TRIPLIXAM 5/1,25/5 MG 30 FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TRİPLİXAM 5mg/1.25mg/5mg flm kaplı tablet.

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkn madde:
Perndoprl arjnn : 5 mg (3,395 mg perndoprle karşılık gelen), İndapamd : 1,25 mg,
Amlodipin : 5 mg (6,935 mg amlodpn beslata karşılık gelen).

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler çn 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Flm kaplı tablet.

bulunan flm kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötk endkasyonlar
TRİPLİXAM, daha önce aynı dozlarda perndoprl/ndapamd sabt doz kombnasyonu ve amlodpn le kontrol altına alınablen hastalarda esansyel hpertansyonun tedavsnde kame tedavs olarak kullanılmaktadır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

4.2 Pozoloj ve uygulama şekl
Pozoloj/Uygulama sıklığı ve süres:
Günde tek doz, br adet TRİPLİXAM flm kaplı tablettr.

Sabt doz kombnasyonu başlangıç tedavs çn uygun değldr.

Pozoloj değşklğ gerektğnde, ttrasyon breysel bleşenlerle yapılmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekl:
Terchen sabahları aç karnına olmak üzere oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara lşkn ek blgler:

Böbrek yetmezlğ:
Şddetl böbrek yetmezlğ olan hastalarda (kreatnn klrens <30 ml/dak) kontrendkedr(Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Orta derece böbrek yetmezlğ olan hastalarda (kreatnn klrens 30-60 ml/dak) TRİPLİXAM 10mg/2,5mg /5mg ve 10mg/2,5mg/10mg dozları kontrendkedr. Tedavye serbest kombnasyonun

1

yeterl dozları le başlanması önerlr.

Normal tıbb kontrol olarak kreatnn ve potasyumun sık takp edlmes gerekr.

Böbrek yetmezlğ (GFR < 60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda perndoprln alskren le brlkte kullanımı kontrendkedr. (Bkz. Bölüm 4.3).

Karacğer yetmezlğ:
Şddetl karacğer yetmezlğ olan hastalarda TRİPLİXAM kontrendkedr. Haff la orta derece karacğer yetmezlğ olan hastalarda TRİPLİXAM dkkatl br bçmde uygulanmalıdır zra bu hastalar çn amlodpn dozaj önerler belrtlmemştr (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pedyatrk popülasyon:
TRİPLİXAM’ın çocuklar ve adolesanlar üzernde etkllğ ve güvenllğ belrlenmemştr. Ver mevcut değldr.

Geryatrk popülasyon:
Perndoprlatın elmnasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır (Bkz. Bölüm 5.2).Yaşlı hastalar renal fonksyon durumuna göre TRİPLİXAM le tedav edleblr (Bkz. Bölüm 4.3 veBölüm 4.4).

4.3 Kontrendkasyonlar
Etkn maddelere,dğer sülfonamdlere, dhdroprdn türevlerne, herhang br dğer ADE nhbtörüne veya 6.1’de lstelenmş olan yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlılık
Dyalz hastaları
Tedav edlmemş dekompanse kalp yetmezlğ olan hastalar
Şddetl böbrek yetmezlğ (kreatnn klrens <30 mL/dak),
Orta düzeyde böbrek yetmezlğ olan hastalarda (60 ml/dakkanın altında kreatnn klrens) 10mg/2,5mg perndoprl/ndapamd kombnasyonu (yan TRİPLİXAM 10mg/2,5mg/5mg ve 10mg/2,5mg/10mg dozları)
Önceden ADE nhbtör tedavs le lşkl görülen anjyoödem (Quncke ödem) öyküsü (Bkz.

Bölüm 4.4)
Kalıtsal veya dopatk anjyoödem
Gebelk (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6)
Karacğer ensefalopats
Şddetl karacğer yetmezlğ
Hpokalem
Şddetl hpotansyon
Kardyojenk şok dahl olmak üzere şok
Sol ventrkül çıkış yolunda obstrüksyon (örn. ler derece aort stenozu)
Akut myokart enfarktüsü sonrası hemodnamk olarak stabl olmayan kalp yetmezlğ TRİPLİXAM’ın alskren çeren laçlarla brlkte kullanımı, dabetes melltus veya böbrek yetmezlğ (GFR<60 ml/dak/1,73m2) olan hastalarda kontrendkedr. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1) Sakubtrl/valsartan tedavs le brlkte kullanım. Sakubtrl/valsartan’ın son dozunun üzernden 36 saat geçmeden TRİPLİXAM başlatılmamalıdır. (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

2

Kanın negatf yüklü yüzeyler le temasına yol açan ekstrakorporeal tedavler (Bkz. Bölüm 4.5),
Öneml blateral renal arter stenozu veya tek fonksyonel böbrekte renal arter stenozu (Bkz. Bölüm 4.4).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler

Aşağıda her br bleşen çn lstelenen tüm uyarılar, TRİPLİXAM sabt kombnasyonu çn de geçerldr.

Özel uyarılar:

Ltyum:
Ltyum le perndoprl ve ndapamd kombnasyonu genel olarak tavsye edlmemektedr. (Bkz. Bölüm 4.5).

Renn-anjyotensn-aldosteron sstemnn (RAAS) dual blokajı:
ADE-nhbtörler, anjyotensn II reseptör blokörler ya da alskrenn brlkte kullanılması durumunda hpotansyon, senkop, hperkalem rsknn arttığı ve böbrek fonksyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezlğ dahl) dar kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açtığından ADE-nhbtörler, anjyotensn II reseptör blokörler ya da alskrenn brlkte kullanılması önerlmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavs mutlaka gerekl görülürse sadece uzman gözetm altında yapılmalı ve böbrek fonksyonu, elektroltler ve kan basıncı yakından sık sık takp edlmeldr.

Dyabetk nefropats bulunan hastalarda ADE-nhbtörler ve anjyotensn II reseptör blokörler brlkte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu laçlar, potasyum takvyeler ve potasyum çeren tuz kameler:
Potasyum tutucu laçlar, potasyum takvyeler veya potasyum çeren tuz kameler le brlkte kullanımı genellkle tavsye edlmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Nötropen/agranülostoz/trombostopen/anem:
ADE nhbtörler kullanan hastalarda nötropen/agranülostoz, trombostopen ve anem vakaları rapor edlmştr. Böbrek fonksyonları normal olan ve başka komplkasyonlar bulunmayan hastalarda nötropen nadr görülür. Kollajen vasküler hastalığı olan, mmünosüpresan tedavs gören, allopurnol veya prokanamd kullanan veya bu komplkasyonların brlkte görüldüğü hastalarda, özellkle önceden böbrek fonksyonlarında sorun varsa, perndoprl çok dkkatl kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında cdd enfeksyonlar gelşmş ve brkaç vakada yoğun antbyotk tedavsne cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perndoprl kullanıldığı takdrde peryodk beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsye edlmektedr ve hastalara, herhang br enfeksyon bulgusu olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bldrmeler gerektğ anlatılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).

Renovasküler hpertansyon:
ADE nhbtörleryle tedav edlmş blateral renal arter stenozu veya fonksyonel tek böbrekte arter

3

stenozu olan hastalarda hpotansyon ve böbrek yetmezlğ rsk artmaktadır (Bkz. Bölüm 4.3). Düretkler le tedav yukarıda belrtlenler artıran br faktör olablr. Unlateral renal arter stenozu olan hastalarda ble sadece serum kreatnndek küçük değşklkler le böbrek fonksyon kaybı oluşablr.

Aşırı duyarlılık/Anjyoödem:
Perndoprln de aralarında bulunduğu ADE nhbtörler le tedav edlen hastalarda, nadren yüzde, ekstremtelerde, dudaklarda, dlde, glottste ve/veya larnkste anjyoödem görülebldğ bldrlmştr. Bu durum tedav sırasında herhang br zamanda görüleblmektedr. Böyles vakalarda perndoprl tedavs derhal keslmel ve semptomlar tamamen ortadan kaybolana dek hasta yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemn yalnızca yüz ve dudakları etkledğ hallerde, semptomları gdermek üzere anthstamnk ajanlar kullanılablse de genellkle tedavsz düzelr.

Anjyoödem larnks ödem le brlkte se öldürücü olablr. Dl, glotts veya larnks etklenmşse bu durum havayollarında tıkanmaya neden olablr. Bu durumda derhal 1/1000’lk subkutanöz adrenaln solüsyonu enjeksyonu (0,3 – 0,5 ml) yapılmalı ve hastanın havayolları açılarak dğer uygun tedavler başlatılmalıdır.

ADE nhbtörü kullanan syah hastalarda, syah olmayan hastalara oranla daha fazla anjyoödem vakası bldrlmştr.

Önceden ADE nhbtör tedavs le lşkl olmayan anjyoödem öyküsü bulunan hastalarda, ADE nhbtörü tedavs le anjyoödem oluşma rsk yüksektr (Bkz. Bölüm 4.3).

ADE nhbtörü kullanan hastalarda nadren ntestnal anjyoödem bldrlmştr. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı le brlkte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesnde fasyal anjyoödem görülmemş ve C-1 esteraz sevyeler normal seyretmştr. Anjyoödem teşhs abdomnal CT tarama, veya ultrason veya cerrah müdahale sırasında konulmuş ve ADE nhbtörü tedavs kesldkten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şkayet olan ADE nhbtörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına ntestnal anjyoödem dahl edlmeldr.

Perndoprln sakubtrl/valsartan le kombnasyonu anjyoödem rskndek artış nedenyle kontrendkedr (Bkz. Bölüm 4.3). Perndoprl tedavsnn son doz alımının üzernden 36 saat geçene kadar sakubtrl/valsartan tedavsne başlanılmamalıdır. Eğer sakubtrl/valsartan tedavs keslrse, sakubtrl/valsartan’ın son doz alımının üzernden 36 saat geçene kadar perndoprl tedavs başlatılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE nhbtörlernn NEP (nötral endopeptdaz) nhbtörler (örn. rasekadotrl), mTOR nhbtörler (örn. srolmus, everolmus, temsrolmus) ve DPP-4 nhbtörler (örn. lnaglptn, saksaglptn, staglptn, vldaglptn) le brlkte kullanımı anjyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlk ettğ veya etmedğ solunum yolları veya dl şşmes) rskn artırablr (bkz. bölüm 4.5). Halhazırda ADE nhbtörü alan br hastada rasekadotrl, mTOR nhbtörler (örn. srolmus, everolmus, temsrolmus) ve DPP-4 nhbtörler (örn. lnaglptn, saksaglptn, staglptn, vldaglptn) başlatılırken dkkatl olunmalıdır.

4

Desenstzasyon Sırasında Anaflaktod Reaksyonlar:
Hymenoptera (arı, eşekarısı) venom desenstzasyon tedavs uygulanan hastalarda ADE nhbtörler le tedav sırasında zaman zaman hayatı tehlkeye sokablecek anaflaktod reaksyonlar gözlemlenmştr. Desenstzasyon uygulanan alerj hastalarında ADE nhbtörü çok dkkatl kullanılmalı ve venom mmünoteraps uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır. Hem ADE nhbtörü tedavs hem de desenstzasyon gereken hastalarda en azından geçc olarak ADE nhbtörü tedavsne 24 saat ara vermek, bu reaksyonların meydana gelmesn engellemştr.

