikal minoksidil ve kirpikler için bimatoprost oftalmik çözelti kullanılmıştır.

Her iki çalışmada da primer sonuç olarak 36. haftada ≤20 düzeyinde SALT (Severity of Alopecia Tool) skoruna (kafa derisindeki saçlı alanın %80 veya üzeri) ulaşan hasta oranı değerlendirilmiştir. Ayrıca iki çalışmada da 4 puanlık ölçek (ClinRO Kaş Dökülmesi Ölçütü™, ClinRO Kirpik Dökülmesi Ölçütü™) kullanılarak kaş ve kirpik dökülmesine ilişkin klinisyen değerlendirmesi incelenmiştir.

Temel karakteristikler

BRAVE-AA1 çalışmasının faz III bölümü ve faz III BRAVE-AA2 çalışması 1.200 yetişkin hasta içermiştir. Tüm tedavi gruplarında ortalama yaş 37,5, hastaların %61’i kadındır. Başlangıçtan itibaren ortalama AA süresi ve mevcut saç dökülmesi epizodunun ortalama süresi sırasıyla 12,2 ve 3,9 yıl olarak kaydedilmiştir. Çalışmalardaki medyan SALT skoru 96 (Kafa derisinde %96’lık saç dökülmesine eşittir) olarak belirlenirken, hastaların yaklaşık %44’ünde AA üniversalis bildirilmiştir. Kaş ve kirpik için 2 veya 3 düzeyindeki ClinRO Ölçüm skorlarıyla belirlendiği üzere, çalışmalardaki hastaların %69’unda başlangıçta anlamlı veya tam kaş kaybı ve %58’inde anlamlı veya tam kirpik kaybı saptanmıştır. Hastaların yaklaşık %90’ı çalışmalara katılmadan önce bir noktada AA için en az bir tedavi alırken, %50’si en az bir sistemik immünosüpresan kullanmıştır. Çalışmalar sırasında onaylı eşzamanlı AA tedavilerinin kullanımı hastaların yalnızca %4,3’ü tarafından bildirilmiştir.

Klinik yanıt

BRAVE-AA1 çalışmasında 8. hafta, BRAVE-AA2 çalışmasında 12. hafta gibi erken bir dönemden başlayarak, her iki çalışmada da 36. haftada SALT ≤20 elde eden hasta oranı günde bir kez barisitinib 4 mg’a randomize edilen grupta plasebo grubuna kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek bulunmuştur. Sekonder sonlanım noktalarının çoğunda tutarlı etkililik görülmüştür (Tablo 9). Otuz altıncı haftaya kadar SALT ≤20 elde eden hasta oranı Şekil 2’de gösterilmiştir.

Otuz altıncı haftada alt gruplardaki (cinsiyet, yaş, vücut ağırlığı, eGFR, ırk, coğrafi bölge, hastalık şiddeti, mevcut AA epizodunun süresi) tedavi etkileri genel çalışma popülasyonundaki bulgularla tutarlılık göstermiştir.

Tablo 9. Barisitinib’in havuzlanmış çalışmalar için 36. haftaya kadar etkililiği (Havuzlanmış 36. Hafta Etkililik Popülasyonua)

PBO
N=345

36. haftada SALT ≤20

24. haftada SALT ≤20

Başlangıca göre ≥2 puan iyileşmeyle birlikte 36. haftada ClinRO Kaş Dökülmesi Ölçütü 0 veya 1b

Başlangıca göre ≥2 puan iyileşmeyle birlikte 36. haftada ClinRO Kirpik Dökülmesi Ölçütü 0 veya 1b

Alopesi areata duygu alanı için uyarlanmış Skindex-16 değişimi, ortalama (SH)c

-11,33
(1,768)

-19,89
(1,788)

-23,81
(1,488)

Alopesi areata fonksiyon alanı için
uyarlanmış Skindex-16 değişimi, ortalama (SH)c

-13,68
(1,623)

-16,93
(1,349)

ClinRO = klinisyen tarafından bildirilen sonuç; SH = standart hata
a Havuzlanmış 36. Hafta Etkililik Popülasyon: Çalışmanın Faz III kısmına kayıtlı tüm hastalar BRAVE-AA1 ve Çalışmada BRAVE-AA2.

