TROZASIN 200 MG IV INFUZYONLUK COZELTI ICIN LIYO. TOZ ICEREN FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TROZASİN 200 mg IV infüzyonluk çözelti için liyofilize toz içeren flakon Steril

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Vorikonazol 200 mg

Yardımcı maddeler:
Hidroksipropil -β-siklodekstrin 3000 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

TROZASİN infüzyon çözeltisi için tozdur.

30 mL’lik şeffaf cam flakonlarda sunulan, 200 mg vorikonazole eşit beyaz liyofilize bir tozdur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik Endikasyonlar
TROZASİN, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:

Invazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde.

Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,

Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.

Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

TROZASİN intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil -β-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TROZASİN i.v. kullanımı kontrendikedir.

Pozoloji
TROZASİN’in saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir. Bolus enjeksiyon için uygun değildir. I.V. infüzyon için dilüe edilmelidir.

1

Uygulama sıklığı ve süresi

Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, TROZASİN tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.

Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:

Intravenöz

Yükleme Doz Rejimi
Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 6 mg/kg

İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra)

Ciddi

aspergilloz/

Scedosporium veFusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar
enfeksiyonlarıa

Her 12 saatte bir 4 mg/kg

Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi

Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg b

Özofajiyal Candida enfeksiyonları

Değerlendirilmemiştir.

a. Invazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). (Bkz. Bölüm 5.1)
b. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.

Doz ayarlaması
Eğer hastalar 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorlarsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.

Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.

Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’ lık kademelerle günde iki kez 200 mg’ a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.

Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5)

Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a

2

yükseltilmeli, efavirenz dozu ise % 50, örneğin 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.

İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir. (Bkz bölüm 4.4 (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve bölüm 5.1 (Tedavi süresi)).

Uygulama şekli:
TROZASİN’in, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6).

TROZASİN infüzyon çözeltisinin bolus injeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği
TROZASİN intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-β-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TROZASİN i.v. kullanımı kontrendikedir. İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir. (Bkz. Bölüm 5.2).

Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 mL/dk’lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-β-siklodekstrin’e maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-β-siklodekstrin’in birikmesine neden olabilir.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin hemodiyalize edilir.

Karaciğer yetmezliği
Vorikonazol alan, hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.

3

Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda vorikonazolün güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.

Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon:
2 – < 12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş ar ası (< 50 kg) genç adölesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:

Genç adölesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş gurubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.

İntravenöz

Yükleme dozu (ilk 24 saat)

Her 12 saatte bir 9 mg/kg

İdame dozu (ilk 24 saatten sonra)

Günde 2 kere 8 mg/kg

Not: 2- <12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12- <17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adölesanlarda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır.

2 yaşın altındaki hastalarda TROZASİN’in etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler, 5.1 Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2-<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tüm adölesanlarda (12-14 yaş arası (≥ 50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.

Doz ayarlaması
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır. Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3Kontrendikasyonlar
Vorikonazole veya TROZASİN içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 6.1)

Yardımcı madde hidroksipropil-β-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında) TROZASİN kontrendikedir.

Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, kinidinin veya ivabradin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi

4

QTc’ninuzamasına ve seyrek olarak da torsades de pointes oluşumuna neden olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin ve St John’s Wort ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (bkz. Bölüm 4.5).

CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (örn; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Yüksek doz Ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (bkz. Bölüm 4.5, düşük dozlar için bkz. Bölüm 4.4).

Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir. (bkz. bölüm 4.5, düşük doz için bkz bölüm 4.4) Ayrıca vorikonazol efavirenz plazma konsantrasyonunu önemli ölçüde arttırır.

Vorikonazolün bir CYP3A4 substratı olan naloksegol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü naloksegol plazma konsantrasyonlarının yükselmesi opioid yoksunluk semptomlarını hızlandırabilir (bkz. bölüm 4.5).

Vorikonazol gibi güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin tolvaptan plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi sebebiyle, vorikonazolün tolvaptan ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Lurasidon maruziyetindeki önemli artış ciddi advers reaksiyon görülme potansiyeline sahip olduğundan, vorikonazolün lurasidon ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.5).

Başlangıçta ve venetoklaks doz titrasyon fazı sırasında; venetoklaks ile birlikte kullanımı kontrendikedir çünkü vorikonazol, venetoklaksın plazma konsantrasyonunu anlamlı ölçüde yükseltebilir ve tümör lizis sendromu riskini arttırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için TROZASİN reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

Kardiyovasküler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsades de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda

5

bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.

Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

– Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
– Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
– Sinüs bradikardisi
– Mevcut semptomatik aritmi
– QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’ yi geçen bir aralık saptanmamıştır. (Bkz. Bölüm 5.1).

İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı olarak infüzyonla ilişkili reaksiyonlar gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminan karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur. (Bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
TROZASİN kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. TROZASİN ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.

Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa TROZASİN tedavisi durdurulmalıdır.

Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar

• Fototoksisite
Ayrıca TROZASİN, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. Fotosensitize edici ajanların (örn. metotreksat, vb.) birlikte kullanımı ile cilt reaksiyonları/toksisite riskinde potansiyel bir artış bulunmaktadır. TROZASİN

6

tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.

• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde TROZASİN ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. TROZASİN tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen TROZASİN tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, TROZASİN tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı.)

• Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar
Hastalarda, vorikonazol tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse TROZASİN kesilmelidir.

Adrenal olaylar
Vorikonazol dahil diğer azolleri alan hastalarda geri dönüşümlü adrenal yetmezlik vakaları bildirilmiştir. Kortikosteroidler ile birlikte veya birlikte olmaksızın azol alan hastalarda adrenal yetmezlik bildirilmiştir. Kortikosteroidsiz azol alan hastalarda, adrenal yetmezlik, azoller tarafından steroidogenezin doğrudan inhibisyonu ile ilişkilidir. Kortikosteroid alan hastalarda, vorikonazol ile ilişkili metabolizmalarının CYP3A4 inhibisyonu, kortikosteroid fazlalığına ve adrenal supresyona yol açabilir (bkz. bölüm 4.5). Kortikosteroidler ile eş zamanlı olarak vorikonazol alan hastalarda adrenal yetmezliğin eşlik ettiği ve etmediği Cushing sendromu da bildirilmiştir.

Vorikonazol ve kortikosteroidlerle uzun süreli tedavi gören hastalar (örneğin, budesonid ve intranazal kortikosteroidler gibi inhale kortikosteroidler dahil) hem tedavi sırasında hem de vorikonazol tedavisi kesildiğinde, adrenal korteks disfonksiyonu açısından dikkatle izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Hastalar, Cushing sendromu veya adrenal yetmezlik belirti ve semptomları geliştirirlerse derhal tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Uzun süreli kullanım:

180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından

dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, TROZASİN tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini

göz önünde bulundurmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 5.1 -Tedavi süresi). Vorikonazol tedavisinin

uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli

karsinom veya Bowen hastalığı dahil) raporlanmıştır (Bkz. Bölüm 4.8).

Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.8).

Görme ile ilgili istenmeyen etkiler

Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

7

Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
Vorikonazol tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.8).

İntravenöz TROZASİN’in içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi ≥ 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.

Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz TROZASİN uygulanmasına karar verilebilir.

Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalarda anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Yetmezliği
Hidroksipropil-β-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 mL/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TROZASİN i.v. kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2)

Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan çocuk ve yetişkinlerde (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastalar, hematopoetik kök hücre nakli [HKHN] yapılmış hastalar), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.

Pediyatrik popülasyon

İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enazimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2 ila 12 yaş arasındaki çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı nedeniyle sınırlı olabilir. Bu vakalarda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.

Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)

Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.

Profilaksi:

Tedavi ile ilişkili advers olaylar (hepatotoksisite, fototoksisite ve SHK dahil ciddi deri reaksiyonları, ciddi veya uzamış görme bozuklukları ve periostit) görüldüğü takdirde, vorikonazol tedavisi durdurulmalı ve alternatif antifungal ajan kullanımı değerlendirilmelidir.

Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

8

Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz.

Bölüm 4.5).

Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’ a

yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’ a (günde 1 kez) düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.2

efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için bkz. Bölüm 4.5)

Glasdegib (CYP3A4 substratı)

Vorikonazolün birlikte uygulanmasının glasdegib plazma konsantrasyonlarını artırması ve QTc

uzaması riskini artırması beklenir (bkz. bölüm 4.5). Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, sık EKG

takibi önerilir.

Tirozin kinaz inhibitörleri (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen tirozin kinaz inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının, tirozin kinaz inhibitörü plazma konsantrasyonlarını ve advers reaksiyon riskini artırması beklenir. Eşzamanlı kullanımdan kaçınılamazsa, tirozin kinaz inhibitörü dozunun azaltılması ve yakın klinik takip önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)

Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların

(örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve

rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)

Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için

yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5 yüksek

dozlar için bkz. Bölüm 4.3).

Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (bkz bölüm 4.5)

Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5)

Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5). Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olduğundan dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.

Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)

9

Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksidon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Flukonazol (CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir. (Bkz.

Bölüm 4.5)

Diğer
Yardımcı madde hidroksipropil-β-siklodekstrinin uzun süreli kullanımının taşıdığı güvenlilik riskleri nedeniyle, ürünün 21 günlük kullanım sonrasında, hekim tarafından gerekli değerlendirmenin yapılıp, kullanıma devam edilip edilmeyeceğinin belirlenmesi gerekmektedir.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri özellikle de CYP34A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır. Çünkü vorikonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür, ancak EAA’daki artış substrata bağlıdır (aşağıdaki Tabloya bakınız).

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eşzamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid ve ivabradin) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3’e bakınız).

Etkileşim tablosu

Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.

Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: Kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.