LDL aferez sırasında anaflaktod reaksyonlar:
Dekstran sülfat le düşük yoğunlukta lpoproten (LDL) aferez sırasında ADE nhbtörü alan hastalarda nadren hayatı tehlkeye sokablecek anaflaktod reaksyonlar gözlemlenmştr. Her aferez öncesnde, ADE nhbtörü tedavsne geçc br süre ara vermek, bu reaksyonların meydana gelmesn engellemştr.

Hemodyalz hastaları:
Yüksek geçrgenlkte membran (örn. AN 69®) le dyalz sırasında ADE nhbtörü alan hastalarda anaflaktod reaksyonlar görüldüğü bldrlmştr. Bu hastaların dyalznde farklı br membran veya farklı sınıf br anthpertansf laç kullanılmalıdır.

Prmer aldosteronzm:
Prmer hperaldosteronzm olan hastalar renn anjyotensn-aldosteron sstem üzernden etk gösteren anthpertansf laçlara genellkle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerlmemektedr.

Gebelk:
Gebelk sırasında ADE nhbtörü le tedavye başlanmamalıdır. ADE nhbtörü le sürekl tedavnn gerekl görüldüğü haller dışında gebelk planlayan hastalar, gebelkte kullanımına lşkn güvenrlk profl bulunan alternatf br anthpertansf tedavye başlamalıdır. Gebelk teşhs konduğunda ADE nhbtörü tedavs hemen keslmel ve uygunsa alternatf tedavye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Hepatk ensefalopat:
Karacğer fonksyon bozukluğu bulunan hastalarda tazd düretkler ve tazd benzer düretkler özellkle elektrolt dengeszlğ durumunda hepatk komaya lerleyeblen hepatk ensefalopatye yol açablr. Bu hastalarda düretk uygulaması derhal keslmeldr.

Fotosenstvte:
Tazd ve tazd benzer düretklern kullanımına lşkn fotosenstvte reaksyonları bldrlmştr (Bkz. Bölüm 4.8). Tedav sırasında fotosenstvte reaksyonu görüldüğü takdrde tedav keslmeldr. Eğer tekrar düretk kullanımı gerekl görülürse, maruz kalan bölgelern güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerlmektedr.

Kullanım tedbrler:

5

Renal fonksyon:

-Şddetl böbrek yetmezlğ olan hastalarda (kreatnn klrens < 30 ml/dak) kontrendkedr.

Orta derece böbrek yetmezlğ olan hastalarda (kreatnn klrens <60 ml/dak) 10mg/2,5mg perndoprl/ndapamd çeren TRİPLİXAM dozlarıyla (yan TRİPLİXAM 10mg/2,5mg/5mg ve 10mg/2,5mg/10mg) tedav kontrendkedr.

-Önceden belrgn böbrek lezyonu bulunmamasına rağmen, renal kan testler sonucu fonksyonel böbrek yetmezlğ tespt edlen bazı hpertansf hastalarda tedav keslmel ve daha sonra tedavye tekrar ya düşük br dozla ya da bleşenlernn br le başlanmalıdır.

Bu hastalarda, güncel tıbb takp, tedavnn 2. haftasından sonra ve takbnde terapötk stablte dönem boyunca her k ayda br, potasyum ve kreatnn sevyelernn sık kontrolünü çerecektr.

Böbrek yetmezlğ daha çok, şddetl kalp yetmezlğ veya böbrek arter stenozu dahl olmak üzere altta yatan br renal yetmezlğ olan hastalarda gözlemlenmektedr.

İk taraflı böbrek arter stenozu veya tek taraflı çalışan böbrek vakalarında genellkle laç tavsye edlmemektedr.

-Arteryal hpotansyon rsk ve/veya böbrek yetmezlğ (kalp yetmezlğ, su ve tuz kaybı durumlarında v.s.): Özellkle başlangıçtak kan basıncı düşük olan hastalarda, renal arter stenozu, konjestf kalp yetmezlğ veya ödeml ve astl srozda, belrgn su-tuz kaybı durumlarında (tuz kısıtlayıcı katı rejm veya uzamış düretk tedavs) renn-anjyotensn-aldosteron sstemnde perndoprl kullanımına bağlı olarak belrgn uyarılma gözlenmştr.

Bu nedenle, bu sstemn br ADE nhbtörü le baskılanması, özellkle lk uygulama sırasında kan basıncında an br düşüşe yol açablr ve/veya nadren akut böbrek yetmezlğ düzeynde kreatnn artışına yol açablr.

Bu nedenle, bu tür hastalarda tedavye daha düşük doz le başlanılmalı ve yavaş yavaş arttırılmalıdır. İskemk kalp veya serobrovasküler hastalığı olan hastalarda kan basıncındak aşırı düşüş myokart nfarktüsü veya serebrovasküler olay le sonuçlanablr.

-Tazd düretkler ve tazdle lşkl düretkler, sadece böbrek fonksyonları normalse veya yalnızca haffçe bozulmuşsa tam etkldrler (erşkn br çn kreatnn düzeyler < yaklaşık 25 mg/L, yan <220 mkromol/L). Yaşlı hastalarda, plazma kreatnn değerler hastanın yaş, ağırlık ve cnsyetne göre ayarlanmalıdır.

Tedavnn başlangıcında, düretk tarafından yaratılan su ve tuz kaybından kaynaklanan hpovolem, glomerül fltrasyonunda azalmaya yol açar. Bu da kan üre ve kreatnn düzeylernde artışa yol açablr. Bu fonksyonel böbrek yetmezlğ geçcdr ve böbrek fonksyonu normal olan hastalarda herhang br önem yoktur. Bununla beraber, önceden var olan böbrek yetmezlğn kötüleştreblr.

-Amlodpn renal yetmezlk hastalarında normal dozlarda kullanılablr. Amlodpn plazma konsantrasyonlarındak değşklkler, böbrek yetmezlğnn dereces le korelasyon göstermez. -TRİPLİXAM kombnasyonunun etks renal dsfonksyon durumunda test edlmemştr. Böbrek yetmezlğnde TRİPLİXAM dozları her bleşenn ayrı dozunu referans almalıdır.

Hpotansyon ve su ve sodyum kaybı:

-Daha önceden sodyum kaybı (özellkle de böbrek arter stenozu) olan hastalarda an hpotansyon rsk bulunmaktadır. Bu nedenle araya greblecek shal ve kusma nöbetler le meydana geleblecek su ve elektrolt kaybının klnk belrtler sstematk olarak araştırılmalıdır. Bu tür

6

hastalarda plazma elektrolt düzeyler düzenl olarak zlenmeldr.

Eğer belrgn hpotansyon gerçekleşrse, ntravenöz nfüzyonla zotonk saln verlmes gerekeblr. Geçc hpotansyon tedavnn devamı açısından br kontrendkasyon oluşturmaz.

Tatmn edc düzeyde kan hacm ve kan basıncı sağlandıktan sonra, tedavye tekrar ya daha azaltılmış br dozla ya da bleşenlernn yalnızca br le başlanablr.

-Sodyum azalması başlangıçta asemptomatk olablr, bu nedenle düzenl aralarla ölçülmes önemldr. Bu ölçümler, yaşlı veya srozlu hastalar gb daha yüksek rsk altındak hastalarda daha sık tekrarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9). Herhang br düretk tedavs bazen çok cdd sonuçlara sebebyet veren hponatremye neden olablr. Hpovolemnn eşlk ettğ hponatrem dehdratasyon veya ortostatk hpotansyondan sorumlu olablr. Eş zamanlı klorür yonu kaybı sekonder kompensatuar metabolk alkaloza neden olablr: bu etknn nsdansı ve dereces hafftr.

Potasyum sevyeler:
-İndapamd le perndoprl ve amlodpn kombnasyonu, özellkle de dyabet hastalarında veya böbrek yetmezlğ hastalarında hpokalemnn başlamasını engellememektedr. Herhang br anthpertansf ajanın br düretkle kombnasyonunda olduğu gb, plazma potasyum sevyeler düzenl br şeklde takp edlmeldr.

-Perndoprln de dahl olduğu ADE nhbtörler le tedav edlen hastalarda serum potasyum düzeynde artış görülmüştür. ADE nhbtörler aldosteron salınımını nhbe ettğ çn hperkalemye neden olablr. Böbrek fonksyonu normal olan hastalardak etk genellkle anlamlı değldr. Böbrek yetmezlğ, kötüleşen böbrek fonksyonları, yaş (>70 yaş), dabetes melltus, eklenen olaylar, özellkle dehdratasyon, akut kardyak dekompansasyon, metabolk asdoz ve potasyum tutucu düretkler (örn. spronolakton, eplerenon, tramteren veya amlord), potasyum takvyeler veya potasyum çeren tuzların brlkte kullanımı veya serum potasyum düzeyn arttıran laçlar (örn. Heparn, trmetoprm/sülfametoksazol olarak da blnen kotrmoksazol) kullanımı ve özellkle aldosteron antagonstler veya anjyotensn-reseptör blokerler kullanımı hperkalem gelşmes çn rsk faktörlerdr. Böbrek fonksyonları bozulmuş hastaların potasyum tutucu düretkler, potasyum takvyeler veya potasyum çeren tuz kameler kullanması sonucu serum potasyum sevyesnde artış görüleblr. Hperkalem cdd, bazen ölümcül artmye yol açablr.

ADE nhbtörler alan hastalarda potasyum tutucu düretkler ve anjyotensn reseptör blokerler dkkatl kullanılmalı ve serum potasyum ve böbrek fonksyonu zlenmeldr. Eğer perndoprl le yukarıda sayılan laçların brlkte kullanımı gerekl görülmüşse, dkkatl kullanılmalı ve serum potasyum sevyes sık olarak zlenmeldr (Bkz. Bölüm 4.5).

-Tazd düretkler ve tazdle lşkl düretklern kullanımı sırasında potasyum kaybı le brlkte hpokalem öneml br tehlkedr. Hpokalem kas hastalıklarına neden olablr. Çoğunlukla şddetl hpokalem kapsamında rabdomyolz vakaları bldrlmştr. Azalmış potasyum düzeylernn (<3,4 mmol/L) ortaya çıkma rsk, brden fazla laç alıyor olsun veya olmasın, yaşlılar ve beslenme yetmezlğ olan hastalar, ödem ve astl sroz hastaları, koroner hastaları ve kalp yetmezlğ bulunan hastalar gb yüksek rskl hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. Hpokalem bu tür vakalarda kalp glkozdlernn kalp toksstesn ve rtm bozuklukları rskn arttırır.

-Uzun QT aralığı le başvuran hastalar da, kaynağı ster konjental, ster yatrojenk olsun, rsk altındadırlar. Hpokalem, bradkardde olduğu gb, ler derece rtm bozukluklarını, özellkle fatal br durum olablen “torsades de pontes” ortaya çıkaran br faktör olablr.

Bütün hastalarda potasyum düzeylernn çok sık takb gerekldr. Plazma potasyum düzeylernn lk ölçümü tedavnn başlanmasından sonrak lk hafta çnde yapılmalıdır. Eğer düşük potasyum

7

düzey saptanırsa düzeltlmes gerekr. Düşük serum magnezyum konsantrasyonu le lşkl olarak bulunan hpokalem, serum magnezyumu düzeltlmedkçe tedavye drençl olablr.

