TRISENOX 1 MG/1 ML IV INFUZYON ICIN KONSANTRE COZELTI ICEREN AMPUL (10 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TRISENOX 1 mg/mL IV İnfüzyonluk Konsantre Çözelti Steril, Sitotoksik
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
TRISENOX’ın 1 mL’si, 1 mg arsenik trioksit içerir.

Her 10 mL’lik çözelti, 10 mg arsenik trioksit içerir.

12 mg

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
İntravenöz infüzyon için konsantre çözelti
Steril, berrak, renksiz, sulu çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
TRISENOX, yetişkin hastalarda, Pro-Miyelositik Lösemi/Retinoik-Asit-Reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) geni varlığı ve/veya t(15; 17) translokasyon varlığı ile remisyon indüksiyonu ve konsolidasyon için endikedir.

•Akut promiyelositik lösemi tanısı konmuş olan 18 yaş ve üzerindeki yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli (Lökosit sayısı ≤ 10 x 103/μl) hastalarda all-trans retinoik asit ile kombine ya da monoterapi olarak kullanımda endikedir.

•Önceden retinoid ve kemoterapötik ajan içeren tedaviye yanıt vermeyen veya nüks gelişen akut promiyelositik lösemi olgularının tedavisinde endikedir.

TRISENOX’a karşı diğer akut miyelojen lösemi alt tiplerinin yanıt oranı incelenmemiştir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
TRISENOX akut lösemi tedavisinde, tecrübeli doktor denetimi altında uygulanmalıdır ve Bölüm 4.4’te anlatılan özel gözlem prosedürleri izlenmelidir. Aynı doz, yetişkinler ve yaşlılar için önerilir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta riskli akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı
TRISENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı ve günlük olarak, tam remisyon elde edilinceye kadar verilmelidir. 60. günde tam remisyon elde edilememişse doz uygulaması sonlandırılmalıdır.

Konsolidasyon planı
TRISENOX, intravenöz yolla 0,15 mg/kg/gün dozda uygulanmalı, haftada 5 gün verilmelidir. Tedavi, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak toplam 4 siklus boyunca sürdürülmelidir.

Relaps/refrakter akut promiyelositik lösemi (APL)

İndüksiyon tedavi planı
TRISENOX, tam remisyonu sağlanıncaya kadar (lösemik hücreler bulunmadan hücresel kemik iliğinde % 5’ten daha az blast olması), günlük 0,15 mg/kg/gün sabit dozunda intravenöz olarak uygulanır. Eğer tam remisyonu 50. günde sağlanamazsa, doz verilmesi kesilmelidir.

Konsolidasyon planı
Konsolidasyon tedavisine, indüksiyon tedavisinin tamamlanmasından 3-4 hafta sonra başlanmalıdır. TRISENOX haftada 5 gün, 2 günlük aralar verilerek, bunun 5 hafta tekrarlanmasıyla; 25 doz boyunca 0,15 mg/kg/gün dozunda, intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Dozun ertelenmesi, modifikasyonu ve yeniden başlatılması:
Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri’ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve TRISENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; TRISENOX ile tedaviye kısa süreliğine ara verilmelidir. TRISENOX’a bağlı gelişen bu tür reaksiyonları gösteren hastalar, sadece toksik etki geçtikten sonra veya ara verilmesine neden olan anormalliğin normale dönmesinden sonra tedaviye devam etmelidir. Bu gibi vakalarda tedaviye, önceki günlük dozun % 50’si ile devam edilir. Eğer azaltılan dozda, tedaviye başlanılan 7 gün içerisinde toksik olaylar oluşmazsa; günlük doz, orijinal dozun % 100’üne tekrar çıkarılabilir. Yeniden toksisite gösteren hastalar tedaviden ayrılmalıdır.

Elektrokardiyogram (EKG), elektrolit anormallikleri, ve hepatotoksisite için Bölüm 4.4’e bakınız.

Uygulama şekli:
TRISENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz kateter gerekli değildir. Hastalar, yeterli gözlem sağlamak amacıyla ve hastalığın semptomlarından dolayı, tedavi başlangıcında hastaneye yatırılmalıdır.

Tıbbi ürünü uygulamadan önce hazırlamaya ilişkin talimatlar için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan bütün gruplarda ve böbrek yetmezliği olan bütün gruplarda veri olmadığı için; karaciğer ve/veya böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:
17 yaşına kadarki çocuklarda, TRISENOX’un etkililiği ve güvenilirliği belirlenmemiştir. 5 ile 16 yaş arasındaki çocuklar için mevcut olan veriler Bölüm 5.1’de açıklanmıştır, ancak pozoloji ile ilgili herhangi bir öneri yapılamamıştır. 5 yaşının altındaki çocuklarda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik popülasyonda kullanımıyla ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

4.3 Kontrendikasyonlar

Etkin madde veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Klinik olarak stabil olmayan APL hastaları özellikle risk altındadır ve bu durum hem hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testlerinin daha sık olmasını, hem de elektrolit ile glisemi düzeylerinin gözlenmesinin daha sık olmasını gerektirir.

