TIPRAXIN 4 G/0.5 G IV ENJEKSIYONLUK/INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMAK ICIN LIYOFILIZE TOZ (1 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TİPRAXİN 4 g/0,5 g I.V. enjeksiyonluk/infüzyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde: Her bir flakon,

Piperasilin sodyum 4,17 g (4 g Piperasiline eşdeğer)

Tazobaktam sodyum 0,53 g (0,5 g Tazobaktama eşdeğer)

Yardımcı madde(ler):

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Liyofilize toz içeren flakon

Flakonlar beyaz veya beyaza yakın renkli, steril toz içerir.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1Terapötik endikasyonlar

Yetişkinler ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda

TİPRAXİN;

−Hastane kaynaklı pnömoni ve ventilatör ilişkili pnömoni dahil komplike alt solunum yolu

enfeksiyonları

−Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil),

−Komplike intraabdominal enfeksiyonları

−Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil),

Yukarıdaki enfeksiyonlarla ilişkili ya da ilişkili olabilecek bakteriyemi hastalarının tedavisinde

endikedir.

TİPRAXİN, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik hastaların

tedavisinde kullanılabilmektedir.

2-12 yaş arası çocuklarda

−Komplike intraabdominal enfeksiyonları

TİPRAXİN, bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik çocuk hastaların

tedavisinde kullanılabilmektedir.

Antibakteriyel

önünde

bulundurulmalıdır.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
TİPRAXİN’in toplam günlük dozu ve sıklığı; enfeksiyonun bölgesine, şiddetine ve patojenin türüne bağlıdır.

Yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda genel dozaj her 8 saatte bir 4 g/0,5 g TİPRAXİN’dir.

Nötropenik hastalarda, nozokomiyal pnömoni ve bakteriyel enfeksiyonlarda önerilen dozaj her 6 saatte bir 4 g/0,5 gTİPRAXİN’dir.

Bu rejim, TİPRAXİN’in endike olduğu diğer enfeksiyonların ciddi olduğu durumlarda da hastaların tedavisinde kullanılabilir.

Aşağıdaki tablo, yetişkin ve 12 yaşın üzerindeki çocuk hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve önerilen dozajı göstermektedir:

Tedavi sıklığı

TİPRAXİN 4 g/0,5 g

Her 6 saatte bir defa

Şiddetli pnömoni

Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik yetişkin hastalar

Her 8 saatte bir defa

Komplike üriner sistem enfeksiyonları (pyelonefrit dahil)

Komplike intraabdominal enfeksiyonları

Komplike cilt ve derin doku enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil)

2-12 yaş arası pediyatrik hastalar
Aşağıdaki tablo, 2-12 yaş arası pediyatrik hastalarda belirtilere göre tedavi sıklığı ve vücut ağırlığına bağlı önerilen dozajı göstermektedir:

Ağırlık ve tedavi sıklığına bağlı doz

Belirtiler

Her 6 saatte bir kez kg başına 80 mg piperasilin/10 mg tazobaktam

Bakteriyel enfeksiyon şüphesiyle yüksek ateş görülen nötropenik pediyatrik
hastalar*

Her 8 saatte bir kez kg başına 100 mg piperasilin/12,5 mg tazobaktam

*En az 30 dakika boyunca maksimum doz 4 g/ 0,5 g’ı aşmamalıdır.

Tedavi süresi
Çoğu endikasyonda genel tedavi süresi 5-14 gün arasında sürmektedir. Ancak tedavi süresi enfeksiyonun şiddeti, patojenler ve hastanın klinik/bakteriyolojik ilerleyişine bağlı olarak yönlendirilmelidir.

Uygulama şekli:
TİPRAXİN yavaş intravenöz enjeksiyon (3-5 dakika) veya infüzyon (20-30 dakika) yoluyla verilmelidir.

Uygulamadan önce ilacın sulandırma talimatları için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan yetişkinlerde ve 12 yaşın üzerindeki çocuklarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır(Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Kreatinin klirensi (mL/dk.)

TİPRAXİN (önerilen doz)

Hemodiyaliz

içinde

uzaklaştıracağından her bir diyaliz periyodundan sonra 2 g/250 mg TİPRAXİN takviye dozu uygulanmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan 2-12 yaş arası pediyatrik hastalarda intravenöz doz, böbrek yetmezliğinin derecesine göre aşağıda belirtildiği gibi ayarlanmalıdır(Her bir hasta toksisite oluşma belirtileri açısından yakından takip edilmeli; ilacın dozu ve verilme sıklığı buna göre ayarlanmalıdır):

Kreatinin klirensi (mL/dk)

TİPRAXİN (önerilen doz)

Farklı doz ayarlaması gerekmemektedir

Her 8 saatte bir 70 mg piperasilin/8,75 mg tazobaktam/kg

Hemodiyaliz alan pediyatrik hastalarda, her bir diyaliz periyodundan sonra 40 mg piperasilin/5 mg/kg TİPRAXİN takviye dozu uygulanmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:
2 yaşından küçük hastalarda TİPRAXİN’in güvenlilik ve etkililiği gösterilmemiştir. Kontrollü klinik çalışma verisi mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:
TİPRAXİN, böbrek yetmezliği vakaları dışında, yetişkinlerle aynı doz seviyelerinde uygulanabilir.