Kalsyum sevyeler:
Tazd düretkler ve tazdle lşkl düretkler drarla kalsyum atılımını azaltablrler ve kalsyum düzeylernde haff ve geçc br artışa yol açablrler. Belrgn derecede yüksek kalsyum düzeyler se henüz tanısı konmamış hperparatrodzm le lşkl olablr. Bu hastalarda, paratrod şlevler araştırılmadan önce tedav keslmeldr (Bkz. Bölüm 4.8).

Plazma magnezyum:
Tyazdler ve ndapamd dahl lgl düretklern, magnezyumun drarla atılımını artırdığı ve bunun da hpomagnezem le sonuçlanableceğ gösterlmştr (bkz. bölüm 4.5 ve 4.8).

Renovasküler hpertansyon:
Renovasküler hpertansyonun tedavs revaskülarzasyondur. Bununla beraber, ADE nhbtörler cerrah çn bekleyen veya cerrah grşmn mümkün olmadığı renovasküler hpertansyon hastalarında yararlı olablr.

Blnen renal arter stenozu olan veya şüphe edlen hastalara TRİPLİXAM reçete edldğ durumlarda bazı hastalarda tedavnn keslmes le düzelecek br böbrek yetmezlğ gelşebleceğnden, tedav hastanede, daha düşük br dozla başlatılmalı ve böbrek fonksyonları le potasyum düzeyler yakından zlenmeldr.

Öksürük:
ADE nhbtör kullanımı le kuru br öksürüğün ortaya çıkabldğ bldrlmştr. Bu, lacın verldğ sürece devam eden ve laç keslnce kaybolan br öksürüktür. Bu semptomun varlığında yatrojenk br etyoloj düşünülmeldr. Eğer ADE nhbtörü tedavsnn vazgeçlemez olduğu kararına varılmışsa, tedavnn sürdürülmes düşünüleblr.

Ateroskleroz:
Bütün hastalarda hpotansyon rsk bulunmaktadır, ancak skemk kalp hastalığı veya serebral dolaşım yetmezlğ bulunan hastalara özel dkkat gösterlmel ve tedavye daha düşük dozla başlanmalıdır.

Hpertansf krz:
Hpertansf krzdek güvenllk ve etkllğ blnmemektedr.

Kalp yetmezlğ/cdd kalp yetmezlğ:
Kalp yetmezlğ olan hastalar çok dkkatl tedav edlmeldr.

Şddetl NYHA III ve IV kalp yetmezlğ olan hastalar üzernde yapılan uzun dönem plasebo kontrollü amlodpn çalışmasında, amlodpn grubunda pulmoner ödem nsdansı plaseboya kıyasla daha yüksektr Amlodpn gb kalsyum kanal blokörler, kardyovasküler olay rskn ve mortaltey arttırableceğnden dolayı, konjestf kalp yetmezlğ hastalarında dkkatl br bçmde kullanılmalıdır. Şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda (sınıf IV) tedavi tıbbi gözlem altında ve düşük doz ile başlatılmalıdır. Koroner yetmezliği olan hipertansif hastalarda beta blokör ile tedavi kesilmemelidir:

8

ADE inhibitörü beta blokör tedavisine eklenmelidir.

Aort ve mtral kapak stenozu / hpertrofk kardyomyopat:
Sol ventrkül çıkışında obstrüksyon bulunan hastalarda ADE nhbtörler dkkatl kullanılmalıdır.

Dyabet hastaları:
İnsülne bağımlı dabetes melltusu olan hastalarda (artmış potasyum düzeylerne kendlğnden eğlm), tedav yakın tıbb gözlem altında ve daha düşük br dozla başlatılmalıdır.

Daha önce oral antdyabetkler veya nsüln tedavs gören dyabetk hastaların glsem düzeyler ADE nhbtörü le tedavnn lk ayında yakından takp edlmeldr.

Dyabetk hastalarda özellkle potasyum düzeyler düşükse, kan şekernn zlenmes yaşamsal önem taşır.

Etnk farklılıklar:
Dğer ADE nhbtörlernde olduğu gb, perndoprl, muhtemelen syah hpertansf popülasyonda düşük-renn düzeylernn yüksek prevalansı nedenyle syah nsanlarda, syah olmayanlara oranla, kan basıncını düşürmede daha az etkldr.

Amelyat / anestez:
ADE nhbtörler, özellkle uygulanan anestetk hpotansyon potansyelne sahp br madde se anestez verldğnde hpotansyona yol açablrler. Bu nedenle, perndoprl gb uzun etkl ADE nhbtörlernn mümkünse amelyattan öncek akşam keslmes önerlmektedr.

Karacğer yetmezlğ:
Nadr olarak ADE nhbtörler kolestatk sarılık le başlayan, süratle fulmnan hepatk nekroza dönüşen ve bazen ölümle sonuçlanan sendroma yol açablr. Bu sendromun mekanzması anlaşılamamıştır. ADE nhbtörler kullanan ve sarılık veya hepatk enzmlernde belrgn artış görülen hastaların ADE nhbtörü kullanımını kesmeler ve uygun medkal tedav görmeler gerekmektedr (Bkz. Bölüm 4.8).

Karacğer fonksyonları bozulmuş hastalarda amlodpnn yarı-ömrü uzamaktadır ve EAA(eğrnn altındak alan) değerler daha yüksektr. Bu hastalarda dozaj önerler tespt edlememştr. Dolayısıyla dozaj aralığının en düşük dozuyla başlanmalıdır ve tedavnn başlangıcında ve doz artırımı sırasında dkkatl br bçmde kullanılmalıdır. Karacğer yetmezlğ şddetl olan hastalarda, doz ttrasyonu yavaş olmalı ve dkkatl br şeklde takp edlmeldr.

Hepatk dsfonksyon durumunda TRİPLİXAM kombnasyonunun etks test edlmemştr. Kombnasyondak her bleşenn etks göz önüne alınarak, karacğer yetmezlğ şddetl olan hastalarda TRİPLİXAM kontrendkedr. Haff la orta derecel karacğer yetmezlğ olanlarda dkkatl olunmalıdır.

Ürk ast:

9

Ürk ast düzey yükselmş olan hastalarda gut gelşme eğlm artmış olablr.

Yaşlı hastalar:
Tedavye başlanmadan önce böbrek fonksyonları ve potasyum düzeyler ncelenmeldr. Başlangıç dozu, özellkle su-tuz kaybı olan hastalarda, kan basıncında ortaya çıkablecek an düşüşü önlemek çn, kan basıncındak yanıta göre ayarlanmalıdır.

Yaşlı hastalarda amlodpn dozu dkkatl şeklde arttırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Korod efüzyonu, akut myop ve sekonder açı kapanması glokomu:
Sülfonamd veya sülfonamd türev laçlar, görme alanı defekt, geçc myop ve akut açı kapanması glokomu le brlkte korod efüzyonu le sonuçlanan dyosenkratk br reaksyona neden olablr. Semptomlar, akut başlangıçlı görme kesknlğnde azalma veya oküler ağrıyı çerr ve tpk olarak laca başlanmasından saatler la haftalar sonra ortaya çıkar. Tedav edlmeyen akut açı kapanması glokomu kalıcı görme kaybına neden olablr. Brncl tedav, laç alımını mümkün olduğunca hızlı br şeklde kesmektr. Göz ç basıncı kontrolsüz kalırsa, acl tıbb veya cerrah tedavlern düşünülmes gerekeblr. Akut açı kapanması glokomu gelşm çn rsk faktörler sülfonamd veya pensln alerjs öyküsünü çereblr.

Sporcularda:
Sporcular, bu ürünün dopng testlernde poztf reaksyona neden olablecek br etkn madde çerdğne dkkat etmeldr.

4.5 Dğer tıbb ürünler le etkleşmler ve dğer etkleşm şekller
Klnk çalışma verler, renn-anjyotensn-aldosteron sstemnn (RAAS), ADE-nhbtörler, anjyotensn II reseptör blokörler ya da alskrenn kombne kullanımıyla kl blokajının, tekl RAAS-etkl ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hpotansyon, hperkalem ve böbrek fonksyonunda azalma (akut böbrek yetmezlğ dahl) gb advers olaylarla lşkl olduğunu göstermştr (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjyoödem rskn artıran laçlar
ADE nhbtörlernn sakubtrl/valsartan le brlkte kullanımı, anjyoödem rskn arttırdığından dolayı kontrendkedr (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Perndoprl tedavsnn son dozunun alınmasından 36

tedavs,

sakubtrl/valsartan’ın son dozunun üzernden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

ADE nhbtörlernn rasekadotrl, mTOR nhbtörler (örn. srolmus, everolmus, temsrolmus) ve DPP-4 nhbtörler (örn. lnaglptn, saksaglptn, staglptn, vldaglptn) le brlkte kullanımı anjyoödem rsknde artışa neden olablr (Bkz. Bölüm 4.4).

Hperkalemye neden olan laçlar:
Serum potasyumu genellkle normal sınırlar çnde kalsa da, TRİPLİXAM le tedav edlen bazı hastalarda hperkalem meydana geleblr. Bazı laçlar veya terapötk sınıflar hperkalem oluşma rskn artırır: alskren, potasyum tuzları, potasyum tutucu düretkler (örn. spronolakton, tramteren

10

veya amlord), ADE nhbtörler, anjyotensn-II reseptör antagonstler, sterod yapıda olmayan ant-nflamatuvar laçlar (NSAİİ), heparnler, sklosporn ve takrolmus gb mmünosupresan ajanlar, trmetoprmn amlord gb potasyum tutucu br düretk olarak etk ettğ blndğ çn trmetropm ve kotrmoksazol (trmetoprm/sülfametoksazol). Bu laçların kombnasyonu hperkalem rskn artırır. Bu nedenle TRİPLİXAM’ın yukarıda belrtlen laçlarla kombnasyonu önerlmez. Eşzamanlı kullanım gerekrse, dkkatl ve serum potasyumu sık sık zlenerek kullanılmaları gerekr.

Kontrendke kombnasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren ile kullanım:
Dyabetk veya böbrek yetmezlğ olan hastalarda hperkalem rsk, böbrek fonksyonunda kötüleşme ve kardyovasküler morbdte ve mortalte artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:
Bazı yüksek akım dyalz ya da hemofltrasyon membranları (örn. Polakrlontrl membranlar) ve düşük danstel lpoproten aferez le dekstran sülfatın brlkte kullanımı gb kanın negatf yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedavler le ADE nhbtörlernn brlkte kullanımı cdd anaflaktod reaksyonlara yol açablmektedr (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle br tedav gerekyorsa, farklı tpte dyalz membranı ya da farklı sınıftan br anthpertansf ajan kullanımı düşünülmeldr.

Önerlmeyen kombnasyonlar:

Bleşen

Aşağıdak ürünle

blnen etkleşm

Dğer tıbb ürün le etkleşm

Perndoprl/ ndapamd

Ltyum

ADE nhbtörü le ltyumun brlkte kullanımı sırasında serum ltyum konsantrasyonlarında ve toksstede ger dönüşümlüartışlar bldrlmştr. Perndoprl ve ndapamd kombnasyonunun ltyum le brlkte kullanılması tavsye edlmez, ancak kombnasyon kullanımı kaçınılmaz se, serum ltyum düzeylernn yakından takb gerekldr (Bkz. Bölüm 4.4).