Lökosit Aktivasyon Sendromu (APL Farklılaşma Sendromu)
TRISENOX ile tedavi gören, relaps/ refrakter durumda, APL hastalarının % 27’si; lökositoz ile birlikte görülen veya görülmeyen plevral veya perikardiyal efüzyonlar, pulmoner infiltratlar, kilo alma, dispne ve ateş ile karakterize olan APL farklılaşma sendromu veya retinoik-asit-akut promiyelositik lösemi (RA-APL) diye isimlendirilen sendroma benzer semptomlar geçirmiştir. Bu sendrom öldürücü olabilir. Yeni tanı konmuş ve TRISENOX ve all-trans-retinoik asit (ATRA) ile tedavi edilen APL hastalarının %19’unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir. Sendromu işaret eden ilk belirtilerde (açıklanamayan ateş, nefes darlığı ve/veya kilo alma, anormal göğüs oskültatuar bulguları veya radyografik anormallikler), lökosit sayısına bakılmaksızın TRISENOX tedavisi geçici olarak durdurulmalı ve hemen yüksek dozda steroid (günde iki defa, intravenöz olarak 10 mg deksametazon) başlanmalıdır ve en az 3 gün boyunca veya daha uzun süre, belirti ile semptomlar gidinceye kadar devam edilmelidir. Klinik olarak gerekçelendirildiği/gerekli görüldüğü takdirde, eşzamanlı diüretik tedavisi de tavsiye edilir. Hastaların büyük çoğunluğunda, APL farklılaşma sendromu tedavisi sırasında TRISENOX tedavisinin sonlandırılması gerekmemektedir. Belirti ve semptomlar hafifledikten sonra TRISENOX tedavisi ilk 7 gün sırasında önceki dozun %50’sinde devam ettirilebilir. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda TRISENOX yeniden tam dozajda devam ettirilebilir. Semptomların yeniden ortaya çıkması durumunda TRISENOX önceki dozaja düşürülmelidir. Yeni tanı konmuş APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında APL farklılaşma sendromu gelişimini önlemek için, TRISENOX uygulamasının ilk gününden indüksiyon tedavisinin son gününe kadar prednizon (indüksiyon tedavisi boyunca günde 0,5 mg/kg vücut ağırlığı) uygulanabilir. TRISENOX’dan dolayı oluşan lökosit aktivasyon sendromunun tedavisi sırasında, steroidlerin ve kemoterapinin birlikte uygulanması ile ilgili bir deneyim olmadığından, steroidler ile yapılan tedaviye kemoterapinin eklenmesi önerilmez. Pazarlama sonrası deneyimler, diğer tipte maligniteler görülen hastalarda benzer bir sendromun oluşabileceğini göstermektedir.

Elektrokardiyogram (EKG) Anormallikleri
Arsenik trioksit, QT aralığının uzamasına ve tam atriyoventriküler bloğa neden olabilir. QT uzaması, ölümcül olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Antrasiklinler ile yapılan önceki tedavi, QT uzama riskini artırabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının büyüklüğü, Sınıf Ia ve III antiaritmikler (ör. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), antipsikotikler

(ör. tiyoridazin), antidepressanlar (ör. amitriptilin), bazı makrolitler (ör. eritromisin), bazı antihistaminikler (ör. terfenadin ve astemizol), bazı kinolon antibiyotikleri (ör. sparfloksasin) ve QT aralığını uzatan diğer bazı ilaçlar (ör. sisaprid) gibi QT aralığını uzatan tıbbi ilaçların birlikte uygulanması, Torsade de pointes öyküsü, QT aralık uzamasının önceden var olması, konjestif kalp yetmezliği, amfoterisin B, potasyum tüketici diüretiklerin uygulanması ve hipokalemi veya hipomagnezemiye yol açan diğer durumlar ile ilişkilidir. Klinik çalışmalarda, relaps/ refrakter durumda, TRISENOX ile tedavi gören hastaların % 40’ı, 500 milisaniyeden büyük en az bir düzeltilmiş QT (QTc) aralık uzaması tecrübe etmişlerdir. QTc uzaması; TRISENOX infüzyonundan sonra 1 ile 5 hafta arasında gözlemiş ve TRISENOX infüzyonundan sonraki 8 haftanın sonunda esas değerine dönmüştür. Bir hasta (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün alan), relaps APL için arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, asemptomatik torsade de pointes geçirmiştir. Yeni tanı konmuş APL hastalarının %15,6’sında, ATRA ile kombinasyon halinde arsenik trioksit kullanımında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları”). Yeni tanı konmuş bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

EKG ve Elektrolit Gözlem Önerileri
TRISENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12-lead EKG uygulanmalı ve serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) ile kreatinin değerlendirilmelidir; önceden bulunan elektrolit anormallikleri düzeltilmeli ve eğer mümkünse, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler kesilmelidir. Torsade de pointes risk faktörüne veya QTc uzaması risk faktörüne sahip hastalar, sürekli kardiyak gözlem (EKG) ile gözlenmelidir. 500 msec’den daha büyük QTc’ler için düzeltici ölçümler tamamlanmış olmalı ve TRISENOX kullanılması düşünülmeden önce seri EKG’ler ile QTc’ler yeniden değerlendirilmelidir. TRISENOX ile tedavi sırasında potasyum konsantrasyonları 4 mEq/L’den yüksek olmalı ve magnezyum konsantrasyonları 1,8 mg/dL’nin üzerinde olmalıdır. Mutlak QT aralık değeri 500 msec’den daha büyük bir değere ulaşan hastalar, yeniden değerlendirilmeli ve bir arada bulunan risk faktörlerini düzeltmek için acil önlemler alınmalı; eğer risk faktörleri varsa, TRISENOX tedavisinin sürdürülüp sürdürülmeyeceği risk/yarar açısından değerlendirilmelidir. Eğer senkop, hızlı veya düzensiz kalp atışları gelişirse; hasta hastaneye yatırılmalı ve sürekli gözlenmelidir, serum elektrolitleri değerlendirilmeli ve TRISENOX tedavisi; QTc aralığı 460 milisaniye altına gerileyinceye, elektrolit anormallikleri düzelinceye ve senkop, düzensiz kalp atışları düzelinceye kadar geçici olarak kesilmelidir.İyileşmenin sağlanmasının ardından tedavi, önceki günlük dozun %50’si ile devam ettirilmelidir. Tedaviye azaltılmış dozda yeniden başlanmasından sonraki 7 gün içinde QTc uzaması tekrarlamadığı takdirde, TRISENOX tedavisi ikinci bir hafta boyunca 0,11 mg/kg vücut ağırlığı dozda uygulanabilir. Herhangi bir uzama olmazsa, günlük doz orijinal dozun %100’üne kadar geri yükseltilebilir. İnfüzyon sırasında, QTc aralığı üzerine TRISENOX’un etkisi ile ilgili veri yoktur. Elektrokardiyogramlar haftada iki defa yapılmalı ve indüksiyon ile konsolidasyon sırasında klinik olarak stabil olmayan hastalar için daha sık olarak yapılmalıdır.