10

Tıbbi ürün
[Etkileşim Mekanizması]

Etkileşim Geometrik ortalama değişiklikleri (%)

Birlikte uygulama ile ilgili

tavsiyeler

Astemizol, sisaprid, pimozid,

kinidin

ivabradin

[CYP3A4 substratları]

Bu

yapılmamıştır; ancak bu tıbbi

ürünlerin plazma

konsantrasyonlarının yükselmesi

QTc uzamasına ve nadiren

torsades de pointes’e yol

açabilir.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

karbamazepin ve uzun etkili

barbitüratların vorikonazol

plazma konsantrasyonlarını

anlamlı düzeyde düşürme

olasılığı vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Efavirenz (non-nükleozid

reverse transkriptaz inhibitörü)

[CYP450 indükleyicisi;

CYP3A4 inhibitörü ve

substratı]

Vorikonazol 200 mg BID* ile

uygulanan Efevirenz 400 mg

Günde 1 kez

Efavirenz

QD,

vorikonazol 400 mg BID ile

birlikte uygulama*

Efavirenz Cmax ↑ %38 Efavirenz EAAτ↑%44

Vorikonazol Cmaks

%61

Vorikonazol EAAτ ↓ %77

Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla,

Efavirenz Cmax ↔︎
Efavirenz EAAτ ↑ %17

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol

↑

Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol birlikte efavirenz
ile uygulanabilir. Vorikonazol tedavisidurdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4).

11

Ergot alkaloidleri (örn.

ergotamin ve

dihidroergotamin)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak

vorikonazolün ergot

alkaloidlerinin plazma

konsantrasyonlarını yükseltme

ve ergotizme yol açma olasılığı

vardır.

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün lurasidon plazma

konsantrasyonlarını önemli

ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün naloksegol

plazma konsantrasyonlarını

önemli ölçüde yükseltmesi

olasıdır.

Rifabutin
[güçlü CYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikteuygulama)*

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*

Vorikonazol Cmax ↓ %69 Vorikonazol EAAτ ↓ %78

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol

Vorikonazol EAAτ ↓ %32

Rifabutin Cmax ↑ %195 Rifabutin EAAτ ↑ %331

Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla,

Vorikonazol

%104

Vorikonazol EAAτ ↑ %87

Kontrendike (bkz. Bölüm

4.3)

Beklenen yarar riskten fazla

olduğu durumlar dışında

vorikonazol ve rifabutin

birlikte kullanılmamalıdır.

Vorikonazolün idame dozu

intravenöz BID olarak 5

mg/kg’a veya oral BID (40 kg

altı hastalarda 100 mg’dan 200

mg oral BID’e) olarak 200

mg’dan 350 mg’a arttırılabilir.

Vorikonazol ve rifabutinin

beraber kullanılacağı

durumlarda tam kan sayımı ve

rifabutin ileortaya çıkabilecek

istenmeyen etkilerin (örn.

uveit) dikkatlice izlenmesi

önerilir.

Rifampisin (600 mg QD)
[güçlü CYP450 indükleyicisi]

Vorikonazol Cmax ↓ %93 Vorikonazol EAAτ ↓ %96

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

12

Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi;

CYP3A4

substratı]

Yüksek doz (400 mg BID)

Düşük doz (100 mg BID)*

Ritonavir Cmax ve EAAτ ↔︎

Vorikonazol

%66

Vorikonazol EAAτ ↓ %82

Ritonavir Cmax ↓ %25

Ritonavir EAAτ ↓ %13

Vorikonazol Cmax ↓ %24

Vorikonazol EAAτ ↓ %39

Vorikonazol ve yüksek dozlarda

ritonavirin (400 mgve üstü

BID) birlikte uygulanması

kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3).

Hasta için

değerlendirmesi

kullanımı için

sağlamadığı

vorikonazol ve düşük dozda

ritonavirin (100 mg BID)

birlikte uygulanmasından

kaçınılmalıdır.

St

Wort

[CYP450 indükleyicisi;

P-gp indükleyicisi]

300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Vorikonazol EAA0-∞ ↓ %59

Kontrendike (bkz. Bölüm 4.3)

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün tolvaptan plazma

konsantrasyonlarını önemli

ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Bu konuda çalışma yapılmamış

olmasına karşın, vorikonazolün

venetoklaks plazma

konsantrasyonunu anlamlı

düzeyde yükseltmesi olasıdır.

Başlangıçta ve venetoklaks doz

titrasyon

sırasında

Vorikonazolün venetoklaks ile

birlikte kullanımı, başlangıçta ve

venetoklaks doz titrasyon fazı

sırasında kontrendikedir (Bkz.

Bölüm 4.3). Venetoklaks ürün

bilgilerinde belirtildiği gibi,

düzenli günlük dozlama

sırasında Venetoklaks dozunun

azaltılması, venetoklaks ürün

bilgilerinde belirtildiği gibi sabit

günlük

sırasında

gereklidir; toksisite belirtilerinin

yakından

tavsiye

edilir.

13

Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü]

Vorikonazol Cmax ↑ %57 Vorikonazol EAAτ ↑ %79

Flukonazol Cmax ND

Flukonazol EAAτ ND

Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol veflukonazol dozu ve/veyasıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile
ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

Fenitoin
[CYP2C9 substratı ve güçlüCYP450 indükleyicisi]

300 mg QD

300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikteuygulama)*

Vorikonazol Cmax ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69

↑

%81

Fenitoin

EAAτ

Vorikonazol 200 mg BID’e

kıyasla,

Vorikonazol Cmax ↑ %34

Vorikonazol EAAτ ↑ %39

Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiyeedilir.

Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da200 mg’dan 400 mg oralBID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200 mg oralBID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte

4.2).

Letermovir

[CYP2C9

CYP2C19

indükleyicisi]

Vorikonazol Cmaks ↓ %39

Vorikonazol EAA0-12 ↓ %44

Vorikonazol C12 ↓ %51

Vorikonazolün letermovir ile

birlikte uygulanmasından

kaçınılamıyorsa, vorikonazol

etkinliğinin kaybını izleyin.

Önemli ölçüde azalmış

vorikonazol plazma

konsantrasyonları rapor

edilmiştir.

Vorikonazolün flukloksasilin ile

birlikte

uygulanmasından

kaçınılamazsa, vorikonazol

etkinliğindeki olası kaybı izleyin

(örn.

takibi

yoluyla); vorikonazol dozunun

arttırılması gerekebilir.

Eşzamanlı kullanımdan

kaçınılamazsa, sık EKG takibi

önerilir (bkz. bölüm 4.4).

14

Tirozin

inhibitörleri

(bunlarla sınırlı olmamak üzere:

aksitinib, bosutinib,

cabozantinib, seritinib,

kobimetinib, dabrafenib,

dasatinib, nilotinib, sunitinib,

ibrutinib, ribosiklib)

[CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazol CYP3A4 ile

metabolize edilen tirozin kinaz

inhibitörlerinin plazma

konsantrasyonlarını yükseltebilir.

Eşzamanlı kullanımdan

kaçınılamazsa, tirozin kinaz

inhibitörünün dozunun

azaltılması ve yakın klinik

izleme önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar

Varfarin (30 mg tez doz,

300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama)

[CYP2C9 substratı]

Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol)

[CYP2C9 ve CYP3A4 substratları]

Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 katolmuştur

Bu

yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir.

Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir.

Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Bu konuda çalışma

yapılmamıştır; ancak,

vorikonazolün artan advers

reaksiyon riski ile ivakaftorun

plazma konsantrasyonlarını

yükseltmesi olasıdır.

İvakaftor dozunun azaltılması

önerilir.

Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam)

[CYP3A4 substratları]

Yayınlanmış

çalışmada,
Midazolam AUC0-∞ ↑ 3,7-kat

Yayınlanmış

çalışmada,
Midazolam Cmax ↑ 3,8-kat

Midazolam AUC0-∞ ↑ 10,3-kat

Bu

çalışma

yapılmamıştır;

vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır.

15

İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları]

Sirolimus (2 mg tek doz)

Everolimus
[ayrıca P-gp substratı

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmax ↑ 6.6 kat Sirolimus EAA0-∞ ↑ 11 kat

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazolün everolimus’un plazma konsantrasyonlarını önemli ölçüde yükseltmesi olasıdır.

Vorikonazol ve sirolimusun

birlikte uygulanması

kontrendikedir (bkz. Bölüm

4.3).

Vorikonazolün everolimus

konsantrasyonlarını önemli

ölçüde artırması

beklendiğinden, vorikonazol

ve everolimusun birlikte

uygulanması önerilmez (bkz.

bölüm 4.4).

Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında)

Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz)

Siklosporin Cmaks ↑

Siklosporin EAAτ ↑ %70

%13

Takrolimus Cmax ↑ %117

Takrolimus EAAt ↑ %221

Siklosporin kullanmakta olan

hastalarda vorikonazol

tedavisine başlanırken

siklosporin dozunun yarıya

indirilmesi

siklosporin

düzeyinin dikkatle izlenmesi

tavsiye edilir. Siklosporin

düzeylerinde yükselme

nefrotoksisite ile ilişkili

bulunmuştur. Vorikonazol

tedavisi kesildikten sonra

siklosporin düzeyleri dikkatle

izlenmeli ve doz gerektiği

şekilde artırılmalıdır.

Takrolimus kullanmakta olan

hastalarda vorikonazol

tedavisine başlanırken

takrolimus dozunun orijinal

dozunun üçte birine

düşürülmesi ve takrolimus

düzeyinin dikkatle izlenmesi

tavsiye edilir. Takrolimus

düzeylerinde yükselme

nefrotoksisite ile ilişkili

bulunmuştur. Vorikonazol

tedavisi kesildikten sonra

takrolimus düzeyleri dikkatle

izlenmeli ve doz gerektiği

şekilde artırılmalıdır.

16

Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Oksikodon (10 mg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,

Oksikodon Cmax ↑ 1.7 kat Oksikodon EAA0-∞ ↑ 3.6 kat

Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers

olaylar

sıklıkla

izleme yapılması gerekebilir.

Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı]

R-metadon (aktif) Cmax↑ %31 R- metadon (aktif) EAAτ ↑ %47 S-metadon Cmax ↑ %65
S-metadon EAAT ↑ %103

Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla

yapılması

tavsiye

edilir.

Metadon

azaltılması gerekebilir.

Steroid Dışı Antiinflamatuvarİlaçlar (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları]

İbuprofen (400 mg tek doz)

Diklofenak (50 mg tek doz)

S-İbuprofen Cmax ↑ %20
S-İbuprofen EAA0-∞↑ %100

Diklofenak Cmax↑ %114 Diklofenak EAA0-∞ ↑ %78

NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından

sıklıkla

yapılması

tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir.

Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4
substratı]

Omeprazol Cmax↑ %116

Omeprazol EAAτ ↑ %280

Vorikonazol Cmax ↑ %15 Vorikonazol EAA τ↑ %41

Vorikonazol, CYP2C19 substratları

olan

pompası

inhibitörlerini de inhibeedebilir ve

bu

plazma

konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir.

Vorikonazolde doz
ayarlaması tavsiye edilmez.

40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir.

Oral Kontraseptifler*
[CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü]
Noretisteron/etinilöstradiol
(1 mg/0.035 mg QD)

Etinilöstradiol

Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61

Noretisteron Cmax↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53

Vorikonazol Cmax↑ %14

Vorikonazol EAAτ ↑ %46

Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir.

17

Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları]

Alfentanil (20 μg/kg tek doz,

eşzamanlı

birlikte)

Fentanil (5 μg/kg tek doz)

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Alfentanil EAA0-∞↑ 6 kat

Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada,
Fentanil EAA0-∞ ↑ 1.34 kat

Alfentanil, fentanil ve yapısal

olarak alfentanile benzeyenve

CYP3A4 tarafından

metabolize edilen diğer kısa

etkili opiyatların (örn.

sufentanil) dozunun

azaltılması düşünülmelidir.

Solunum

opiyat ile ilişkili diğer advers

olaylar açısından uzun süreli

ve

izleme

yapılması tavsiye edilir.

Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları]

Bu

çalışma

yapılmamıştır; ancak vorikonazolün

CYP3A4

edilen

statinlerin

konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olmaolasılığı vardır.

Vorikonazolün CYP3A4

tarafından metabolize edilen

statinler ile birlikte

kullanılmasından kaçınılamazsa,

statinlerin dozunun

azaltılması düşünülmelidir.

Sülfonilüreler (örn.

tolbutamid, glipizid, gliburid)

[CYP2C9 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olmaolasılığı vardır.

Kan

dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları]

Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır.

Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir.

Diğer

İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri]

Bu

çalışma

yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar,

vorikonazolün HIV proteaz

inhibitörlerinin metabolizmasını

inhibe edebileceğini, ayrıca

vorikonazolün metabolizmasının

HIV

inhibitörleri

tarafından inhibe edilebileceğini

göstermektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır

ve

ayarlaması

gerekebilir.

18

Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)*
[CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri]

Bu

çalışma

yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının

NNRTI’ler

inhibe

edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir.

Efavirenzin vorikonazolüzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir.

Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır

ve

ayarlaması

gerekebilir.

Bu konuda çalışma yapılmamıştır;

ancak,

tretinoin

konsantrasyonlarını yükseltebilir ve

advers

görülme

(psödotümör serebri, hiperkalsemi) riskini artırabilir.

Vorikonazol

tedavi

sırasında ve tedavi kesildikten

sonra

dozunun

ayarlanması önerilir.

Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmax↑ %18 Vorikonazol EAAτ ↑ %23

Doz ayarlaması yok

Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı]

Digoksin Cmax ↔︎
Digoksin EAA T ↔︎

Doz ayarlaması yok

İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı]

Indinavir Cmax ↔︎ Indinavir EAA T ↔︎

Vorikonazol Cmax ↔︎ Vorikonazol EAA T ↔︎

Doz ayarlaması yok

Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID)
[CYP3A4 inhibitörü]
Azitromisin (500 mg QD)

Vorikonazol Cmax ve EAAT ↔︎

Vorikonazol Cmax ve EAAT ↔︎

Vorikonazolün eritromisin ya da

azitromisin

bilinmemektedir.

Doz ayarlaması yok

Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı]

Mikofenolik asit Cmax ↔︎ Mikofenolik asit EAAT ↔︎

Doz ayarlaması yok

19

Prednizolon

%11

Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34

Doz ayarlaması yok

Vorikonazol ve

kortikosteroidlerle uzun süreli

tedavi gören hastalar

(budesonid ve intranazal

kortikosteroidler gibi inhale

kortikosteroidler dahil olmak

üzere) hem tedavi sırasında

hem de vorikonazol tedavisi

kesildiğinde, adrenal korteks

disfonksiyonu açısından

dikkatle izlenmelidir (Bkz.

Bölüm 4.4)

Ranitidin (150 mg BID)
[mide pH derecesini artırır]

Vorikonazol Cmax ve EAAT ↔︎

Doz ayarlaması yok

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bu popülasyonla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi

uygulamalıdırlar.

Gebelik dönemi:
Hamile kadınlarda TROZASİN kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. TROZASİN’in gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. TROZASİN gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:
Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.TROZASİN tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/fertilite
Yapılan hayvan çalışmalarında dişi ve erkek sıçanlarda fertilitede bozulma görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür. (Bkz.Bölüm 5.3).

İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

20

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TROZASİN’in araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi olabilir. Vorikonazol, geçici ve geri dönüşümlü bulanık görüş, görme duyusunda değişme/artma ve/veya fotofobi dahil görme değişikliklerine sebep olabilir. Bu semptomların oluşma olasılığına karşı hastalar, araba veya makine kullanımından uzak durmalıdır. Hastalara vorikonazol kullanırken özellikle gece araç kullanmamaları önerilir.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Vorikonazolün güvenilirliği, 2000’den fazla yetişkin hastadan (1603 hasta dahil olmak üzere ve ek olarak profilaksi çalışmalarından 270 yetişkin hastadan) elde edilen güvenlilik verilerinin bütününe dayanmaktadır. Bu, hematolojik kanserli hastaları, özofajiyal kandidiyazisi ve tedaviye dirençli mantar enfeksiyonları olan HIV enfeksiyonlu hastaları, kandidemisi veya aspergillozu

olan non-nötropenik hastaları ve sağlıklı gönüllüleri yansıtmaktadır.

içeren heterojen bir topluluğu

En sık raporlanan yan etkiler, görme bozukluğu, ateş, döküntü, kusma, bulantı, diyare, baş ağrısı, periferik ödem ve karın ağrısı olmuştur.

İstenmeyen etkilerin ciddiyeti genelde hafif ve orta şiddette olmuştur. Güvenlilik verileri analiz edildiğinde yaş, ırk veya cinsiyet açısından klinik olarak önemli farklılıklar görülmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, çalışmaların çoğu açık etiketli olduğu için, tüm sebeplere bağlı yan etkiler ve bu yan etkilerin terapötik (1603) ve profilaksi (270) çalışmalarından toplanmış 1873 yetişkin hastada sıklık kategorileri, sistem organ sınıfı açısından listelenmiştir.

Sıklık kategorileri şu şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubunda, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre gösterilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın : Sinüzit
Yaygın olmayan : Psödomembranöz kolit

İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) Yaygın: Skuamöz hücreli karsinom (SHK) (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) *, **

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın : Agranülositoz1, pansitopeni, trombositopeni2, anemi, lökopeni Yaygın olmayan : Kemik iliği yetmezliği, lenfadenopati, eozinofili,
Seyrek : Dissemine intravasküler koagülasyon (DIK),

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan : Aşırı duyarlılık
Seyrek : Anafilaktik reaksiyon

21

Endokrin hastalıklar

Yaygın olmayan :Adrenal korteks yetmezliği, hipotiroidizm

Seyrek :Hipertirodizim

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın : Periferik ödem

Yaygın : Hipokalemi, hipoglisemi, hiponatremi*

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın : Halüsinasyon, konfüzyon, depresyon, anksiyete, ajitasyon, uykusuzluk,

ajitasyon, konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın :Baş ağrısı

Yaygın :Konvülziyon, senkop, baş dönmesi, titreme, hipertoni3, parestezi, somnolans

Yaygın olmayan :Beyin ödemi, ataksi, ensefalopati4, ekstrapiramidal sendrom5, periferik

nöropati, hipoestezi, tat almada bozulma, ataksi

Seyrek :Guillain-Barre Sendromu, hepatik ensefalopati, nistagmus

Göz hastalıkları

Çok yaygın :Görmede bozukluk6

Yaygın :Retinal kanama

Yaygın olmayan :Blefarit, optik sinir bozuklukları7, papilla ödemi8, okülogirasyon kriz,

siklerit, diplopi

Seyrek :Korneada opaklaşma, optik atrofi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan : Vertigo, hipoakuzi, tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın :Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi

Yaygın olmayan :Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,

elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi

Seyrek :Torsades de pointes, atriyoventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,

nodalritim

Vasküler hastalıklar

Yaygın :Hipotansiyon, flebit

Yaygın olmayan :Tromboflebit, lenfanjit

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın :Solunum zorluğu9

Yaygın :Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem,

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı

Yaygın :Dudak iltihabı, dispepsi, diş eti iltihabı, kabızlık

Yaygın olmayan :Duodenit, gastroenterit, dil iltihabı, pankreatit, dilde ödem, peritonit,

22

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın :Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın :Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10

Yaygın olmayan :Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın :Döküntü

Yaygın :Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem,

fototoksisite**

Yaygın olmayan :Stevens Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik

dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema

Seyrek :Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği

ilaç reaksiyonu (DRESS), anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri,

eritema multiforma, psöriazis, ilaç döküntüsü

Bilinmiyor : Kutanoz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*

Kas-iskelet bozukluklar, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Yaygın :Sırt ağrısı

Yaygın olmayan :Artrit, periostit*,**

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın :Akut böbrek yetmezliği, hematüri

Yaygın olmayan :Böbrek tübüler nekrozu, nefrit, proteinüri

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Çok yaygın :Pireksi

Yaygın :Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme

Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık

Araştırmalar

Yaygın :Kan kreatinin düzeyinin artışı

Yaygın olmayan :Kandaki üre miktarındaki artış, kandaki kolesterol miktarında artış

*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.

** Sıklık kategorisi, İsveç’teki ikincil veri kaynaklarından elde edilen gerçek dünya verilerinin

kullanıldığı gözlemsel bir çalışmaya dayanmaktadır.