Perndoprl

Alskren

Dyabetk ve böbrek yetmezlğ olan hastalar dışındak hastalarda

kardyovasküler morbdte ve mortalte artışı (Bkz. Bölüm 4.4).

ADE nhbtörü ve
anjyotensn-reseptör blokör le brlkte
kullanım

Lteratürde; belrlenmş aterosklerotk hastalığı, kalp yetmezlğ veya son organ hasarıyla brlkte dyabet olan hastalarda ADE nhbtörü ve anjyotensn reseptörü blokörü le eş zamanlı tedavnn, tek br renn-anjyotensn-aldosteron sstem ajanı kullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hpotansyon, senkop, hperkalem ve böbrek fonksyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezlğ dahl) le lşkl olduğu bldrlmştr. İkl blokaj (örn. br ADE nhbtörünün br anjyotensn II reseptörü antagonstyle

potasyum

düzeylernn ve kan basıncının yakından zlenmesyle brlkte breysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

11

Estramustn

Anjyonörotk ödem (anjyoödem) gb advers etklern rsknde artış.

Potasyum tutucu laçlar (örn.

tramteren, amlord), potasyum (tuzları)

Potasyum tutucu düretkler özellkle böbrek fonksyon bozukluğu (adtf hperkalemk etkler) durumlarında, hperkalem (ölümcül) rsk.

kombnasyonu

önerlmemektedr (Bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endke olduğu durumlarda, bu laçlar dkkatl şeklde ve serum potasyumun sık zlenmesyle kullanılmalıdır. Spronolaktonun kalp yetmezlğnde kullanımı çn “Kullanım sırasında özel dkkat gerektren kombnasyonlar” kısmına bakınız.

Amlodpn

Dantrolen (nfüzyon)

Hayvanlarda verapaml ve ntravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hperkalem le lşkl ölümcül ventrküler
fbrlasyon ve kardyovasküler kollaps gözlenmştr. Hperkalem rsknden ötürü, malgn hperterm yatkınlığı olanlarda ve malgn hperterm tedavs sırasında amlodpn gb kalsyum kanal blokörleryle brlkte uygulamadan kaçınılması önerlmektedr.

Greyfurt veya greyfurt suyu

Bazı hastalarda byoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etksnde artışa neden olablr.

Kullanım sırasında özel dkkat gerektren kombnasyonlar:

Bleşen

Aşağıdak ürünle

blnen etkleşm

Dğer tıbb ürün le etkleşm

Baklofen

Anthpertansf etky güçlendrr. Gerekrse kan basıncının ve böbrek fonksyonunun zlenmes ve anthpertansf dozun ayarlanması gerekldr.

Sterod yapıda
olmayan ant-
nflamatuar laçlar (yüksek dozlarda asetlsalslk ast dahl)

ADE nhbtörler sterod yapıda olmayan ant-nflamatuar laçlar (örn. ant-nflamatuar dozlarda asetlsalslk ast, COX-2 nhbtörler ve selektf olmayan NSAİİ’ler) le eşzamanlı kullanıldığında anthpertansf etk azalablr. ADE nhbtörler le NSAİİ’lern brlkte kullanımı özellkle önceden renal fonksyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezlğ dahl renal fonksyonların kötüleşme rsknde ve serum potasyumda artışa neden olablr. Kombnasyon özellkle yaşlı hastalarda çok dkkatl kullanılmalıdır. Hastaların yeterl sıvı alımı sağlanmalı, tedav başlangıcında ve sonrasında peryodk olarak renal fonksyonları zlenmeldr.

Perndoprl

Antdyabetk ajanlar (nsüln, oral
hpoglsemk ajanlar)

Epdemyolojk çalışmalar, ADE nhbtörlernn ve antdyabetk laçların (nsülnler, oral hpoglsemk ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hpoglsem rskyle brlkte kan glukozu düşürücü etkde br artışa neden olableceğn göstermştr. Bu durumun kombne tedavnn lk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedr.

Potasyum tutucu

12

özellğ olmayan düretkler

tuz azalması olanlarda, ADE nhbtörü le tedavye başlandıktan sonra kan basıncında aşırı br azalma gerçekleşeblr. Düretğn sonlandırılmasıyla, düşük ve progresf perndoprl dozlarıyla tedavye başlamadan önce hacm veya tuz alımının arttırılmasıyla hpotansf etklern olasılığı azaltılablr.

Arteryel hpertansyonda, geçmş düretk tedavs tuz/hacm azalmasına neden olduğunda ADE nhbtörüne başlanmadan önce düretk sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonra potasyum tutucu özellğ olmayan br düretk başlatılablr veya ADE nhbtörü düşük dozda başlatılmalı veya aşamalı olarak arttırılmalıdır.

Düretk tedavs uygulanan konjestf kalp yetmezlğnde, ADE nhbtörü, lşkl potasyum tutucu özellğ olmayan düretğn dozu azaltıldıktan sonra, çok düşük br dozda başlatılmalıdır. Tüm durumlarda, ADE nhbtörü tedavsnn lk brkaç haftası boyunca böbrek fonksyonu (kreatnn düzeyler) zlenmeldr.

Potasyum tutucu
düretkler (eplerenon, spronolakton)

Günde 12,5 mg la 50 mg arası dozlarda eplerenon veya spronolaktonla ve düşük dozlarda ADE nhbtörleryle:

önce ADE

nhbtörleryle ve loop düretklerle tedav uygulanmış sınıf II-IV

kombnasyona lşkn reçete önerlernn zlenmemes durumunda potansyel ölümcül hperkalem rsk.

Kombnasyonu başlatmadan önce, hperkalem ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emn olun.

Tedavnn lk aylarında başlangıçta haftada br kez ve sonrasında aylık olarak kalemnn ve kreatnemnn yakından zlenmes önerlmektedr.

İndapamd

“Torsades de pontes” oluşturan laçlar

Hpokalem rsk nedenyle Torsades de Pontes’e neden olan şu tıbb ürünlerle brlkte – aşağıdaklerle sınırlı olmamak üzere, kullanılırken dkkatl olunmalıdır:
-Sınıf Ia antartmk ajanlar (örn. kndn, hdrokndn, dzopramd),
-Sınıf III antartmk maddeler (örn. amodaron, dofetld, butld, bretlyum, sotalol);
-Bazı antpskotkler
fenotyaznler (örn. klorpromazn, syamemazn, levomepromazn, tordazn, trfluoperazn),
benzamdler (örn. amsülprd, sülprd, sultoprd, taprd),
butrofenonlar (örn. droperdol, haloperdol),
dğer antpskotkler (örn. pmozd),
– Dğer maddeler (örn. beprdl, ssaprd, dfemanl, ertromsn IV, halofantrn, mzolastn, moksfloksasn, pentamdn, sparfloksasn, vnkamn IV, metadon, astemzol, terfenadn)
Düşük potasyum sevyeler önlenmel ve gerekrse düzeltlmeldr: QT aralığı zlenmeldr.

Amfotersn B (IV

13

yolla),
glukokortkodler ve mneralokortkodler (sstemk yolla),
tetrakosaktd, uyarıcı laksatfler

düzeyler yakından zlenmel ve gerekyorsa düzeltlmel; özellkle kalp glkozdlernn de kullanıldığı hastalarda dkkat edlmeldr. Uyarıcı olmayan laksatfler kullanılmalıdır.

Kardyak glkoztler

Hpokalem ve/veya hpomagnezem, dgtalsn toksk etklerne zemn hazırlar. Plazma potasyum, magnezyumun zlenmes ve EKG’nn çeklmes ve gerekrse tedavnn ayarlanması önerlr.

Allopurnol

İndapamd le eş zamanlı tedav allopurnole aşırı duyarlılık reaksyonlarının nsdansında artışa neden olablr.

Amlodpn

CYP3A4
ndükleycler

CYP3A4’ün blnen ndükleyclernn brlkte uygulanması halnde, amlodpnn plazma konsantrasyonu değşeblr. Bu sebeple, özellkle güçlü CYP3A4 ndükleycler (orn.,rfampsn, sarı kantoron) le brlkte laç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının zlenmes ve doz ayarlaması yapılması düşünülmeldr.

Güçlü veya orta derecel CYP3A4 nhbtörler (proteaz nhbtörler, azole antfungal, ertromsn veya klartromsn gb makroldler, verapaml veya dltazem) le brlkte kullanımı amlodpn maruzyetnde anlamlı artışlara yol açablr. Bu PK varyasyonlarının klnk önem ler yaş hastalarda daha belrgn olablr. Klnk takp ve doz ayarı gerekeblr.

Klartromsn le brlkte amlodpn verlen hastalarda hpotansyon rsk artmaktadır. Amlodpnn klartromsn le brlkte kullanıldığı hastaların yakından zlenmes önerlmektedr.

Kullanım sırasında dkkat gerektren kombnasyonlar:

Bleşen

Aşağıdak ürünle

blnen etkleşm

Dğer tıbb ürün le etkleşm

Perndoprl/ ndapamd/ amlodpn

İmpramn benzer antdepresanlar
(trsklk),
nöroleptkler

Anthpertansf etknn artması ve artmış ortostatk hpotansyon rsk (adtf etk)

Dğer anthpertansf

maddeler

Dğer br anthpertansf lacın kullanılması kan basıncının daha fazla düşmesne yol açablr

Kortkosterodler, tetrakosaktdler

Anthpertansf etknn azalması (kortkosterodlere bağlı su ve tuz tutulması)

Perndoprl

Anthpertansf ajanlar ve vazodlatörler

Ntroglsern ve dğer ntratlar veya dğer vazodlatörler le eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıca azalmaya neden olablr.

Allopurnol, stostatk veya mmünosüpresan ajanlar, sstemk
kortkosterodler veya prokanamd

ADE nhbtörüyle eşzamanlı kullanımda, lökopen rsknn artışına sebep olablr.

14

Anestezk laçlar

ADE nhbtörler bazı anestezk laçların hpotansf etklern güçlendreblmektedr

Düretkler (tazd
veya loop düretkler)

Yüksek doz düretkler le öncek tedav, terapye perndoprl le başlandığı takdrde hacm kaybına ve hpotansyon rskne neden olablmektedr.

Sempatommetkler

Sempatommetkler ADE nhbtörlernn anthpertansf etksn azaltablmektedr.

Altın

Enjekte edlen altın (sodyum orotomalat) ve eşzamanlı olarak perndoprl dahl ADE nhbtör tedavs gören hastalarda nadren ntrtod reaksyonlar (semptomlar: yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hpotansyon) bldrlmştr.

İndapamd

Metformn

Metformne bağlı, muhtemelen düretklerle özellkle de loop düretkler le lşkl fonksyonel böbrek yetmezlğnn neden olduğu laktk asdoz. Plazma kreatnn düzeyler erkeklerde 15 mg/L (135 mkromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mkromol/L) düzeyn geçerse metformn kullanılmamalıdır.