Hepatoksisite (derece 3 veya daha şiddetli)
Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2’sinde, TRISENOX’un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler TRISENOX’a, ATRA’ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır. Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterlerine göre derece 3 veya daha şiddetli hepatoksisite görüldüğü takdirde, TRISENOX tedavisi planlanan tedavi sonundan önce durdurulmalıdır. Bilirubin ve/veya SGOT ve/veya alkali fosfataz düzeyleri normal üst limitin 4 katının altına düşer düşmez, TRISENOX tedavisi ilk 7 gün boyunca önceki dozun %50’sinde uygulanmalıdır. Bunun ardından, önceki toksisitenin kötüleşmemesi durumunda TRISENOX yeniden tam dozajda devam ettirilmelidir. Hepatotoksisite tekrar ortaya çıktığında, TRISENOX kalıcı olarak kesilmelidir.

Dozun ertelenmesi ve modifikasyonu
Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri’ne göre derecesi 3 veya daha büyük ve TRISENOX tedavisi ile ilişkili olabileceği düşünülen toksisite gözlenmesi durumunda, planlanmış olan tedavi bitiminden önceki herhangi bir anda; TRISENOX ile tedaviye kısa süreliğine ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.2.).

Laboratuvar Testleri
Hastanın hematolojik, hepatik, renal ve koagülasyon parametre testleri yanında elektrolit ve glisemi düzeyleri, haftada en az iki kere gözlenmelidir. Klinik olarak stabil olmayan hastalarda ise daha sık olmak üzere; indüksiyon fazı boyunca ve konsolidasyon fazı sırasında haftada en az bir kez gözlenmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar
Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi böbrek yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Diyaliz hastalarında TRISENOX kullanımı araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Bütün karaciğer yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; karaciğer yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir. Eğer doz ayarlaması gerekliyse; ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalardaki deneyimler, bunu belirlemek için yeterli değildir.

Yaşlı hastalar
Yaşlı popülasyonda TRISENOX kullanımı üzerine limitli klinik veriler vardır. Bu hastalarda dikkat edilmesi gerekir.

Hiperlökositoz
TRISENOX ile tedavi, bazı relaps/ refrakter APL hastalarda hiperlökositoz oluşması (≥10 x 103/mcL) ile ilişkilendirilebilir. Başlangıçtaki beyaz kan hücre sayısı (WBC) ile hiperlökositoz gelişimi arasında bir ilişki görülmediği gibi, esas WBC sayısı ve pik WBC sayısı arasında bir ilişki de görülmemektedir. Hiperlökositoz asla ek bir kemoterapi ile tedavi edilmez ve TRISENOX tedavisine devam edilerek çözülür. Konsolidasyon sırasında WBC sayısı, indüksiyon tedavisi sırasındaki kadar yüksek olmayıp, < 10 x 103/mcL’dir. Konsolidasyon sırasında sadece bir hastada WBC sayısı 22 x 103/mcL olmuştur. Yirmi relaps/ refrakter APL hasta (% 50) lökositoz geçirmiştir; fakat tüm hastalarda WBC sayısı, kemik iliği remisyonuna kadar azalmış veya normale dönmüştür ve sitotoksik kemoterapi veya lökoferez gerekmemiştir.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, indüksiyon tedavisi sırasında 74 hastanın 35’inde (%47) lökositoz gelişmiştir (bkz. bölüm 5.1 “Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları”). Ancak bütün olguların yönetimi hidroksiüre tedavisi ile başarıyla gerçekleşmiştir. Tedavinin başlatılmasından sonra sürekli lökositoz gelişen hastalara hidroksiüre verilmelidir. Hidroksiüre, lökosit sayısını <10 x 103/μl düzeyinde tutacak şekilde belirli bir dozda devam ettirilmeli ve bunun ardından azaltılarak kesilmelidir.

Tablo 1

Hidroksiüre uygulamasını başlatılması için tavsiye:

WBC (Lökosit)

Hidroksiüre

10 – 50 x 103/μl

500 mg, günde 4 kez

> 50 x 103/μl

1000 mg, günde 4 kez

İkincil primer malignitelerin gelişimi
TRISENOX’un etkin maddesi, arsenik trioksit, bir insan kanserojenidir. İkincil primer malignitelerin gelişimi açısından hastalar izlenmelidir.

Bu tıbbi ürün her 10 mL’de 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez” kabul edilmektedir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

TRISENOX ve diğer terapötik tıbbi ürünler arasında yürütülen farmakokinetik etkileşim üzerine resmi bir değerlendirme yoktur.

QT/QTc aralığının uzaması, hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler
Arsenik trioksit ile tedavi sırasında QT/QTc uzaması beklenmektedir; ayrıca torsade de pointes ve tam kalp bloğu bildirilmiştir. Diüretikler ve amfoterisin B gibi hipokalemi veya hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünleri almış veya almakta olan hastalar, daha fazla torsade de pointes riski altındadır. Makrolit antibiyotikleri, antipsikotik tiyoridazin veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olduğu bilinen tıbbi ürünler gibi QT/QTc aralığını uzattığı bilinen diğer tıbbi ürünler ile TRISENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi önerilmektedir. QT uzatan tıbbi ajanlar hakkındaki ek bilgi, Bölüm 4.4.’te verilmektedir.

Diğer antilösemik tıbbi ürünler
Diğer antilösemik tıbbi ürünlerin etkinliği üzerine, TRISENOX’un etkisi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer yetmezliği:
TRISENOX ile tedavi sırasında hepatotoksik etkiler oluşabildiği için, hepatotoksik etkilere neden olduğu bilinen diğer tıbbi ürünler ile TRISENOX birlikte kullanıldığında dikkat edilmesi önerilmektedir.