1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil

2. İmmün trombositopenik purpura dahil

3. Nukal rijidite ve tetani dahil

4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil

5. Akatizi ve parkinsonizm dahil

6. Bölüm 4.8’deki “Görme bozuklukları” paragrafına bakınız.

7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4

8. Bkz. Bölüm 4.4

9. Dispne ve efor dispnesi dahil

10. İlaç sonucu karaciğer zedelenmesi, toksik hepatit, hepatoselüler zedelenme ve hepatotoksisite

dahil

23

11. Periorbital ödem, dudak ödemi ve ağız ödemi dahil

Seçilen yan etkilerin tanımı

Görme bozuklukları

Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisine bağlı görme yetersizlikleri (bulanık görme, fotofobi, kloropsi, kromatopsi, renk körlüğü, siyanopsi, göz bozukluğu, ışık etrafında hale görmek, gece körlüğü, dalgalı görme, fotopsi, kıvılcımlı skotom, görme keskinliğinde azalma, görsel parlaklık, görsel alanı hasarı, gözde uçuşan cisimler ve sarı görme dahil) çok yaygındır.

Görme yetersizlikleri geçici ve tamamiyle geri dönüşlüdür, büyük kısmı 60 dakika içinde kendiliğinden düzelmiştir ve klinik olarak belirgin uzun süreli görsel etki gözlenmemiştir.

Vorikonazolün tekrarlanan dozlarında azalma olduğuna dair kanıt vardır. Görmede bozukluk, genelde hafiftir, nadiren ilacın bırakılmasını gerektirir ve uzun dönemde sekeller görülmez. Görme bozuklukları yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozları ile ilişkili olabilir.

Etki mekanizması bilinmemektedir, ancak etki bölgesinin retina içinde olması olasıdır.

Vorikonazolün retina fonksiyonları üzerindeki etkisini araştıran sağlıklı gönüllülerin katıldığı bir çalışmada, vorikonazol, elektroretinogram (ERG) dalgaboyu yüksekliğinde azalmaya yol açmıştır. ERG retinada elektrik akımını ölçen bir testtir. 29 günlük vorikonazol uygulaması süresince ERG’deki değişiklikler ilerlememiştir ve vorikonazol uygulamasının kesilmesiyle tamamen geri dönüşlü olmuştur.

Pazarlama sonrası deneyimlerinde, uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4)

Dermatolojik reaksiyonlar
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi alan hastalarda dermatolojik reaksiyonlar çok yaygındır ancak bu hastaların altta yatan ciddi hastalıkları vardır ve çok sayıda ilacı birlikte kullanmaktadırlar. Döküntülerin çoğu, hafif ve orta şiddette olmuştur. Vorikonazol tedavisi sırasında, hastalarda Stevens-Johnson Sendromu (SJS) (yaygın olmayan), toksik epidermal nekroliz (TEN) (seyrek), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) (seyrek) ve eritema multiforme (seyrek) dahil ciddi kutanöz deri reaksiyonları gelişmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Eğer hastalarda döküntü görülürse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse TROZASİN kesilmelidir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, çillenme lentigo, aktinik keratoz gibi ışığa duyarlı deri reaksiyonları gelişmiştir.

Uzun süre vorikonazol tedavisi olan hastalarda, deride skuamoz hücreli karsinom (in situ skuamöz hücreli karsinom veya Bowen hastalığı dahil) bildirilmiştir. Mekanizması belirlenememiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer fonksiyon testleri
Vorikonazol klinik programında üst normal limitin >3 katı transaminaz yükselmelerinin (bir advers olay oluşturması şart değil) toplam insidansı, terapötik ve profilaksi amaçlı vorikonazol ile tedavi edilen hastaların toplamında, yetişkin hastalarda %18.0 (319/1768) ve pediyatrik hastalarda %25.8

24

(73/283) olmuştur. Karaciğer fonksiyon test anormalileri yüksek plazma düzeyleri ve/veya dozlarıyla ilişkili olabilir. Karaciğer fonksiyon testlerindeki anormalliklerin çoğu tedavi sırasında doz ayarlaması yapılmadan veya tedavinin kesilmesini de içeren doz ayarlamalarıyla çözülmüştür.

Altta yatan diğer ciddi durumları olan hastalarda, vorikonazol ile beraber ciddi karaciğer toksisitesi vakaları görülmüştür. Buna sarılık, hepatit ve ölüme kadar giden karaciğer yetmezliği vakaları dahildir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Sağlıklı kişilerde Vorikonazol’ün intravenöz infüzyonu sırasında, yüz kızarması, ateş, terleme, taşikardi, göğüste sıkışma, nefes darlığı, baygınlık, bulantı, kaşıntı ve döküntü dahil anafilaktoid reaksiyonlar görülmüştür. Semptomlar, infüzyon başladıktan hemen sonra ortaya çıkmıştır. (Bkz. Bölüm 4.4).

Profilaksi
Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında primer profilaksi olarak vorikonazol ile itrakonazolün karşılaştırıldığı açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada, vorikonazol kolunda gönüllülerin %39,3’ünde advers olaylar nedeniyle tedavinin kalıcı olarak kesildiği bildirilmiş, itrakonazol kolunda ise bu oran %39,6 olmuştur. Tedavi sırasında ortaya çıkan hepatik advers olaylar, vorikonazol uygulanan 50 gönüllüde (%21,4) ve itrakonazol uygulanan 18 gönüllüde (%7,1) çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olmuştur.

Pediyatrik popülasyon
Vorikonazolün güvenliliği, klinik çalışmalarda 2 – <12 (169) ve 12 – <18 (119) yaşındaki profilaksi (183) ve terapötik (105) amaçla olmak üzere toplam 288 hastada araştırılmıştır. Vorikonazolün güvenliliği ayrıca 2 – <12 yaş arası tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programında 158 ek pediyatrik hastada araştırılmıştır. Genel olarak pediyatrik hastalarda vorikonazolün güvenliliği profili yetişkin hastalar ile benzer olmuştur. Ancak, klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara oranla karaciğer enzimlerinde artışın daha yüksek sıklıkta advers reaksiyon olarak raporlandığı gözlemlenmiştir (transaminaz yükselmesi pediyatrik hastalarda %14.2 iken yetişkin hastalarda %5.3’tür). Pazarlama sonrası deneyim verileri pediyatrik hastalarda deri reaksiyonlarının oluşumunun (özellikle eritem) yetişkinlerle karşılaştırıldığında daha yüksek olabileceğini göstermektedir. 2 yaşından küçük olan vorikonazol alan 22 hasta ile ilaca erken erişim programında, aşağıdaki yan etkiler bildirilmiştir (vorikonazol ile ilişkisi ekarte edilemez): fotosensitivite reaksiyonu (1), aritmi (1), pankreatit (1), kan bilirubinde artma (1), hepatik enzimlerde artma (1), döküntü (1) ve papilödem (1).

Pazarlama sonrası deneyimlerde çocuk hastalarda pankreatit rapor edilmiştir.

Şüpheli advers realsiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Klinik çalışmalarda kaza sonucu üç doz aşımı vakası görülmüştür. Bu vakalar, önerilen

25

intravenöz vorikonazol dozunun 5 katı ilaç alan pediyatrik hastalarda meydana gelmiştir. 10

dakika süreli tek bir fotofobi reaksiyonu rapor edilmiştir.

Vorikonazolün bilinen bir antidotu yoktur.

Vorikonazol 121 mL/dak’lık bir klerens ile hemodiyaliz edilir. Doz aşımında hemodiyaliz

uygulanması vorikonazolün vücuttan uzaklaştırılmasına yardımcı olabilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanımlı antiinfektifler; Sistemik kullanılan antimikotikler; Triazol ve tetrazol türevi

ATC kodu: J02AC03

Etki mekanizması:
Vorikonazol, triazol grubu antifungal bir ajandır. Vorikonazolün birincil etki mekanizması, fungal ergosterol biyosentezindeki temel bir adım olan fungal sitokrom P-450 aracılı 14 alfa- sterol demetilasyonunun inhibisyonudur. 14 alfa-metil sterollerin birikmesi, fungal hücre membranında bunu takiben meydana gelen ergosterol sentezinin inhibisyonu ile bağlantılıdır ve vorikonazolün antifungal aktivitesinden sorumlu olabilir. Vorikonazolün fungal sitokrom P-450 enzimleri için, çeşitli memeli sitokrom P-450 enzim sistemleri için olduğundan daha selektif olduğu gösterilmiştir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişkiler
10 terapötik çalışmanın tümünde tek tek gönüllülerdeki ortalama ve maksimum plazma konsantrasyonlarının medyan değeri sırasıyla 2425 ng/mL (kartiller arası aralık 1.193 ila 4.380 ng/mL) ve 3.742 ng/mL (kartiller arası aralık 2027 ila 6302 ng/mL) olarak bulunmuştur. Terapötik çalışmalarda ortalama, maksimum ya da minimum plazma vorikonazol konsantrasyonu ile etkililik arasında pozitif bir ilişki saptanmamıştır ve bu ilişki profilaksi çalışmalarında araştırılmamıştır.

Klinik çalışma verilerinin farmakokinetik-farmakodinamik analizlerinde, plazma vorikonazol konsantrasyonları ile hem karaciğer fonksiyon testi anormallikleri hem de görme bozuklukları arasında pozitif ilişkiler saptanmıştır. Profilaksi çalışmalarında doz ayarlamaları araştırılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Vorikonazol in vitro olarak, Candida türlerine (flukonazole dirençli C. krusei ve dirençli C.glabrata ve C. albicans suşları dahil) karşı antifungal potens ve test edilen tüm Aspergillus türlerine karşı fungisid aktivite ile geniş spektrumlu antifungal aktivite göstermektedir. Vorikonazol ayrıca, mevcut antifungal ajanlara sınırlı duyarlılığa sahip olan Scedosporium ya daFusarium dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan fungal patojenlere karşı in vitro fungisid aktivitegöstermektedir.

A.flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans dahil Aspergillus türleri, C. albicans, C.

glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis ve sınırlı sayıda C. dubliniensis, C. inconspicua

ve C. guilliermondii dahil Candida türleri, S. apiospermum, S. prolificans dahil Scedosporium

türleri ve Fusarium türleri için klinik etkililiği (kısmi veya tam yanıt, olarak tanımlanır)

gösterilmiştir.