İyot bazlı kontrast maddeler

Düretklere bağlı dehdratasyon oluştuğunda, özellkle yüksek dozlarda yot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, akut böbrek yetmezlğ rsknde artış söz konusudur. İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterl sıvı alımı sağlanmalıdır.

Kalsyum tuzları

İdrarla kalsyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsyum düzeylernde artış rsk.

Sklosporn

Dolaşımdak sklosporn düzeylernde değşklk olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatnn düzeyler rsk.

Amlodpn

Atorvastatn, dgoksn, veya varfarn

Amlodpn, klnk etkleşm çalışmalarında atorvastatn, dgoksn veya varfarnn farmakoknetk özellklern etklememştr.

Takrolmus

kan

düzeylernde artış rsk vardır, Takrolmus toksstesnden kaçınmak çn takrolmus le tedav edlen br hastada amlodpn uygulanması, takrolmus kan sevyelernn zlenmesn ve uygun olduğunda takrolmusun doz ayarlamasını gerektrmektedr.

Rapamsn (mTOR) nhbtörlernn
mekanstk hedef

Srolmus, temsrolmus ve evorolmus gb mTOR nhbtörler CYP3A substratlarıdır. Amlodpn zayıf br CYP3A nhbtörüdür. mTOR nhbtörleryle brlkte kullanım durumunda amlodpn mTOR nhbtörlernn maruzyetn artırablr.

Sklosporn

Renal transplantasyon hastaları harcnde, sağlıklı gönüllülerde ya da dğer populasyonlarda sklosporn ve amlodpn le herhang br laç etkleşm çalışması yapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada sklospornde değşken çukur konsantrasyon artışları (ortalama %0 – %40) gözlenmştr. Amlodpn kullanan renal transplantasyon hastalarında sklosporn

şeklde

sklospornde doz azaltması yapılmalıdır.

15

Smvastatn

10 mg katlarında uygulanan amlodpn le 80 mg smvastatnn brlkte kullanılması, tek başına kullanılan smvastatn le kıyaslandığında smvastatnn etksnn %77 oranında artması le sonuçlanmıştır. Amlodpn kullanan hastalarda smvastatn dozu günde 20 mg le sınırlanmalıdır.

Özel popülasyonlara lşkn ek blgler:
Ver yoktur.

Pedyatrk popülasyon:
Ver yoktur.

4.6 Gebelk ve Laktasyon

Genel tavsye:
Gebelk kategors: D

Çocuk doğurma potansyel bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsyon):
Çocuk doğurma potansyel olan kadınlar etkn doğum kontrolü yöntem kullandığından emn olmalıdır. Planlanmış br gebelkten önce hasta alternatf br tedavye geçmeldr.

Gebelk dönem:

Perindopril:

ADE nhbtörlernn kullanımı gebelğn tüm trmesterlernde kontrendkedr (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Gebelğn brnc trmesternde ADE nhbtörlerne maruz kalınması sonucu teratojenste rskne lşkn epdemyolojk kanıt kesn değldr; yne de rskte ufak br artış olableceğ göz ardı edlmemeldr. ADE nhbtörü le sürekl tedav gerekl görülmedğ takdrde, gebelk planlayan hastalar gebelkte kullanımına lşkn güvenrlk profl bulunan alternatf br anthpertansf tedavye başlamalıdır. Gebelk teşhs konduğunda ADE nhbtörü tedavs hemen keslmel ve uygunsa alternatf tedavye başlanmalıdır.

Gebelğn knc ve üçüncü trmesterlernde ADE nhbtörü kullanıldığında fetotoksste (böbrek fonksyonlarında azalma, olgohdramnos, kafatası kemk oluşumunda geckme) ve neonatal tokssteye (böbrek yetmezlğ, hpotansyon, hperkalem) neden olur. (Bkz. Bölüm 5.3)

Gebelğn knc trmester tbaryle ADE nhbtörü tedavsne maruz kalınmışsa böbrek fonksyonları ve kafatasının ultrason le kontrol edlmes tavsye edlr.

Anneler ADE nhbtörü kullanan bebekler hpotansyon rskne karşı yakından zlenmeldr (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

İndapamid:

16

Gebe kadınlarda ndapamdn kullanımına lşkn ver yoktur ya da sınırlı ver bulunmaktadır. (300’den daha az sayıda gebelk sonuçları). Gebelğn üçüncü trmesternde uzun sürel tazde maruz kalınırsa, maternal plazma hacm ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak feto-plasental skem ve gelşmede geckmeye neden olablr. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tazde maruz kalan yen doğanlarda nadren hpoglsem ve trombostopen vakaları rapor edlmştr.

Hayvan deneyler üreme toksstesne doğrudan veya dolaylı zararlı etkler olduğunu göstermemektedr (Bkz. Bölüm 5.3)

Amlodipin:
İnsan gebelğnde amlodpnn güvenlğ saptanmamıştır.

Hayvan deneylernde yüksek dozlarda üreme toksstes gözlemlenmştr. (Bkz. Bölüm 5.3).

İçerğndek etkn maddelern gebelk ve emzrme üzerndek etkler nedenyle TRİPLİXAM gebelk süresnce kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönem:
TRİPLİXAM’ın emzrme dönemnde kullanımı önerlmemektedr. Bu tedavnn anne çn önem göz önünde bulundurularak, emzrmenn m yoksa TRİPLİXAM tedavsnn m keslmes gerektğ konusunda br karar verlmeldr.

Perindopril:
Perndoprln emzrme sırasında kullanımı le lgl blg bulunmamaktadır. Dolayısıyla emzren kadınlarda perndoprl kullanımı önerlmemektedr. Özellkle yen doğan veya erken doğmuş bebek emzren kadınlarda daha y güvenllk proflne sahp alternatf tedav terch edlmeldr.

İndapamid:
İndapamd/metaboltlernn nsan sütüne geçşne lşkn yeterl blg yoktur. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yendoğanlarda/bebeklerde rsk dışlanamaz. İndapamd, emzrme dönemnde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tazd düretkler le yakından lşkldr.

Amlodipin:
Amlodpn nsan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmn olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodpnn nfantlar üzerndek etks blnmemektedr Emzrmeye devam etme/etmeme veya amlodpn tedavsne devam etme/etmeme le lgl karar; emzrmenn çocuğa yararı ve amlodpn tedavsnn anneye faydası göz önünde bulundurularak verlmeldr.

Üreme Yeteneğ / Fertlte:
Perindopril ve indapamid:
Dş ve erkek sıçanlar üzernde yapılan üreme toksste çalışmaları fertlte üzernde herhang br etk göstermemştr. İnsan fertltes üzernde herhang br etk beklenmemektedr.

Amlodipin

17

Kalsyum kanal blokörler le tedav edlen bazı hastalarda spermatozoa başında ger dönüşümlü byokmyasal değşklkler bldrlmştr. Amlodpnn doğurganlık üzerne olası etksne dar klnk verler yeterszdr. Sıçanlarda yapılan br çalışmada, erkek doğurganlığı üzerne stenmeyen etkler gözlemlenmştr (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7 Araç ve makne kullanımı üzerndek etkler
TRİPLİXAM’ın araç ve makne kullanım becers üzerndek etklern nceleyen herhang br çalışma gerçekleştrlmemştr. Perndoprl ve ndapamd, araç ve makne kullanım becers üzernde herhang br etkye sahp değldr ancak bazı hastalarda düşük kan basıncına bağlı olarak breysel reaksyonlar görüleblr. Amlodpnn araç ve makne kullanım becers üzerne ufak çaplı veya orta derecel etkler olablr. Eğer hastada baş dönmes, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmşlk veya bulantı varsa, tepk verme becers bozulablr. Sonuç olarak araç veya makne kullanma becers bozulablr. Dkkatl olunması gerekmektedr.

4.8 İstenmeyen etkler

Güvenllk proflnn özet
Tek başına uygulanan perndoprl, ndapamd ve amlodpn çn rapor edlen en yaygın advers reaksyonlar: hpokalem, baş dönmes, baş ağrısı, parastez, somnolans, tat duyusunda bozulma, görme bozukluğu, dplop, tnntus, vertgo, palptasyon, cltte an kızarıklık, hpotansyon (ve bununla alakalı etkler), öksürük, dspne, gastro-ntestnal bozukluklar (karın ağrısı, konstpasyon, dyare, dspeps, bulantı, kusma, tuvalet alışkanlıklarının değşmes) kaşıntı, döküntü, makülopapüler döküntü, kas spazmları, ayak bleğnde ödem, asten, ödem ve yorgunluk.

İstenmeyen reaksyonların tablo şeklnde özet.

Perndoprl, ndapamd veya amlodpn tedavs sırasında aşağıdak stenmeyen etkler görülmüş, aşağıdak sıklıklara göre sınıflandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 la <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 la <1/100); seyrek (≥1/10.000 la <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), blnmyor (eldek verlerden hareketle tahmn edlemyor).

MedDRA
Sstem Organ Sınıfı

İstenmeyen etkler

Enfeksyonlar ve enfestasyonlar

Rnt

Endokrn hastalıkları

Uygunsuz antdüretk hormon salınımı sendromu (UADHS)

Eoznofl

Yaygın
olmayan*

Kan ve lenf sstem hastalıkları

Agranülostoz (Bkz. Bölüm 4.4)

Aplastk anem

Panstopen

Lökopen (Bkz. Bölüm 4.4)

18

Nötropen (Bkz. Bölüm 4.4)

Hemoltk anem

Trombostopen (Bkz. Bölüm 4.4)

Bağışıklık sstem hastalıkları

Hpersenstvte

Yaygın
olmayan

Hpokalem (Bkz. Bölüm 4.4)

Hpoglsem (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Yaygın
olmayan*

Metabolzma ve beslenme hastalıkları

Hperkalem (tedav keslnce sona eren (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın
olmayan*

Hponatrem (Bkz. Bölüm 4.4)

Yaygın
olmayan*

Yaygın
olmayan

Hpoklorem

Hpomagnezem

Hperglsem

Hperkalsem

Pskyatrk hastalıklar

İnsomna

Duygu durum değşklkler (anksyete dahl)

Depresyon

Yaygın
olmayan*

Uyku bozuklukları

Konfüzyon durumu

Baş dönmes

Baş ağrısı

Parestez

Somnolans

Yaygın
olmayan*

Hpoestez

Tat duyusunun bozulması

Tremor

Senkop

Yaygın
olmayan*

Hperton

Perferk nöropat

Yüksek rsk grubu hastalarda
muhtemelen aşırı hpotansyona bağlı

19

nme (Bkz. Bölüm 4.4)

Hepatk yetmezlk durumunda hepatk ensefalopat başlama htmal (Bkz.