* Havuzlanmış analizin sonuçları, bireysel çalışmaların sonuçlarıyla uyumludur.

** Her birinde grafiksel test şemasında çokluk için düzeltme ile istatistiksel olarak anlamlı
bireysel çalışma
b ClinRO Kaş Dökülmesi Ölçütü skoru başlangıçta ≥ 2 olan hastalar: 236 (Plasebo),
240 (Barisitinib 2 mg), 349 (Barisitinib 4 mg). ClinRO Kirpik Dökülmesi Ölçütü skoru başlangıçta ≥ 2 olan hastalar: 186 (Plasebo), 200 (Barisitinib 2 mg), 307 (Barisitinib 4 mg). Her iki ClinRO Ölçümü de, 0’dan saç dökülmesi olmadığını gösteren 3’e kadar belirgin kaş/kirpik kılı olmadığını gösteren 4 puanlık bir yanıt ölçeği kullanır.

c 36. Haftada alopesi areata için uyarlanmış Skindex-16 analizi için örnek büyüklükleri n= 256 (Plasebo), 249 (Barisitinib 2 mg), 392 (Barisitinib 4 mg).

Şekil 2: 36 hafta boyunca SALT skoru ≤20 olan hasta oranı

Havuzlanmış BRAVE AA-1 / AA-2

Hafta

Barisitinib 4 mg

**Plaseboya kıyasla barisitinib için p değeri ≤0,01; ***Plaseboya kıyasla barisitinib için p değeri ≤0,001.

52. haftaya kadar etkililik

SALT ≤ 20’ye ulaşan barisitinib ile tedavi edilen hastaların oranı 36. haftadan sonra artmaya devam ederek 52. haftada 4 mg barisitinib alan hastaların %39’una ulaşmıştır. Başlangıçtaki

hastalık şiddeti ve epizod süresi alt popülasyonlarının 52. haftadaki bulguları 36. haftada gözlemlenen bulgularla ve genel çalışma popülasyonundaki sonuçlarla tutarlılık göstermiştir.

Doz azaltma alt çalışması
BRAVE-AA2 çalışmasında, ilk randomizasyondan bu yana günde bir kez 4 mg barisitinib alan ve 52. haftada SALT ≤ 20’ye ulaşan hastalar, günde bir kez 4 mg’a devam etmek veya günde bir kez dozu 2 mg’a düşürmek üzere çift kör bir şekilde yeniden randomize edilmiştir. Sonuçlar, barisitinib 4 mg’da kalan hastaların %96’sının ve barisitinib 2 mg’a tekrar randomize edilen hastaların %74’ünün 76. haftada yanıtlarını koruduğunu göstermektedir.

Pediyatrik popülasyon
Barisitinibin 12 mg/gün’e kadar etkililiği, CANDLE (Kronik Atipik Nötrofilik Dermatoz ile Lipodistrofi ve Yüksek Ateş, n=10), CANDLE ile ilişkili durumlar (CANDLE RC, n=9), SAVI (Bebeklik döneminde başlayan interferon geni İlişkili Vaskülopatinin uyarıcısı, n=8), Jüvenil Dermatomiyozit (JDM, n=5) ve Aicardi Goutières sendromu (AGS, n=39) olan 71 hastada değerlendirilmiştir. Toplam hasta maruziyet yılı (PYE) 251’dir. Metodolojik yetersizlikler nedeniyle bu hastalarda barisitinibin etkinliği konusunda kesin bir sonuca varılamamıştır. Güvenlilik paternleri erişkin endikasyonları ile benzerlikler göstermekle birlikte advers olay sıklıkları genellikle daha yüksektir. AGS popülasyonunda üç ölüm gözlemlenmiştir; bu ölümlerin barisitinib tedavisiyle ilişkili olup olmadığı net değildir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Oral barisitinib uygulamasını takiben, terapötik doz aralığında olmak üzere, sistemik

maruziyette dozla orantılı bir artış olduğu gözlemlenmiştir. Barisitinibin farmakokinetiği

zaman bakımından doğrusaldır.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında barisitinib hızla emilime uğrar, medyan tmaks yaklaşık 1 saat (aralık:

0,5-3 sa) ve mutlak biyoyararlanım da yaklaşık %79’dur (CV = %3,94). Yiyecek alımı

maruziyette %14’e kadar azalmaya, Cmaks değerinde %18’e kadar düşüşe ve tmaks süresinin 0,5

saat uzamasına yol açmıştır. Yemeklerle birlikte uygulama maruziyet üzerinde klinik açıdan

önemli bir etkiyle ilişkilendirilmemiştir.