Tedavi edilen diğer mantar enfeksiyonları (genellikle kısmi veya tam yanıt ile) şunlardır;

Alternaria türlerine ait izole vakalar, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,

Cladosporium türleri, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,

Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,

Paecilomyces lilacinus, P.marneffei dahil Penicillium türleri, Phialophora richardsiae,

Scopulariopsis brevicaulis ve T. beigelii enfeksiyonları dahil Trichosporon türleri.

26

Klinik olarak izole Acremonium türleri, Alternaria türleri, Bipolaris türleri, Cladophialophora türleri ve Histoplasma capsulatum için in vitro aktivite göstermiştir. Bu suşların büyük çoğunluğu 0.05 – 2 mcg/mL aralığındaki vorikonazol konsantrasyonlarında inhibe olmuştur.

Curvularia türleri ve Sporothrix türleri için in vitro etkinlik gösterilmiştir ancak klinik önemi bilinmemektedir.

Sınır Değerler
Tedaviye başlanmadan önce hastalığa sebep olan organizmanın izole edilmesi ve belirlenmesi amacıyla mantar kültürü için örnekler sağlanmalı ve diğer ilgili laboratuvar çalışmaları (seroloji, histopatoloji) yapılmalıdır. Kültür ve diğer laboratuvar çalışma sonuçları gelmeden tedaviye başlanabilir, ancak sonuçlar gelir gelmez antifungal tedavi gerektiği şekilde ayarlanmalıdır.

İnsanlarda enfeksiyonlara en sık neden olan türler C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C.

konsantrasyonlar (MİK) genellikle 1 mg/L’nin altındadır.

Bununla birlikte, vorikonazolün Candida türlerine karşı in vitro aktivitesi eşit değildir. Spesifik olarak C. glabrata için, flukonazole dirençli izolatlarda vorikonazolün MİK değerleri flukonazole duyarlı izolatlarınkine göre daha yüksektir. Bu nedenle, Candida tür ayrımına gitmek için her türlü çalışma yapılmalıdır. Antifungal duyarlılık testi mevcutsa, EUCAST (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) tarafından belirlenen MİK bulguları sınır değer kriterleri kullanılarak yorumlanabilir.

EUCAST tarafından belirlenmiş olan sınır değerler

Candida ve Aspergillus Türleri

Minimum İnhibitör Konsantrasyonlar (MİK) sınır değeri (mg/L)

≤S (Duyarlı)

1
Candida albicans

0,06

0,06

Yetersiz kanıt

0,125

Candida tropicalis1

0,125

Yetersiz kanıt

Yetersiz kanıt

1

1

1

1

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

Yetersiz kanıt5

27

1MİK değerleri Duyarlı (S) sınır değerinin üzerinde olan suşlar nadirdir ya da henüz bildirilmemiştir. Bu izolatların tümünde tanıma ve antimikrobiyal duyarlılık testleri tekrarlanmalı ve sonuç doğrulandığı takdirde izolat bir referans laboratuara gönderilmelidir. Mevcut direnç sınır değerinin üzerinde MİK ile doğrulanmış izolatlar için klinik yanıta ilişkin kanıt bulunana kadar, bunlar dirençli olarak bildirilmelidir. Aşağıda listelenen türlerin neden olduğu enfeksiyonlarda, MİK’ler epidemiyolojik eşik değerlere eşit veya daha düşük olduğunda %76’lık bir klinik yanıt elde edilmiştir. Bu nedenle, C. albicans, C. dubliniensis, C. parapsilosis ve C. tropicalis‘in yabani tip popülasyonları duyarlı kabul edilir.

2 Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak C. albicans için olduğundan daha yüksektir.

3 Türle ilgili olmayan sınır değerler temel olarak FK/FD verilerine dayalı olarak belirlenmiştir ve belirli Candida türlerinin MİK dağılımlarından bağımsızdır. Yalnızca belirli sınır değerleri olmayan organizmalar için kullanım içindir.

4 Teknik belirsizlik alanı 2’dir. Şu yorumla birlikte R olarak bildirilir: “Bazı klinik durumlarda (invazif olmayan enfeksiyon formları) vorikonazol, yeterli maruziyet sağlandığı takdirde kullanılabilir.”
5 Bu türler için epidemiyolojik eşik değerleri genel olarak A. fumigatus için olandan bir iki kat daha yüksek seyreltmedir.

6 Türle ilgili olmayan sınır değerler belirlenmemiştir.

Klinik Deneyim
Başarılı sonuçlar bu bölümde tam ya da kısmi yanıt olarak tanımlanmaktadır.

Aspergillus enfeksiyonları – kötü prognozlu aspergilloz hastalarında etkinlik: Vorikonazolün primer akut invazif aspergilloz tedavisinde konvansiyonel amfoterisin B ile kıyaslamalı etkinliği ve sağkalım faydası, 12 hafta süreyle tedavi uygulanan 277 immünokompromize hasta üzerinde yapılan açık, randomize ve çok merkezli bir çalışmayla gösterilmiştir. Vorikonazol, ilk 24 saat için 12 saatte bir 6 mg/kg yükleme dozu ve bunun ardından minimum 7 gün boyunca 12 saatte bir 4 mg/kg idame dozu ile intravenöz yolla uygulanmıştır. Bunun ardından tedavide 12 saatte bir 200 mg dozda oral formülasyona geçilmesine izin verilmiştir. IV vorikonazol tedavisinin medyan süresi 10 gün (aralık: 2-85 gün) olmuştur. IV vorikonazol tedavisinden sonra, PO vorikonazol tedavisinin medyan süresi 76 gün (aralık: 2-232 gün) olmuştur.

Vorikonazol ile tedavi edilen hastaların %53’ünde tatminkar bir global yanıt (başlangıç

noktasında

işaretlerin,

radyografik/bronkoskopik anormalliklerin tam ya da kısmi iyileşmesi) görülürken, karşılaştırma ilacı ile tedavi edilen hastalarda bu oran %31 olmuştur. Vorikonazol için 84 günlük sağkalım oranı, karşılaştırma ilacı ile elde edilen sağkalım oranından istatistiksel olarak anlamlı ölçüde yüksektir.

Bu çalışma, graft versus host hastalığı dahil kötü prognoz için risk faktörleri bulunan hastalarda ve özellikle serebral enfeksiyonlarda (normalde nerdeyse %100 mortalite ile ilişkili olan) pozitif sonuçları olan prospektif dizaynlı daha önceki bir çalışmanın bulgularını doğrulamıştır. Çalışmalar, kemik iliği ve solid organ transplantı, hematolojik malignite, kanser ve AİDS hastalarında serebral, sinüs, pulmoner ve yaygın aspergillozları içermektedir.

Non-nötropenik hastalarda kandidemi: Vorikonazolün primer kandidemi tedavisinde amfoterisin B ve ardından flukonazol rejimiyle kıyaslamalı etkinliği, açık ve karşılaştırmalı bir çalışmayla gösterilmiştir. Belgelenmiş kandidemisi bulunan 370 non-nötropenik hasta (12 yaşından büyük) çalışmaya dahil edilmiş ve bu hastaların 248’ine vorikonazol tedavisi verilmiştir. Vorikonazol grubundaki 9 hasta ve amfoterisin B ve ardından flukonazol grubundan 5 hastada da ayrıca

28

mikolojik olarak kanıtlanmış derin doku enfeksiyonu vardır. Böbrek yetmezliği olan hastalar bu çalışma dışında bırakılmıştır. Her bir tedavi kolunda medyan tedavi süresi 15 gündür. Primer analizde çalışma görülmeden DRC (Veri değerlendirme komisyonu) tarafından değerlendirilen başarılı cevap tedavinin bitiminden (TTS) sonraki 12 haftada kan ve enfekte olmuş derin dokulardaki Candida eredikasyonu ile enfeksiyonun klinik belirti ve semptomlarında iyileşme/gelişme olarak tanımlanmıştır. TTS sonraki 12. haftada değerlendirilmeyen hastalar başarısız olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin tamamlanmasından sonraki (TTS) 12. haftada yapılan analizde, her iki tedavi kolundaki hastaların %41’inde başarılı yanıt görülmüştür.

DRC değerlendirmesinin kullanıldığı vorikonazol ve flukonazolün takip ettiği amfoterisin B rejimi uygulanan ikinci bir analizde değerlendirilebilen en geç zaman noktasında (TTS, veya TTS sonraki 2,6 veya 12 hafta) sırasıyla % 65 ve % 71 gibi başarılı cevaplar elde edilmiştir. Belirtilen zamanlarda elde edilen başarılı sonuçların araştırmacı tarafından değerlendirildiği tablo aşağıda verilmiştir.

Zaman

Vorikonazol (N=248)

Amfoterisin B →flukonazol (N=122)

TTS

178 (%72)

88 (%72)

TTS’den sonra 2. hafta

125 (% 50)

62 (% 51)

TTS’den sonra 6. hafta

104 (%42)

55 (%45)

TTS’den sonra 12. hafta

104 (%42)

51 (%42)

Ciddi refrakter Candida enfeksiyonları:
Çalışma, önceden uygulanmış antifungal tedavilerin (özellikle flukonazol olmak üzere) etkili olmadığı ciddi refrakter sistemik Candida enfeksiyonları (kandidemi, yaygın ve diğer invazif kandidiyazlar dahil) bulunan 55 hastayı içermektedir. 24 hastada başarılı sonuçlar görülmüştür (15 tam, 9 kısmi yanıt). Flukonazole dirençli albicans harici türlerde, C. krusei enfeksiyonlarıiçin 3/3 başarılı sonuç (tam yanıt), C. glabrata enfeksiyonları için ise 6/8 (5 tam, 1 kısmi yanıt) başarılı sonuç elde edilmiştir. Klinik etkinlik verileri, sınırlı duyarlılık verileriyle desteklenmiştir.

Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları:
Vorikonazolün aşağıdaki nadir fungal patojenlere karşı etkili olduğu gösterilmiştir.