Bölüm 4.3 ve 4.4)

Göz hastalıkları

Görme bozuklukları

Akut açı kapanması glokomu

Korod efüzyonu

Dplop

Myop

Bulanık görme

Kulak ve ç kulak

Tnntus

hastalıkları

Vertgo

Kardyak hastalıklar

Çarpıntı

Yaygın
olmayan*

Taşkard

Yaygın
olmayan*

Anjna pektors (Bkz. Bölüm 4.4)

Artm (bradkard, ventrküler
taşkard ve atryal fbrlasyon dahl)

Yüksek rskl hastalarda muhtemelen aşırı hpotansyon sonucu myokart enfarktüsü (Bkz. Bölüm 4.4)

Torsade de pontes (potansyel olarak ölümcül) (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Vasküler hastalıklar

Yüzde kızarma

Hpotansyon (ve hpotansyonla alakalı etkler)

Vaskült

Yaygın
olmayan*

Raynaud fenomen

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
medyastnal hastalıklar

Öksürük (Bkz. Bölüm 4.4)

Dspne

Bronkospazm

Eoznoflk pnömon

Gastro-ntestnal hastalıklar

Karın ağrısı

Kabızlık

İshal

20

Dspeps

Bulantı

Kusma

Yaygın
olmayan

Ağız kuruluğu

Tuvalet alışkanlıklarının değşmes

Gngval hperplaz

Pankreatt

Gastrt

Hepatt (Bkz. Bölüm 4.4)

Sarılık

Anormal hepatk fonksyon

Der ve der altı dokusu hastalıkları

Kaşıntı

Döküntü

Makülopapüler döküntü

Ürtker (Bkz. Bölüm 4.4)

Anjyoödem (Bkz. Bölüm 4.4)

Alopes

Purpura

Yaygın
olmayan

Derde renk değşklğ

Hperhdroz

Eksantem

Fotosenstvte reaksyonları

Yaygın
olmayan*

Blnmyor
(Bkz. Bölüm 4.4)

Psörazsn kötüleşmes

Pemfgod

Yaygın
olmayan*

Ertema multforme

Stevens-Johnson Sendromu

Eksfolyatf dermatt

Toksk epdermal nekrolz

Quncke ödem

Kas-skelet bozuklukları, bağ doku ve kemk

Kas spazmları

Ayak bleğnde şşme

21

hastalıkları

Artralj

Yaygın
olmayan*

Kas güçsüzlüğü

Myalj

Yaygın
olmayan*

Rabdomyolz

Sırt ağrısı

Önceden var olan akut lupus
ertematozusun kötüleşme htmal

Böbrek ve drar yolu

İşeme bozukluğu

Noktür

Pollakür

hastalıkları

Anür/olgür

Akut renal yetmezlk

Renal yetmezlk

Üreme sstem ve meme hastalıkları

Erektl dsfonksyon

Yaygın
olmayan

Jnekomast

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesne lşkn hastalıkları

Asten

Halszlk

Ödem

Göğüs ağrısı

Yaygın
olmayan*

Ağrı

Btknlk

Yaygın
olmayan*

Perferk ödem

Yaygın
olmayan*

Preks

Yaygın
olmayan*

Klo artışı

Araştırmalar

Klo azalması

Kanda üre artışı

Yaygın
olmayan*

Kanda kreatnn artışı

Yaygın
olmayan*

Serum blrubn yükselmes

Hemoglobn azalışı ve hematokrt azalışı (Bkz. Bölüm 4.4)

22

Karacğer enzm yükselmes

Elektrokardyogramda QT uzaması (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)

Kanda glukoz artışı

Kanda ürk ast artışı

Düşme

Yaygın
olmayan*

*Görülme sıklığı, klnk çalışmalarda bldrlen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmn edlmştr.

Seçlmş advers reaksyonların tanımı:
1,5 mg ve 2,5 mg ndapamd karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analz, ndapamdn doza bağlı br etksn göstermştr:
– İndapamd 1,5 mg: 4 la 6 haftalık tedavden sonra plazma potasyumu hastaların %10’unda <3,4 mmol/l ve hastaların %4’ünde < 3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedav sonrasında plazma potasyumundak ortalama düşüş 0,23 mmol/l olmuştur.

– İndapamd 2,5 mg: 4 la 6 haftalık tedavden sonra plazma potasyumu hastaların %25’nde <3,4 mmol/l ve hastaların %10’unda <3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedav sonrasında plazma potasyumundak ortalama düşüş 0,41 mmol/l olmuştur.

Şüphel advers reaksyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüphel laç advers reaksyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, lacın yarar / rsk dengesnn sürekl olarak zlenmesne olanak sağlar. Sağlık mesleğ mensuplarının herhang br şüphel advers reaksyonu Türkye Farmakovjlans Merkez (TÜFAM)’ne bldrmeler gerekmektedr (www.ttck.gov.tr; e- posta: tufam@ttck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavs

İnsanlarda TRİPLİXAM doz aşımı le lgl blg bulunmamaktadır.

Perndoprl/ndapamd kombnasyonu le lgl olarak,

Semptomlar
Doz aşımında en sık ortaya çıkablecek advers reaksyonlar hpotansyondur ve bazen bulantı, kusma, kramplar, baş dönmes, sersemlk, mental konfüzyon, anür düzeyne varablen olgür (hpovolemden kaynaklanan) le lşkldr. Su ve tuz bozuklukları görüleblr (düşük sodyum sevyeler, düşük potasyum sevyeler).

Müdahale
Alınan lk önlemler, gastrk lavaj ve/veya aktf kömür uygulamasıyla, alınan ürünün/ürünlern hızla elmne edlmesnden ve ardından uzmanlaşmış br merkezde sıvı ve elektrolt dengesnn normale döndürülmesnden oluşmaktadır.

Eğer belrgn hpotansyon varsa, hastanın başı braz aşağıda olacak şeklde sırtüstü yatırılması uygun

23

olur. Gerekrse ntravenöz zotonk saln nfüzyonu veya başka yöntemle volemk ekspansyon uygulanablr.

Perndoprln aktf formu perndoprlat dyalz edleblr (Bkz. Bölüm 5.2).

Amlodpn le lşkl olarak
İnsanlarda kasıtlı doz aşımı deneym sınırlıdır.

Semptomlar
Mevcut verlere göre, Amlodpnle doz aşımı aşırı perferk vazodlatasyona verefleks taşkardye neden olablr. Ölümcül sonuçla brlkte şoku da çeren belrgn ve potansyel olarak uzun sürel sstemk hpotansyon bldrlmştr.

Amlodpn doz aşımının br sonucu olarak nadren kardyojenk olmayan pulmoner ödem bldrlmştr, bu durum geckmş br başlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkablr ve ventlasyon desteğ gerektreblr. Perfüzyonu ve kalp debsn sürdürmek çn erken resüstatf önlemler (sıvı yüklenmes dahl) tetkleyc faktörler olablr.

Müdahale
Amlodpn doz aşımına bağlı klnk açıdan anlamlı hpotansyon, kardyak ve respratuar fonksyonun sıkı takb, ekstremtelern yükseltlmes ve dolaşımdak sıvı hacm ve drar çıkışına dkkat edlmesn çeren aktf kardyovasküler desteğ gerektrmektedr.

Kullanımı açısından br kontrendkasyon yoksa br vazokonstrktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltlmesne yardımcı olablr. İntravenöz kalsyum glukonat, kalsyum kanal blokajı etklern ger çevrmede yararlı olablr.

Bazı vakalarda gastrk lavaj faydalı olablr. Sağlıklı gönüllülere 10 mg amlodpn alımından tbaren k saat çnde verlen aktf karbonun, amlodpn emlm hızını azalttığı gösterlmştr. Amlodpn protenlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, dyalzn faydalı olması beklenmemektedr.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodnamk özellkler

Farmakoterapötk grup:
ADE nhbtörler, kombnasyonlar. ADE nhbtörler, kalsyum kanal blokörler ve düretkler.

ATC kodu:
C09BX01.

kombnasyonudur ve hpertansyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edlmes çn kullanılmaktadır. Perndoprl arjnn tuzu anjyotensn dönüştürücü enzm nhbtörü, ndapamd br klorosülfaml düretk ve amlopdn de dhdroprdn grubundak kalsyum yonu akım nhbtörüdür. Farmakolojk özellkler her k bleşenn ayrı ayrı özellklernn yanı sıra perndoprl/ ndapamn

24

kombnasyonuyla ortaya çıkan adtf, snerjk etk le oluşmaktadır.

Etk mekanzmaları:

Perindopril:
Perndoprl, br anjyotensn dönüştürücü enzm nhbtörüdür (ADE nhbtörü). Bu enzm, anjyotensn I’n, vazokonstrktör br madde olan anjyotensn II’ye dönüşmesn kolaylaştırır; ek olarak, bu enzm adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodlatatör br madde olan bradknnn naktf heptapeptdlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:
– Aldosteron salgısında azalma olur,
– Aldosteronun negatf “feedback” etks ortadan kalktığından plazma renn aktvtesnde artış ortaya çıkar,
– Özellkle kaslardak ve böbrektek damarlar üzernde seçc etks le total perferk drençte azalma oluşur ve kronk tedavde eşlk eden su ve tuz tutulması veya refleks taşkard görülmez.

Perndoprln anthpertansf etks, renn konsantrasyonu düşük veya normal hastalar üzernde de görülür.

Perndoprl, aktf metabolt perndoprlat üzernden etk gösterr. Dğer metaboltler naktftr.

Perndoprl aşağıdak mekanzmalarla kalbn ş yükünü azaltır:
– Muhtemelen prostaglandn metabolzması üzerndek değşklklerle, venler üzernde vazodlatatör etk: ön-yükte azalma,
– Total perferk drençte azalma: art-yükte azalma.

Kalp yetmezlğ olan hastalar üzernde yürütülen çalışmalar aşağıdaklern gerçekleştğn göstermştr:
– Sol ve sağ ventrküler dolum basıncında br azalma,
– Total perferk vasküler drençte br azalma,
– Kalp debsnde br artış ve kardyak ndekste düzelme,
– Kastak bölgesel kan akımında br artış.

Egzersz testlernde de düzelme görülmüştür.

İndapamid:
İndapamd tazd grubu düretkler le lşkl, ndol halkası çeren br sülfonamd türevdr. İndapamd, kortkal dlüsyon segmentnde sodyumun reabsorpsyonunu nhbe eder. İdrarla sodyum ve klor atılımını, daha az olarak da potasyum ve magnezyum atılımını ve dolayısı le de drar çıkışını arttırır ve anthpertansf etk gösterr.

Amlodipin:
Amlodpn dhdroprdn grubundan (yavaş kanal blokörü veya kalsyum yon antagonst) br kalsyum yon akım nhbtörüdür ve kalsyum yonlarının kardyak ve vasküler düz kaslarına transmembran akımını engeller.

25

Farmakodnamk etkler:

Perindopril/indapamid:
Perndoprl/ndapamd kombnasyonu yaşı ne olursa olsun hpertansf hastalarda, yatar veya ayakta pozsyonda dastolk ve sstolk arter kan basıncı üzernde, doza bağımlı br anthpertansf etk gösterr. Klnk çalışmalar sırasında, perndoprl ve ndapamdn brlkte uygulanması, her k ürünün tek başına uygulanmasına kıyasla snerjk anthpertansf etkler oluşturmuştur.

Perindopril:
Perndoprl haff, orta ya da ler, her derecede hpertansyonda etkldr. Ayakta veya yatar pozsyonda sstolk ve dastolk arteryel basınçta br azalma gözlenmştr.

Tek br dozdan sonra anthpertansf etk, 4 ve 6. saatler arasında maksmumdur ve 24 saat boyunca devam eder. 24. saatte de anjyotensn dönüştürücü enzm üzernde yüksek düzeyde rezdüel baskılama mevcuttur (yaklaşık %80).