Dağılım:

İntravenöz infüzyon uygulamasını takiben ortalama dağılım hacmi 76 L olup barisitinibin

dokulara dağıldığını göstermektedir. Barisitinibin plazma proteinlerine bağlanma oranı

yaklaşık %50’dir.

Biyotransformasyon:

Barisitinib metabolizması CYP3A4 aracılığı ile gerçekleşir dozun %10’undan azının

biyotransformasyona uğradığı belirlenmiştir. Plazmada metabolit saptanmamıştır. Bir klinik

farmakoloji çalışmasında, barisitinib idrarda (%69) ve feçeste (%15) ağırlıklı olarak değişmemiş etkin madde şeklinde atılmış, dozun sırasıyla yaklaşık %5’ini ve %1’ini oluşturan 4 minör oksidatif metaboliti (3’ü idrarda, 1’i feçeste) tespit edilmiştir. Barisitinib in vitro koşullarda CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K için substrattır ve OCT1’in klinik açıdan anlamlı bir inhibitörü olabilir (bkz. Bölüm 4.5). Barisitinib klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 ve MATE2-K taşıyıcıları için inhibitör değildir.

Eliminasyon:

Barisitinibin temel klerens mekanizması; OAT3, Pgp, BCRP ve MATE2-K üzerinden aktif sekresyon ve glomerüler filtrasyonla gerçekleşen renal eliminasyondur. Bir klinik farmakoloji çalışmasında, uygulanan dozun yaklaşık %75’i idrarla eliminasyona uğrarken, dozun %20 kadarı feçesle elimine olmuştur.

Romatoid artritli hastalarda ortalama görünür klerens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 9,42 L/saat (CV = %34,3) ve 12,5 saat (CV = %27,4) şeklindedir. Romatoid artritli hastalarda kararlı durumdaki Cmaks ve EAA, sağlıklı bireylere kıyasla sırasıyla 1,4 ve 2 kat daha yüksektir.

Atopik dermatiti olan hastalarda ortalama görünür klerens (CL/F) ve yarılanma ömrü sırasıyla 11,2 litre/saat (CV = %33) ve 12,9 saattir (CV = %36). Atopik dermatitli hastalarda kararlı durumda Cmaks ve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,8 katıdır.

Alopesi areata hastalarında ortalama görünür klerens (CL/F) ve yarı ömür sırasıyla 11 L/saat (CV = %36) ve 15,8 saattir (CV = %35). Alopesi areatalı hastalarda kararlı durumda Cmaks ve EAA, romatoid artritte görülenlerin 0,9 katıdır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında barisitinibin oral olarak kullanımı sonrası sistemik maruziyetinde doz-orantılı artış gözlemlenmiştir. Barisinitibin farmakokinetiği zamana göre lineerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek fonksiyonunun barisitinib maruziyetini anlamlı derecede etkilediği saptanmıştır. Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki EAA’nın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,41 (%90 GA: 1,15-1,74) ve 2,22’dir (%90 GA: 1,81-2,73). Hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği bulunan hastalardaki Cmaks’ın böbrek fonksiyonu normal olanlara ortalama oranları sırasıyla 1,16 (%90 GA: 0,92-1,45) ve 1,46’dır (%90 GA: 1,17-1,83). Doz önerileri için bkz. Bölüm 4.2.

Karaciğer Yetmezliği:

Hafif veya orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda barisitinibin farmakokinetiği açısından klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir. Barisitinibin şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalardaki kullanımına ilişkin çalışma yapılmamıştır.

