TERNAVIR 245 MG 30 FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TERNAVİR 245 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde:
Her film kaplı tablet, 245 mg tenofovir disoproksil’e eş değer 300 mg tenofovir disoproksil fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:
Her film kaplı tablet 163,636 mg laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) içerir. Yardımcı maddelerin tam listesi için bölüm 6.1′ e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORMU
Film kaplı tablet.

Badem şeklinde, mavi renkli film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik endikasyonlar

Hepatit B enfeksiyonu:
TERNAVİR, yetişkinlerde;

aktif viral replikasyon kanıtı ve serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeylerinde yükselme veya histolojik olarak aktif hastalıkla birlikte kompanse karaciğer hastalığı olan, Lamivudine dirençli hepatit B virüsü bulgusu
dekompanse karaciğer hastalığı olan kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

Bu endikasyon, kompanse karaciğer fonksiyonuna sahip HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’si ve dekompanse karaciğer fonksiyonlu kronik hepatit B’si bulunan nükleozid almamış ve nükleozid deneyimine sahip yetişkin hastalardaki histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik cevaplara dayanmaktadır.

TERNAVİR, 12 ila < 18 yaşlarındaki adolesanlarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu:
TERNAVİR, HIV-1 ile enfekte olmuş 18 yaşın üzerindeki yetişkinlerin tedavisinde diğer antiretroviral ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılır.

TERNAVİR’in faydasının gösteriminde, viral yükü yüksek (> 100.000 kopya/mL) hastalar dahil, daha önce tedavi görmemiş hastalardaki bir çalışmanın ve önceden antiretroviralle tedavi edilmiş, erken virolojik başarısızlık gözlenen (<10.000 kopya/mL, çoğu hastada <5.000 kopya/mL) hastalardaki düzenli tedaviye (genellikle üçlü tedavi) TERNAVİR’in eklendiği çalışmaların sonuçları esas alınmaktadır.

TERNAVİR, ayrıca birinci basamak ajanların kullanımını engelleyen NRTI direnci veya toksisite görülen 12 ila <18 yaşındaki HIV-1 ile enfekte adolesanların tedavisinde de endikedir.

HIV-1 enfeksiyonu olan ve daha önce antiretroviral almış hastaları tedavi etmek için TERNAVİR’in tercih edilmesi, bireysel viral direnç testi ve/veya hastaların tedavi hikayesine dayanmalıdır.

1

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, kronik hepatit B ve/veya HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:
Kronik hepatit B tedavisi veya HIV tedavisi için önerilen doz, günde bir kez yiyeceklerle beraber alınan bir tablettir.

Kronik hepatit B: Tedavinin optimum süresi bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

Siroz hastası olmayan, HBeAg pozitif hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde anti- HBe saptamasıyla HBeAg kaybı ve HBV DNA’sı kaybı) doğrulandıktan sonra veya HBs serokonversiyonuna ya da etkililik kaybına kadar en az 12 ay uygulanmalıdır (bkz.bölüm 4.4). Herhangi bir geç virolojik nüksün saptanması için, tedavi kesildikten sonra, serum ALT ve HBV DNA’sı düzeyleri düzenli olarak izlenmelidir. Siroz hastası olmayan, HBeAg negatif hastalarda tedavi, en azından HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı ortaya çıkana kadar uygulanmalıdır. Stabil virolojik baskılama sağlandıktan sonra (yani en az 3 yıl) tedavinin kesilmesi düşünülebilir, geç virolojik nüksün tespiti için, tedavi kesildikten sonra serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak takip edilmelidir.2 yıldan daha uzun süre uzatılmış tedavide, seçilen tedavinin kesilmemesinin hasta için uygun olmaya devam ettiğini doğrulamak üzere düzenli yeniden değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan yetişkin hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Atlanılan doz
Hasta TERNAVİR dozunu unutmuşsa ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 12 saat içindeyse TERNAVİR’i en kısa sürede yemekle birlikte almalı ve normal dozlama planına devam etmelidir. Hastanın TERNAVİR dozunu unutmasından bu yana 12 saatten fazla zaman geçmişse ve yeni doz saati yaklaştıysa hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planına devam etmelidir.

Hasta TERNAVİR’i aldıktan sonraki 1 saat içinde kusarsa başka bir tablet alınmalıdır. Hasta TERNAVİR’i almasından 1 saatten daha uzun bir süre sonra kusarsa başka bir doz alması gerekmez.

Uygulama şekli:

TERNAVİR tabletler günde bir kez, yiyeceklerle beraber alınır.

İstisnai durumlarda, yutmada zorluk çeken hastalarda, TERNAVİR en az 100 mL su, portakal suyu veya üzüm suyunda eritildikten sonra kullanılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Tenofovir, renal atılım yoluyla atılır ve renal disfonksiyonu olan hastalarda tenofovire maruziyet artar.

Yetişkinler
Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 50mL/dak) olan yetişkin hastalarda tenofovir

2

disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır ve hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak) için uzun süreli güvenlilik verisi değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <50 mL/dak olan yetişkin hastalarda doz aralığı ayarlanmalarının yapılması önerilmektedir.

Hafif böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 50-80 mL/dak)

Klinik çalışmalardan elde edilen sınırlı veriler, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) günde bir kez dozlanmasını desteklemektedir.

Orta düzeyde böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30-49 mL/dak)

Hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil, değişen derecelerde böbrek yetmezliği bulunan, HIV negatif ve HBV ile enfekte olmamış hastalardaki tek doz farmakokinetik verilerinin modellemesine dayanılarak 48 saatte bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanması önerilmektedir; ancak bu öneri, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL/dak) ve hemodiyaliz hastaları

Alternatif tablet dozlarının bulunmamasından dolayı yeterli doz ayarlamaları uygulanmamaktadır; dolayısıyla bu hasta grubunda kullanımı önerilmez. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, aşağıda belirtilen şekilde uzatılmış doz aralıkları kullanılabilir:

Şiddetli böbrek yetmezliği: 72-96 saatte bir (haftada iki kez doz) 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyaliz seansının* tamamlanmasından sonra 7 günde bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) uygulanabilir.

Bu doz ayarlamaları, klinik çalışmalarda doğrulanmamıştır. Simülasyonlar, uzatılmış doz aralığının optimum olmadığını ve toksisitede artış ve muhtemelen yetersiz cevaba yol açabileceğini göstermektedir. Bu nedenle, tedaviye verilen klinik cevap ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

*Genel olarak, her biri yaklaşık 4 saat süren haftada üç hemodiyaliz seansı olduğu varsayılarak veya kümülatif 12 saatlik hemodiyaliz sonrasında haftada bir doz.

Kreatinin klerensi < 10 mL/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalar için herhangi bir doz önerisi verilemez.

Pediyatrikler
Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımı önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek duyulmaz (bkz. Bölüm 5.2).

TERNAVİR, HIV ko-enfeksiyonu olan veya olmayan kronik hepatit B’li hastalarda kesilirse, hastalar, hepatitin kötüleştiğine dair kanıt açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

3

Pediyatrik popülasyon:
12 yaş veya üzeri HBV ile enfekte adolesanlar (≥ 35 kg): Günde 1 kez yemekle birlikte bir tablet. Tedavinin henüz optimum süresi henüz bilinmemektedir.

12 yaş veya üzeri HIV ile enfekte adolesanlar (≥ 35 kg): Günde 1 kez yemekle birlikte bir tablet. (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

2 yaşından küçük kronik hepatit B’li çocuklar veya HIV-1 ile enfekte çocuklar için tenofovir disoproksil fumaratın etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlılar: 65 yaşın üzerindeki hastalar için doz önerilerinde bulunulacak herhangi bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4).

4.3 Kontrendikasyonlar

TERNAVİR, içerdiği etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel
Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (bkz.HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyonu).

Hepatit B
Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kanla kontaminasyon aracılığıyla diğer insanlara veya HBV bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığı hastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

HIV-1
Antiretroviral tedaviyle etkili viral süpresyonun, cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde düşürdüğü kanıtlanmış olmakla birlikte, rezidüel risk dışlanamaz. Bulaşmayı önlemek için, ulusal kılavuzlara uygun olarak önlemler alınmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

TERNAVİR, tenofovir disoproksil veya tenofovir alafenamid içeren başka bir ilaçla birlikte eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır. Tenofovir

disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz.Bölüm 4.5).

Nükleozidler/nükleotidler ile üçlü tedavi
Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIV hastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken evrede direnç geliştiği rapor edilmiştir.

Yetişkinlerde böbrek ve kemikler üzerindeki etkileri
Renal etkiler: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin, hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

4

Renal izleme
Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek risk faktörü olmayan hastalarda da böbrek fonksiyonunun (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedaviden iki ila dört hafta sonra, üç ay sonra ve ardından her üç ila altı ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesi gerekir.

Renal Yönetim
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir yetişkin hastada serum fosfat düzeyi < 1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) veya kreatinin klerensi < 50 mL/dak olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrarda şeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8 proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi 50 mL/dak’nın veya serum fosfat düzeyi 1,0 mg/dL’nin (0,32 mmol/L) altına düşen yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yapılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda da tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve renal toksisite riski
Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullanan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksil fumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımından kaçınılamazsa, böbrek fonksiyonları her hafta izlenmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen ve renal disfonksiyon risk faktörleri bulunan hastalarda yüksek doz veya birden çok nonsteroid antiinflamatuar ilaca (NSAİİ) başlandıktan sonra akut böbrek yetmezliği olguları rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat bir NSAİİ ile birlikte uygulanacaksa böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Bir ritonavirle veya kobisistat ile güçlendirilmiş proteaz inhibitörüyle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda böbrek yetmezliği riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi gereklidir. Böbrek risk faktörleri bulunan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güçlendirilmiş bir proteaz inhibitörüyle birlikte uygulanması dikkatle değerlendirilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat, insan organik anyon taşıyıcısı (hOAT1) 1 ve 3 ya da 4 MRP (örneğin sidofovir gibi nefrotoksik olduğu bilinen bir tıbbi ürün) tarafından salgılanan tıbbi ürünleri alan hastalarda klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOAT1), tübüler sekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir.Sonuç olarak, taşıma proteinleri hOAT 1 ve 3 veya MRP 4 dahil olmak üzere böbrekte aynı yoldan salgılanan bu tıbbi ürünlerin farmakokinetiği, birlikte uygulanmaları halinde değişebilir. Mutlaka gerekli olmadıkça, böbrekte aynı yolak tarafından salgılanan bu ilaçların eş zamanlı kullanımı önerilmez, fakat eş zamanlı kullanımları kaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Böbrek yetmezliği
Böbrek fonksiyonu bozulmuş (kreatinin klerensi < 80mL/dak) yetişkin hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın renal güvenliliği yalnızca çok sınırlı derecede incelenmiştir.

Hemodiyaliz hastaları dahil, kreatinin klerensi < 50mL/dak olan yetişkin hastalar:
Böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenliliği ve etkililiğiyle ilgili veriler sınırlıdır.

5

Dolayısıyla, tenofovir disoproksil fumarat yalnızca tedavinin olası faydalarının olası risklerden daha ağır bastığı düşünülüyorsa kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi < 30 mL/dak) bulunan ve hemodiyalize ihtiyaç duyan hastalarda, tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir. Alternatif tedavi bulunmuyorsa, doz aralığı ayarlanmalı ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Kemikler üzerindeki etkileri:
Kalıcı veya kötüleşen kemik ağrısı olarak ortaya çıkabilen ve nadiren kırıklara neden olabilen osteomalazi gibi kemik anormallikleri, tenofovir disoproksil kaynaklı proksimal renal tübülopati ile ilişkili olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

HIV veya HBV ile enfekte hastalarda 144 haftaya kadar süren randomize kontrollü klinik çalışmalarda tenofovir disoproksil ile kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1). Bu KMY azalmaları genellikle tedavinin kesilmesinden sonra düzelmiştir. Diğer çalışmalarda (prospektif ve kesitsel), KMY’deki en belirgin azalmalar, güçlendirilmiş proteaz inhibitörü içeren bir rejimin parçası olarak tenofovir disoproksil ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür. Genel olarak, tenofovir disoproksil ile ilişkili kemik anormallikleri ve tenofovir disoproksilin kemik sağlığı ve kırık riski üzerindeki etkisine ilişkin uzun vadeli verilerin sınırlamaları göz önüne alındığında, osteoporozu olan veya kemik kırığı öyküsü olan hastalar için alternatif tedavi rejimleri düşünülmelidir. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorsa ya da tespit edildi ise, uygun konsültasyon yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyonda böbrekler ve kemikler üzerindeki etkileri
Kemik ve böbrek toksisitesinin uzun süreli etkileri ile ilişkili belirsizlikler bulunmaktadır. Ayrıca, böbrek toksisitesinin geri döndürülebilirliği tam olarak doğrulanamamaktadır. Bu nedenle, tedavisinin fayda/risk dengesinin vaka bazında yeteri kadar değerlendirilebilmesi, tedavi sırasında uygun izlemeye karar verilmesi (tedaviden çekilme kararı dahil) ve takviye ihtiyacının düşünülmesi için multidisipliner bir yaklaşım önerilmektedir.