4.3Kontrendikasyonlar
TİPRAXİN kullanımı,
•Aktif maddeye, diğer herhangi bir penisilin-antibakteriyel ajana veya herhangi bir yardımcı maddeye duyarlılığı olan hastalarda,
•Beta-laktam etkin maddelerine (sefalosporinler, monobaktam, karbapenem dahil) karşı akut ciddi alerjik reaksiyon öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
TİPRAXİN tedavisine karar verirken enfeksiyonun ciddiyeti ve diğer uygun antibakteriyel ajanlara direnç prevalansı gibi faktörlere bağlı olarak geniş spektrumlu semi-sentetik penisilin kullanımının uygunluğu değerlendirilmelidir.

TİPRAXİN ile tedaviye başlamadan önce, penisilinler, diğer beta laktam ajanları (sefalosporin, monobaktam veya karbapenem) ve diğer alerjenlere karşı daha önceki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır. Geçmişinde çoklu alerjenlere karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan bazı hastalarda, Piperasilin/tazobaktam dahil penisilinler ile tedavide ciddi ve bazen ölümcül aşırı duyarlılık (anaflaktik/anaflaktoid[şok dahil]) reaksiyonları rapor edilmiştir. TİPRAXİN

tedavisi süresince ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu meydana gelirse, antibiyotik kesilmelidir. Ciddi anafilaktik reaksiyonlar adrenalin veya diğer acil tedavi tedbirleri gerektirebilir.

Piperasilin/tazobaktam alan hastalarda Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS) ve akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP) (bkz. Bölüm 4.8) gibi ciddi deri reaksiyonları raporlanmıştır. Eğer hastada deri döküntüsü görünür ise yakından izlenmeli ve lezyon ilerler ise TİPRAXİN kesilmelidir.

Antibiyotik tarafından indüklenen psödomembranöz kolit, hayati tehlike yaratabilen şiddetli, inatçı diyareyle açığa çıkabilir. Psödomembranöz kolit semptomları, antibakteriyel tedavi esnasında ya da sonrasında başlayabilir. Bu durumda TİPRAXİN kesilmelidir.

TİPRAXİN ile tedavi, süperenfeksiyona sebep olabilen dirençli organizmaların ortaya çıkmasına neden olabilir.

Beta-laktam antibiyotikleri kullanan bazı hastalarda kanama vakaları görülmüştür. Bu reaksiyonlar bazı durumlarda pıhtılaşma zamanı, platelet agregasyonu ve protrombin zamanı gibi koagülasyon testlerinin bozulmasına bağlı olmakta ve böbrek yetmezliği bulunan hastalarda daha çok görülmektedir. Kanama vakaları antibiyotik tedavisinin bir sonucu olarak ortaya çıkarsa, antibiyotiğe devam edilmemeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır.

Özellikle uzun süreli tedavi sırasında lökopeni ve nötropeni oluşabilir. Bu nedenle periyodik hematolojik incelemeler yapılmalıdır.

Diğer penisilinlerle yapılan tedavilerde olduğu gibi, özellikle böbrek fonksiyonları bozulmuş olan hastalarda yüksek dozların uygulanması halinde, konvülsiyonlar şeklinde nörolojik ataklar (nöbetler) görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük potasyum rezervleri olan hastalarda veya potasyum seviyelerini düşürebilen tıbbi ürünleri birlikte alan hastalarda hipokalemi oluşabilir; bu hastalarda düzenli elektrolit tespitleri yapılması tavsiye edilebilir.

Böbrek yetmezliği
Nefrotoksisite potansiyeli sebebiyle (bkz. Bölüm 4.8), piperasilin/tazobaktam böbrek yetmezliği olan veya hemodiyaliz olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İntravenöz dozu ve uygulama sıklığı böbrek yetmezliği derecesine göre ayarlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Çok merkezli, randomize kontrollü çalışma verilerinin ikincil analizinde, kritik hastalarda yaygın olarak kullanılan antibiyotikler ile tedavi uygulandığında glomerüler filtrasyon oranı (GFO) incelenmiştir. Piperasilin/tazobaktam ile tedavi diğer antibiyotikler ile tedaviye göre

analizde,

piperasilin/tazobaktamın hastalarda gecikmiş renal iyileşmeye yol açtığı sonucuna varılmıştır.

Piperasilin/tazobaktam ile vankomisin kombine tedavisi, akut böbrek yetmezliği insidansında artış ile ilişkilendirilebilir (bkz. Bölüm 4.5.).