Yanıt veren olgularda, kan basıncı br ay çnde normale döner ve taşflaks ortaya çıkmaksızın devam eder.

Tedavnn keslmesnn hpertansyon üzernde herhang br rebound etks yoktur.

Perndoprl vazodlatör etklere sahptr, ana arter gövdelernn elaststesn korur, drenç arterlerndek hstomorfometrk değşklkler düzeltr ve sol ventrkül hpertrofsn azaltır. Gerekrse tazd grubu br düretk laves adtf snerj yaratır.

ADE nhbtörlernn tazd grubu le kombnasyonu sadece düretklerle oluşan hpokalem rskn azaltır.

İndapamid:
Monoterap olarak uygulanan ndapamd 24 saat süren anthpertansf etkye sahptr. Bu etk, düretk etksnn çok az olduğu dozlarda ortaya çıkar.

Anthpertansf etk, arter komplyansındak artış ve total ve arteroler perferk vasküler drençtek azalma le orantılıdır.

İndapamd, sol ventrkül hpertrofsn gerletr.

Tazd düretklern ve tazd le lşkl maddelern dozu aşıldığında, anthpertansf etk br platoya ulaşır, buna karşın stenmeyen etkler artmaya devam eder. Eğer tedav etksz se, dozlar arttırılmamalıdır.

Bunun yanı sıra, ndapamdn hpertansf hastalarda kısa, orta ve uzun dönemde:
– Lpd metabolzması üzernde (trglserdler, total kolesterol, HDL-kolesterol ve LDL kolesterol) hçbr etks yoktur,

26

– Dyabetk hpertansf hastalarda ble karbonhdrat metabolzması üzernde hçbr etks yoktur

Amlodipin
Amlodpnn anthpertansf etks vasküler düz kası üzerndek doğrudan gevşetc etksne dayanmaktadır. Amlodpnn angnayı ortadan kaldırmasını sağlayan mekanzma tam olarak ortaya konulmamıştır ancak amlodpn toplam skemk yükü k yoldan azaltır:

– Amlodpn perferk arteryoller genşletr ve böylece kalbn çalışmasına karşı oluşan toplam perferk drenc (ard yükü) azaltır. Kalp atım hızı aynı kaldığından kalptek bu yük boşalımı myokardyal enerj tüketmn ve oksjen htyacını azaltır.

– Amlodpnn etk mekanzması ayrıca ana koroner arterlern ve koroner arteryollern normal ve skemk bölgelerde genşlemesne neden olur. Bu genşleme koroner arter spazmı (Prnzmetal veya varyant angna) olan hastalarda myokardyal oksjen dağıtımını arttırır.

Hpertansyon hastalarında günlük tek doz le ayakta ve yatar pozsyonda 24 saatlk zaman aralığı çersnde kan basıncında klnk açıdan öneml düşüşler görülür. Etknn yavaş başlaması nedenyle akut hpotansyon amlodpn kullanımının öneml br öğes değldr.

Amlodpnn plazma lpd sevyelerndek herhang br değşklk veya metabolk advers etkler le lgs yoktur ve astım, dyabet ve gut hastalarında kullanılması uygundur.

Klnk etkllk ve güvenllk:

TRİPLİXAM morbdte ve mortalte üzernde çalışılmamıştır.

Perindopril/indapamid:
Çok merkezl, randomze, çft kör aktf kontrollü PICXEL çalışmasında ekokardyograf le perndoprl/ndapamd kombnasyonunun sol ventrkül hpertrofs (LVH) üzerndek etks enalaprl monoterapsyle karşılaştırılmıştır.

PICXEL çalışmasında LVH’lı (sol ventrküler kütle ndeks (LVMI) erkeklerde >120 g/m2, kadınlarda >100 g/m2 olarak tanımlanmış) hpertansf hastalar br yıllık tedav süresnce günde br kez 2 mg perndoprl tert-bütlamn (2,5 mg perndoprl arjnn)/ 0,625 mg ndapamd veya 10 mg enalaprl almak üzere randomze edlmştr. Kan basıncı kontrolüne bağlı olarak doz mktarı günde 8 mg perndoprl tert-bütlamn (10 mg perndoprl arjnn) /ndapamd 2,5 mg veya 40 mg enalaprle kadar yükseltleblr. Deneklern sadece yüzde 34 kadarı perndoprl tert-bütlamn 2 mg (2,5 mg perndoprl arjnn)/ndapamd 0,625mg (bu rakam enalaprl 10mg çn yüzde 20) tedavsnde kalmıştır.

Tedav sonunda LVMI, tüm randomze hasta popülasyonunda, perndoprl/ndapamd grubunda (- 10,1 g/m2) enalaprl grubuna (-1,1 g/m2) oranla öneml ölçüde azalmıştır. LVMI değşklğnde gruplar arası fark -8,3’tür (%95 GA (-11,5, -5,0), p<0,0001).

Ruhsatlı perndoprl/ndapamd 2,5mg/0,625mg ve perndoprl/ndapamd 5mg/1,25mg dozlarla karşılaştırıldığında, yüksek perndoprl/ndapamd dozları le LVMI üzernde daha y etk

27

sağlanmıştır.

fark,

perndoprl/ndapamd grubu lehne olup, sstolk kan basıncı çn -5,8 mmHg (%95 GA (-7,9, -3,7), p<0,0001) ve dyastolk kan basıncı çn -2,3 mmHg (%95 GA (-3,6,-0,9), p=0,0004) olarak saptanmıştır.

ADVANCE çalışması mevcut standart tedavlere lave olarak plaseboya karşı perndoprl-ndapamd sabt kombnasyonun Kan Basıncı düşürücü etks (çft-kör karşılaştırma) ve Tp 2 dyabet hastalarında majör makrovasküler ve mkrovasküler olaylarda standart kan şeker kontrolüne (PROBE [Körleştrlmş değerlendrmel prospektf randomze açık çalışma] tasarımı) karşı glklazd MR-bazlı sıkı kan şeker kontrol stratejsnn (HbA1c hedef < %6,5) faydalarını belrlemey amaçlayan çok merkezl, uluslararası, randomze, 2×2 faktöryel tasarımlı br çalışmadır.

Brncl sonlanım kompozt majör makrovasküler (kardyovasküler ölüm, ölümcül olmayan myokard enfarktüsü, ölümcül olmayan nme) ve mkrovasküler (yen veya kötüleşen nefropat ve göz hastalığı) olaylardır.

Çalışmaya toplamda 11.140 Tp 2 dyabet hastası (ortalama değerler: 66 yaş, BMI 28 kg/m2, 8 yıl dyabet süres, HbA1c %7,5 ve SKB/DKB 145/81 mmHg) katılmıştır. Bu hastaların arasında %83’ü hpertansftr, %32’snde makro ve %10’unda mkrovasküler hastalık öyküsü ve %27’snde mkroalbümnür vardır. Konkomtant tedavlere KB düşürücü ajanlar (%75), lpd düşürücü ajanlar (%35, çoğunlukla statnler %28), asprn veya dğer antplateletler (%47) dahldr.

Açık perndoprl/ndapamd kombnasyonu ve alışılmış kan şeker düşürücü tedavnn uygulandığı 6 haftalık run-n peryodunu takben hastalar plasebo (n=5.571) veya perndoprl/ndapamd kombnasyon tedavs (n=5.569) çn rastgele ayrılmıştır.

Ortalama 4,3 yıllık takp süresnn ardından perndoprl/ndapamd tedavs sonucunda brncl sonlanımda %9’luk anlamlı bağıl rsk azalması (RRR) görülmüştür (%95 GA [0,828;0,996], p=0,041).

Bu fayda plaseboya kıyasla perndoprl/ndapamd grubunda toplam mortaltede %14’lük anlamlı RRR (%95 GA [0,75;0,98], p=0,025), kardyovasküler ölümlerde %18’lk RRR (%95 GA [0,68;0,98], p=0,027) ve toplam renal olaylarda %21’lk RRR (%95 GA [0,74;0,86], p<0,001) olarak görülmektedr.

Hpertansf hastalar alt-grubunda plaseboya kıyasla perndoprl/ndapamd grubunda kombne majör makrovasküler ve mkrovasküler olaylarda %9’luk RRR görülmüştür (%95 GA [0,82;1,00], p=0,052).

Ayrıca plaseboya kıyasla perndoprl/ndapamd grubunda toplam mortaltede %16’lık anlamlı RRR (%95 GA [0,73;0,97], p=0,019), kardyovasküler ölümlerde %20’lk RRR (%95 GA [0,66;0,97], p=0,023) ve toplam renal olaylarda %20’lk RRR (%95 GA [0,73;0,87], p<0,001) görülmüştür. KB düşürücü tedavde görülen faydalarsa sıkı kan şeker kontrol stratejsnn faydalarından bağımsızdır.

28

Amlodipin:
Kalp Krzn Önlemek çn Anthpertansf ve Lpd Düşürücü Tedav Deney (ALLHAT) adlı randomze, çft kör morbdte-mortalte çalışması daha yen laç tedavlern karşılaştırmak amacıyla yapılmıştır: haff le orta sevyede hpertansyon tedavsnde brnc basamak tedav olarak amlodpn 2,5-10 mg/gün (kalsyum kanal blokörü) veya lsnoprl 10-40 mg/gün (ADE nhbtörü) karşılık tazd-düretk tedavs, klortaldon 12,5-25 mg/gün.

55 yaş veya üzer toplam 33.357 hpertansf hasta randomze edlmş ve ortalama 4,9 yıl boyunca takp edlmştr. Hastalar en azından lave br Koroner Kalp Hastalığı (KKH) rsk taşımaktadır: myokard enfarktüsü veya kayıttan en az 6 ay öncesnde geçrlen nme veya dğer aterosklerotk kardyovasküler hastalık (toplamda %51,5), tp 2 dyabet (%36,1), HDL-C < 35 mg/dL (%11,6), elektrokardyogram veya ekokardyograf le belrlenen sol ventrküler hpertrof (%20,9), halen sgara kullanıyor olmak (%21,9).

Prmer son nokta fatal KKH veya nonfatal myokard enfarktüsü bleşmdr. Amlodpn bazlı tedav le klortaldon bazlı tedav arasında prmer son noktalarda belrgn br fark yoktur: RR 0,98 %95 GA (0,90-1,07) p=0,65. Sekonder son noktalar arasında kalp yetmezlğ nsdansı (bleşk kombne kardyovasküler son noktanın bleşen) klortaldon grubuna kıyasla amlodpn grubunda belrgn şeklde yüksektr (%10,2’ye karşı %7,7, RR 1,38, %95 GA [1,25-1,52] p<0,001).

Yne de amlodpn bazlı tedav le klortaldon bazlı tedav arasında her türlü mortalte bakımından belrgn br fark yoktur. RR 0,96 (%95 GA [0,89-1,02] p=0,2).

Renn-anjyotensn-aldosteron sstemnn (RAAS) dual blokajına dar klnk çalışma verler: İk büyük randomze kontrollü çalışma (ONTARGET (Ongong Telmsartan Alone and n combnaton wth Ramprl Global Endpont Tral) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affars Nephropathy n Dabetes) br ADE nhbtörünün br anjyotensn II reseptör blokörüyle kombne kullanımını ncelemştr.