Böbrek etkileri
GS-US-104-0352 klinik çalışmasında HIV-1 ile enfekte olmuş 2 ila <12 yaşındaki pediyatrik hastalarda proksimal renal tübülopati ile tutarlı böbrekle ilgili advers olaylar rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Renal izleme
Yetişkinlerde olduğu gibi renal fonksiyon (kreatinin klerensi ve serum fosfat) tedavi öncesinde değerlendirilmeli ve tedavi sırasında izlenmelidir (yukarıda anlatılmıştır).

Renal yönetim
Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir pediyatrik hastada serum fosfat düzeyinin < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) olduğu doğrulanırsa, kandaki potasyum ve idrardaki glukoz

ölçümü

hafta

yeniden

4.8,

Renal

anormalliklerden

şüphelenilirse veya renal anormallikler saptanırsa, tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin kesilmesinin göz önünde bulundurulması için bir nefroloji uzmanına danışılmalıdır. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olduğunda başka bir neden bulunamaması durumunda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine ara verilmesi düşünülmelidir.

Birlikte uygulama ve böbrek toksisite riski
Yetişkinlerle aynı öneriler geçerlidir (yukarıda anlatılmıştır).

Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

6

Tenofovir disoproksil fumarat böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda başlatılmamalıdır ve tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında böbrek yetmezliği gelişen pediyatrik hastalarda durdurulmalıdır.

Kemik etkileri
TERNAVİR kemik mineral dansitesinde azalmaya sebebiyet verebilir. Tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili kemik mineral dansitesindeki değişikliklerin uzun dönemdeki kemik sağlığı ve gelecekteki oluşabilecek kırıklar hakkındaki etkileri halihazırda bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.1). Kemik anormallikleri saptanırsa veya kemik anormalliklerinden şüphelenilirse, bir endokrinolog ve/veya nefroloji uzmanına danışılmalıdır.

Karaciğer hastalığı:
Karaciğer transplant hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır.

Tenofovir disoproksil fumaratın dekompanse karaciğer hastalığı olan HBV hastalarında ve Child- Pugh-Turcotte (CPT) skoru >9 olan HBV hastalarında etkililik ve güvenlilik verileri kısıtlıdır. Bu hastalar hepatik veya renal advers reaksiyonları deneyimleme açısında daha yüksek risk teşkil edebilirler. Bu yüzden, bu hasta popülasyonunda hepatobiliyer ve renal parametreler yakından izlenmelidir.

Hepatit alevlenmeleri
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Kronik hepatit B’deki spontan alevlenmeler, nispeten yaygın ve geçici olarak artan serum ALT seviyeleri ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlandıktan sonra, bazı hastalarda serum ALT seviyeleri artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda, serum ALT seviyelerindeki artışa, genellikle serum bilirubin konsantrasyonunda artış veya karaciğer yetmezliği eşlik etmemektedir. Sirozlu hastalar hepatit alevlenmesi ardından karaciğer yetmezliği için daha yüksek bir risk altında olabilir ve bu nedenle tedavi süresince yakından izlenmelidir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin alevlenmesi:
Hepatit B tedavisi kesilen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri raporlanmıştır. Tedavi sonrası alevlenmeler genellikle HBV DNA’sının artmasıyla ilişkilendirilmektedir ve çoğunluğunun kendini sınırladığı görülmektedir. Ancak, ölümcül de olabilecek şiddetli alevlenmeler raporlanmıştır. Karaciğer fonksiyonu, Hepatit B tedavisinin kesilmesinden sonra en az 6 ay boyunca tekrar eden aralıklarla klinik ve laboratuvar takibi ile izlenmelidir. Tenofovir disoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinin durdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısından yakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir. İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesi hepatik yetmezliğe yol açabileceğinden anti-hepatit B tedavisinin kesilmesi önerilmez.

Karaciğerdeki alevlenmeler, dekompanse karaciğer yetmezliği olan hastalarda özellikle ciddi ve bazen de ölümcüldür.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviral kombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır. Kronik etkin hepatit dahil olmak üzere önceden var olan karaciğer disfonksiyonu bulunan hastaların, antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) sırasında, karaciğer fonksiyonu anormalliklerinin sıklığında artış görülmektedir ve bu durum, standart uygulamaya göre izlenmelidir.

7

Bu hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme kanıtı varsa, tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Ancak, ALT’deki artışların, tenofovir tedavisi sırasında HBV klerensinin bir parçası olabileceği unutulmamalıdır. (bkz. yukarıda Hepatitin alevlenmesi).

Belirli Hepatit C virüsü antiviral ajanları ile kullanım

Tenofovir

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile birlikte uygulanmasının, özellikle tenofovir disoproksil fumarat ve bir farmakokinetik güçlendirici (ritonavir veya kobisistat) içeren bir HIV rejimi ile birlikte kullanıldığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarını artırdığı gösterilmiştir.

Tenofovir

sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ve bir farmakokinetik güçlendirici ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Ledipasvir/sofosbuvir,

tenofovir disoproksil fumarat ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü (örn. atazanavir veya darunavir) ile birlikte uygulanmasıyla ilişkili potansiyel riskler ve faydalar, özellikle böbrek

fonksiyon

Ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir veya sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir ile eş zamanlı tenofovir disoproksil fumarat ve güçlendirilmiş HIV proteaz inhibitörü alan hastalar, tenofovir disoproksil fumarat ile ilişkili advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir.

Laktik asidoz/steatozla birlikte şiddetli hepatomegali
Nükleozid analoglarının, TDF’i de içeren, tek başına ya da diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde kullanımıyla laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali, ölümcül vakalar da dahil, bildirilmiştir. Laktik asidozu veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında da oluşan hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulguları geliştiren tüm hastalarda TERNAVİR ile tedaviye ara verilmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ve glukoz düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipidler için, bazı durumlarda bir tedavi etkisine dair kanıt vardır ancak vücut ağırlığı artışını herhangi bir belirli tedaviyle ilişkilendiren güçlü bir kanıt yoktur. Kan lipidleri ve glukozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon
Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. Bu durum en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu rapor edilmiştir. Bunlar ağırlıklı olarak zidovudin içeren rejimlerle tedaviyle ilgilidir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik (hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) nadiren rapor edilmiştir. Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. Bu bulgular in utero dönemde nükleoz(t)id analoglarına maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen ciddi klinik bulgularla, özellikle de nörolojik bulgularla başvuran her çocuk için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu bulgular, HIV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcut antiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

8

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar, tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis jiroveci pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Ayrıca, otoimmün bozuklukları da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) immün reaktivasyon endikasyonunda meydana geldiği rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir.

Osteonekroz:Etiyolojininçok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen, osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı, eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir.

Yaşlılar
Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Yardımcı maddeler
TERNAVİR, laktoz monohidrat içerir. Sonuç olarak, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

İn vitro deneylerin sonuçlarına ve tenofovirin bilinen eliminasyon yoluna dayanılarak, diğer tıbbi ürünler ile tenofoviri içeren CYP450 etkileşimlerinin potansiyelinin düşük olduğu söylenebilir.

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyen ilaçlar
TERNAVİR, tenofovir disoproksil fumarat veya tenefovir alafenamid içeren başka herhangi bir tıbbi ürünle eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

TERNAVİR, adefovir dipivoksille eş zamanlı olarak uygulanmamalıdır.

Didanozin
Tenefovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve Tablo 1).

Renal yoldan elimine edilen tıbbi ürünler
Tenofovir esasen böbreklerden elimine edildiğinden, tenofovir disoproksil fumaratın böbrek fonksiyonunu azaltan veya transporter proteinleri hOAT 1, hOAT 3 veya MRP 4 (örn. sidofovir) aracılığıyla etkin tübüler sekresyon için rekabet eden tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması tenofovirin ve/veya birlikte uygulanan tıbbi ürünlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Yakın veya eş zamanlı nefroktoksik tıbbi ürün kullanımında tenofovir disoproksil fumarat

9

kullanımından

pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin-2 örnek olarak verilebilir, ancak örnekler bunlarla sınırlı değildir (bkz. Bölüm 4.4).

Takrolimus böbrek fonksiyonunu etkileyebildiğinden, tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte uygulandığında yakından izlenmesi önerilir.

Diğer etkileşimler
Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1’de sıralanmaktadır (artış “↑” ile, düşüş “↓” ile, değişim olmaması “↔︎” ile, günde iki kez “b.i.d.” ile ve günde bir kez “q.d.” ile gösterilmektedir.)

Tablo 1: Tenofovir disoproksil fumarat ve diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler

Terapötik alanlara göre tıbbi ürün (mg cinsinden doz)

İlaç düzeyleri üzerindeki etkileri EAA, Cmaks, Cmin’deki ortalama değişim yüzdesi

245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile birlikte
uygulamaya ilişkin öneri

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antiretroviraller

Proteaz inhibitörleri

Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.)

Atazanavir: EAA: ↓ %25 Cmaks: ↓ %28
Cmin: ↓ %26

Tenofovir:

EAA: ↑ %37

Cmaks: ↑ %34
Cmin: ↑ %29

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki
artış, böbrek
bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili
advers olayları
güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Lopinavir/Ritonavir (400b.i.d./100 b.i.d.)

Lopinavir/ritonavir: Lopinavir/ritonavir PK parametreleri üzerinde anlamlı bir etki bulunmamaktadır.

Tenofovir:
EAA: ↑ %32

Cmaks: ↔︎

Cmin: ↑ %51

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki
artış, böbrek
bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili
advers olayları
güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz.
Bölüm 4.4).

10

Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.)

Darunavir:
Darunavir/ritonavir PK parametreleri

yoktur.

Tenofovir: EAA: ↑ %22

Cmin: ↑ %37

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki
artış, böbrek
bozuklukları dahil, tenofovirle ilişkili
advers olayları
güçlendirebilir.

Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz.
Bölüm 4.4).

NRTI’lar

11

Didanozin

Tenofovir disoproksil ve didanozinin birlikte uygulanması didanozine sistemik maruziyette %40-60 artışa neden olur.

Tenofovir
disoproksil ve
didanozinin birlikte uygulanması
önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Didanozine
sistemik
maruziyetin
artması, didanozine bağlı advers
reaksiyonları
artırabilir. Nadiren, bazen ölümcül olan pankreatit ve laktik asidoz
bildirilmiştir.

Günde 400 mg’lık bir dozda tenofovir disoproksil ve
didanozinin birlikte uygulanması,
muhtemelen
fosforlanmış (yani etkin) didanozini
artıran bir hücre içi etkileşime bağlı
olarak CD4 hücre sayısında önemli bir azalma ile
ilişkilendirilmiştir.

Tenofovir
disoproksil tedavisi ile birlikte
uygulanan 250 mg didanozin azaltılmış dozu, HIV 1
enfeksiyonunun
tedavisi için test edilmiş çeşitli
kombinasyonlarda yüksek virolojik
başarısızlık oranları ile
ilişkilendirilmiştir.

12

Adefovir dipivoksil

EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksille eş
zamanlı olarak
uygulanmamalıdır (bkz.
Bölüm 4.4).

Entekavir

EAA: ↔︎

Cmaks: ↔︎

Tenofovir disoproksil fumarat entekavirle birlikte
uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik
etkileşimler bulunmamaktadır.

Hepatit C virüs antiviral ajanlar

Ledipasvir/Sofosbuvir (90

mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/Ritonavir (300

mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil (200 mg/245 mg

q.d.)1

Ledipasvir:
EAA: ↑ % 96
Cmaks: ↑ % 68
Cmin: ↑ % 118

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 42

Atazanavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 63

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑% 45

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 47
Cmin: ↑ % 47

Tenofovir disoproksilin
ledipasvir/sofosbuvir ve
atazanavir/ritonavir ile birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma konsantrasyonları, böbrek
bozukluklarını da içeren
advers reaksiyonların
artmasına neden olabilir.