Bu tıbbi ürün piperasilin sodyum ve tazobaktam sodyum etkin maddelerinden dolayı, DSÖ tarafından erişkin önerilen maksimum günlük 2 g sodyum alım miktarının %10,8’ine eşdeğer her bir flakonda 9,4 mmol (216 mg) sodyum içerir.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Depolarizan olmayan kas gevşeticileri
Piperasilinin, veküronyum ile eşzamanlı kullanıldığında veküronyumun nöromüsküler blokajının uzamasında rol oynadığı düşünülmektedir. Benzer etki mekanizmalarına bağlı olarak, non- depolarizan herhangi bir kas gevşeticisinin oluşturduğu nöromüsküler blokajın, piperasilin varlığında uzaması beklenebilir.

Antikoagülanlar
Heparin, oral antikoagülanlar ve trombosit fonksiyonu dahil kanın koagülasyon sistemini etkileyebilen diğer ilaçlarla eş zamanlı tedavisi süresince uygun koagülasyon testleri daha sık yapılmalı ve düzenli olarak izlenmelidir.

Metotreksat
Piperasilin, metotreksatın itrahını azaltabilir; bu nedenle, ilaç toksisitesini önlemek için hastaların serum metotreksat düzeyleri izlenmelidir.

Probenesid
Diğer penisilinlerde olduğu gibi probenesid ve TİPRAXİN’in beraber kullanılması piperasilin ve tazobaktam için daha uzun bir yarılanma ömrü ve daha düşük renal klirens meydana getirir, bununla beraber, her iki ilacın plazma doruk konsantrasyonları etki görmez.

Aminoglikozitler
Piperasilin tek başına veya tazobaktam ile birlikte normal renal fonksiyonu olan kişilerde veya hafif-orta şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda tobramisin farmakokinetiğini anlamlı olacak şekilde değiştirmez. Piperasilin, tazobaktam ve M1 metabolitlerinin farmakokinetikleri de tobramisin uygulanmasından anlamlı şekilde etkilenmez

Tobramisin ve gentamisinin piperasilin ile inaktivasyonu ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda gözlenmiştir.

Aminoglikozitlerle piperasilin/tazobaktam uygulamasına ilişkin bilgiler için lütfen Bölüm 6.2 ve 6.6’ya bakınız.

Vankomisin
Çalışmalarda piperasilin/tazobaktam ve vankomisin kombinasyon tedavisinin tek başına vankomisin tedavisine kıyasla akut böbrek hasarı insidansında artışa sebep olduğu tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Bu çalışmaların bazıları etkileşimin vankomisine doz bağımlı olduğunu bildirmiştir.

Piperasilin/tazobaktam ve vankomisin arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim bulunmamıştır.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler
Diğer penisilinlerde olduğu gibi, idrar glikozunu ölçmenin enzimatik olmayan yöntemleri,hatalı-pozitif sonuçlara yol açabilir Bu nedenle, TİPRAXİN tedavisi altında enzimatik üriner glikoz ölçümü gereklidir.

İdrarda protein ölçümünde kullanılan kimyasal metotlar hatalı-pozitif sonuca yol açabilir. Ölçme çubukları ile protein ölçümü etkilenmez.

Direkt Coombs testi pozitif olabilir.

Piperasilin/tazobaktam ile tedavi edilen hastalarda Bio-Rad Laboratuvarlarının Platelia

Bio-Rad

Laboratuvarlarının Platelia Aspergillus EIA testi ile Non-Aspergillus polisakkaritler ve polifuranozlar ile çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir.

Piperasilin/tazobaktam alan hastalarda yukarıda listelenen testler için pozitif test sonuçları diğer teşhis yöntemleri ile doğrulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik popülasyona ait etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Yeterli veri yoktur.

Gebelik dönemi:
TİPRAXİN’in gebelikte kullanımı ile ilgili yeterli çalışmalar bulunmamaktadır.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, maternal olarak toksik olan dozlarda gelişimsel toksisite göstermiştir, ancak teratojenite kanıtı yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

Piperasilin ve tazobaktam plasentaya geçer. Gebe kadınlarda yalnızca terapötik yararı hasta ve fetüse olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ embriyonel/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3)

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi:
Piperasilin düşük konsantrasyonlarda anne sütüne geçer. Tazobaktamın anne sütündeki konsantrasyonu ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır. Emziren kadınlarda, yalnızca terapötik yararı hasta ve bebeğe olan riskten daha fazla ise kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

piperasilin/tazobaktam

kombinasyonunun intraperitoneal uygulamasından sonra fertilite ve çiftleşme üzerinde hiçbir etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve diğer makine çeşitlerini kullanma yeteneği üzerine çalışma yapılmamıştır.