Scedosporium türleri: S. apiospermum enfeksiyonu bulunan 28 hastanın 16’sında (6 tam, 10 kısmi yanıt) ve S. prolificans enfeksiyonu bulunan 7 hastanın 2’sinde (ikisi de kısmi yanıt) vorikonazole başarılı yanıt elde edilmiştir. Ek olarak Scedosporium türlerinin de dahil olduğu birden fazla organizma ile enfekte olmuş hastaların 1/3’ünde başarılı yanıt elde edilmiştir.

Fusarium türleri: 17 hastanın yedisi (3 tam, 4 kısmi yanıt) vorikonazolle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir. Bu 7 hastadan 3 tanesinde göz enfeksiyonu, 1 tanesinde sinüs enfeksiyonu ve 3 tanesinde dissemine enfeksiyon görülmüştür. Fusariosisi olan ilave 4 hasta birçok organizmanın sebep olduğu enfeksiyona sahiptir. 2’sinden başarılı sonuçlar alınmıştır.

Vorikonazol tedavisi verilen hastaların çoğunluğu, yukarıda belirtilen nadir enfeksiyonlar için daha önce uygulanan antifungal tedavileri tolere edememiştir ya da bu tedavilere yanıt vermemiştir.

İnvazif Mantar Enfeksiyonu (İFE) için Primer Profilaksi – Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan HKHN alıcılarında etkililik

Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olmayan erişkin ve adölesan allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli bir çalışmada vorikonazol, primer profilaksi olarak

29

itrakonazol ile karşılaştırılmıştır. Başarı, çalışma ilacı profilaksisine HKHN’den sonra 100 gün boyunca (14 günden uzun süreyle durdurulmaksızın) devam edilebilmesi ve HKHN’den sonra kanıtlanmış ya da muhtemel İFE olmaksızın 180 gün boyunca sağkalım olarak tanımlanmıştır. Modifiye tedavi amaçlı (MITT) grup 465 allojenik HKHN alıcısını içermiş, hastaların %45’inin AML’sinin olduğu belirtilmiştir. Tüm hastaların %58’i miyeloablatif koşullandırma rejimlerine tabi tutulmuştur. Çalışma ilacıyla profilaksi uygulamasına HKHN’den hemen sonra başlanmıştır: 224’üne vorikonazol ve 241’ine itrakonazol uygulanmıştır. MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresi vorikonazol için 96 gün, itrakonazol için 68 gün olmuştur.

Başarı oranları ve diğer ikincil sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Çalışmanın Sonlanım Noktaları

İtrakonazol N=241

Oran
farklılıkları ve %95 güven
aralığı (GA)

180. günde başarı*

80 (%33,2)

%16,4 (%7,7, %25,1) **

0,0002**

100. günde başarı

121 (%54)

96 (%39,8)

%15,4 (%6,6, %24,2) **

0,0006**

En az 100 günlük çalışma ilacı
profilaksisini
tamamlayanlar

94 (%39)

%14,6 (%5,6, %23,5)

0,0015

180. güne kadar sağ kalanlar

197 (%81,7)

%0,4 (-%6,6, %7,4)

0,9107

180. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE
gelişenler

3 (%1,3)

5 (%2,1)

-%0,7 (-%3,1, %1,6)

0,5390

100. güne kadar kanıtlanmış ya da muhtemel İFE
gelişenler

2 (%0,9)

4 (%1,7)

-%0,8 (-%2,8, %1,3)

0,4589

Çalışma ilacını
almaktayken
kanıtlanmış ya da muhtemel İFE
gelişenler

0

3 (%1,2)

-%1,2 (-%2,6, %0,2)

0,0813

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası
** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA ve p değerleri

AML’si olan ve miyeloablatif koşullandırma rejimleri uygulanan hastalar için 180. güne kadar breakthrough İFE oranı ve çalışmanın birincil sonlanım noktası (180. günde başarı), aşağıdaki

30

tabloda sunulmuştur:

AML

Çalışmanın sonlanım noktaları

Vorikonazol (N=98)

İtrakonazol (N=109)

Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA)

Breakthrough IFE – 180. gün

1 (%1)

2 (%1,8)

180. günde başarı*

55 (%56,1)

45 (%41,3)

%14,7 (%1,7, %27,7)***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası
** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir
*** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA Miyeloablatif koşullandırma rejimleri

Çalışmanın sonlanım noktaları

Vorikonazol (N=125)

İtrakonazol (N=143)

Oran farklılıkları ve %95 güven aralığı (GA)

Breakthrough İFE – 180. gün

2 (%1,6)

3 (%2,1)

-%0,5 (-%3,7, %2,7) **

180. günde başarı*

70 (%56)

53 (%37,1)

%20,1 (%8,5, %31,7) ***

* Çalışmanın birincil sonlanım noktası
** %5 marj kullanılarak eşit etkililik gösterilmiştir
*** Randomizasyona göre düzeltme yapıldıktan sonra elde edilen oran farklılıkları, %95 GA

İFE’nin Sekonder Profilaksisi – Kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan HKHN alıcılarındaki etkililik
Vorikonazol, kanıtlanmış ya da muhtemel İFE öyküsü olan erişkin allojenik HKHN alıcılarında yapılan açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli bir çalışmada sekonder profilaksi olarak araştırılmıştır. Birincil sonlanım noktası, HKHN’den sonraki birinci yıl sırasında kanıtlanmış ve muhtemel İFE’nin ortaya çıkma oranı olarak belirlenmiştir. MITT grubu, İFE öyküsü olan 40 hasta içermiştir (31’inde aspergillozis, 5’inde kandidiyazis ve 4’ünde başka İFE tipleri). MITT grubunda çalışma ilacı profilaksisinin medyan süresi 95,5 gün olmuştur.

HKHN’den sonraki birinci yıl sırasında hastaların %7,5’inde (3/40) kanıtlanmış ya da muhtemel İFE’ler gelişmiştir (bir kandidemi, bir skedosporiyozis (her ikisi de önceki İFE’nin relapsları) ve bir zigomikozis). Sağkalım oranı 180. günde %80 (32/40), 1. yılda ise %70 (28/40) olmuştur.

Tedavinin süresi
Klinik çalışmalarda, 70 5 hastaya 12 haftadan uzun sürelerle vorikonazol tedavisi uygulanmış, 164 hastaya ise 6 ay süreyle vorikonazol verilmiştir.

Pediyatrik popülasyon
2 prospektif, açık etiketli, karşılaştırmasız, çok merkezli klinik çalışmada, yaşları 2 ila < 18 arasındaki 53 pediyatrik hasta tedavi edilmiştir. Çalışmaların birinde, 14’ü kanıtlanmış veya olası

31

invazif aspergillozlu (İA) ve MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere 31 kanıtlanmış veya olası invazif aspergillozlu (İA) hasta kaydedilmiştir. İkinci çalışmada 17’si MITT etkililik analizine katılmış olmak üzere kandidemi dahil invazif kandidiyazisli ve primer veya kurtarma tedavisi gerekli olmuş özofajiyal kandidiyazisli 22 hasta kaydedilmiştir. İA’lı hastalar için 6 haftada global yanıtın toplam oranı %64.3 (9.14) olmuştur. 2- <12 yaş arası hastlarda global yanıt oranı %40 /2/5), 12- < 18 yaş arasındaki hastalarda ise % 77.8 (7/9)’dir. İnvazif kandidiyazisli hastalarda toplam global yanıt oranı tedavinin sonunda %85.7 (6/7) ve özofajiyal kandidiyazisli hastalar için global yanıt oranı tedavinin sonunda %70 (7/10)’dir. Toplam yanıt oranı (invazif kandidiyazis ve özofajiyal kandidiyazis birlikte) 2 – z 12 yaş için %88.9, 12- < 18 yaş için %62.54 olmuştur.

QT Aralığının İncelendiği Klinik Çalışmalar

Sağlıklı

ketokonazolün üç oral dozuyla plasebo kontrollü, randomize, tek dozlu, çapraz bir çalışma gerçekleştirilmiştir. 800, 1200 ve 1600 mg vorikonazol için başlangıç noktasına kıyasla plaseboya göre ayarlanmış ortalama maksimum QTc artışları sırasıyla 5.1, 4.8 ve 8.2 milisaniye, 800 mg ketokonazol için ise 7.0 milisaniye olmuştur. Grupların herhangi birinde ve herhangi bir gönüllüde başlangıca kıyasla 60 milisaniye ya da üzerinde bir QTc artışı görülmemiştir. Hiçbir gönüllüde klinik açıdan potansiyel olarak anlamlı kabul edilen 500 milisaniyelik eşik değerinin üstünde bir aralık görülmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır. Vorikonazolün çözünürlüğünü artırmak üzere, TROZASİN’in her bir 200 mg’lık dozu 3 g hidroksipropil-β-siklodekstrin içerir.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin
TROZASİN intravenöz formülasyonun içeriğinde yer alan hidroksipropil-β-siklodekstrinin farmakokinetik profili, böbrek fonksiyonları normal olan hastalarda 1-2 saatlik kısa bir yarılanma ömrüne sahiptir ve birbirini izleyen günlük dozlar sonrasında vücutta birikmez. Sağlıklı bireylerde ve hafif ila şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 8 g dozdaki hidroksipropil-β-siklodekstrin büyük bir kısmı (> % 85) idrarla atılır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda, günde toplam doz 250 mg/kg üzerindeki intravenöz TROZASİN uygulaması sonrası hidroksipropil-β-siklodekstrinin klirensi düşer ve hidroksipropil-β-siklodekstrine maruziyet artar. Hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-, 4-, ve 6 kat artar. Bu hastalarda, birbirini izleyen infüzyonlar sonrası kararlı duruma ulaşılıncaya kadar hidroksipropil-β-siklodekstrin birikimi olabilir. Hidroksipropil-β-siklodekstrin hemodiyaliz ile uzaklaştırılır.

Vorikonazolün farmakokinetiği sağlıklı bireylerde, özel topluluklarda ve hastalarda araştırılmıştır.

Emilim:
Oral uygulamanın ardından vorikonazol hızla ve tamamına yakın oranda emilir, maksimum plazma konsantrasyonlarına (Cmax) uygulamadan 1-2 saat sonra erişilir. Vorikonazolün oral biyoyararlanımının %96 olduğu tahmin edilmektedir. Çok yağlı yemeklerle birlikte tekrarlanan dozlarda vorikonazol tablet uygulandığında, Cmax ve eğri altında kalan alan (EAA) sırasıyla %34 ve %24 oranlarında azalır.