Yaşlılar:

Yaşın ≥65 veya ≥75 olması barisitinib maruziyetini (Cmaks ve EAA) etkilememiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Barisitinibin pediyatrik popülasyondaki güvenlilik, etkililik ve farmakokinetik özellikleri henüz belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler

Diğer intrinsik faktörler:

Vücut ağırlığı, yaş, cinsiyet, ırk ve etnik köken yetişkin hastalarda barisitinibin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etki göstermemiştir. İntrinsik faktörlerin farmakokinetik parametreler (EAA ve Cmaks) üzerindeki ortalama etkileri genellikle barisitinib ile ilgili kişiler arası farmakokinetik değişkenliği kapsamında kalmıştır. Bu nedenle, bu tip hasta faktörleri için dozda ayarlama yapılması gerekli değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik, farmakoloji, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike riski göstermemektedir.

Fare, sıçan ve köpeklerde lenfosit, eozinofil ve bazofil sayılarında azalmaların yanı sıra immün sistem organlarında/dokularında lenfoid deplesyonu gözlemlenmiştir. Köpeklerde, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 7 katına denk gelen maruziyet demodikoz (uyuz) ile ilgili fırsatçı

alyuvar

parametlerindeki düşüş düzeyi, insanlardaki maruziyetin yaklaşık 6 ila 36 katına denk gelmektedir. Sternal büyüme plağında dejenerasyon, bazı köpeklerde düşük insidansta ve ayrıca kontrol hayvanlarında saptanmıştır ama şiddetinin doz-etki ilişkisi gösterdiği belirlenmiştir. Bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olup olmadığı henüz bilinmemektedir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme toksikolojisi çalışmalarında, barisitinibin fetal büyümeyi/ağırlığı azalttığı ve iskelet malformasyonlarına yol açtığı gösterilmiştir (sırasıyla insanlardaki maruziyetin yaklaşık 10 ve 39 katına denk gelen düzeynde). EAA’ya göre, insanlardaki maruziyetin 2 katına denk gelen maruziyette advers fetal etki gözlenmemiştir.

Kombine bir erkek/dişi sıçan fertilite çalışmasında barisitinib, genel çiftleşme performansının

azalmasına sebep olmuştur (fertilite ve konsepsiyon indislerinde azalma). Dişi sıçanlarda korpus luteum ve implantasyon bölgelerinin sayısı azalmış, implantasyon öncesi kayıplar artmış ve/veya embriyoların intrauterin sağ kalımında advers etki görülmüştür. Erkek sıçanlarda spermatogenez (histopatolojik değerlendirmeye göre) veya semen/sperm sonlanım noktaları üzerinde etki görülmediği için, genel çiftleşme performansındaki azalma dişilerdeki etkilerden kaynaklanmış olabilir.

Barisitinib emziren sıçanların sütünde saptanmıştır. Bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında, insanlardaki maruziyetin 4 ve 21 katına denk gelen maruziyetlerde sırasıyla yavru ağırlığının ve postnatal sağ kalımın azaldığı gözlemlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği
Mikrokristalin selüloz
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stearat
Mannitol

Film kaplama
Kırmızı demir oksit (E172)
Lesitin (soya) (E322)
Makrogol
Polivinil alkol
Talk
Titanyum dioksit (E171)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

7, 14, 28, 56, 84 veya 98 film kaplı tablet içeren kutularda polivinilklorür (PVC) /polietilen (PE) /poliklorotrifloroetilen (PCTFE) – alüminyum blister.

Tüm ambalaj boyutları pazarlanmayabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmedir.

İmha etmeye yönelik özel tedbirler
İmha etmeyle ilgili özel bir koşul yoktur.

7. RUHSAT SAHİBİ
Lilly İlaç Ticaret Ltd Şti
Acıbadem Mah. Çeçen Sokak
Akasya Acıbadem Kent Etabı
A Blok Kat: 3
34660 Üsküdar / İstanbul
Tel: 0 216 554 00 00
Faks: 0 216 474 71 99
8. RUHSAT NUMARASI(LARI)
2019/657
9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 05.12.2019
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