4.8İstenmeyen etkiler
En sık bildirilen yan etki diyaredir (10 hastanın 1’inde gözlenmiştir). En ciddi yan etkiler bakımından psödomembranöz kolit ve toksik epidermal nekroliz, her 10.000 hastanın 1 ila 10’u arasında gözlenmiştir. Pansitopeni, anafilaktik şok ve Stevens-Johnson sendromunun sıklığı eldeki veriler ile tahmin edilememektedir.

Aşağıda belirtilen istenmeyen etkiler sistem organ sınıfına göre ve MedDRA tarafından tercih edilen terimler ile listelenmiştir. İstenmeyen etkiler her sıklık grubu içerisinde azalan ciddiyetlere göre sıralanmıştır.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Kandida enfeksiyonu*
Seyrek: Psödomembranöz kolit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Trombositopeni, anemi*
Yaygın olmayan: Lökopeni
Seyrek: Agranülositoz
Bilinmiyor:Pansitopeni*, nötropeni, hemolitik anemi*, trombositoz*, eozinofili*

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anafilaktoid şok*, anafilaktik şok*, anafilaktoid reaksiyon*, anafilaktik reaksiyon*, aşırı duyarlılık*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipokalemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk

Bilinmiyor: Deliryum*

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı,
Yayın olmayan: Nöbet*

Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Düşük tansiyon, tromboflebit, flebit, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Seyrek: Epistaksis
Bilinmiyor: Eozinofilik pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: İshal
Yaygın: Karın ağrısı, bulantı, kusma, kabızlık, hazımsızlık Seyrek: Stomatit

Hepatobiliyer hastalıklar
Bilinmiyor: Hepatit*, sarılık

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları
Yaygın: Döküntü,, prürit
Yaygın olmayan: Eriteme multiforme*, ürtiker, makulopapüler döküntü*
Seyrek: Toksik epidermal nekroliz*
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu*, eksfoliyatif dermatit, eozinofili ve sistemik semptomlar ile gözlenen ilaç reaksiyonu (DRESS)*, akut jeneralize ekzantematöz püstülozis (AJEP)*, büllöz dermatit, purpura

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan: Artralji, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, tubulointerstisyel nefrit*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon
Yaygın olmayan: Titreme

Araştırmalar
Yaygın: Alanin aminotransferazda artış, aspartat aminotransferazda artış, kandaki toplam protein azalması, kanda albumin azalması, Coombs direkt testi pozitif, kanda kreatinin artışı, kandaki alkalin fosfatazda artış, kanda üre artışı, aktive edilmiş kısmi tromboplastin zamanının uzaması
Yaygın olmayan: Kan glukozunun düşmesi, kanda bilirubin artışı, protrombin zamanının uzaması
10/21

Bilinmiyor: Kanama süresinin uzaması, gamma glutamiltransferazda artış

*Pazarlama sonrası tespit edilen yan etkiler

Piperasilin tedavisi, kistik fibrozlu hastalarda ateş ve döküntü insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir.

Beta-laktam antibiyotik sınıfı etkileri

konvülsiyonlara neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 0008; faks: 0 312 218 35 99)

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler
Ürün pazara verildikten sonra, piperasilin/tazobaktam ile ilgili doz aşımı olayları bildirilmiştir. Bulantı, kusma ve ishal gibi yaşanan bu olayların çoğunluğu, alışılmış önerilen dozlarla da bildirilmiştir. Önerilenden daha yüksek dozlar intravenöz yolla verilirse, hastalar nöromüsküler eksitabilite ya da konvülsiyon (özellikle de böbrek yetmezliğinin varlığında) yaşayabilirler.

Tedavi
Doz aşımı durumunda piperasilin/tazobaktam tedavisi kesilmelidir. Bilinen özel bir antidot yoktur. Hastanın klinik durumuna uygun olarak semptomatik ve destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Serumdaki aşırı piperasilin ya da tazobaktam konsantrasyonları hemodiyalizle azaltılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik Kullanılan Antibakteriyeller, Beta-laktamaz inhibitörleri içeren penisilin kombinasyonları
ATC kodu: J01CR05

Etki mekanizması:
Geniş spekturumlu, yarı sentetik bir penisilin olan piperasilin, hem septum oluşumunu hem de hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisidal etki gösterir.

Penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktam olan tazobaktam, penisilinlere ve sefalosporinlere karşı yaygın şekilde dirence neden olan birçok beta-laktamazların bir inhibitördür ancak AmpC enzimlerini veya metallo beta-laktamazları engellemez.

Tazobaktam, piperasilinin antibiyotik spektrumunu yalnızca piperasiline karşı direnç kazanmış olan birçok beta-laktamaz üreten bakteriyi içerecek şekilde genişletir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki
Minimum inhibitör konsantrasyonu üzerindeki süre (T>MİK), piperasilin için etkililiğin majör farmakodinamik belirleyicisi olarak kabul edilir.