Tenofovir disoproksil fumaratın ledipasvir/sofosbuvir ve bir
farmakokinetik güçlendirici
(örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında
güvenliliği belirlenmemiştir.

uygun

olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4).

13

Ledipasvir/Sofosbuvir (90

mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/Ritonavir (800

mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil (200 mg/245 mg

q.d.)1

Ledipasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Sofosbuvir:
EAA: ↓ % 27

Cmaks: ↓ %37

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 48

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ %50
Cmaks: ↑ %64
Cmin: ↑ % 59

Tenofovir disoproksil
fumaratın
ledipasvir/sofosbuvir ve darunavir/ritonavir ile
birlikte uygulanmasının
sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların
artmasına neden olabilir.

Tenofovir disoproksil
fumaratın
ledipasvir/sofosbuvir ve bir farmakokinetik
güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Başka alternatiflerin uygun olmaması halinde, sık renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte kullanılabilir.(bkz. Bölüm 4.4).

14

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtrisitabin /Tenofovir disoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Ledipasvir:
EAA: ↓ % 34
Cmaks: ↓% 34
Cmin: ↓ % 34

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 98
Cmaks: ↑ % 79
Cmin: ↑ % 163

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları
dahil tenofovir
disoproksil ile ilişkili
advers reaksiyonları
güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

15

Ledipasvir/Sofosbuvir (90

mg/400 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Rilpivirin/Ten

ofovir disoproksil

(200 mg/25 mg/245 mg

q.d.)

Ledipasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks : ↔︎
Cmin: ↔︎

Rilpivirin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 40
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 91

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları
dahil tenofovir
disoproksil ile ilişkili
advers reaksiyonları
güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

16

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ledipasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Dolutegravir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 65
Cmaks: ↑% 61
Cmin: ↑ % 115

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki artış
böbrek bozuklukları dahil tenofovir disoproksil ile ilişkili advers
reaksiyonları
güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

17

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil
(200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 42

Velpatasvir:
EAA: ↑ % 142
Cmaks: ↑ % 55
Cmin: ↑ % 301

Atazanavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 39

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↑ % 29

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 55
Cmin: ↑ % 39

Tenofovir disoproksil
sofosbuvir/velpatasvir ve atazanavir/ritonavir ile
birlikte uygulanmasının sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların
artmasına neden olabilir.

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik
güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve sık renal izleme yapılmalıdır. (bkz Bölüm 4 4)

18

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↓% 28
Cmaks: ↓ % 38

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 24
Cmin: ↔︎

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 39
Cmaks: ↑% 55
Cmin: ↑ % 52

Tenofovir disoproksil
sofosbuvir/velpatasvir ve darunavir/ritonavir ile
birlikte uygulanması
sonucunda tenofovirin
yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların
artmasına neden olabilir.

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik
güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve sık renal izlem yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

19

Sofosbuvir/Velpatasvir (400

mg/100 mg q.d.) +

Lopinavir/Ritonavir (800

mg/200 mg q.d.) +

Emtrisitabin/Tenofovir

disoproksil (200 mg/245 mg

q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↓ % 29
Cmaks: ↓ % 41

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 30
Cmin: ↑ % 63

Lopinavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Ritonavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 42
Cmin: ↔︎

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve lopinavir/ritonavir ile
birlikte uygulanmasının
sonucu olarak tenofovirin yükselen plazma
konsantrasyonları, böbrek bozukluklarını da içeren advers reaksiyonların
artmasına neden olabilir.

Tenofovir disoproksilin
sofosbuvir/velpatasvir ve bir farmakokinetik
güçlendirici (örn. ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği belirlenmemiştir.

Kombinasyon dikkatli kullanılmalı ve sık renal izlem yapılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.4).

20

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +
Raltegravir (400 mg b.i.d) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Raltegravir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ % 21

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 40
Cmaks: ↑ % 46
Cmin: ↑ % 70

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovire maruziyette artış, böbrek
bozuklukları dahil
tenofovir disoproksil
fumarat ile ilişkili
advers reaksiyonları
güçlendirebilir. Böbrek fonksiyonu yakından
izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

21

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +
Efavirenz/Emtrisitabin/
Tenofovir disoproksil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑% 38

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↓ % 53
Cmaks: ↓ % 47
Cmin: ↓ % 57

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 81
Cmaks: ↑ % 77
Cmin: ↑ % 121

Sofosbuvir/velpatasvir ve efavirenzin birlikte uygulanmasının
velpatasvirin plazma konsantrasyonlarını
düşürmesi
beklenmektedir.

Sofosbuvir/velpatasvirin efavirenz ile birlikte
uygulanacağı tedaviler önerilmemektedir.

22

Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) +
Emtrisitabin/Rilpivirine/
Tenofovir disoproksil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Rilpivirin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ %40
Cmaks: ↑ % 44
Cmin: ↑ % 84

Doz ayarlaması
önerilmemektedir.

Tenofovir
maruziyetindeki artış, böbrek bozuklukları
dahil tenofovirle ilişkili advers olayları
güçlendirebilir.

Renal fonksiyon
yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

23

Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voksilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtrisitabin/Tenofovir
disoproksil (200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 30
Cmin: UY

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks:↔︎
Cmin: UY

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Voksilaprevir:
EAA: ↑ % 143
Cmaks:↑ % 72
Cmin: ↑ % 300

Darunavir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↓ % 34

Ritonavir:
EAA: ↑ % 45
Cmaks: ↑ % 60
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↑ % 39
Cmaks: ↑ % 48
Cmin: ↑ % 47

Tenofovir disoproksilin sofosbuvir/velpatasvir/vo ksilaprevir ve
darunavir/ritonavir ile
birlikte uygulanması
sonucu tenofovirin
yükselen plazma
konsantrasyonları,
böbrek bozukluklarını da içeren advers
reaksiyonların artmasına neden olabilir. Tenofovir disoproksil
sofosbuvir/velpatasvir/vo ksilaprevir ve bir
farmakokinetik
güçlendirici (örn.

ritonavir veya kobisistat) ile birlikte kullanımında güvenliliği
belirlenmemiştir. Sık
renal izleme yapılması uyarısıyla birlikte dikkatli kullanılmalıdır (bkz.

Bölüm 4.4).

24

Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtrisitabin
/Tenofovir disoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 19

GS-3310072:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↓ % 23

Efavirenz:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎
Cmin: ↔︎

Tenofovir:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑ % 25
Cmin: ↔︎

Doz ayarlaması gerekmez.

1 Ledipasvir/sofosbuvir ile eş zamanlı dozlanması sonucu ortaya çıkan veriler. Aşamalı uygulama (12 saat arayla) benzer sonuçlar vermiştir.

2 Sofosbuvirin dolaşımdaki baskın metaboliti.

3 HCV ile enfekte hastalarda beklenen voksilaprevir maruziyetini elde etmek için 100 mg ek voksilaprevir ile yapılan çalışma.

UY: Uygulaması yoktur.

Diğer tıbbi ürünlerle yürütülen çalışmalar
Tenofovir disoproksil emtrisitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, sakinavir (ritonavirle güçlendirilmiş), metadon, ribavirin, rifampisin, takrolimus veya hormonal kontraseptif norgestimat/etinil estradiol ile birlikte uygulandığında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Yiyecek tenofovirin biyoyararlanımı arttırdığından tenofovir disoproksil fumarat yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimi hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon: Özel popülasyonlarda ilaç etkileşimi hakkında bilgi bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hormonal ilaçlarla etkileşime ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Gebe kalmamak için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

25

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda tenofovir disoproksil kullanımı için herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmaları (bkz. bölüm 5.3) doğumdan sonra gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da gelişimi için doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir.

Gebe kadınlar üzerindeki çok sayıda (1.000’den fazla gebelik sonucu) veriler tenofovir disoproksil fumarat ile ilişikili herhangi bir malformasyon veya fötal/neonatal toksisite varlığı göstermemiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar reprodüktif toksisite göstermemiştir. (bkz. bölüm 5.3). Gebelik sırasında, gerekli görülmesi halinde, tenofovir disoproksil fumarat kullanımı göz önünde bulundurulabilir.

Literatürde, gebeliğin üçüncü trimesterinde, hepatit B immün globulin ve hepatit B aşısına ek olarak, annelere tenofovir disoproksil verilmesinin, anneden bebeğe HBV bulaşma riskini azalttığı gösterilmiştir.

Kontrollü üç klinik çalışmada, kronik HBV enfeksiyonu olan toplam 327 gebe kadına gebeliğin 28 ila 32. haftasından doğumdan 1 ila 2 ay sonrasına kadar günde bir kez tenofovir disoproksil (245 mg) uygulanmış; kadınlar ve bebekleri doğumdan sonra 12 aya kadar takip edilmiştir. Bu veriler ile herhangi bir güvenlik sinyali elde edilmemiştir.

Laktasyon dönemi
Tenofovir insan sütüne çok az miktarda geçer ve bebeklerin anne sütü yoluyla maruziyeti önemsiz kabul edilir. Uzun süreli veriler sınırlı olmakla birlikte, emzirilen bebeklerde advers reaksiyon bildirilmemiştir ve tenofovir disoproksil kullanan HBV ile enfekte anneler emzirebilir.

Genel bir kural olarak, bebeğe HIV bulaşmasını engellemek için, HIV ile enfekte kadınların bebeklerini emzirmemeleri gerekmektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Tenofovir disoproksil fumarat’ın üreme yeteneği/fertilite üzerine etkisi hakkında kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın fertilite üzerinde zararlı etkilerinin olduğunu göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti
HIV-1 ve hepatit B: Tenofovir disoproksil fumarat alan hastalarda, kimi zaman kemik anormalliklerine yol açan (nadiren kırıklara katkı yapan), seyrek görülen böbrek fonksiyon bozukluğu, böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) olayları rapor edilmiştir. TERNAVİR alan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

26

HIV-1: Hastaların yaklaşık üçte birinin, diğer antiretroviral ajanlar ile kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sonrasında advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. Bu reaksiyonlar genellikle hafif ila orta şiddette gastrointestinal olaylardır. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’i, gastrointestinal olaylara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.

Hepatit B: Hastaların yaklaşık dörtte birinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin ardından, çoğu hafif ciddiyette advers reaksiyonlar yaşaması beklenebilir. HBV enfekte hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumarata karşı en sık meydana gelen advers reaksiyon bulantıdır (%5,4).

Tedavi alan hastalarda ve hepatit B tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmesi rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Tenofovir disoproksil fumarat için advers reaksiyon değerlendirmesinde klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen veriler esas alınmıştır. Tüm advers reaksiyonlar Tablo 1’de sunulmaktadır.

HIV-1 klinik çalışmalar: Advers reaksiyonların HIV-1 klinik çalışma verilerinden değerlendirilmesi 24 hafta süreyle diğer antiretroviral tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n= 443) veya plasebo (n= 210) tedavisi alan, tedavi deneyimine sahip 653 hastadaki iki çalışmada ve ayrıca daha önce tedavi görmemiş 600 hastanın 144 hafta süreyle lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarate olarak) (n= 299) veya stavudin (n= 301) tedavisi aldığı bir çift-kör karşılaştırmalı kontrollü çalışmada edinilen deneyime dayanmaktadır.

Hepatit B klinik çalışmaları: HBV klinik çalışması verilerinden advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, esasen kronik hepatit B’li ve kompanse karaciğer hastalığı olan 641 yetişkin hastanın, 48 hafta süreyle günde 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 426) veya günde 10 mg adefovir dipivoksil (n= 215) tedavisi aldığı çift kör, karşılaştırmalı, kontrollü iki çalışmada edinilen deneyim esas alınmaktadır. 384 hafta boyunca sürekli tedavi ile gözlenen advers reaksiyonlar, tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profiliyle tutarlıdır. Tedavinin ilk 4 haftasından sonra başlangıç olarak, yaklaşık -4,9 mL/dak.’lık (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) veya -3,9 mL/dak./1,73 m2 ‘lik (Böbrek Hastalığında Diyetin Modifikasyonu [MDRD] denklemi kullanılarak) bir azalmanın ardından, tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi uygulanan hastalarda bildirilen, böbrek fonksiyonunun başlangıç sonrası yıllık azalma oranı yılda -1,41 mL/dak. (Cockcroft Gault denklemi kullanılarak) ve yılda -0,74 mL/dak./1,73 m2 (MDRD denklemi kullanılarak) olmuştur.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar: Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın güvenlilik profili, yetişkin hastaların 48 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) veya emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) veya entekavir (n= 22) tedavisi aldığı çift kör, aktif kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir (GS-US-174-0108).

Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, hastaların %7’si bir advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmıştır; hastaların %9’u 48. haftaya kadar serum kreatininde ≥0,5 mg/dL’lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2 mg/dL’lik doğrulanmış düşüş yaşamıştır; birleştirilmiş tenofovir içeren kollar ile entekavir kolu arasında istatistiksel

27

olarak anlamlı farklar görülmemiştir. 168 haftadan sonra, tenofovir disoproksil fumarat grubunun %16’sı (7/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunun %4’ü (2/45) ve entekavir grubunun %14’ünde (3/22) tolere edilebilirlik düşük bulunmuştur. Tenofovirdisoproksilfumaratgrubunun%13’ü(6/45),emtrisitabinartıtenofovir

disoproksil fumarat grubunun %13’ü (6/45) ve entekavir grubunun %9’unda (2/22) serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dL’lik doğrulanmış artış veya < 2 mg/dL’lik doğrulanmış serum fosfat düzeyi görülmüştür.

168 haftada, dekompanse karaciğer hastalığı bulunan bu hasta popülasyonda ölüm oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %13 (6/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %11 (5/45) ve entekavir grubunda %14 (3/22) olmuştur. Hepatosellüler karsinom oranı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %18 (8/45), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat grubunda %7 (3/45) ve entekavir grubunda %9 (2/22) olmuştur.

Başlangıç Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru yüksek olan gönüllülerin ciddi advers olay geliştirme riski daha yüksek olmuştur (bkz. bölüm 4.4).

Lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastalar: Lamivudine dirençli 280 hastanın 240 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat (n= 141) veya emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat (n= 139) tedavisi aldığı randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US- 174-0121) tenofovir disoproksil fumarata karşı herhangi bir yeni advers reaksiyon gözlenmemiştir.

Tedaviye şüpheli (en azından olası) ilişkisi bulunan advers reaksiyonlar vücut sistem organ sınıfı ve sıklığa göre aşağıda listelenmektedir. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur. Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Klinik çalışma ve pazarlama sonrası deneyime dayanılarak tenofovir disoproksil ile ilişkilendirilen advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Sıklık

Tenofovir disoproksil fumarat

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Çok yaygın:

Hipofosfatemi1

Hipokalemi1

Seyrek:

Laktik asidoz

Sinir sistemi hastalıkları:

Çok yaygın:

Baş dönmesi

Yaygın:

Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıkları:

Çok yaygın:

İshal, kusma, bulantı

Yaygın:

Karın ağrısı, karında şişkinlik, gaz

Pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın:

Transaminazlarda artış

Seyrek:

Hepatik steatoz, hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Çok yaygın:

Döküntü

Seyrek:

Anjiyoödem

28

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları:

Yaygın:

3
Kemik mineral yoğunluğunda azalma

Rabdomiyoliz1, kas güçsüzlüğü1

Seyrek:

Osteomalasi (kemik ağrısı olarak kendini gösterir ve seyrek olarak kırıklara 1,2 1
katkıda bulunur) , miyopati

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yüksek kreatinin, proksimal renal tübülopati (Fanconi sendromu dahil)

Seyrek:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, akut tübüler nekroz, nefrit (akut interstisyel nefrit
dahil)2, nefrojenik diabetes insipidus

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları:

Çok yaygın:

Asteni

Yaygın:

Yorgunluk

1Bu advers reaksiyon, proksimal renal tübülopatinin sonucu olarak meydana gelebilir. Bu rahatsızlığın yokluğunda, tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle nedensel olarak ilişkili kabul edilmez.

2Bu advers reaksiyon pazarlama sonrası gözetimle tanımlanmış, fakat randomize kontrollü klinik çalışmalarda veya tenofovir disoproksil fumarat genişletilmiş erişim programında gözlenmemiştir. Sıklık kategorisi, randomize kontrollü çalışmalarda ve genişletilmiş erişim programında (n= 7319) tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan toplam hasta sayısına dayalı bir istatistiksel hesaplamadan tahmin edilmiştir.

3Bu advers reaksiyonun sıklığı HBV infekte hastalarda TDF ile yapılan farklı klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik verisine dayanılarak tahmin edildi (bkz Bölüm 4.4 ve 5.1).

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

HIV-1 ve hepatit B:
Böbrek yetmezliği: TERNAVİR böbrek hasarına neden olabileceğinden, böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8 Güvenlilik profilinin özeti).

Tenofovir disoproksil fumarat kesildikten sonra proksimal renal tübülopati genellikle düzelmiş veya iyiye gitmiştir. Ancak, bazı hastalarda kreatinin klerensindeki düşüşler tenofovir disoproksil fumarate kesilmesine rağmen tam olarak düzelmemiştir. Böbrek yetmezliği riski altındaki hastalarda (başlangıç renal risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı olan hastalar veya eş zamanlı nefrotoksik ilaçlar alan hastalar gibi) tenofovir disoproksil fumarat kesilmesine rağmen böbrek fonksiyonlarının tam olarak düzelmeme riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktik asidoz
Laktik asidoz vakaları, tek başına veya diğer antiretrovirallerle kombinasyon halinde tenofovir disoproksil kullanımı ile bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan bireyler gibi predispozan faktörleri olan hastalar veya laktik asidozu indüklediği bilinen eş zamanlı ilaçlar alan hastalarda, ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tenofovir disoproksil tedavisi sırasında ciddi laktik asidoz görülme riski bulunmaktadır.

HIV-1:
Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glukoz düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

29

İmmün reaktivasyon sendromu: Antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan, HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir. Ayrıca, otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığıve otoimmün hepatit gibi) rapor edilmiştir; bununla birlikte, raporlanan başlangıca kadar geçen süreler daha değişkendir ve bu olaylar tedavi başladıktan aylar sonra da meydana gelebilmektedir (bkz. bölüm 4.4).

Osteonekroz: Osteonekroz vakaları özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz.bölüm 4.4).

Hepatit B:
Tedavi sırasında hepatit alevlenmeleri: Daha önce nükleozid almamış hastalardaki çalışmalarda, tenofovir disoproksil fumaratla tedavi edilen hastaların %2,6’sında tedavi sırasında ULN’nin (normalin üst limiti) > 10 katı ve başlangıç değerinin > 2 katı olan ALT yükselmeleri görülmüştür. ALT yükselmelerinin başlangıcına kadar geçen medyan süre 8 haftadır; bunlar, kesintisiz tedaviyle düzelmiştir ve vakaların çoğunluğunda, ALT yükselmesinden önce veya ALT yükselmesiyle aynı anda görülen viral yükteki ≥ 2 log10 kopya/mL’lik düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri: HBV ile enfekte hastalarda, HBV tedavisi kesildikten sonra hepatit alevlenmelerine ilişkin klinik kanıt ve laboratuvar kanıtı görülmüştür (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:
HIV-1:

Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 48 hafta diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde tenofovir disoproksil fumarat (n = 93) veya plasebo/aktif komparatör (n = 91) tedavisi alan HIV-1 ile enfekte (2 ila<18 yaşlarında) 184 pediyatrik hastadaki iki randomize çalışma (GS-US-104-0321 ve GS-US-104-0352 çalışmaları) esas alınmaktadır. (bkz. Bölüm 5.1). Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi olan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti ve bkz. Bölüm 5.1).

Pediyatrik hastalarda – kemik mineral yoğunluğunda (KMY) azalmalar rapor edilmiştir. HIV-1 ile enfekte adolesanlarda, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z- skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur. HIV-1 ile enfekte çocuklarda, tenofovir disoproksil fumarata geçen gönüllülerde gözlenen KMY Z skorları stavudin veya zidovudin içeren rejimde kalan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

GS-US-104-0352 çalışmasında (medyan tenofovir disoproksil fumarat maruziyeti 331 hafta) tenofovir disoproksil fumarat alan 89 pediyatrik hastadan 8 hasta (% 9), çalışma ilacının yol açtığı renal advers olaylar nedeniyle çalışmadan çıkarılmıştır. 5 gönüllünün (% 5,6) laboratuvar bulguları proksimal renal tübülopati ile tutarlıdır, bunlardan 4’ünün tenofovir disoproksil tedavisi kesilmiştir. 7 hastanın tahmini glomerülar filtrasyon (GFR) hız değerleri 70 ve 90 mL/dak/1,73 m2 arasındadır. Aralarından 3’ünün tahmini GFR değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşüş yaşadığı ve GFR’nin tenofovir disoproksil fumaratın kesilmesinden sonra iyileştiği görülmüştür.

30

Kronik hepatit B: Advers reaksiyonların değerlendirilmesinde, 72 hafta süreyle 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) (n= 52) veya plasebo (n= 54) tedavisi alan kronik hepatit B’li 106 adölesan hastada (12 ila < 18 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0115 çalışması) ve 48 hafta süreyle tenofovir disoproksil (n = 60) veya plasebo (n = 29) tedavisi alan kronik hepatit B’li 89 hastada (2 ila <12 yaşlarında) yürütülen randomize bir çalışma (GS-US-174-0144) esas alınmaktadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alan pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, yetişkinlerde yürütülen tenofovir disoproksil fumarat klinik çalışmalarında gözlenenlerle tutarlıdır (bkz. bölüm 4.8 ve 5.1).

HBV ile enfekte adolesanlarda (2 ila <18 yaşlarında) KMY’de azalmalar gözlenmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerde gözlenen KMY Z-skorları plasebo alan gönüllülere kıyasla daha düşük olmuştur (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Yaşlılar: Tenofovir disoproksil fumarat, 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması daha olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat renal toksisiteye neden olabileceğinden, TERNAVİR ile tedavi edilen ve böbrek yetmezliği bulunan yetişkin hastalarda renal fonksiyonun yakından izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.2). Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda tenofovir disoproksil fumaratın kullanımı önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu

Türkiye

(www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz Aşımı ve tedavisi

Bulgular:
Doz aşımı oluştuğu takdirde, hasta toksisite belirtileri için izlenmeli (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.3) ve gereken şekilde standart destek tedavisi uygulanmalıdır.

Tedavi:
Tenofovir, hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir; tenofovirin medyan hemodiyaliz klerensi 134 mL/dak’tır. Tenofovirin peritoneal diyaliz ile eliminasyonu araştırılmamıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, direk etkili antiviraller, nukleozid ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri ATC kodu: J05AF07

Etki mekanizması ve farmakodinamik etki
Tenofovir disoproksil fumarat, ön ilaç olan tenofovir disoproksilin fumarat tuzudur. Tenofovir disoproksil absorbe edilir ve bir nükleozid monofosfat (nükleotid) analoğu olan etkin madde tenofovire dönüştürülür. Tenofovir daha sonra yapısal olarak eksprese edilen hücresel enzimler aracılığıyla aktif metaboliti olan tenofovir difosfata dönüştürülür.

31

Tenofovir difosfatın intrasellüler yarı ömrü, aktive periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC’ler) 10 saat, dinlenme halindeki periferik kan mononükleer hücrelerinde ise 50 saattir. Tenofovir difosfat, doğal deoksiribonükleotid substratı ile doğrudan bağlanmayarışına girerek DNA’ya dahil edildikten sonra DNA zinciri sonlandırması yoluyla HIV-1 revers transkriptaz ve HBV polimerazları inhibe eder. Tenofovir difosfat sellüler polimerazlar α, β ve γ’nın zayıf bir inhibitörüdür. 300 mikromol/L’ye kadar olan konsantrasyonlardaki tenofovir, in vitro tayinlerde, mitokondriyal DNA sentezi ya da laktik asit üretimi üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

HIV ile ilgili veriler
HIV in-vitro anti-viral aktivite: HIV-1IIIB’nin doğal tip laboratuvar suşunun %50 inhibisyonu (IC50) için gereken tenofovir konsantrasyonu, lenfoid hücre serilerinde 1-6 µmol/L, PBMC’lerdeki primer HIV-1 alt tip B izolatlarına karşı ise 1,1mikromol/L ‘dir. Tenofovir ayrıca HIV-1 alt tipleri A, C, D, E, F, G ve O’ya ve primer monosit/makrofaj hücrelerinde HIVBaL’a karşı etkindir. Tenofovir, MT-4 hücrelerinde 4,9 mikromol/L ‘lik IC50 ile HIV-2’ye karşı in vitro aktivite gösterir.