Oral dozun günde iki kez 200 mg’dan günde iki kez 300 mg’a yükseltilmesi, etkiyi (EAA), yaklaşık olarak ortalama 2.5 kat arttırmıştır. 200 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan

32

hastalar için 100 mg) oral idame dozu, 3 mg/kg IV uygulamaya benzer bir vorikonazolmaruziyeti sağlamaktadır. 300 mg (ya da vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalar için 150 mg) oral idame dozu, 4 mg/kg IV uygulamaya benzer bir maruziyet sağlamaktadır.

Önerilen oral veya intravenöz yükleme doz rejimleri uygulandığında, kararlı duruma yakın plazma konsantrasyonlarına dozu takip eden ilk 24 saat içinde ulaşılır. Hastaların çoğunda, yükleme

dozu olmadan günde iki kez tekrarlanan dozla, kararlı durum plazma vorikonazol konsantrasyonlarına 6. günde ulaşılmıştır.

Gastrik pH’nın değişmesi, vorikonazol emilimini değiştirmez.

Dağılım:
Vorikonazolün kararlı durum dağılım hacmi 4.6 L/kg olarak tahmin edilmektedir, bu da dokulara

yaygın dağılımı göstermektedir. Plazma proteinlerine bağlanmanın %58 olduğu tahmin edilmektedir.

Tıbbi amaçlı ilaca erken erişim programlarında yer alan sekiz hastada serebrospinal sıvıda (SSS) vorikonazol konsantrasyonları tespit edilmiştir.

Biyotransformasyon:
İn vitro çalışmalar vorikonazolün karaciğer sitokrom P450 izoenzimleri olan CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize olduğunu göstermiştir.

Vorikonazol farmakokinetiğinin bireyler arası değişkenliği yüksektir.

In vivo çalışmalar, vorikonazol metabolizmasında en çok CYP2C19’un etkili olduğunu göstermiştir. Bu enzim genetik polimorfizm gösterir. Örneğin, Asyalı toplulukların %15-20’sinin zayıf metabolize ediciler olması beklenir. Beyazlar ve siyah ırkta zayıf metabolize edicilerin prevalansı %3-5’dir. Beyaz ve Japon sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalar, zayıf metabolize edicilerin, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna göre ortalama olarak 4 kat daha fazla vorikonazole (EAA) maruz kaldıklarını göstermiştir.

Heterozigot yaygın metabolize ediciler, homozigot yaygın metabolize ediciler karşılaştırma grubuna oranla ortalama olarak 2 kat daha fazla vorikonazole maruz kalmaktadır.

Vorikonazolün ana metaboliti N-oksit’tir, bu, plazmada sirküle eden, radyoaktif olarak işaretlenmiş metabolitlerin % 72’sini oluşturur. Bu metabolitin çok az antifungal etkinliği vardır ve vorikonazolün genel etkinliğine bir katkısı olmaz.

Eliminasyon:
Vorikonazol karaciğer metabolizması yoluyla elimine edilir, uygulanan dozun % 2’sinden azı idrarla değişmeden atılır.

Vorikonazolün radyoaktif olarak işaretlenmiş dozunun, tekrarlanan dozlar halinde intravenöz uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin yaklaşık % 80’ine, tekrarlanan dozlar halinde oral uygulanmasından sonra ise % 83’üne idrarda rastlanmıştır. Hem oral hem de intravenöz uygulamanın ardından toplam radyoaktif maddenin büyük bölümü (>% 94) ilk 96 saat içinde atılmıştır.

Vorikonazolün terminal yarılanma ömrü doza bağlıdır ve 200mg oral uygulama durumunda

33

vorikonazolün birikmesi veya atılımı için bir tahminde bulunma konusunda faydalı olmaz.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Aspergilloz riski olan hastalarda (özellikle lnfatik veya hematopoietik dokuların mign neoplazmı olan hastalar) 14 gün süreyle günde iki kere 200 mg veya 300 mg oral uygulama sırasında görülen farmakokinetik özellikler, sağlıklı gönüllülerde görülen ile uyumlu olarak, hızlı ve uygun absorpsiyon, birikim ve non-lineer farmakokinetiktir.

Vorikonazolün farmakokinetiği, metabolizmasının doygunluğuna bağlı olarak non-lineerdir. Artan dozla maruziyetteki artış oransal olarak daha fazladır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı genç kadınlarda Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklere (18-45 yaş) oranla sırasıyla %83 ve %113 daha yüksek olmuştur. Aynı çalışmada, sağlıklı yaşlı erkekler ve sağlıklı yaşlı kadınlar (≥65 yaş) arasında Cmaks ve EAA’sında herhangi bir anlamlı değişiklik görülmemiştir.

Klinik programda, cinsiyete bağlı olarak herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Erkek ve kadınlarda görülen güvenlilik profili ve plazma konsantrasyonları benzerdir. Bu sebeple cinsiyete bağlı doz ayarlaması gerekmez.

Yaşlılar:
Bir çoklu oral doz çalışmasında, sağlıklı yaşlı erkeklerde (≥65 yaş) Cmaks ve EAA, sağlıklı genç erkeklerdekinden (18-45 yaş) sırasıyla, % 61 ve % 86 daha yüksek olmuştur. Sağlıklı yaşlı kadınlarla (≥65 yaş), sağlıklı genç kadınlar (18-45 yaş) arasında Cmaks ve EAA’da önemli farklılıklar gözlenmemiştir.

Terapötik çalışmalarda yaşa bağlı herhangi bir doz ayarlaması yapılmamıştır. Yaş ile plazma konsantrasyonları arasında bir ilişki gözlenmiştir ancak vorikonazolün güvenlilik profili yaşlı ve genç hastalarda benzer olmuştur ve bu nedenle yaşlılar için herhangi bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Çocuk ve adölesan hastalarda tavsiye edilen dozlar, 2-<12 yaşlarındaki 112 immun yetmezliği olan pediyatrik hastanın ve 12- <17 yaşlarındaki 26 immun yetmezliği olan adölesan hastanın yer aldığı popülasyonun farmakokinetik analiz verilerine dayanmaktadır. Günde iki kez 3, 4, 6, 7 ve 8 mg/kg olarak uygulanan çoklu intravenöz dozlar ve günde iki kez 4 mg/kg, 6 mg/kg ve 200 mg olarak uygulanan çoklu oral dozlar (oral süspansiyon için toz formülasyonu kullanılarak), 3 pediyatrik farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Günde iki kez olmak üzere 1. günde 6 mg/kg IV olarak uygulanan intravenöz yükleme dozlarının ardından günde iki kez 4 mg/kg intravenöz doz ve günde iki kez 300 mg oral tablet uygulaması, bir adölesan farmakokinetik çalışmasında değerlendirilmiştir. Pediyatrik hastalarda gözlenen gönüllüler arası değişkenlik erişkinlere kıyasla daha büyük olmuştur.

Pediyatrik ve erişkin popülasyonda elde edilen farmakokinetik verilerin karşılaştırması, çocuklarda 9 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyetin (EAAτ) erişkinlerde 6 mg/kg IV yükleme dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet ile

34

karşılaştırılabilir düzeyde olduğunu göstermiştir. Çocuklarda günde iki kez uygulanan 4 ve 8 mg/kg IV idame dozlarını takiben öngörülen toplam maruziyetler, erişkinlerde günde iki kez 3 ve 4 mg/kg IV olarak yapılan uygulamadaki ile (sırasıyla) karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Çocuklarda günde iki kez 9 mg/kg (maksimum 350 mg) olarak uygulanan oral idame dozunu takiben öngörülen toplam maruziyet, erişkinlerde günde iki kez 200 mg oral uygulamayı takiben öngörülenle karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. 8 mg/kg intravenöz dozun sağladığı vorikonazol maruziyeti, 9 mg/kg oral dozun yaklaşık 2 katı olmaktadır.

IV idame dozunun yetişkinlere kıyasla pediyatrik hastalarda daha yüksek olması pediyatrik hastalarda eliminasyon kapasitesinin daha yüksek olduğunu gösterir. Bunun sebebi pediyatrik hastalardaki karaciğer kütlesi / vücut kütlesinin daha büyük olmasıdır.

Oral biyoyararlanım, çocuklarda malabsorpsiyon ve bu yaş gurubu için düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz uygulama önerilmektedir.

Adölesan hastaların büyük kısmındaki vorikonazol maruziyetleri, aynı doz uygulama rejimlerinin verildiği erişkinlerdeki ile karşılaştırılabilir düzeyde olmuştur. Bununla birlikte, vücut ağırlığı düşük olan bazı genç adölesanlarda erişkinlere kıyasla daha düşük vorikonazol maruziyetleri gözlenmiştir. Bu gönüllülerde vorikonazol metabolizmasının erişkinlerden çok çocuklara benzer olma olasılığı vardır. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre, vücut ağırlığı 50 kg’ın altında olan 12 ila 14 yaş arası adölesanların çocuklar için belirlenen dozları almaları gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek Bozukluğu:
Sağlıklı bireylerde ve böbrek yetmezliği (hafif-orta-ciddi) bulunan hastalarda 8 g dozda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in büyük kısmı (>%85) idrar ile elimine edilir. Renal fonksiyonları bozuk hastalarda hidroksipropil-beta-siklodekstrin’in klerensi azalır ve hasta daha yüksek oranda hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyeti yaşar. Hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliğinde

hidroksipropil-beta-siklodekstrin yarılanma ömürleri sırasıyla 2,4 ve 6 kat artar. Bu hastalarda ardışık infüzyonlar plato fazına ulaşmadan hidroksipropil-beta-siklodekstrin birikimine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Bozukluğu:

Oral bir tek dozun (200 mg) ardından, hafif (Child-Pug A) ve orta (Child-Pugh B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda EAA, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara göre
%233 daha yüksek olmuştur. Vorikonazolün proteine bağlanması karaciğer fonksiyon bozukluğundan etkilenmez.