Böbrek yetmezliği:
Bütün böbrek yetmezliği olan gruplarda veri olmadığı için; böbrek yetmezliği olan hastalarda TRISENOX kullanılırken dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyonda, etkileşim çalışmaları üzerine veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan hem erkekler hem de kadınlar, TRISENOX ile tedavi boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi
TRISENOX’ungebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

TRISENOX, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Hayvan çalışmalarında, arsenik trioksidin embriyotoksik ve teratojenik olduğu gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.3). Eğer bu

tıbbi ürün hamilelik sırasında kullanılacaksa veya bu ürünü alırken hasta hamile kalırsa, hasta fetüsteki potansiyel zararlar konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi
Arsenik trioksit, anne sütü ile atılmaktadır (süte geçmektedir). Emen çocuklarda TRISENOX’dan dolayı ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, uygulama öncesinde ve uygulama boyunca emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
TRISENOX ile yürütülen, klinik veya klinik olmayan fertilite çalışmaları bulunmamaktadır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

TRISENOX’un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi bulunmamaktadır veya önemsiz düzeydedir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti
Klinik çalışmalarda relaps/ refrakter APL hastaların % 37’sinde, CTC derecesi 3 ve 4 olan ilgili advers reaksiyonlar oluşmuştur. En sık bildirilen reaksiyonlar; hiperglisemi, hipokalemi, nötropeni ve alanin amino transferaz (ALT)’da artıştır. Hematolojik değerlendirmelerde belirtildiği üzere, relaps/ refrakter APL hastalarının % 50’sinde lökositoz oluşmuştur.

Ciddi advers reaksiyonlar yaygın (% 1-10) olup, relaps/ refrakter popülasyon için beklenmedik bir durum değildir. TRISENOX ile ilişkili bu advers reaksiyonlar arasında şunlar bulunmaktadır: APL farklılaşma sendromu (3), lökositoz (3), uzamış QT aralığı (4, 1 tanesi torsade de pointes’li), atriyal fibrilasyon/ atriyal flutter (1), hiperglisemi (2) ve hemoraji, enfeksiyonlar, ağrı, diyare, bulantı ile ilişkili bir çeşit ciddi advers reaksiyonlar.

Genelde, tedaviye bağlı olarak meydana gelen advers reaksiyonlar zamanla azalma eğilimindedir; bu, relaps/ refrakter APL hastalarında altta yatan hastalığın düzelmesiyle ilişkili olabilir. Hastalar konsalidasyon ve idame tedavisinde, indüksiyondakine nazaran, daha az toksisite ile tolere etme eğilimindedirler. Bu, muhtemelen, tedavi kürünün başlangıcında kontrol edilemeyen hastalık sürecinin yan etkilerinin ve semptomlar ile ölümü kontrol etmek için gerekli çok sayıda ilacın birlikte kullanımının çelişmesine bağlıdır.

Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında all-trans retinoik asit (ATRA) + kemoterapi ile ATRA + arsenik trioksitin karşılaştırıldığı çok merkezli bir faz 3 non-inferiorite çalışmasında (Çalışma APL0406; bkz. bölüm 5.1), arsenik trioksit ile tedavi edilen hastalarda hepatik toksisite, trombositopeni, nötropeni ve QTc uzamasını içeren ciddi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.

Advers reaksiyonların listelenmiş özeti
Aşağıdaki istenmeyen etkiler, yeni tanı konmuş hastaların dahil edildiği APL0406 çalışmasında veya refrakter/relaps APL’si olan hastaların dahil edildiği klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası deneyimde bildirilmiştir. İstenmeyen etkiler, sistem organ ve sıklığı terim sitemi olan MedDRA ile ve refrakter/relaps APL’si olan 52 hastada TRISENOX klinik çalışmaları boyunca elde edilen sıklıklara göre aşağıda Tablo 2’de listelenmiştir. Sıklıklar şuna göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır. Tablo 2

Tüm dereceler Derece ≥ 3

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Febril nötropeni
Lökositoz
Nötropeni
Pansitopeni
Trombositopeni
Anemi
Lökopeni
Lenfopeni

Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor
Bilinmiyor

Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor

Metabolizma ve beslenme hastalıkları: Hiperglisemi
Hiperkalemi
Hipomagnezemi
Hipernatremi
Ketoasidozis
Hipermagnezemi
Dehidratasyon
Sıvı retansiyonu

Çok yaygın
Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor
Bilinmiyor

Çok yaygın Çok yaygın Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor

Sinir sistemi hastalıkları: Parestezi
Sersemlik hissi
Baş ağrısı
Konvülziyon

Çok yaygın
Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın

Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor

Göz hastalıkları:
Bulanık görme

Vasküler hastalıklar:
Vaskülit
Hipotansiyon

Yaygın
Yaygın

Yaygın
Bilinmiyor

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar: Farklılaşma sendromu
Dispne
Hipoksi
Plevral efüzyon
Plöritik ağrı
Pulmoner alveoler hemoraji

Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın

Çok yaygın Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın

Pnömonit

Bilinmiyor

Gastrointestinal hastalıklar: Diyare
Kusma
Bulantı
Abdominal ağrı

Çok yaygın
Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın

Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın

Deri ve deri-altı doku hastalıkları: Prürit (kaşıntı)
Kızarıklık
Eritem
Yüzde ödem

Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın

Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın
Bilinmiyor

Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik hastalıkları: Miyalji
Artralji
Kemik ağrısı

Çok yaygın
Yaygın
Yaygın

Yaygın Yaygın Yaygın

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları: Pireksi (ateş)
Ağrı
Yorgunluk
Ödem
Göğüs ağrısı
Titreme

Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Çok yaygın Yaygın
Yaygın

Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Yaygın
Bilinmiyor

Araştırmalar:
Artmış alanin aminotransferaz (ALT) Artmış aspartat aminotransferaz (AST) Elektrokardiyogram QT uzaması
Hiperbilirubinemi
Artmış kan kreatinin
Kiloda artış
Artmış gama-glutamiltransferaz (GGT)*