Direnç: Tenofovire duyarlılığı azalmış HIV-1 suşları ve revers transkriptazdaki K65R mutasyonu in vitro olarak ve bazı hastalarda seçilmiştir (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). K65R mutasyonunu barındıran suşları bulunan, daha önce antiretroviral almış hastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4). Ayrıca, HIV-1 ters transkriptazda tenofovir tarafından bir K70E substitüsyonu seçilmiştir ve tenofovire düşük alt düzey duyarlılıkla sonuçlanır.

Daha önce tedavi almış hastalardaki klinik çalışmalarda, nükleozid inhibitörlerine dirençli HIV-1 suşlarına karşı 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) anti-HIV aktivitesi değerlendirilmiştir. Sonuçlar, HIV’leri M41L veya L210W revers transkriptaz mutasyonunu içeren, timidin analoguyla ilişkili 3 veya daha fazla mutasyonu (TAM) eksprese eden hastaların, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine cevaplarının azaldığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Tenofovir disoproksil fumaratın tedavi deneyimine sahip veya daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerdeki etkisi sırasıyla 48 haftalık ve 144 haftalık çalışmalarda gösterilmiştir.

GS-99-907 çalışmasında, tedavi deneyimine sahip 550 yetişkin hasta, plasebo veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile 24 hafta tedavi edilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı 427 hücre/mm3, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 3,4 log10 kopya/mL (hastaların %78’inin 5.000 kopya/mL’den az viral yükü vardır) ve önceki HIV tedavisi süresi ortalama 5,4 yıldır. 253 hastadan alınan HIV izolatlarının başlangıç genotopik analizi, hastalarının %94’ünde nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili HIV-1 direnç mutasyonlarının bulunduğunu, %58’inde proteaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ve %48’inde non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri ile ilişkili mutasyonlar bulunduğunu ortaya koymuştur.

24. haftada, logıo plazma HIV-1 RNA düzeylerindeki başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişim (DAVG24), plasebo ve 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan kişiler için -0,03 logıo kopya/mL ve -0,61 logıo kopya/mL’dir (p <0,0001). CD4 sayımı için 24. haftada (DAVG24) başlangıca göre zaman ağırlıklı ortalama değişimde 245 mg tenofovir disoproksil lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark görülmüştür (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) için +13 hücre/mm3’e karşı plasebo için -11 hücre/mm3, p değeri = 0,0008). Tenofovir disoproksil fumarata antiviral cevap 48 hafta boyunca sürmüştür (DAVG48 -0,57 logıo kopya/mL’dir, HIV-1 RNA düzeyi 400 veya 50

32

kopya/mL’nin altında olan hastaların oranı sırasıyla %41 ve %18’dir). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ile tedavi edilen sekiz hasta (%2) ilk 48 hafta içinde K65R mutasyonu geliştirmiştir.

GS-99-903 çalışmasının 144 haftalık, çift-kör, etkin madde kontrollü fazında, antiretroviral tedavi görmemiş, HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda lamivudin ve efavirenz ile kombinasyon halinde kullanıldığında stavudine karşı 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ortalama CD4 hücre sayımı, 279 hücre/mm3’tür, başlangıçtaki ortalama plazma HIV-1 RNA düzeyi 4,91 logıo kopya/mL’dir, hastaların %19’unda semptomatik HIV-1 enfeksiyonu ve %18’inde AIDS vardır. Hastalar başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımına göre gruplandırılmıştır. Hastaların %43’ünün başlangıçtaki viral yükü > 100.000 kopya/mL’dir ve %39’unun CD4 hücre sayımı < 200 hücre/mL’dir.

Tedavi amaçlı analize göre (eksik veriler ve antiretroviral tedavide (ART) değişiklik başarısızlık olarak düşünülmektedir), 48 haftalık tedavide HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mL ve 50 kopya/mL’nin altında olan hastaların oranı 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %80 ve %76 iken, bu oranlar stavudin kolunda %84 ve %80’dir. 144. haftada, HIV-1 RNA düzeyi 400 kopya/mL ve 50 kopya/mL’nin altında olan hastaların oranı, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sırasıyla %71 ve %68 iken, bu oran stavudin kolunda %64 ve %63’tür.

48 haftalık tedavide HIV-1 RNA ve CD4 sayımında başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer olmuştur (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3,09 logıo ve -3,09 logıo kopya/mL; +169 ve +167 hücre/mm3). 144 haftalık tedavide, başlangıca göre ortalama değişim her iki tedavi grubunda da benzer kalmıştır (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) ve stavudin gruplarında sırasıyla -3,07 ve-3,03 logıo kopya/mL; +263 ve +283 hücre/mm3). Başlangıçtaki HIV-1 RNA ve CD4 sayımından bağımsız olarak, 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisine tutarlı bir cevap elde edildiği görülmüştür.

Tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastalarda, etkin kontrol grubuna göre hafif yüksek oranda K65R mutasyonu oluşmuştur (%2,7 karşı %0,7). K65R bulunan tüm vakalarda efavirenz veya lamivudin direnci mutasyon oluşumundan önce vardır veya mutasyon oluşumuyla birlikte ortaya çıkmıştır. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolunda sekiz hastada K65R’yi gösteren HIV vardır, bunlardan 7’si tedavinin ilk 48 haftasında ve sonuncusu 96. haftada meydana gelmiştir. 144. haftaya kadar başka hiçbir K65R gözlenmemiştir. Tenofovir disoproksil (fumarat olarak) kolundaki bir hasta virüste K70E substitüsyonu geliştirmiştir. Hem genotipik hem de fenotipik analizlerden, tenofovire karşı dirence ilişkin başka yolaklar olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

HBV ile ilgili veriler
İn vitro HBV antiviral aktivitesi: Tenofovirin HBV’ye karşı in vitro antiviral aktivitesi HepG2 2.2.15 hücre dizisinde değerlendirilmiştir. Tenofovire yönelik EC50 değerleri 0,14 ila 1,5 mikromol/L aralığındadır. CC50 (%50 sitotoksisite konsantrasyonu) değerleri > 100 mikromol/L’dir.

Direnç: Tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir HBV mutasyonu tanımlanmamıştır (bkz. Klinik etkililik ve güvenlilik). Hücre esaslı tayinlerde, lamivudin ve telbivudine direnç ile ilişkili rtV173L, rtL180M ve rtM204I/V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 0,7 ila 3,4 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Entekavire direnç ile ilişkili rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V ve rtM250V mutasyonlarını eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal 33

tip virüsün 0,6 ila 6,9 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. Adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları rtA181V ve rtN236T’yi eksprese eden HBV suşları, tenofovire karşı doğal tip virüsün 2,9 ila 10 katı arasında değişen bir duyarlılık göstermiştir. rtA181T mutasyonunu içeren virüsler tenofovire duyarlı kalmıştır; EC50 değerleri doğal tip virüsün 1,5 katıdır.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Tenofovir disoproksil fumaratın faydasının gösteriminde, önceki tedavinin başarısız olduğuna dair klinik kanıt bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, HBeAg pozitif ve HBeAg negatif kronik hepatit B’li yetişkinlerdeki cevaplar esas alınmaktadır.

Tedavi edilen hastalar, daha önce hiç tedavi almamış, daha önce lamivudin almış, daha önce adefovir dipivoksil almış ve başlangıçta lamivudine ve/veya adefovir dipivoksile direnç mutasyonları olan hastaları içermiştir. Ayrıca, kompanse hastalarda da histolojik cevaplara dayanarak fayda gösterilmiştir.

48 haftada kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda edinilen deneyim (GS-US- 174- 0102 ve GS-US-174-0103): Kompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile adefovir dipivoksilin karşılaştırıldığı iki randomize, faz 3 çift kör çalışmadan 48 hafta boyunca elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır. GS- US-174-0103 çalışması HBeAg pozitif 266 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilirken, GS-US-174-0102 çalışması HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 375 (randomize ve tedavi edilmiş) hastada gerçekleştirilmiştir.

Bu çalışmaların her ikisinde de, tenofovir disoproksil fumarat, tam cevap birincil etkinlik bitiş noktası açısından (HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/mL ve Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) adefovir dipivoksilden anlamlı oranda üstündür. 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi ayrıca, adefovir dipivoksil 10 mg tedavisiyle karşılaştırıldığında, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/mL olan, anlamlı oranda daha fazla hastayla ilişkilendirilmiştir. Her iki tedavide de, 48. haftada histolojik cevap (Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır) açısından benzer sonuçlar elde edilmiştir (bkz.Tablo 3).

GS-US-174-0103 çalışmasında, 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubunda adefovir dipivoksil grubuna göredaha fazla hastada ALT normalizasyonu elde edilmiş ve HBsAg kaybına ulaşılmıştır (bkz. Tablo 3).

34

Tablo 3. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda 48. haftadaki etkililik parametreleri

174-0102
Çalışması
(HBeAg Negatif)

174-0103
Çalışması
(HBeAg Pozitif)

Parametre

245 mg
tenofovir
disoproksil (fumarat
olarak)
n= 250

10 mg adefovir dipivoksil
n= 125

245 mg
tenofovir
disoproksil (fumarat
olarak)
n=176

10 mg
adefovir
dipivoksil n=90

Tam Cevap (%)a

71*

49

67*

12

Histoloji

Histolojik Cevap (%)b

72

69

74

68

Başlangıca göre

medyan HBV DNA

azalmasıc

(log10 kopya/mL)

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

HBV DNA (%) < 400 kopya/mL (< 69 IU/mL)

93*

63

76*

13

ALT (%)
Normalize ALTd

76

77

68*

54

Seroloji
(%)
HBeAg
Kaybı/Serokonversiyon

Geçerli değildir

HBsAg
Kaybı/Serokonversiyon

3*/l

* adefovir dipivoksile karşı p< 0,05,
a Tam cevap, HBV DNA düzeyleri < 400 kopya/mL ve Knodell fıbrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme olarak tanımlanmaktadır, b Knodell fibrozunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme, c Başlangıçtaki HBV DNA’sına göre medyan değişim yalnızca başlangıçtaki HBV DNA’sı ve tayinin saptanabilirlik limiti (LOD) arasındaki farkı yansıtır, d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile karşılaştırıldığında HBV DNA düzeyleri saptanamayan (< 169 kopya/mL [< 29 IU/mL]; Roche Cobas Taqman HBV tayininin ölçüm limiti), anlamlı oranda daha fazla hasta ile ilişkilendirilmiştir (sırasıyla GS-US-174-0102 çalışması; %91, %56 ve GS-US-174-0103 çalışması; %69, %9).

35

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmaları birleştirildiğinde, başlangıçta nükleozid deneyimi olan (n=51) ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş (n=375) hastalar ile ALT’si normal (n=21) ve anormal (n=405) olan hastalarda tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen cevap karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Nükleozid deneyimi olan 51 hastadan 49’u önceden lamivudinle tedavi edilmiştir. Nükleozid deneyimi olan hastaların %73’ü ve daha önce nükleozid tedavisi görmemiş hastaların %69’u tedavide tam cevaba ulaşmıştır; nülkeozid tedavisi almış hastaların %90’ı ve daha önce nükleozid deneyimi olmayan hastaların %88’i, < 400 kopya/mL’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır. Başlangıçta ALT’si normal hastaların tamamı ve başlangıçta ALT’si anormal hastaların %88’i < 400 kopya/mL’lik HBV DNA supresyonuna ulaşmıştır.

GS-US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında 48 haftayı geçen deneyim: GS- US-174-0102 ve GS-US-174-0103 çalışmalarında, 48 hafta çift kör tedavi gördükten sonra (245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 10 mg adefovir dipivoksil), hastalar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisinde hiçbir kesinti olmadan devam etmiştir. GS-US-174-0102 ve GS- US-174-0103 çalışmalarında sırasıyla hastaların % 77 ’i ve % 61 ’i çalışmaya 384. haftaya kadar devam etmiştir.

96., 144., 192. ve 240., 288. ve 384. haftalarda, viral supresyon, biyokimyasal ve serolojik cevaplar kesintisiz tenofovir disoproksil fumarat tedavisiyle korunmuştur (bkz. aşağıdaki Tablo 4 ve 5).