Direnç mekanizması:
Piperasilin/tazobaktama karşı iki ana direnç mekanizması şunlardır:
•Piperasilin bileşeninin tazobaktam ile engellenmeyen şu beta-laktamazlar tarafından inaktive edilmesi: Moleküler sınıf B, C ve D’deki beta-laktamazlar. Ayrıca tazobaktam, Moleküler sınıf A

koruma

sağlamamaktadır.

•Bakterilerde, moleküler hedef için piperasilin afinitesinin azalmasına yol açan penisilin bağlayıcı proteinlerin (PBP) değişikliği..

Ayrıca bakteriyel zar geçirgenliğindeki değişikliklerin yanı sıra çoklu ilaç atım pompalarının ekspresyonu, özellikle Gram-negatif bakterilerde piperasilin/tazobaktama karşı bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Sınır değerler
Piperasilin/tazobaktam için EUCAST Klinik MİK Sınır Değerleri (EUCAST Klinik Sınır Değer Tablosu Versiyon 10.0, geçerlilik tarihi: 01.01.2020). Duyarlılık test etme amaçları doğrultusunda tazobaktam konsantrasyonu 4 mg/L’de sabitlenir.

Türlerle ilgili sınır değerler (S≤/R>), mg/L piperasilin

Enterobacterales (önceki adıyla Enterobacteriaceae)

Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus türleri

Enterococcus türleri

Streptococcus Grup A, B, C ve G

Streptococcus pneumoniae

Viridans grubu streptokoklar

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Gram-pozitif anaeroblar (Clostridioides difficile hariç)

Gram-negatif anaeroblar

Türlerle ilgili olmayan (FK/FD) sınır değerler

1Çeşitli ilaçlar için EUCAST, yabani tip organizmaları (ilaca karşı fenotipik olarak tespit edilebilir düzeyde kazanılmış direnç mekanizmaları olmayan organizmalar) “Duyarlı, standart dozaj rejimi (S)” yerine “Duyarlı, yüksek maruziyet (I)” olarak kategorize eden sınır değerleri sunmuştur. Bu organizma-ilaç birlikte kullanım durumları için duyarlı sınır değerler, S≤0,001 mg/L’lik ihtiyari, “ölçeksiz” sınır değerler olarak listelenmektedir.

2Çoğu stafilokok, penisilinaz üreticisi olup bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsiline dirençli hale getirir. Benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlılık açısından teste tabi tutulan stafilokokların, tüm penisilinlere duyarlı olduğu bildirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak sefoksitine duyarlılık açısından teste tabi tutulan stafilokoklar, β-laktamaz inhibitörü birlikte kullanımlarına, izoksazol penisilinlere (oksasilin, kloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Ağız yoluyla verilen ilaçlar için enfeksiyon bölgesinde yeterli şekilde maruziyet sağlamaya özen gösterilmelidir. Sefoksitine direnç açısından teste tabi tutulan stafilokoklar, tüm penisilinlere karşı dirençlidir. Ampisiline duyarlı S. saprophyticus, mecA-negatiftir ve ampisilin, amoksisilin ve piperasiline (beta-laktamaz inhibitörsüz veya inhibitörlü) duyarlıdır.

3Ampisilin, amoksisilin ve piperasiline (beta-laktamaz inhibitörsüz veya inhibitörlü) duyarlılık ampisilinden anlaşılabilir. Ampisilin direnci, E. faecalis’te yaygın değildir (MİK ile doğrulanır) ancak E. faecium’da yaygındır.

4Streptococcus grup A, B, C ve G’nin penisilinlere duyarlılığı; Streptococcus grup B için

duyarlılığından

anlaşılmaktadır. Streptococcus grup A, B, C ve G, beta-laktamaz üretmez. Beta-laktamaz inhibitörünün eklenmesi klinik fayda sağlamamaktadır.

5Beta-laktam direnç mekanizmalarını hariç tutmak için oksasilin 1 μg disk tarama testi veya bir benzilpenisilin MİK testi kullanılacaktır. Tarama negatif olduğunda (oksasilin inhibisyon bölgesi ≥20 mm veya benzilpenisilin MİK ≤0,06 mg/L) bildirilirse “duyarlı, yüksek maruziyet” (I) şeklinde bildirilmesi gereken sefaklor haricinde “Not” olanlar da dahil olmak üzere klinik sınır değerlerinin mevcut olduğu tüm beta-laktam ilaçları, daha başka bir test etme işlemi uygulanmaksızın duyarlı olarak bildirilebilir. Streptococcus pneumoniae, beta-laktamaz üretmez. Beta-laktamaz inhibitörünün eklenmesi klinik fayda sağlamamaktadır. Duyarlılık, ampisilinden (MİK veya bölge çapı) anlaşılmaktadır.

anlaşılabilir. Benzilpenisiline dirençli izolatlar için duyarlılık, ampisilinden anlaşılmaktadır.