Çok yaygın
Çok yaygın
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor*

Yaygın
Yaygın
Yaygın
Yaygın
Bilinmiyor Bilinmiyor Bilinmiyor*

* CALGB çalışması C9710’da, kontrol kolunda hiç kimsede bulunmamasına karşı, TRISENOX konsolidasyon döngüsü (döngü 1 ve döngü 2) alan 200 hastanın haricinde, GGT’si artmış derece ≥3 olan 2 vaka bildirilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması
Farklılaşma sendromu
TRISENOX tedavisi sırasında APL çalışmalarındaki relaps durumunda 52 hastanın 14’ünde, lökositozlu veya lökositoz olmadan; ateş, dispne, kilo alma, pulmoner infiltrat ve plevral ya da perikardiyal efüzyonlarla karakterize APL farklılaşma sendromunun bir veya daha fazla semptomu vardır (bkz. bölüm 4.4). İndüksiyon sırasında 27 hastada lökositoz (WBC ≥10 x 103/mcL) vardır ve bunlardan 4’ünün değeri 100.000/mcL’nin üzerindedir. Çalışmada başlangıç beyaz kan hücre sayısı (WBC), lökositoz gelişimi ile ilişkili değildir ve konsolidasyon tedavisi sırasında WBC sayısı indüksiyondaki kadar yüksek değildir. Bu çalışmalarda, lökositoz kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedavi edilmemiştir. Beyaz kan hücre sayısını düşürmek için kullanılan tıbbi ürünler, zaman zaman lökositozla ilgili toksisiteyi alevlendirmekte olup; etkili bir standart yaklaşım kanıtlanmamıştır. WBC sayısını düşürmek için kemoterapötik tıbbi ürünler ile tedaviyi takiben; insani amaçlı ilaca erken erişim programındaki bir hasta, lökositoza bağlı olan serebral infarkttan ölmüştür. Sadece seçilen vakalarda müdahale edilerek, yaklaşımın gözlem şeklinde olması önerilmektedir.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %19’unda, 5 şiddetli olgu dahil olmak üzere APL farklılaşma sendromu gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Hemoraji ile ilgili Dissemine (Yaygın) İntravasküler Koagülasyon (DIC) nedeniyle pivotal çalışmalardaki relaps durumda mortalite çok yaygın (> % 10) olup; literatürde bildirilen erken ölümle örtüşmektedir.

Pazarlama sonrası deneyimde, TRISENOX ile tedavi edilen APL haricindeki malignitelerde de retinoik asit sendromu gibi bir farklılaşma sendromu rapor edilmiştir.

QT aralığı uzaması
Arsenik trioksit QT aralığı uzamasına neden olabilir (Bölüm 4.4’e bakınız). QT uzaması, öldürücü olabilen torsade de pointes-tipi ventriküler aritmiye yol açabilir. Torsade de pointes riski; QT uzamasının derecesi, QT uzatan tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması, torsade de pointes öyküsü olanlar, önceden QT aralığı uzaması olanlar, konjestif kalp yetmezliği, potasyum atıcı diüretiklerin kullanılması veya hipokalemi ya da hipomagnezemiye neden olan diğer koşullar ile ilişkilidir. Relaps APL’nin arsenik trioksit ile indüksiyon tedavisi sırasında, bir hastada (amfoterisin B de dahil olmak üzere; birlikte birçok tıbbi ürün kullanan) asemptomatik torsade de pointes gelişmiştir. QT uzamasına dair başka kanıt olmasa da, bu kişi konsolidasyona tabi tutulmuştur.

Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %15,6’sında QTc uzaması gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bir hastada indüksiyon tedavisinin 3. gününde şiddetli QTc uzaması ve elektrolit anormallikleri görüldüğü için indüksiyon tedavisi sonlandırılmıştır.

Periferal nöropati
Parestezi/disestezi ile karakterize olan periferal nöropati yaygındır ve ortamdaki arseniğin iyi bilinen bir etkisidir. Sadece relaps/ refrakter APL’si olan hastalardan sadece ikisi bu yan etkiden dolayı tedaviyi bırakmış ve bunlardan biri, bir sonraki protokolde, ilave TRISENOX almaya devam etmiştir. Relaps/ refrakter APL hastaların % 44’ü nöropati ile ilişkilendirilebilen semptomlar geliştirmiştir; bunların çoğu, hafif-orta dereceli ve TRISENOX tedavisinin kesilmesine bağlı olarak geri dönüşümlü olmuştur.

Hepatoksisite (derece 3-4)
Yeni tanı konmuş düşük ila orta risk altındaki APL hastalarının %63,2’sinde, TRISENOX’un ATRA ile kombinasyon halinde kullanıldığı indüksiyon veya konsolidasyon tedavisi sırasında derece 3 veya 4 hepatik toksik etkiler gelişmiştir. Ancak, toksik etkiler TRISENOX’a, ATRA’ya veya ikisine birden ara verildiğinde ortadan kalkmıştır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Hematolojik ve gastrointestinal toksisite
Yeni tanı konmuş, düşük ila orta risk altındaki APL hastalarında, gastrointestinal toksisite, derece 3-4 nötropeni ve derece 3 veya 4 trombositopeni meydana gelmiş; ancak bunlar ATRA ile kombinasyon halinde TRISENOX ile tedavi edilen hastalarda ATRA + kemoterapi ile tedavi edilenlere kıyasla 2,2 kat daha az sıklıkta görülmüştür (bkz. bölüm 5.1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli adTürkiye erkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı

Eğer ciddi akut arsenik toksisitesini akla getiren semptomlar (ör. konvülziyonlar, kas zayıflığı ve konfüzyon) görülüyorsa; TRISENOX hemen kesilmeli ve günde 1 g veya daha az (≤1 g) olan günlük dozdaki penisilamin ile şelat oluşturucu tedavi düşünülebilir. Penisilamin ile tedavi süresi, üriner arsenik laboratuvar değerleri göz önünde bulundurularak değerlendirilmelidir. Oral yolla ilaç kullanamayan hastalar için; hayatı tehdit edici toksisite hemen giderilene kadar, her 4 saatte bir intramüsküler olarak 3 mg/kg dozunda dimerkaprol uygulanması düşünülebilir. Daha sonra, günde ≤1 g olmak üzere, günlük dozda penisilamin verilebilir. Koagülopati varlığında, 5 gün boyunca her 8 saatte bir 350 mg/m2 veya 10 mg/kg şelat oluşturucu ajan Dimerkaptosüksinik Asit Süksimerinin (DCI) oral olarak uygulanması ve sonra 2 hafta boyunca her 12 saatte bir uygulanması önerilir.