Tablo 4: Kompanse HBeAg negatif hastalarda açık etiketli tedavinin 96., 144., 192., 240., 288. ve 384. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametrea

Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak)
n= 250

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçişc
n= 125

Hafta

288m

HBV DNA (%) < 400 kopya/mL (< 69 IU/mL)

ALT (%)
Normalize ALTd

Seroloji (%) HBeAg
kaybı/
serokonversiy
onu

UY

UY

HBsAg kaybı/
serokonversiyonu

36

aUzun Süreli Değerlendirme algoritmasına (LTE Analizi) dayanılarak 384. haftayı

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı

384. haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalarda paydaya eklenir. b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta ULN’nin üzerinde olan hastalar dahildir.

e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

g 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli. h 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

i 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. j 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir

disoproksil fumarat.

k Bu gruptaki bir hasta, 240. hafta vizitinde ilk kez HBsAg negatif hale gelmiştir ve verilerin kesildiği tarihte çalışmaya devam etmiştir. Ancak bu gönüllünün HBsAg kaybı sonraki vizitte nihayet doğrulanmıştır.

l 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli. m 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

nVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM-) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli. p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil.

UY: Uygulaması yoktur.

37

Tablo 5: Kompanse HBeAg pozitif hastalarda açık etiketli tedavinin 96, 144, 192,

240 ve 288. ve 384. haftasındaki etkililik parametreleri

174-0103 Çalışması (HBeAg negatif)

Parametrea

Tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak)
n= 176

10 mg adefovir dipivoksilden 245 mg tenofovir disoproksile (fumarat olarak) geçişc
n= 90

Hafta

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

384p

HBV DNA (%) < 400 kopya/mL (< 69 IU/mL)

76

72

68

64

61

56

74

71

72

66

65

61

ALT (%)
Normalize ALTd

60

55

56

46

47

47

65

61

59

56

57

56

Seroloji
(%)
HBeAg
kaybı/
serokonve rsiyonu

HBsAg kaybı/
serokonversiyonu

8/7g

tamamlayanların yanı sıra protokolde tanımlanan bir sonlanım noktasından dolayı 384.

haftadan önce herhangi bir zamanda çalışmadan ayrılan hastalar da paydaya eklenir.

b 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 48 haftalık açık etiketli.

c 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 48 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

d ALT normalizasyonunun analizinde kullanılan popülasyona yalnızca ALT’si başlangıçta normalin üst sınırının üzerinde olan hastalar dahildir.

e 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 96 haftalık açık etiketli.

f 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 96 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

nVerilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin dahil edildiği Kaplan Meier analizine (KM- ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

h 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 144 haftalık açık etiketli.

38

i 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 144 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

j 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftalık açık etiketli. k48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

l Verilen rakamlar, açık etiketli tenofovir disoproksil fumarata emtrisitabinin eklenmesinden sonra toplanan verilerin hariç tutulduğu Kaplan Meier analizine (KM- ITT) dayanan kümülatif yüzdelerdir.

m 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 240 haftalık açık etiketli.

n 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 240 haftalık açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat. UY: Uygulaması yoktur.

o 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 336 haftalık açık etiketli.

p 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 336 haftalık açık etiketli tenofovir

disoproksil fumarat.

İkili başlangıç ve 240. hafta karaciğer biyopsisi verileri, 240. haftada GS-US-174-0102 ve GS-US- 174-0103 çalışmalarında kalan 331/489 hasta için mevcuttur (bkz. aşağıdaki Tablo 6). Başlangıçta siroz olmayan hastaların yüzde doksan beşinde (225/237) ve başlangıçta siroz olan hastaların %99’unda (93/94) fibrozda değişim veya iyileşme görülmemiştir (Ishak fibroz skoru). Başlangıçta siroz olan 94 hastanın (Ishak fibroz skoru 5 – 6) %26’sı (24), Ishak fibroz skorunda değişim yaşamamış ve %72’si (68) ise 240. hafta itibariyle Ishak fibroz skorunda en az 2 puanlık düşüş ile siroz regresyonu yaşamıştır.

Tablo 6. Kompanse HBeAg negatif ve HBeAg pozitif hastalarda başlangıca göre 240. haftadaki histolojik cevap (%)

174-0102 Çalışması (HBeAg negatif)

l 74-0l03 Çalışması (HBeAg pozitif)

245 mg tenofovir disoproksil
(fumarat olarak) n =250c

l0 mg adefovir

dipivoksilden
245 mg
tenofovir
disoproksile
(fumarat olarak) geçiş
n=125d

245 mg
tenofovir
disoproksil
(fumarat olarak) n=176c

10 mg adefovir

dipivoksilden
245 mg
tenofovir
disoproksile
(fumarat olarak) geçiş
n=90d

Histolojik Cevap a,b

(%)

88
[130/148]

85
[63/74]

90
[63/70]

92
[36/39]

a Histoloji analizi için kullanılan popülasyon, yalnızca 240. Hafta itibariyle karaciğer biyopsisine ilişkin mevcut verileri (Eksik: Dahil Edilmeyen) olan hastaları kapsamıştır. Emtrisitabinin eklenmesinden sonraki cevap hariç tutulmuştur (her iki çalışmadan toplam 17 hasta).

39

b Knodell fibrozu skorunda kötüleşme olmadan Knodell nekroenflamatuvar skorunda en az 2 puanlık iyileşme
c 48 haftalık çift kör tenofovir disoproksil fumarat ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli.

d 48 haftalık çift kör adefovir dipivoksil ve ardından 192 haftaya kadar açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat.

HIV ko-enfeksiyonu ve daha önce lamivudin deneyimi olan hastalardaki deneyim:Önceden lamivudin deneyimi bulunan, HIV-1 ve kronik hepatit B ile ko-enfekte hastalarda48 haftalık randomize, çift kör, kontrollü bir 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) çalışmasında (ACTG 5127 Çalışması), tenofovir koluna randomize edilen yetişkin hastalarda başlangıçtaki ortalama serum HBV DNA düzeyleri 9,45 log10 kopya/mL’dir (n=27). 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) tedavisi, 48 haftalık verilerin bulunduğu hastalarda (n=18), başlangıca göre serum HBV DNA’sında -5,74 log10 kopya/mL’lik ortalama bir değişimle ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, 48. haftada hastaların %61’inde ALT normaldir.

Persistan viral replikasyonu bulunan hastalardan edinilen deneyim: (GS-US-174-0106 çalışması)245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) veya 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) artı 200 mg emtrisitabinin etkililiği ve güvenliliği, 24 haftadan uzun süreyle 10 mg adefovir dipivoksil alırken, persistan viremisi (HBV DNA ≥ 1000 kopya/mL) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US- 174-0106 Çalışması) değerlendirilmektedir. Başlangıçta, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilen hastaların %60’ına kıyasla tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hastaların %57’si önceden lamivudin ile tedavi edilmiştir. Genel olarak 24. haftada, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %69’una (36/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %66’sında (35/53) < 400 kopya/mL (< 69 IU/mL) HBV DNA ile sonuçlanmıştır (p= 0,672). Ayrıca, emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %60’ına (31/52) kıyasla tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen hastaların %55’inde (29/53) saptanmayan HBV DNA (< 169 kopya/mL [< 29 IU/mL)]; Roche Cobas TaqMan HBV testinin ölçüm limiti) gözlenmiştir (p= 0,504). Araştırıcılar tedaviyi açık etiketli emtrisitabin artı tenofovir disoproksile yoğunlaştırma seçeneğine sahip olduğundan, tedavi grupları arasında 24. haftadan sonra karşılaştırmaların yorumlanması zordur. HBV ile monoenfekte hastalarda emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile ikili tedavinin fayda/riskinin değerlendirildiği uzun süreli çalışmalar devam etmektedir.

48. haftada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda deneyim: (GS-US-174-0108 çalışması), GS US 174 0108 çalışması dekompanse karaciğer hastalığı olan bireylerde tenofovir disoproksil fumaratın (n= 45) emtrisitabin + tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) ve entekavir (n= 22), güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren randomize, çift kör, aktif kontrollü bir çalışmadır. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi kolunda, başlangıçta hastaların ortalama Child-Pugh-Turcotte (CPT) skoru 7,2, ortalama HBV DNA’sı 5,8 log10 kopya/mL ve ortalama serum ALT değeri 61 U/L olmuştur. Hastaların yüzde kırk ikisinde (19/45) önceden en az 6 aylık lamivudine deneyimi, hastaların %20’sinde (9/45) önceden adefovir dipivoksil deneyimi ve 45 hastadan 9’unda (%20) başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir direnç mutasyonları vardır. Ortak birincil güvenlilik sonlanım noktaları, bir advers olay nedeniyle tedavinin kesilmesi ve serum kreatininde ≥ 0,5 mg/dL’lik doğrulanmış artış veya serum fosfat düzeyinde < 2

40

mg/dL’lik doğrulanmış düşüş olmuştur.

CPT skorları ≤ 9 olan hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %74’ü (29/39) ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunun %94’ü (33/35), 48 hafta tedaviden sonra HBV DNA < 400 kopya/mL elde etmiştir.

Genel olarak, bu çalışmadan elde edilen veriler tenofovir disoproksil fumarata kıyasla emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırmasına ilişkin kesin bir sonuca varılamayacak kadar sınırlıdır (bkz. aşağıdaki Tablo 7).

Tablo 7: 48. haftada dekompanse hastalarda güvenlilik ve etkililik parametreleri

174-0108 Çalışması

Parametre

Tenofovir
disoproksil
245mg (fumarat olarak
(n=45)

Emtrisitabin
200mg/tenofovir
disoproksil 245mg (fumarat olarak) (n=45)

Entekavir
(0,5mg veya 1mg)

n=22

Tolere edilebilirlik başarısızlığı (tedavi ile ortaya çıkan AE nedeniyle çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesi)
n(%)a

3 (%7)

2 (%4)

2 (%9)

Serum kreatininde başlangıca

göre

mg/dL’lik

doğrulanmış artış veya < 2 mg/dL’lik doğrulanmış serum fosfat
n(%)b

4 (%9)

3 (%7)

1 (%5)

HBV DNA n (%) < 400 kopya/mL

31/44 (%70)

36/41 (%88)

16/22 (%73)

41

n (%)

ALT n (%)
Normal ALT

25/44 (%57)

31/41 (%76)

12/22 (%55)

≥2

puanlık düşüş

7/27 (%26)

12/25 (%48)

5/12 (%42)

CPT skorunda başlangıca göre ortalama değişim

-0,8

-0,9

-1,3

başlangıca

göre ortalama değişim

-1,8

-2,3

-2,6

a entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri =0,622, b entekavir kolu ile birleştirilmiş tenofovir içeren kolların karşılaştırıldığı p değeri = 1,000

GS-US-174-0108 çalışmasında 48 haftadan sonraki deneyim:
Tedaviyi yarıda bırakma/geçiş = başarısızlık analizi kullanıldığında, tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %50’si (21/42), emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllülerin %76’sı (28/37) ve entekavir alan gönüllülerin %52’si (11/21) 168. haftada HBV DNA < 400 kopya/mL elde edilmiştir.

240. haftada lamivudine dirençli kronik hepatit B’li hastlarda deneyim (GS-US-174- 0121 Çalışması): 245 mg tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) etkililiği ve güvenliliği, kompanse karaciğer hastalığı, viremi (HBV DNA ≥1000 IU/mL) ve lamivudine dirence ilişkin genotipik bulgu (rtM204I/V +/- rtL180M) olan HBeAg pozitif ve HBeAg negatif hastalarda (n=280) randomize, çift kör bir çalışmada (GS-US- 174- 0121) değerlendirilmiştir. Yalnızca beşinde başlangıçta adefovir ile ilişkili direnç mutasyonları görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 141 ve emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat tedavi koluna 139 yetişkin gönüllü randomize edilmiştir. Başlangıç demografik bilgileri iki tedavi kolu arasında benzer olmuştur: Başlangıçta gönüllülerin %52,5’i HBeAg negatif, %47,5’i HBeAg pozitif, ortalama HBV DNA düzeyi 6,5 log10 kopya/mL ve ortalama ALT 79 U/L olmuştur.

240. hafta tedaviden sonra, tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen 141 gönüllüden 117’sinde (%83) HBV DNA < 400 kopya/mL ve 79 gönüllüden 51’inde (%65) ALT normalizayonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarat ile 240. hafta tedaviden sonra 139 gönüllüden 115’inde (%83) HBV DNA < 400 kopya/mL ve 83 gönüllüden 59’unda (%71) ALT normalizasyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 65 gönüllüden 16’sında (%25) HBeAg kaybı görülmüş ve 65 gönüllüden 8’inde (%12) anti-HBe serokonversiyonu görülmüştür. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen HBeAg pozitif gönüllülerde, 240. haftaya kadar 68 gönüllüden 13’ünde (%19) HBeAg kaybı görülmüş ve 68 gönüllüden 7’sinde (%10) anti HBe serokonversiyonu görülmüştür. Tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen hiçbir hastada HBsAg kaybı veya anti-HBs’ye serkonversiyon görülmemiştir. Emtrisitabin artı tenofovir disoproksil fumarata randomize edilen beş gönüllüde HBeAg kaybı görülmüştür, 5 hastanın 2’si anti-HBs serokonversiyonu deneyimlemiştir.