7Duyarlılık, amoksisilin-klavulanik asitten anlaşılabilir.

Duyarlılık

Kazanılmış direncin prevalansı, seçili türler için coğrafi olarak ve zamanla değişiklik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisi sırasında direnç ile ilgili lokal bilgiler talep edilir. Lokal ilaç direnci prevelansının bazı enfeksiyonlarda ilacın etkililiğini sorgulanabilir kıldığı durumlarda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Piperasilin/tazobaktam duyarlılığına göre ilgili türlerin gruplandırılmaları

YAYGIN ŞEKİLDE DUYARLI TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis (yalnızca ampisiline veya penisiline duyarlı izolatlar) Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus (yalnızca metisiline duyarlı izolatlar)
Staphylococcus türleri, koagülaz negatif (yalnızca metisiline duyarlı izolatlar) Streptococcus agalactiae (Grup B streptokoklar)†
Streptococcus pyogenes (Grup A streptokoklar)†

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Clostridium türleri
Eubacterium türleri
Anaerobik gram-pozitif koklar††

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Bacteroides fragilis grubu
Fusobacterium türleri
Porphyromonas türleri
Prevotella türleri

KAZANILMIŞ DİRENCİN BİR SORUN OLABİLECEĞİ TÜRLER

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecium Streptococcus
pneumoniae† Streptococcus viridans grubu†

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter türleri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa
Serratia türleri

DOĞAL DİRENÇLİ ORGANİZMALAR

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Corynebacterium jeikeium

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Burkholderia cepacia
Legionella türleri
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalar
Chlamydophila pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae

† Streptokoklar, β-laktamaz üreten bakteriler değildir; bu organizmalardaki direnç penisilin bağlayıcı proteinlerdeki (PBP’ler) değişikliklerden kaynaklanmaktadır ve bu nedenle, duyarlı izolatlar yalnızca piperasiline duyarlıdır. S. pyogenes penisilin direnci bildirilmemiştir.

†† Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus ve Peptostreptococcus spp dahildir.

Merino Çalışması (Genişletilmiş spektrumlu beta laktamaz üreticilerine bağlı kan dolaşımı enfeksiyonları)
Prospektif, non-inferioritiye, paralel gruplu, yayınlanmış randomize klinik bir araştırmada meropeneme kıyasla piperasilin/tazobaktam ile kesin (yani in vitro olarak doğrulanmış duyarlılığa dayalı) tedavi, seftriaksona duyarlı olmayan E. Coli veya K. Pneumoniae kan dolaşımı enfeksiyonları bulunan yetişkin hastalarda inferior olmayan 30 günlük mortalite ile sonuçlanmamıştır.

Meropeneme randomize edilen 191 hastadan 7’sine (%3,7) kıyasla piperasilin/tazobaktama randomize edilen toplam 187 hastadan 23’ü (%12,3) 30 günde primer mortalite sonucunu karşılamıştır (risk farkı, %8,6 [tek taraflı %97,5 GA−∞ ila %14,5]; non-inferiorite için P=0,90). Fark, %5’lik non-inferiorite marjını karşılamamıştır.

Etkiler, protokol uyarınca popülasyon analizinde uyumlu olmuştur; meropenem grubundaki 186 hastadan 7’sine (%3,8) kıyasla piperasilin/tazobaktam grubundaki 170 hastadan 18’i (%10,6) primer sonucu karşılamıştır (risk farkı, %6,8 [tek taraflı %97,5 GA,-∞ ila %12,8]; non-inferiorite için P=0,76).

4. güne kadarki klinik ve mikrobiyolojik iyileşme (sekonder sonuçlar), meropenem için randomize edilen 185 hastanın 138’ine (%74,6) kıyasla piperasilin/tazobaktam grubundaki 177 hastanın 121’inde (%68,4) meydana gelmiştir (risk farkı, %6,2 [%95 GA−%15,5 ila 3,1]; P=0,19). Sekonder sonuçlar için istatistiksel testler 2 taraflı olmuş; P<0,05 değeri ile anlamlı kabul edilmiştir.

saptanmıştır.

Piperasilin/tazobaktam grubunda meydana gelen ölümlerin, eş zamanlı enfeksiyondan ziyade altta yatan hastalıklarla ilişkili olduğu varsayılmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
En yaygın uygulama yolu, IV bolus enjeksiyondur. İntravenöz infüzyon ile 30 dakika boyunca uygulanan 4 g/0,5 g sonrası pik piperasilin ve tazobaktam konsantrasyonları sırasıyla 298 mcg/mL ve 34 mcg/mL’dir.

Dağılım:
Piperasilin ve tazobaktamın plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık %30’dur. Tazobaktam ve piperasilinin bağlanması diğer bir bileşiğin varlığından etkilenmez. Tazobaktam metabolitlerinin proteine bağlanması göz ardı edilir.