Şiddetli akut arsenik doz aşımı olan hastalar için diyaliz dikkate alınmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Diğer antineoplastik ajanlar L01XX27

Etki mekanizması:
TRISENOX’un etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Arsenik trioksit, in-vitro olarak NB4 insan promiyelositik lösemi hücrelerinde, apoptozun karakteristik özellikleri olan; morfolojik değişikliklere ve deoksiribonükleik asit (DNA) fragmantasyonuna neden olur. Arsenik trioksit aynı zamanda füzyon protein pro-miyelositik lösemi/retinoik asit reseptör-alfa (PML/RAR-alfa) degredasyonuna veya hasarına neden olur.

Klinik çalışmalar:
Yeni tanı konmuş, yüksek risk altında olmayan APL hastaları
All-trans-retinoik asit (ATRA) ile kombinasyon halinde uygulanan TRISENOX’un etkililiğinin ve güvenliliğinin ATRA + kemoterapi (örn. idarubisin ve mitoksantron) etkililiği ve güvenliliği ile karşılaştırıldığı kontrollü, randomize non-inferiorite bir Faz 3 klinik çalışmasında (Çalışma APL0406), TRISENOX, yeni tanı konmuş düşük ila orta riskte APL’si olan 77 hastada araştırılmıştır. Lösemik hücrelerde RT-PCR veya mikro noktalarla işaretlenmiş PML nükleer dağılım ile t(15; 17) veya PML-RARα varlığı konfirme edilen yeni tanı konmuş APL’si olan hastalar dahil edilmiştir. t(11;17) (PLZF/RARα) gibi varyant translokasyonları olan hastada herhangi bir veri mevcut değildir. Anlamlı aritmi, EKG anomalileri (konjenital uzun QT sendromu, anlamlı ventriküler ya da atriyal taşiaritmi, dinlenme esnasında klinik olarak anlamlı bradikardi (kalp atım hızı dakikada 50’den daha az), EKG taramasında QTc > 450 milisaniye, sağ dal bloku ve sol ön hemiblok, bifasiküler blok) veya nöropatisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. ATRA + TRISENOX tedavi grubundaki hastalar, CR’ye kadar günlük 45 mg/m2 oral ATRA ve günlük 0,15 mg/kg iv TRISENOX almıştır. Konsolidasyon sırasında, ATRA aynı dozda 2 hafta uygulamalı, 2 hafta uygulamasız periyotlarla toplam 7 siklus boyunca, TRISENOX ise aynı dozda haftanın 5 günü, 4 hafta uygulamalı, 4 hafta uygulamasız olarak 4 siklus boyunca uygulanmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar CR’ye kadar 2, 4, 6 ve 8. günde 12mg/m2 iv idarubisin ve günlük 45 mg/m2 oral ATRA almıştır. Konsolidasyon sırasında hastalar ilk 15 gün boyunca 1 ila 4. günde günlük 5 mg/m2 idarubisin ve günlük 45 mg/m2 ATRA almış, bunun ardından 15 gün boyunca 1 ila 5. günlerde 10 mg/m2 iv mitoksantron ve günlük 45 mg/m2 ATRA almış ve son olarak, 15 gün boyunca tek doz 12 mg/m2 idarubisin ve günlük 45 mg/m2 ATRA almıştır. Konsolidasyonun her bir kürü bir önceki kürün hematolojik iyileşmesi

gerçekleştiğinde (nötrofil sayısının> 1,5×109/L ve trombositlerin >100×109/L olması olarak tanımlanmaktadır) başlatılmıştır. ATRA + kemoterapi tedavi grubundaki hastalar aynı zamanda 2 yıl boyunca, günlük oral 50mg/m2 6-merkaptopürin, haftalık intramüsküler 15mg/m2 metotreksat ve 3 ayda bir olmak üzere 15 gün boyunca günlük 45 mg/m2 ATRA içeren idame tedavisi almıştır.

Temel etkililik bulguları aşağıdaki Tablo 3’te özetlenmektedir:

Tablo 3

Sonlanım Noktası

ATRA
TRISENOX (n = 77)
[%]

ATRA +
Kemoterapi (n = 79)
[%]

Güven aralığı (CI)

P değeri

97

86

Farka ait %95 CI, 2-22
yüzdelik nokta

Eşit etkililik

p<0,001

ATRA+TRISENOX’un üstünlüğü için
p = 0,02

Hematolojik tam remisyon (HCR)

100

95

p = 0,12

2 yıllık genel sağkalım (OS)

99

91

p = 0,02

2 yıllık
hastalıksız sağkalım
(DFS)

97

90

p = 0,11

2 yıllık
kümülatif
relaps insidansı (CIR)

1

6

p = 0,24

APL = akut promiyelositik lösemi; ATRA = all-trans-retinoik asit

Relaps/ refrakter APL
TRISENOX; karşılaştırmalı olmayan, tek-kollu, açık etiketli iki çalışmada, öncesinde antrasiklin ve retinoid rejimi ile tedavi gören 52 APL’li hastada araştırılmıştır. Biri tek araştırmacı ile yapılan klinik çalışma (n=12) ve diğeri ise çok merkezli, 9-merkezli çalışmadır (n=40). İlk çalışmada hastalar, TRISENOX’tan ortalama 0,16 mg/kg/gün dozda (0,06-0,20 mg/kg/gün aralığında) alırken; çok merkezli çalışmadaki hastalar, 0,15 mg/kg/gün’lük sabit dozda almışlardır. TRISENOX; maksimum 60 gün olmak üzere, kemik iliği lösemik hücrelerden arınıncaya kadar, 1-2 saat üzerinde intravenöz olarak uygulanmıştır. Tam remisyonu olan hastalar, 5 haftalık döngü üzerinden 25 ilave doz için, TRISENOX ile konsalidasyon tedavisi almışlardır. Konsalidasyon tedavisi; tek merkezli çalışmada indüksiyondan 6 hafta (3-8 hafta aralığında) sonra, çok merkezli çalışmada ise 4 hafta (3-6 hafta aralığında) sonra başlamıştır. Tam remisyon (CR); kemik iliğinde görülebilir lösemik hücrelerin yokluğu ve platelet ile beyaz kan hücrelerinin periferal iyileşme olarak tanımlanır.