Klinik direnç:
Başlangıçta çift kör tenofovir disoproksil fumarat tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174-0102, n=250) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n=176) 426 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir. 48 (n=39), 96 (n=24), 144 (n= 6), 192 (n=5), 240. (n=4) ve 288. (n=6) ve 384. (n=2)

42

haftada HBV DNA > 400 kopya/mL olan tüm hastalarda yapılan tenofovir disoproksil fumarat monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyon gelişmediğini göstermiştir.

Başlangıçta çift kör adefovir dipivoksil tedavisine randomize edilmiş ve ardından açık etiketli tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçen HBeAg negatif (GS-US-174- 0102, n= 125) ve HBeAg pozitif (GS-US-174-0103, n= 90) 215 hasta, HBV polimerazdaki başlangıca göre genotipik değişimler açısından değerlendirilmiştir 48 (n= 16), 96 (n=5), 144 (n=1), 192 (n= 2) ve 288. (n = 1) ve 384 (n=2) haftada HBV DNA >

monoterapisinin genotipik değerlendirmeleri, tenofovir disoproksil fumarat direnci ile ilişkili hiçbir mutasyonun gelişmediğini göstermiştir.

GS-US-174-0108 Çalışmasında 45 hasta (başlangıçta lamivudin ve/veya adefovir dipivoksil direnç mutasyonları olan 9 hasta dahil) 168 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır. 48 haftada HBV DNA düzeyi > 400 kopya/mL olan 6/8 hasta için, ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen genotipik veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir. Genotipik analiz, 48. haftadan sonra tenofovir disoproksil fumarat kolunda 5 gönüllüde gerçekleştirilmiştir. Hiçbir gönüllüde tenofovir

belirlenmemiştir.

GS-US-174-0121 çalışmasında başlangıçta lamivudin direnç substitüsyonları olan 141 hasta 96 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır.Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi alırken son zaman noktasında viremik epizod (HBV DNA>400 kopya/mL) yaşayan 4 hasta vardı. Bu 4 hastanın 2’si için, eşleşmiş başlangıç ve tedavi sırasındaki HBV izolatlarından elde edilen sekans veriler mevcuttur. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0115 pediyatrik çalışmasında 52 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 6 hasta dahil) 72 haftaya kadar tenofovir disoproksil fumarat almıştır ve sonrasında 52 hastanın 51’i açık uçlu tenofovir disoproksil fumarata geçirilmiştir (TDF- TDF grup). Genotipik değerlendirmeler, 48. haftada (n = 6) , 72. haftada (n = 5), 96. haftada (n = 4), 144. haftada (n = 2) ve 192. haftalarında (n = 3) HBV DNA’sı > 400 kopya/mL olan tüm hastalarda yapılmıştır. 54 hasta (başlangıçta lamivudine direnç mutasyonları olan 2 hasta dahil) başlangıçta 72 hafta boyunca körlenmiş plasebo tedavisi almıştır ve sonrasında 54 hastanın 52’si tenofovir disoproksil fumarat ile takip edilmiştir (PLB- TDF grup). Genotipik değerlendirmeler, 96. haftada (n = 17), 144. haftada (n = 7) ve 192. haftalarında (n = 8) HBV DNA’sı > 400 kopya/mL olan tüm hastalarda yapılmıştır. Bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir aminoasit substitüsyonu belirlenmemiştir.

GS-US-174-0144 pediyatrik çalışmasında, HBV DNA düzeyi > 400 kopya/mL olan ikili başlangıç ve tedavi sırasındaki tenofovir disoproksil fumarat alan hastalardan alınan HBV 41 izolatlarından elde edilen genotipik veriler 10 hastadan 9’u için mevcuttur. 48. haftada, bu izolatlarda tenofovir disoproksil fumarata direnç ile ilişkilendirilen bir amino asit substitüsyonu belirlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
HIV-1: GS-US-104-0321 çalışmasında, HIV-1 ile enfekte olmuş ve tedavi deneyimi bulunan 12 ila 18 yaş arasında 87 hasta 48 hafta boyunca optimize standart tedavi rejimi

43

(OBR) ile kombine halde tenofovir disoproksil fumarat (n= 45) ya da plasebo (n= 42) ile tedavi almışlardır. Çalışmadaki sınırlamalar nedeniyle, 24. haftadaki plazma HIV-1 RNA düzeylerine göre tenofovir disoproksil fumaratın plaseboya kıyasla bir faydası gösterilmemiştir. Bununla birlikte, yetişkin verilerinin ekstrapolasyonu ve karşılaştırmalı farmakokinetik verilerine dayanarak adolesan popülasyon için bir fayda beklenmektedir (bkz. bölüm 5.2).

Tenofovir disoproksil fumarat veya plasebo tedavisi alan hastalarda, ortalama lomber omurga KMY Z skoru -1,004 ve -0,809 idi ve total vücut KMY Z skoru başlangıçta, sırasıyla -0,866 ve – 0,584 idi. 48. haftada değişiklikler (çift kör faz sonu) ortalaması ise, tenofovir disoproksil fumarat ve plasebo grupları için toplam vücut KMY Z skoru -0,215 ve -0,165 lomber omurga KMY Z skoru, ve -0,254 ve -0,179 idi. KMY kazanç ortalama oranı plasebo grubuna göre tenofovir disoproksil fumarat grubunda daha azdı. 48. haftada, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki altı ergen ve plasebo grubunda bir ergende önemli lomber KMY kaybı (>% 4 kaybı olarak tanımlanır) vardı. Tenofovir disoproksil fumarat ile 96 hafta tedavi edilen 28 hasta arasında, KMY Z skorları toplam vücut için – 0,341 ve lomber omurga için -0,458 azaldı.

GS-US-104-0352 çalışmasında, daha önce tedavi almış ve stavudin veya zidovudin içeren rejimlerle stabil, virolojik supresyon elde etmiş 2 ila < 12 yaşındaki 97 hasta, stavudin veya zidovudinin tenofovir disoproksil fumarat ile değiştirilmesine (n=48) veya 48 hafta boyunca orijinal rejimlerine devam etmeye (n= 49) randomize edilmiştir. 48.haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %83’ü ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %92’sinde < 400 kopya/mL HIV-1 RNA konsantrasyonları saptanmıştır. 48.haftada < 400 kopya/mL düzeyini koruyan hastaların oranındaki fark, büyük ölçüde tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda daha fazla sayıda hastanın tedaviyi bırakmasından kaynaklanmıştır. Eksik veriler hariç tutulduğunda, 48. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %91’i ve stavudin veya zidovudin tedavi grubundaki hastaların %94’ünde < 400 kopya/mL HIV-1 RNA konsantrasyonları belirlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda KMY’de azalmalar rapor edilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarat veya stavudin veya zidovudin ile tedavi alan hastalarda, başlangıçta ortalama lomber omurga KMY Z skoru başlangıçta sırasıyla -1,034 ve -0,498 ve ortalama total vücut KMY Z skoru ise -0,471 ve -0,386 olmuştur. 48. haftadaki (randomize fazın sonu) ortalama değişimler, tenofovir disoproksil fumarat ve stavudin veya zidovudin grupları için sırasıyla lomber omurga KMY Z skorunda 0,032 ve 0,087 ve total vücut KMY Z skorunda-0,184 ve-0,027 olmuştur. 48.haftada lomber omurga kemiği kazancının ortalama oranı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubu ile stavudin veya zidovudin tedavi grubunda benzer olmuştur. Toplam vücut kemik kazancı, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda stavudin veya zidovudin tedavi grubunda kıyasla daha az olmuştur. Tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen bir gönüllüde 48. haftada anlamlı (> %4) lomber omurga KMY kaybı görülmüş, stavudin veya zidovudin ile tedavi edilen hiçbir gönüllüde bu gözlenmemiştir. 96 hafta boyunca tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilen 64 gönüllüde KMY Z skorları lomber omurga için-0,012 ve toplam vücut için -0,338 azalmıştır. KMY Z skorlarında boy ve ağırlığa göre düzeltilme yapılmamıştır.

GS-US-104-0352 çalışmasında, tenofovir disoproksil fumarata maruz kalan 89 pediyatrik hastadan 8’i (% 9) renal advers olaylar nedeniyle çalışmayı bırakmıştır. 5 gönüllüde (% 5,6) klinik olarak proksimal renal tübülopati ile tutarlı laboratuvar bulguları olmuş, bunların 4’ü tenofovir disoproksil tedavisini sonlandırmıştır (medyan tenofovir disoproksil maruziyeti 331 hafta).

44

Kronik hepatit B: GS-US-174-0115 Çalışmasında, kronik HBV enfeksiyonu olan [HBV

DNA ≥ 10 5 kopya/mL, yüksek serum ALT (≥ 2 x ULN) veya son 24 ayda yüksek serum ALT düzeyleri geçmişi] 12 ila < 18 yaşındaki HBeAg negatif ve HBeAg pozitif 106 hasta tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) (n = 52) veya plasebo (n = 54) ile 72 hafta boyunca tedavi edilmiştir. Gönüllüler daha önce tenofovir disoproksil fumarat ile tedavi edilmemiş olmalıdır; ancak interferon bazlı rejimler (taramadan >6 ay önce) veya tenofovir disoproksil fumarat içermeyen başka oral anti-HBV nükleozidler/nükleotid tedavileri (taramadan > 16 hafta önce) almış olabilir. 72. haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubundaki hastaların %88’inde (46/52) ve plasebo grubundaki hastaların %0’ında (0/54) HBV DNA <400 kopya/mL olmuştur. Grubunda %31’e (13/42) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki hastaların %74’ü (26/35) 72. haftada normalize edilmiş ALT’ye sahip olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış (n = 20) ve nükleoz(t)id almış (n = 32) hastalarda (lamivudine dirençli hastalar (n = 6) dahil), tenofovir disoproksil fumarat tedavisine verilen yanıt karşılaştırılabilir nitelikte olmuştur. Daha önce nükleoz(t)id almamış hastaların %95’i, nükleoz(t)id almış hastaların %84’ü ve lamivudine dirençli hastaların %83’ü, 72. haftada HBV DNA < 400 kopya/mL düzeyine ulaşmıştır. Daha önce nükleoz(t)id almış olan 32 hastanın 31’i daha önce lamivudin almıştır. 72.haftada, tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda immün-aktif hastaların (HBV DNA ≥105 kopya/mL, serum ALT >1,5 x ULN) %96’sında (27/28) ve plasebo grubundaki hastaların %0’ında (0/32) HBV DNA < 400 kopya/mL olmuştur. Plasebo grubunda %34’e (11/32) kıyasla, tenofovir disoproksil fumarat grubundaki immün-aktif hastaların %75’i (21/28) 72. haftada normal ALT’ye sahip olmuştur.

72 hafta süren körleştirilmiş randomize tedaviden sonra, her bir gönüllü, 192. haftaya kadar, açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat tedavisine geçebilirdi. 72. haftadan sonra, çift kör tenofovir disoproksil fumarat alan, ardından da açık uçlu tenofovir disoproksil fumarat alan gönüllüler (TDF-TDF grubu) için virolojik baskılama devam etmiştir: TDF- TDF grubundaki gönüllülerin % 86,5’inde (45/52), 192. haftada HBV DNA <400 kopya/mL olmuştur. Çift kör dönemde plasebo alan gönüllüler arasında, HBV DNA <400 kopya/mL olan gönüllülerin oranı, açık uçlu TDF tedavisi (PLB-TDF grubu) almaya başlamalarından sonra belirgin şekilde yükselmiştir: PLB-TDF grubundaki gönüllülerin % 74,1’inde (40/54), 192. haftada HBV DNA < 400 kopya/mL olmuştur.

TDF-TDF grubunda 192. haftada ALT normalizasyonu görülen gönüllülerin oranı, başlangıçta HBeAg-pozitif olanlarda % 75,8 (25/33), başlangıçta HBeAg-negatif olanlarda ise % 100 (2 gönüllüden 2’si) olmuştur. TDF-TDF ve PLB-TDF gruplarında benzer oranlarda gönüllünün (sırasıyla % 37,5 ve % 41,7) 192. haftaya kadar anti-HBe’ye serokonversiyon deneyimlemiştir.