TİPRAXİN konsantrasyonları bağırsak mukozası, safra kesesi, safra, akciğer ve kemik gibi doku ve vücut sıvılarına geniş ölçüde dağılır. TİPRAXİN ortalama doku konsantrasyonu plazmada %50 ila 100 oranındadır. Diğer penisilinlerde olduğu gibi iltihapsız menenjit olan deneklerde serebrospinal sıvıya dağılım düşüktür.

Biyotransformasyon:
Piperasilin mikrobiyolojik olarak aktif minor desetil metabolitine metabolize edilir. Tazobaktam mikrobiyolojik olarak inaktif olduğu bulunan tek bir metabolite metabolize edilir.

Eliminasyon:
Piperasilin ve tazobaktamın böbrek yoluyla atılımı glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile gerçekleşmektedir.

Piperasilin, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %68’i hiç değişmemiş ilaç halinde atılır.

Tazobaktam, öncelikle böbreklerden, idrarda dozun %80’i değişmemiş ilaç ve kalan doz da metabolit olarak atılır. Piperasilin, tazobaktam ve desetil piperasilin de safraya salgılanır.

tazobaktam

kombinasyonunun plazma eliminasyon yarılanma ömrü 0,7 ile 1,2 saat arasında değişir. Bu yarılanma ömürleri tek başına doz veya infüzyon süresinden etkilenmezler. Hem piperasilinin hem de tazobaktamın eliminasyon yarılanma ömürleri renal klirensin azalması ile artar.

Piperasilin farmakokinetiğinde tazobaktamdan dolayı herhangi bir anlamlı değişiklik yoktur. Piperasilinin tazobaktam klirensini çok az düşürdüğü görülür.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum
TİPRAXİN doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:
Böbrek fonksiyon bozukluğunda:
TİPRAXİN yarılanma ömrü, azalan kreatinin klirensi ile artmaktadır. Piperasilin ve tazobaktam için normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla karşılaştırıldığında, 20 mL/dk’nın altında kreatinin klirensinde bu artış sırasıyla iki ve dört katıdır.

Piperasilin/tazobaktam dozlarının %30 ila %50’si ile birlikte tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılan tazobaktamın %5 oranındaki dozu, hemodiyalizle uzaklaştırılır. Piperasilin dozunun %6’sı ve tazobaktam dozunun %21’i peritoneal diyaliz ile diyalizata geçerken, tazobaktam dozu %18’e kadar olan bir oranda tazobaktam metaboliti şeklinde vücuttan uzaklaştırılır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğunda:
Piperasilin ve tazobaktam yarılanma ömürleri karaciğer bozukluğu olan hastalarda yükselmektedir. Bununla beraber, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekli değildir.

Sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında hepatik sirozu olan hastalarda piperasilin ve tazobaktamın yarılanma ömürleri sırasıyla yaklaşık %25 ve %18 oranında artar.

Pediyatrik popülasyon:
Popülasyon farmakokinetik analizinde popülasyon ortalama (SE) değeri 5,64 (0,34) mL/dk/kg ile 9 aylık ve 12 aylık hastalardaki tahmin edilen klirens yetişkinler ile karşılaştırılabilir düzeydeydi. 2-9 aylık pediyatrik hastalarda piperasilin klirens tahmini bu değerin %80’idir. Piperasilin dağılım hacminin popülasyon ortalaması (SE) 0,243 (0,011) L/kg olup yaştan bağımsızdır.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalar gençler ile karşılaştırdığında piperasilin ve tazobaktamın ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla %32 ve %55 daha uzundur. Fark kreatinin klirensindeki yaş ile alakalı değişikliklerden ileri geliyor olabilir.

Irk:
Asya (n=9) ve Kafkas (n=9) ırklarından tek doz 4 g/0,5 g alan sağlıklı gönüllüler incelendiğinde piperasilin ve tazobaktam farmakokinetiğinde bir fark yoktur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik olmayan veriler, tekrarlayan doz toksisitesi ve genotoksisite ile ilgili konvansiyonel çalışmalara göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Karsinojenisite çalışmaları piperasilin, tazobaktam veya kombinasyonları için yürütülmemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan doğurganlık ve genel üreme çalışması, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak, batın büyüklüğünde azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve kaburga varyasyonları ile fetüslerde artış bildirmiştir. F1 neslinin fertilitesi ve F2 neslinin embriyonik gelişimi bozulmamıştır.

Farelere ve sıçanlara intravenöz yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonu uygulanarak yapılan teratojenite çalışmaları, maternal olarak toksik dozlarda sıçan fetal ağırlıklarında hafif azalmaya neden olmuş ancak teratojenik etkiler göstermemiştir.