Tek merkezli çalışmadaki hastalarda 1-6 ön tedavi rejimini takiben relaps oluşurken, 2 hastada da kök hücre transplantasyonunu takiben relaps oluşmuştur. Çok merkezli çalışmadaki hastalarda; 1-4 ön tedavi rejimini takiben relapslar olmuştur ve 5 hastada ise kök hücre transplantasyonunu takiben relapslar vardır. Tek merkezli çalışmada ortalama yaş 33 yıldır (yaş aralığı: 9-75). Çok merkezli çalışmada ortalama yaş 40 yıldır (yaş aralığı: 5-73).

Tablo 4:

Tek
çalışma N= 12

merkezli

Çok
çalışma N= 40

merkezli

TRISENOX Dozu
mg/kg/gün (ortanca, aralık)

0,16 (0,06 – 0,20)

0,15

Tam remisyon

11 (% 92)

34 (% 85)

Kemik iliği

(ortanca)

süre

32 gün

35 gün

Tam remisyona kadar süre (ortanca)

54 gün

59 gün

18 aylık hayatta kalma

% 67

% 66

Tek merkezli çalışma 2 pediyatrik hasta (<18 yaş) içermektedir ve her ikisinde de tam remisyon sağlanmıştır. Çok merkezli çalışma 5 pediyatrik hasta (< 18 yaş) içermektedir ve 3’ünde tam remisyon sağlanmıştır. 5 yaşından küçük çocuklar tedavi edilmemiştir.

Konsalidasyon sonrası izleme (follow-up) tedavisinde; tek merkezli çalışmadan 7 hasta ve çok merkezli çalışmadan 18 hasta, TRISENOX ile idame tedavisi almıştır. Tek merkezli çalışmadan 3 hasta ve çok merkezli çalışmadan 15 hasta, TRISENOX’u tamamladıktan sonra kök hücre transplantasyonu almıştır. Kaplan-Meier ortalama tam remisyon süresi; tek merkezli çalışma için 14 aydır ve çok merkezli çalışma için buna erişilememektedir. En son izlemede; tek merkezli çalışmadaki 12 hastanın 6’sı 28 aylık (25-29 ay aralığında) ortalama izleme süresi ile yaşamıştır. Çok merkezli çalışmadaki 40 hastanın 27’si, 16 aylık (9-25 ay aralığında) ortalama izleme süresi ile yaşamıştır. Her çalışma için 18 aylık sağkalımın Kaplan-Meier değerlendirmesi aşağıda gösterilmiştir.

Ölümler

18-Ay

%67

Çok merkezli
çalışma

%66

Aylar

Normal bir genotipe dönüşmesinin sitogenetik doğrulaması ve PML/RARα’nın normale dönüşümünün Ters Transkriptaz – Polimeraz Zincir Reaksiyonu (RT-PCR) tespiti Tablo 5’de gösterilmiştir.

TRISENOX tedavisi sonrası sitogenetik:

Tablo 5

Tek Merkezli Pilot Çalışması Tam remisyon ile N= 11

Çok Merkezli Çalışma Tam remisyon ile N= 34

Konvansiyonel sitogenetik [t(15; 17)]
Yok
Mevcut
Değerlendirilebilir değil

8 (% 73)
1 (% 9)
2 (% 18)

31 (% 91)
% 0
3 (% 9)

PML/RARα için RT-PCR Negatif
Pozitif
Değerlendirilebilir değil

8 (% 73)
3 (% 27)
0

27 (% 79)
4 (% 12)
3 (% 9)

Yanıtlar; 6-75 yaş aralığındaki, test edilen tüm yaş gruplarında izlenmiştir. Yanıt oranı, her iki cinsiyet için de benzerdir. t(11;17) ve t(5;17) kromozamal translokasyon içeren varyant APL üzerine TRISENOX’un etkileri ile ilgili deneyim elde edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Çocuklardaki deneyim sınırlıdır. 0,15 mg/kg/gün’lük tavsiye edilen dozda TRISENOX ile tedavi edilen 18 yaş altındaki (5-16 yaş aralığındaki) 7 hastanın 5’i tam bir yanıta ulaşmıştır (bkz. bölüm 4.2.).

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Emilim:
Arsenik trioksidin inorganik, liyofilize formu; çözelti içerisine konulduğunda, hızlıca hidrolize ürün olan arsenöz aside (AsIII) dönüşür. AsIII, arsenik trioksidin farmakolojik olarak aktif olan şeklidir.

Dağılım:
İhmal edilebilir düzeyde proteinlere bağlanmasıyla dokular içerisinde belirgin bir şekilde dağılma gösterdiği için AsIII’ün dağılım hacmi (Vd) büyüktür (>400 L). Vd aynı zamanda ağırlığa da bağlı olup, vücut ağırlığının artmasıyla artar. Toplam arsenik başlıca karaciğerde, böbrekte, kalpte ve daha az olarak da akciğer, saç ve tırnaklarda birikmektedir.

Biyotransformasyon:
Arsenik trioksidin metabolizması; başlıca karaciğerde, hem arsenik trioksidin aktif türevi olan arsenöz asit (AsIII)’in arsenik asite (AsV) oksidasyonunu, hem de monometilarsonik asite (MMAV) ve dimetilarsinik asite (DMAV) metiltransferaz aracılığıyla oksidatif metilasyonu kapsamaktadır. Beş değerlikli (pentavalent) metabolitler olan MMAV ve DMAV’nin, plazmada ortaya çıkması yavaştır (Arsenik trioksitin ilk uygulanışından yaklaşık 10-24 saat sonra). Ancak, uzun olan yarılanma ömürleri dolayısıyla; birikme, AsIII’ün yaptığına kıyasla, multiple dozlamaya daha çok bağlıdır. Bu metabolitlerin birikme (akümülasyon) derecesi, dozlama rejimine bağlıdır. Tek doz uygulama ile karşılaştırıldığında, multiple dozlamadan sonraki birikme yaklaşık 1,4 ila 8 katı kadardır. AsV, plazma içerisinde nispeten düşük seviyelerde bulunur.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro enzimatik çalışmalar; 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11 gibi başlıca sitokrom P450 enzimlerinin substratları üzerine,

arsenik trioksidin inhibitör aktivitesinin bulunmadığını göstermiştir. P450 enzimlerinin substratları olan ilaçların TRISENOX ile etkileşmesi beklenmemektedir.