ONTARGET çalışması, kardyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son-organ hasarı le brlkte seyreden tp 2 dyabetes melltus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tp 2 dyabetes melltus hastalığı olan ve dyabetk nefropats olan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar, renal ve/veya kardyovasküler sonlanımlar ve mortalte üzernde anlamlı yarar göstermemş, monoterapyle kıyaslandığında hperkalem, akut böbrek hasarı ve/veya hpotansyon rsknn arttığı gözlenmştr. Benzer farmakodnamk özellkler dkkate alındığında, bu sonuçlar dğer ADE nhbtörler ve anjyotensn II reseptör blokörler çn de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE nhbtörler ve anjyotensn II reseptör blokörler dyabetk nefropat bulunan hastalarda brlkte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Alskren Tral n Type 2 Dabetes Usng Cardovascular and Renal Dsease Endponts) çalışması, kronk böbrek hastalığı, kardyovasküler hastalık ya da her ks bulunan tp 2 dyabetes melltus hastalarında standart br ADE-nhbtörü ya da br anjyotensn II reseptör blokörü tedavsne

29

alskren eklenmesnn yararını test etmek çn tasarlanan br çalışma olmuştur. Advers sonuç rsknde artış olması nedenyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Alskren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardyovasküler ölüm ve nme vakalarının her ks de sayısal olarak daha sık görülmüş ve lgl advers olaylar ve cdd advers olaylar (hperkalem, hpotansyon ve renal dsfonksyon) alskren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bldrlmştr.

Pedyatrk popülasyon
Çocuklarda TRİPLİXAM le lgl ver bulunmamaktadır.

5.2 Farmakoknetk özellkler
Genel özellkler

TRİPLİXAM:
Amlodpn, perndoprl ve ndapamdn brlkte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundak farmakoknetk özellklern değştrmez.

Perindopril:
Emilim:
Oral uygulamadan sonra, perndoprl emlm hızlı olup konsantrasyon doruğuna 1 saat çnde ulaşılır. Perndoprl br ön laçtır ve perndoprlat bunun aktf metaboltdr.

Perndoprln plazma yarı ömrü 1 saate eşttr.

Gıda tüketm perndoprlat dönüşümünü, yan byoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perndoprl arjnn tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:
Bağlı olmayan perndoprlatın dağılım hacm yaklaşık 0,2 L/kg’dır. Perndoprlatın plazma protenlerne, özellkle ADE’lere bağlanma oranı %20’dr, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:
Perndoprl br ön laçtır. Alınan perndoprl dozunun %27’s kan akımına aktf metabolt perndoprlat olarak ulaşır. Aktf perndoprlata ek olarak perndoprl, heps naktf olan 5 metabolt daha oluşturur. Perndoprlat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat çnde ulaşılır.

Eliminasyon:
Perndoprlat drarla atılır ve bağlı olmayan fraksyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattr ve 4 gün çnde kararlı duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Perndoprl dozu le plazma maruzyet arasında lneer br lşk olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:
Yaşlı hastalar:
Perndoprlatın yaşlılarda ve kalp le böbrek yetmezlğ olan hastalarda elmnasyonu azalır.

30

Böbrek yetmezlğ:
Böbrek yetmezlğ halnde yetmezlğn derecesne göre (kreatnn klrens) doz ayarlaması gerekldr.

Dyalz:
Perndoprlatın dyalzle klrens 70 ml/dakkadır.

Srozlu hastalar:
Srozlu hastalarda perndoprl knetğ değşmştr: ana maddenn karacğer klrens yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perndoprlat mktarı değşmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekl değldr.

(Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

İndapamid:
Emilim:
İndapamdn gastrontestnal yoldan hızla ve tümüyle emlr. İnsanlarda, dozun oral yoldan alınmasından yaklaşık 1 saat sonra maksmum plazma düzeyne ulaşılır.

Dağılım:
Plazma protenlerne %79 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:
Plazma elmnasyon yarılanma ömrü 14 la 24 saattr, (ortalama 18 saat). Tekrarlayan alımlar brkme yol açmaz.

Elmnasyon:
Elmnasyon naktf metaboltler halnde esas olarak drar (dozun %70’) ve dışkı (%22) yoluyla olur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler:
Böbrek yetmezlğ durumunda farmakoknetk değşmemektedr.

Amlodipin:
Emilim:
Terapötk oral dozların uygulanmasından sonra, amlodpn y emlr ve kan sevye dorukları doz sonrası 6 le 12 saat arasındadır. Mutlak byoyararlanım %64 le %80 arasında tahmn edlmektedr. Amlodpnn byoyararlanımı gıdalardan etklenmez.

Dağılım:
Dağılım hacm yaklaşık 21 L/kg’dır. İn vitro çalışmalar amlodpnn plazma protenlerne bağlanma oranının yaklaşık % 97,5 olduğunu göstermştr.

Biyotransformasyon:

31

Amlodpn karacğerde kapsamlı olarak naktf metabolt halne dönüşür. Ana bleşenn yüzde onu ve metaboltlern %60’ı drar le atılır.

Eliminasyon:
Termnal plazma elmnasyon yarılanma ömrü 35 le 50 saat arasındadır ve günlük tez doz le tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler:
Yaşlı hastalarda kullanımı:
Amlodpn doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süres yaşlılarda ve daha genç hastalarda benzerdr. Amlodpn klrens yaşlı hastalarda EAA ve elmnasyon yarı ömrünü arttıracak şeklde düşmektedr. Konjestf kalp yetmezlğ bulunan hastalarda EAA ve elmnasyon yarı ömrünün uzaması ncelenen yaş grubu hastalarda beklendğ gbdr.

Karacğer fonksyonları zayıf hastalarda:
Karacğer fonksyonu zayıf olan hastalarda amlodpn uygulamasına dar çok kısıtlı klnk ver bulunmaktadır. Karacğer yetmezlğ olan hastalarda amlodpn klrens azaldığından yarı ömrü uzamıştır ve EAA yüzde 40-60 kadar artmıştır.

5.3 Klnk önces güvenllk verler:

Perindopril:
Kronk oral toksste çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektr ve zarar tersne çevrleblmektedr.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajensteye rastlanmamıştır.

Üreme toksstes çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embryotoksste veya teratojensteye rastlanmamıştır. Yne de ADE nhbtörlernn, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan ve geç fetal gelşme neden olan advers etkler ve kemrgenler ve tavşanlarda konjental etkler (renal lezyonlar ve doğum önces ve sonrası mortaltede artış gözlenmştr) tetkledğ gösterlmştr. Erkek veya dş sıçanlarda doğurganlık bozulmamıştır.

Sıçanlar ve fareler üzernde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsnojenste görülmemştr.

İndapamid:
İndapamdn düretk etks, farklı hayvan türlernde, oral yoldan, en yüksek dozda (terapötk dozun 40-8000 katı) uygulandığında artmaktadır. İntravenöz veya ntrapertonel uygulanan ndapamdn akut toksste çalışmalarındak zehrlenme le lgl ana semptomları, ndapamdn farmakolojk etks le lgldr. (Bradpne ve perferk vazodlatasyon).

İndapamd le lgl mutajente ve karsnojente testler negatftr.

Üreme toksstes çalışmalarında sıçan, fare ve tavşanlarda herhang br embryotoksk veya teratojenk etk görülmemştr.

Erkek veya dş sıçanlarda fertlte bozulmamıştır.

32

Perindopril/indapamid:
Perndoprl ve ndapamdn brlkte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumuyla karşılaştırıldığında, toksstey braz arttırmıştır. Sıçanlarda renal belrtler arttırıyor gb görünmemekle brlkte, kombnasyon köpeklerde ntestnal tokssteye yol açmıştır ve perndoprlle kıyaslandığında sıçanlarda annedek toksk etkler artmış görünmektedr.

Bununla brlkte, bu advers etkler terapötk dozlarla kıyaslandığında çok belrgn güvenllk marjn olan doz sevyelernde görülmüştür.

Perndoprl ve ndapamd le ayrı ayrı yapılan klnk önces çalışmalar genotoksk, karsnojenk veya teratojenk potansyel ortaya koymamıştır.

Amlodipin:
Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, nsanlarda mg/kg bazda önerlen maksmum dozun 50 msl kadar dozlarda, doğum tarhnn ler br tarhe ötelendğn, doğum süresnn uzadığını, yavru sağkalımının azaldığını ortaya koymuştur.

Amlodpn le 10 mg/kg/gün dozda (nsanlara mg/m2 bazda önerlen maksmum doz olan 10 mg dozun 8 msl*) tedav edlen sıçanların (erkeklerde çftleşme zamanından 64 gün ve dşlerde 14 gün öncesnde) doğurganlığı üzerne herhang br etk görülmemştr. Sıçanlarda yapılan br dğer çalışmada, erkek sıçanlar 30 gün boyunca mg/kg bazında nsan dozuna benzer dozlarda amlodpn beslat le tedav edlmştr. Bu durumda plazmada folkül uyarıcı hormon ve testosteron azalmış, sperm yoğunluğu, olgun spermatt ve sertol hücres sayısı azalmıştır.

İk yıl boyunca günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz sevyelern sağlayan konsantrasyonlarla dyetnde amlodpn alan sıçan ve fareler karsnogenste kanıtı yaşamamıştır. En yüksek doz (farelerde mg/m2 bazında önerlen maksmum klnk doz olan 10 mg le benzer ken sıçanlarda k msldr) fareler çn tolere edlen maksmum doza yakınken sıçanlarda bu durum geçerl değldr. Mutajenste çalışmaları gen veya kromozom sevyelernde laçla alakalı etkler ortaya çıkarmamıştır.

* 50 kg hasta ağırlığı baz alınarak

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelern lstes
Çekirdek:
Kalsyum karbonat nşasta bleşen: %90 kalsyum karbonat, %10 prejelatnze nşasta, Selüloz mkrokrstaln (E460),
Kroskarmelloz sodyum (E468),
Magnezyum stearat (E572),
Kollodal anhdroz slka
Prejelatnze nşasta

Film-kaplama:
Glserol (E422),
Hpromelloz 6mPa.s (E464),

33

Makrogol 6000,
Magnezyum stearat (E572),
Ttanyum dokst (E171).

6.2 Geçmszlkler
Geçerl değldr.

6.3 Raf ömrü
36 ay

6.4 Saklamaya yönelk özel tedbrler
25ºC’nn altındak oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın ntelğ ve çerğ
Kutuda, LDPE akış azaltıcısı ve deskant çeren LDPE kapaklı, opak beyaz PP tüpte 30 flm kaplı tablet.

6.6 Beşer tıbb üründen arta kalan maddelern mhası ve dğer özel önlemlerİmha çn özel br gerekllk bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbb Atıkların Kontrolü Yönetmelğ” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelğ”ne uygun olarak mha edlmeldr.

7. RUHSAT SAHİBİ
LES LABORATOIRES SERVIER – FRANSA lsansı le, Server İlaç ve Araştırma A.Ş.

Beyb Gz Kule, Meydan Sok. No. 1 Kat: 22-23
Maslak, İstanbul
Tel: 0212 329 14 00, Faks: 0212 290 20 30

8. RUHSAT NUMARASI
2017/165

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarh: 29.03.2017
Ruhsat yenleme tarh: 26.03.2020

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

34