Çoklu bir oral doz çalışmasında, günde iki kez 100 mg idame dozu alan ve orta şiddette karaciğer sirozu (Child-Pugh B) olan hastalarda, EAA, günde iki kez 200 mg kullanan vekaraciğer fonksiyonu normal olan hastalarla benzer bulunmuştur. Ciddi karaciğer sirozu (Child- Pugh C) olan hastalar için herhangi bir farmakokinetik veri mevcut değildir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Vorikonazolün tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, karaciğerin hedef organ olduğunu göstermiştir. Diğer antifungal ilaçlarda olduğu gibi, insanda terapötik dozlarda elde edilene benzer düzeyde plazma maruziyetinde hepatotoksisite gelişmiştir. Sıçan, fare ve köpeklerde vorikonazol minimal adrenal değişikliklere neden olmuştur. Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi,

35

genotoksite veya karsinojenik potansiyel çalışmalarından elde edilen preklinik veriler, insana yönelik özel herhangi bir zarara işaret etmemiştir.

Üreme çalışmalarında, insanda terapötik dozlarda elde edilene eşit dozlarda sistemik maruziyetlerde, sıçanlarda vorikonazolün teratojenik ve tavşanlarda embriyotoksik olduğu gösterilmiştir. Sıçanlarda pre ve post natal gelişim çalışmalarında, insanlarda terapötik dozlarla elde edilenden daha düşük maruziyetlerde, vorikonazol gebelik ve doğum süresini uzatmış, maternal mortalite ile sonuçlanan distosiye neden olmuş ve sıçan yavrularının perinatal sağkalım oranlarını düşürmüştür. Doğum üzerindeki etkileri, estradiol düzeylerinde azalmayı da içeren olasılıkla türe spesifik mekanizmalar aracılığı ile olmaktadır ve diğer azol antifungal ilaçlarla gözlenen etkilerle uyumludur.

Hidroksipropil-β-siklodekstrin
Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, üreme ve gelişme toksisitesi için yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlara yönelik özel bir risk olmadığını göstermektedir. Bir sıçan karsinogenisite çalışmasında hidroksipropil-β-siklodekstrinin kalın bağırsak adenokarsinomuna ve ekzokrin pankreatik adenokarsinomuna neden olduğu gösterilmiştir. Bu bulgular benzer bir fare karsinogenisite çalışmasında gözlenmemiştir. Kalın bağırsak adenokarsinomlarının klinik ilgisi düşüktür, ekzokrin pankreatik adenokarsinomlarının mekanizması ise insanlarla ilişkili düşünülmemektedir.

Tekrarlanan dozlarda yapılan toksisite çalışmalarında elde edilen preklinik verilere göre IV çözelti yardımcı maddesi SBECD’nin primer etkileri, idrar yolları epitelinde boşluk oluşması (vakuolizasyon) ile karaciğer ve akciğerde makrofajları aktive etmesidir. GPMT (kobay maksimizasyon test) sonucu pozitif, olduğundan reçeteleyenler intravenöz formülasyonların aşırı duyarlılık potansiyeline karşı duyarlı olmalıdır. SBECD çözücüsü ile standart genotoksisite ve üreme çalışmaları insanlar için özel bir risk bulunmadığını ortaya çıkarmıştır.

SBECD çözücüsü ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. SBECD çözücüsünde bulunan bir impüritenin kemirgenlerde karsinojenisite bakımından alkilleyici bir mutajenik madde olabileceği gösterilmiştir. Bu impürite insanlar için karsinojenik potansiyel bir madde olarak düşünülebilinir. Bu verilerin ışığında, IV formülasyon ile tedavi 6 aydan uzun sürmemelidir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksipropil-β-siklodekstrin
Enjeksiyonluk su

6.2Geçimsizlikler

TROZASİN, diğer ilaç infüzyonları ile aynı yoldan veya kanülden uygulanmamalıdır. İnfüzyon tamamlandığında, diğer intravenöz ilaç aynı yoldan uygulanabilir.

Kan Ürünleri veya kısa süreli Konsantre Elektrolit Takviyesi
TROZASİN tedavisine başlanılmadan önce hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları düzeltilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

36

TROZASİN, ayrı yollardan iki infüzyon olsa dahi, herhangi bir kan ürünleriyle veya kısa süreli konsantre elektrolit takviyesi ile eşzamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Total Parenteral Beslenme (TPB)
TROZASİN infüzyon çözeltisi ile birlikte reçete edilen total parenteral beslenme (TPB) çözeltileri ayrı yoldan infüze edilmek koşuluyla uygulanabilir. Multipl-lumen kateter ile infüze edilirse, TPB, TROZASİN için kullanılandan farklı yoldan verilmelidir.

%4.2’lik

Diğer

konsantrasyonlardaki çözelti ile geçimli olup olmadığı bilinmemektedir.

Bu ilaç Bölüm 6.6’da bahsedilen ilaçlar haricindeki diğer ilaçlarla karıştırılmamalıdır.

6.3Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

TROZASİN IV infüzyonluk çözelti için liyofilize toz çözülmeden önce 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanır.

Toz eritildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, 2°C-8°C arasında (buzdolabında) 24 saate kadar muhafaza edilebilir. Toz eritildikten sonra uygun bir infüzyon çözeltisi ile sulandırılması gerekir.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Şişe: saydam, renksiz, Tip 1 cam şişe, 30 mL
Tıpa: Bromobutil liyofilizasyon tıpa
Kapak: Üstten açılmayı sağlayan alüminyum/propilen flip-off kapak

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

TROZASİN 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz tek kullanımlık flakonlar halinde piyasaya sunulmuştur. Beher mL’sinde 10 mg vorikonazol içeren berrak çözelti elde etmek için, flakon içeriğini 20 mL’ye tamamlayacak şekilde 19 mL enjeksiyonluk su ile veya 19 mL 9 mg/mL (%0.9) infüzyonluk sodyum klorür ile sulandırılmalıdır. Eğer flakondaki vakum seyrelticiyi flakon içine çekmezse flakon atılmalıdır. 19 mL enjeksiyonluk su veya 9 mg/mL infüzyonluk sodyum klorürü tam olarak hazırlanması için 20 mL’lik şırınga kullanılmalıdır. Bu ürün tek kullanımlıktır ve kullanılmayan çözelti atılmalıdır. Sadece partikül içermeyen, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

Uygulama için, gerekli hacimdeki sulandırılmış çözelti (tablo aşağıdadır) tavsiye edilen uyumlu bir infüzyon çözeltisine (detayları aşağıdadır) ilave edilir ve gereksinime göre 0,5-5mg/mL konsantrasyondaki TROZASİN çözeltisi elde edilir.

37

10 mg/mL TROZASİN Konsantre Çözelti için Gerekli Hacimler

Vücut ağırlığı (kg)

i:

3 mg/kg doz
(flakon sayısı)

4 mg/kg doz
(flakon sayısı)

8 mg/kg doz (flakon
sayısı)

10

–

4,0 mL (1)

–

8,0 mL (1)

9,0 mL (1)

15

–

6,0 mL (1)

–

12,0 mL (1)

13,5 mL (1)

20

–

8,0 mL (1)

–

16,0 mL (1)

18,0 mL (1)

25

–

10,0 mL (1)

–

20,0 mL (1)

22,5 mL (2)

30

9,0 mL (1)

12,0 mL (1)

18,0 mL (1)

24,0 mL (2)

27,0 mL (2)

35

10,5 mL (1)

14,0 mL (1)

21,0 mL (2)

28,0 mL (2)

31,5 mL (2)

40

12,0 mL (1)

16,0 mL (1)

24,0 mL (2)

32,0 mL (2)

36,0 mL (2)

45

13,5 mL (1)

18,0 mL (1)

27,0 mL (2)

36,0 mL (2)

40,5 mL (3)

50

15,0 mL (1)

20,0 mL (1)

30,0 mL (2)

40,0 mL (2)

45.0 mL (3)

55

16,5 mL (1)

22,0 mL (2)

33,0 mL (2)

44,0 mL (3)

49,5 mL (3)

60

18,0 mL (1)

24,0 mL (2)

36,0 mL (2)

48,0 mL (3)

54,0 mL (3)

65

19,5 mL (1)

26,0 mL (2)

39,0 mL (2)

52,0 mL (3)

58,5 mL (3)

70

21,0 mL (2)

28,0 mL (2)

42,0 mL (3)

–

–

75

22,5 mL (2)

30,0 mL (2)

45,0 mL (3)

–

–

80

24,0 mL (2)

32,0 mL (2)

48,0 mL (3)

–

–

85

25,5 mL (2)

34,0 mL (2)

51,0 mL (3)

–

–

90

27,0 mL (2)

36,0 mL (2)

54,0 mL (3)

–

–

95

28,5 mL (2)

38,0 mL (2)

57,0 mL (3)

–

–

100

30,0 mL (2)

40,0 mL (2)

60,0 mL (3)

–

–

TROZASİN 200 mg IV İnfüzyonluk Çözelti İçin Liyofilize Toz koruyucu içermeyen tek dozluk steril flakondır. Bu sebeple, mikrobiyolojik açıdan, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanıma hazır çözeltinin, kullanımdan önce saklama süreleri içinde ve şartlarında saklanması kullanıcının sorumluluğudur ve sulandırma işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik şartlardaki bir yerde yapılmadığı sürece normal şartlarda 2°C-8°C arasında 24 saatten uzun saklanamaz.

Sulandırılmış çözelti şunlarla seyreltilebilir:

%0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltisi
Sodyum laktat intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve Ringer laktat intravenöz infüzyon karışımı
%5 glukoz ve %0.45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz intravenöz infüzyon
20mEq potasyum klorür intravenöz infüzyonu içinde %5 glukoz %0,45 sodyum klorür intravenöz infüzyon
%5 glukoz ve %0.9 sodyum klorür intravenöz infüzyon

TROZASİN’in yukarıda veya bölüm 6.2. Geçimsizlikler’de belirtilen seyrelticiler dışında hangi seyrelticilerle geçimli olduğu bilinmemektedir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıklar kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

38

7.RUHSAT SAHİBİ
Biem İlaç San. ve Tic. A. Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No:21
Tandoğan/Çankaya-Ankara
Tel: (0-312) 230 29 29
Faks: (0-312) 230 68 00

8.RUHSAT NUMARASI
2017/170

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 16.03.2017
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

39