Eliminasyon:
Uygulanan TRISENOX dozunun yaklaşık olarak % 15’i, değişmeyen AsIII olarak idrar ile birlikte atılmaktadır. AsIII,ün metillenmiş metabolitleri (MMAV ve DMAV), başlıca idrar ile atılmaktadır. AsIII’ün plazma konsantrasyonu, 10-14 saatlik ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü ile bifazik şekilde pik plazma konsantrasyonunun altına düşer. 7-32 mg’lık (0,15 mg/kg olarak uygulanan) tek doz üzerinden AsIII’ün toplam klerensi 49 L/s olup, renal klerensi 9 L/s’dir. Klerens, çalışılan doz aralığında uygulanan doza veya kişinin ağırlığına bağlı değildir. MMAV ve DMAV metabolitlerinin tahmin edilen ortalama terminal eliminasyon yarı ömürleri sırayla; 32 saat ve 70 saattir.

Böbrek yetmezliği:
Hafif derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dk) veya orta derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 mL/dk) olan hastalarda, AsIII’ün plazma klerensi değişmemiştir. Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL/dk’dan daha az) olan hastalarda AsIII’ün plazma klerensi, normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile kıyaslandığında % 40 daha azdır (bkz. bölüm 4.4.).

MMAV ve DMAV’ye sistemik maruziyet, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha fazla olma eğilimdedir. Bunun klinik açıdan önemi bilinmemektedir; ancak artmış bir toksisite görülmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği:
Hafif-orta derecede karaciğer yetmezliği olan hepatoselüler karsinomalı hastalardan elde edilen farmakokinetik veri, haftada iki kez yapılan infüzyonları takiben AsIII veya AsV’ün birikmediğini göstermiştir. AUC normalize edilmiş doz (her mg doz başına) aracılığıyla belirlenene göre karaciğer fonksiyon seviyesinin azalması ile, AsIII, AsV, MMAV veya DMAV’ye sistemik maruziyette artışa karşı belirgin bir eğilim elde edilmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
7-32 mg aralığındaki (0,15 mg/kg olarak uygulanan) toplam tek dozda, sistemik maruziyet (AUC) doğrusal olarak görünmektedir. AsIII’ün pik plazma konsantrasyonunda bifazik şekilde
azalma ve daha yavaş bir terminal eliminasyon fazını takiben hızlı bir başlangıç distribüsyon fazı ile karakterizedir. Günlük (n=6) veya haftada 2 kere olan (n=3) rejimde, 0,15 mg/kg olarak uygulandıktan sonra; tek infüzyon ile kıyaslandığında, yaklaşık 2 kat AsIII biriktiği gözlenmiştir. Bu birikme, tek doz sonuçlarına göre beklenenden biraz daha çoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki arsenik trioksidin limitli sayıdaki üreme toksisite çalışması, önerilen klinik dozun 1-10 katı uygulandığında (mg/m2), embriyotoksisite ve teratojenite (nöral tüp defektleri, anoftalmi ve mikroftalmi) göstermektedir. TRISENOX ile fertilite çalışmaları yürütülmemiştir. Arsenik bileşikleri, in vivo ve in vitro olarak memeli hücrelerin morfolojik transformasyonlarını ve kromozomal bozuklukları indükler. Resmi bir arsenik trioksit karsinojenisite çalışması yapılmamıştır. Ancak, arsenik trioksit ve diğer inorganik arsenik bileşikleri insan karsinojenleri olarak kabul edilmektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sodyum hidroksit
Hidroklorik asit (pH ayarlayıcı olarak)
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler

Geçimsizlik çalışmaları bulunmadığından; bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6’da belirtilenler haricinde, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf Ömrü

48 aydır.

İntravenöz çözeltiler içerisinde seyreltildikten sonra TRISENOX, 15-30 °C’de 24 saat ve buzdolabında (2-8°C) 48 saat süresince kimyasal ve fiziksel olarak dayanıklıdır.

Mikrobiyolojik olarak değerlendirildiğinde, ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmayacaksa, kullanmadan önce geçerli saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluğundadır; eğer seyreltme işlemi kontrollü ve valide edilmiş aseptik koşullarda yapılmazsa, normalde 2-8 °C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25˚C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

Dondurmayınız.

Seyreltilen steril ürünün saklanmasına yönelik özel tedbirler için Bölüm 6.3’e bakınız.

6.6 Ambalajın niteliği ve içeriği

10 adet 10 mL’lik Tip I borosilikat cam ampullerde kullanma talimatı ile birlikte karton kutuda sunulur.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklar Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

TRISENOX’un hazırlanması:
Herhangi bir koruyucu madde bulunmadığı için, TRISENOX’un kullanımı boyunca aseptik teknik kesinlikle uygulanmalıdır.

TRISENOX, ampulden çekildikten hemen sonra, 50 mg/mL (% 5) glukoz enjeksiyonluk çözeltisinin veya 9 mg/mL (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisinin 100-250 mL’si ile seyreltilmelidir. Sadece tek bir kullanım içindir. Her bir ampulün kullanılmayan kısımları uygun olarak atılmalıdır. Daha sonraki uygulamalar için, herhangi bir kullanılmayan kısım saklamayınız. TRISENOX, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalı veya aynı intravenöz yol kullanılarak birlikte uygulanmamalıdır.

TRISENOX, intravenöz olarak 1-2 saat boyunca uygulanmalıdır. Eğer vazomotor reaksiyonlar gözlenirse, infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir. Santral venöz bir kateter gerekmemektedir.

Seyreltilen çözelti berrak ve renksiz olmalıdır. Tüm parenteral çözeltiler, partiküler madde ve uygulamadan önce renklenme açısından görsel olarak incelenmelidir. Yabancı partikül madde bulunması halinde müstahzarı kullanmayınız.

7. RUHSAT SAHİBİ

Teva İlaçları San. ve Tic. AŞ.

Fatih Sultan Mehmet Mah. Poligon Cad.

Buyaka 2 Sitesi No:8 C-Blok Kat:3
Ümraniye / İstanbul
Tel: (0216) 656 67 00
Faks: (0216) 290 27 52

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24/02/2017
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