Sıçanlara intraperitoneal yoldan tazobaktam veya piperasilin/tazobaktam kombinasyonu uygulanmasından sonra peri/postnatal gelişim, maternal toksisite ile eş zamanlı olarak bozulmuştur (yavru ağırlıklarında azalma, ölü doğumda artış, yavru ölümünde artış).

6 FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1Yardımcı maddelerin listesi
Yardımcı madde içermemektedir.

6.2Geçimsizlikler
Uyumluluğu bilinmediğinden piperasilin/tazobaktam diğer ilaçlarla şırınga veya infüzyon şişesi içinde karıştırılmamalıdır. TİPRAXİN başka bir antibiyotik ile beraber alındığında ilaçlar ayrı ayrı uygulanmalıdırlar. TİPRAXİN’in aminoglikozidlerle in vitro karışımı aminoglikozidin önemli inaktivasyonuyla sonuçlanabilir.

Kimyasal instabiliteden dolayı TİPRAXİN, tek başına sodyum bikarbonat içeren çözeltilerle kullanılmamalıdır.

TİPRAXİN LAKTATLI RİNGER ÇÖZELTİLERİ İLE GEÇİMSİZDİR.

TİPRAXİN kan ürünlerine veya albumin hidrolizatlarına ilave edilmez.

6.3Raf ömrü
Raf ömrü 24 aydır.

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler
Ürünün kuru toz olarak saklama koşulu 25º C altındaki oda sıcaklığında 24 aydır.

Enjeksiyonluk su, %0,9 İzotonik Sodyum Klorür Çözeltisi ve %5 Dekstroz Çözeltisi ile seyreltildikten sonra 25°C altında oda sıcaklığında 24 saat ve 2-8°C arasında 48 saat stabildir.

İnfüzyon için; Enjeksiyonluk su, %0,9 İzotonik Sodyum Klorür Çözeltisi, (%5 Dekstroz Çözeltisi ve %6 Dekstran Çözeltisi ile seyreltildikten sonra 25°C altında oda sıcaklığında 24 saat ve 2-8°C arasında 48 saat stabildir.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
Şeffaf Tip I cam flakon, bromobutil kauçuk tıpa ve alüminyum flip-off kapak kullanılmaktadır. Bir karton kutu içerisinde 1 adet flakon ve kullanma talimatı ile birlikte sunulmaktadır.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sulandırma Talimatları:
İntravenöz Enjeksiyon: Her bir TİPRAXİN 4,5 g flakonu aşağıdaki seyrelticilerin birinin 10 mL’si ile sulandırılmalıdır.

Sulandırma için Seyrelticiler: %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür, enjeksiyonluk su, %5 dekstroz

Her bir flakon, seyreltikten sonra eriyinceye kadar döndürerek çalkalanmalıdır. Sürekli karıştırıldığında 5- 10 dakika içinde rekonstitüsyon oluşmalıdır.

İntravenöz İnfüzyon: Her bir TİPRAXİN 4,5 g flakonu seyrelticilerin birinin 10 mL’si ile sulandırılmalıdır. Sulandırılmış çözelti daha sonra aşağıda verilen intravenöz seyrelticilerin bir tanesi ile istenilen hacme (örn. 50 mL ila 150 mL) seyreltilebilir:

1. %0,9 enjeksiyonluk sodyum klorür

2. Enjeksiyonluk su**

3. %5 Dekstroz

4. %6 Dekstran (izotonik sodyum klorür)

** Her bir doz için önerilen maksimum enjeksiyonluk su hacmi 50 mL’dir.

TİPRAXİN LAKTATLI RİNGER ÇÖZELTİLERİ İLE GEÇİMSİZDİR.

İntravenöz infüzyon için steril transfer iğnesinin bir ucu, liyofilize tozun bulunduğu flakona,

diğer ucu ise yukarıda belirtilen seyrelticilerden (50-150 mL) herhangi birinin bulunduğu

ambalaja takılarak dilüe edilir ve berraklaşana kadar çalkalanır. Flakona takılı bulunan şişe askısı

yardımı ile infüzyon şeklinde uygulanır. En az 30 dakikada uygulanmalıdır.

TİPRAXİN’in aminoglikozitlerle birlikte kullanımı

Beta laktam antibiyotikleri ile aminoglikozitlerin in vitro inaktivasyonundan dolayı,

piperasilin/tazobaktam ve aminoglikozitler ayrı uygulamada tavsiye edilir. Aminoglikozitler ile

birlikte tedavi önerildiğinde piperasilin/tazobaktam ve aminoglikozitler ayrı seyreltilmeli ve

rekonstitüe edilmelidir.

7 RUHSAT SAHİBİ

DEVA Holding A.Ş.

Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.

34303 No:1 Küçükçekmece/İstanbul

Tel: 0212 692 92 92

Faks: 0212 697 00 24

E-mail:deva@devaholding.com.tr

8 RUHSAT NUMARASI

9İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi:07.06.2018

Ruhsat yenileme tarihi:

10KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