Tablo8’de,ÇalışmaGS-US-174-0115’tenKemikMineralYoğunluğu(KMY) verileri özetlenmiştir:

45

Tablo 8: Başlangıçta, 72. haftada ve 192. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

Lomber
omurga
ortalama
(SD) KMY Z-skoru a

−0,42
(0,762)

–0,26
(0,806)

–0,49
(0,852)

–0,23
(0,893)

–0,37
(0,946)

0,44
(0,92)

Başlangıç

KMY
skorunaa

göre
lomber
omurga
ortalama (SD)
değişimi

UY

UY

0,1
(0,378)

0,02
(0,548)

–0,1
(0,543)

Tüm vücut ortalama
(SD) KMY Z-skoru a

–0,23
(0,859)

–0,36
(1,077)

–0,12
(0,916)

–0,38
(0,934)

–0,42
(0,942)

Başlangıç
KMY Z- skorunaa
göre tüm vücut
ortalama
(SD)
değişim

UY

UY

−0,16
(0,355)

0,09
(0,349)

–0,16
(0,521)

–0,19
(0,504)

Lomber
omurga
KMY’sinde

6’lık
azalma b

UY

UY

%1,9
(1 gönüllü)

% 0

% 3,8 (2 gönüllü)

% 3,7 (2 gönüllü)

Tüm vücut KMY’sinde en az % 6’lık
azalma b

UY

UY

% 0

% 0

% 0

% 1,9 (1 gönüllü)

Lomber
omurga
KMY’sinde ortalama % artış

UY

UY

% 5,14

% 8,08

% 10,05

% 11,21

46

Tüm vücut KMY’sinde ortalama % artış

UY

UY

% 3,07

% 5,39

% 6,09

% 7,22

UY: Uygulaması yoktur.

a KMY Z-skorlarında boy ve vücut ağırlığına göre düzeltme yapılmamıştır

b 72. haftaya kadar olan birincil güvenlilik sonlanım noktası

GS-US-174-0144 çalışmasında, kronik hepatit B’li 2 ila<12 yaşları arasındaki 89 HBeAg-negatif ve HBeAg-pozitif hasta, günde bir kez 6,5 mg/kg’dan maksimum 245 mg doza kadar tenofovir disoproksil (n=60) veya plasebo (n = 29) ile 48 hafta süresince tedavi edilmiştir. Gönüllüler, tarama sırasında HBV DNA > 105 kopya/mL (~ 4,2 log10 IU/mL) ve ALT >1,5 x normalin üst sınırı (ULN) değerleri ile tenofovir disoproksil ile daha önce tedavi görmemiş olmalıdır. 48. haftada, tenofovir disoproksil tedavi grubundaki hastaların % 77’sinde (60 hastanın 46’sı) ve plasebo grubundaki hastaların % 7’sinde (29 hastanın 2’si) HBV DNA < 400 kopya/mL (69 IU/mL) olarak belirlenmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların % 66’sı (58 hastanın 38’i), plasebo grubundaki hastaların % 15’i (27 hastanın 4’ü) ile karşılaştırıldığında ALT değerleri normalleşmiştir. 48. haftada, tenofovir disoproksil grubundaki hastaların % 25’i (56 hastanın 14’ü) ve plasebo grubundaki hastaların % 24’ü (29 hastanın 7’si) HBeAg serokonversiyonuna ulaşmıştır. Tenofovir disoproksil ile tedaviye yanıt, daha önce tedavi görmemiş ve tedavi görmüş gönüllülerde karşılaştırılabilir olmuştur; 48. haftada tedavi görmemiş gönüllülerin % 76’sı (38/50), tedavi görmüş gönüllülerin % 80’i (8/10) HBV DNA < 400 kopya/mL’ye (69 IU/mL) ulaşmıştır.

Tenofovir disoproksil ile tedaviye yanıt, başlangıçta % 77 (43/56) HBeAg-pozitif ve % 75 (3/4) HBeAg-negatif olan gönüllüler ile karşılaştırıldığında 48. haftada HBV DNA < 400 kopya/mL’ye (69 IU/mL) ulaşarak HBeAg-negatif olan deneklerde de benzer olmuştur. HBV genotiplerinin başlangıçtaki dağılımı, TDF ve plasebo grupları arasında benzer olmuştur. Gönüllülerin çoğu, genotip A ve B’nin (her biri % 6,7) daha düşük ve benzer sıklıkta olduğu genotip C (% 43,8) veya D (% 41,6) olmuştur. TDF grubuna randomize edilen sadece 1 gönüllü, başlangıçta genotip E idi. Genel olarak, tenofovir disoproksile tedavi yanıtları, genotip D enfeksiyonu (% 55) olan gönüllülerde düşük yanıt oranı ile A, B, C ve E genotipleri için benzer olmuştur [gönüllülerin % 75 – % 100’ü 48. haftada HBV DNA<400 kopya/mL (69 IU/mL)’ye ulaşmıştır].

47

Tablo 9’da, Çalışma GS-US-174-0144’ten Kemik Mineral Yoğunluğu verileri özetlenmiştir:

Tablo 9: Başlangıçta ve 48. haftada ve 192. haftada Kemik Mineral Yoğunluğu

TDF-
TDF

PLB-
TDF

TDF-
TDF

PLB-
TDF

Lomber
omurga
ortalama
(SS) KMY Z skoru

-0,08
(1,044)

-0,31
(1,200)

-0,09
(1,056)

-0,16
(1,213)

-0,20
(1,032)

-0,38
(1,344)

Başlangıç
KMY Z
skoruna
göre lomber omurga
ortalama
değişimi
(SS)

-0,03
(0,464)

0,23
(0,409)

-0,15
(0,661)

0,21
(0,812)

Tüm vücut ortalama
(SS) KMY Z skoru

-0,46
(1,113)

-0,34
(1,468)

-0,57
(0,978)

-0,05
(1,360)

-0,56
(1,082)

-0,31
(1,418)

Başlangıç KMY Z
skoruna
göre tüm vücut
ortalama
değişimi
(SS)

-0,18
(0,514)

0,26
(0,526)

-0,18
(1,020)

0,38
(0,934)

Başlangıç
lomber
omurga
KMY’na
göre en az %4
azalmaa

Başlangıç
tüm vücut KMY’na
göre en az %4
azalmaa

Lomber omurga
KMY
ortalama artış%

48

Tüm
vücutKMY ortalama
artış%

UY: Uygulaması yoktur.

a Hiç bir ilave hastada 48 haftadan sonra ≥%4 KMY azalması gözlenmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler
Tenofovir disoproksil fumarat, in vivo olarak hızla tenofovir ve formaldehide dönüşen, suda çözünen ester yapısında bir ön ilaçtır.

Tenofovir, hücre içinde tenofovir monofosfata ve aktif bileşen tenofovir difosfata dönüşür.

Emilim
HIV ile enfekte hastalara tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra,

tenofovir disoproksil fumarat hızla emilir ve tenofovire dönüştürülür. HIV ile enfekte hastalara yiyecekle birlikte birden çok tenofovir disoproksil fumarat dozu uygulanması, sırasıyla 326 (%36,6) ng/mL, 3324 (%41,2) ng.saat/mL ve 64,4 (%39,4) ng/mL olan ortalama (varyasyon katsayısı (CV) %’si) tenofovir Cmaks, EAA ve Cmin değerleriyle sonuçlanmıştır. Maksimum tenofovir konsantrasyonları, aç karnına doz verildikten sonra 1 saat içinde veya yiyecek ile alındığında iki saat içinde gözlenmiştir. Açlık halindeki hastalarda tenofovir disoproksil fumarattan tenofovirin oral biyoyararlanımı yaklaşık %25’tir. Yağ içeriği yüksek yemek, tenofovir EAA’sında yaklaşık %40 ve Cmaks’ta yaklaşık %14’lük bir artışla oral biyoyararlanımı artırmıştır. Ancak, tenofovir disoproksil fumaratın hafif bir yiyecekle birlikte uygulanmasının tenofovirin farmokokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi olmamıştır. Tenofovir disoproksil fumaratın ilk dozundan sonra, serumdaki medyan Cmaks 213 ila 375 ng/mL arasında değişmiştir.

Dağılım
İntravenöz uygulama sonrasında, tenofovirin kararlı durum dağılım hacminin yaklaşık 800 mL/kg olduğu tahmin edilmektedir. Tenofovir disoproksil fumaratın oral uygulanmasından sonra tenofovir, böbrek, karaciğer ve bağırsak içeriği gibi birçok dokuya en yüksek konsantrasyonlarda dağılmaktadır (klinik öncesi çalışmalar). 0,01 ila 25 µg/mL tenofovir konsantrasyonu aralığında tenofovirin, plazma veya serum proteinine in vitro protein bağlanması sırasıyla %0,7 ve %7,2’den daha azdır.

Biyotransformasyon
İn vitro çalışmalar, tenofovir disoproksil fumaratın veya tenofovirin CYP450 enzimleri için substrat olmadığını göstermiştir. Ayrıca, in vivo gözlenenden önemli ölçüde daha yüksek konsantrasyonlarda (yaklaşık 300 kat), tenofovir, ilaç biyotransformasyonu ile ilgili CYP450 izoformlarının (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 veya CYPlAl/2) aracı olduğuin vitro ilaç metabolizmasını inhibe etmemiştir.

100 mikromol/L konsantrasyondaki tenofovir disoproksil fumarat, CYPlAl/2 substrat metabolizmasında küçük (%6) ancak istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya neden olmuştur. Diğer herhangi bir CYP450 izoformu üzerinde etkisi yoktur. Bu verilere dayanarak, tenofovir disoproksil fumarat ve CYP450 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri kapsayan klinik olarak anlamlı etkileşimlerin görülmesinin olası olmadığı söylenebilir.

49

Eliminasyon
Tenofovir hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler sekresyon ile esasen böbreklerden atılır; intravenöz uygulama sonrasında idrarda atılan dozun yaklaşık %70-80’i değişmemiş haldedir. Toplam klerensin yaklaşık 230 mL/saat/kg (yaklaşık 300 mL/dak) olduğu tahmin edilmektedir. Renal klerensin ise yaklaşık 160 mL/saat/kg (yaklaşık 210 mL/dak) olduğu tahmin edilmektedir ve glomerüler filtrasyon hızından fazladır. Bu da etkin tübüler sekresyonun tenofovir eliminasyonunun önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra, tenofovirin terminal yarılanma ömrü yaklaşık 12 ila 18 saattir.

Çalışmalar, tenofovirin etkin tübüler sekresyon yolağının, organik anyon taşıyıcıları (hOAT) 1 ve 3 ile proksimal tübül hücresine alındığını ve birden çok ilaca dirençli protein 4 (MRP 4) ile idrara atıldığını göstermiştir.

Doğrusallık /doğrusal olmayan durum:
Tenofovirin farmakokinetiği, tenofovir disoproksil fumaratın 75-600 mg aşırı doz aralığından bağımsızdır ve herhangi bir doz seviyesinde tekrarlanan dozdan da etkilenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:
Yaşlılarda (65 yaş üstü) farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Cinsiyet:
Kadınlarda tenofovirin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veriler, cinsiyetin önemli bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Etnik köken:
Farklı etnik gruplarda farmokokinetik özel olarak incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
HIV-1: Tenofovirin kararlı durum farmakokinetiği vücut ağırlığı ≥ 35 kg olan 8 HIV-1 ile enfekte adolesan hastada (12 ile < 18 yaş) değerlendirildi. Ortalama (± SD) Cmaks ve EAA sırasıyla 0,38 ± 0,13 mcg/mL ve 3,39 ± 1,22 mcg•saat/mL’dir. Oral yoldan günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) doz alan adolesan hastalarda ulaşılan tenofovir maruziyeti, günlük 245 mg tenofovir disoproksil (fumarat olarak) alan yetişkinlerle olan tenofovir maruziyetine benzerdir.

Kronik Hepatit B: Oral günlük tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan HBV ile enfekte adolesan hastalardaki (12 ila < 18 yaş) kararlı durum tenofovir maruziyeti, günde bir kez tenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) dozu alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzerdir.

HBV ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günlük 6,5 mg/kg vücut ağırlığı dozunda oral tenofovir disoproksil (tablet veya granül) alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilen tenofovir maruziyetinin, HIV-1 ile enfekte ve maksimum doz 245 mg olmak üzere günde bir kez 6,5 mg/kg tenofovir disoproksil alan 2 ila < 12 yaşındaki pediyatrik hastalarda elde edilen maruziyete benzer olduğu saptanmıştır.

12 yaşın altındaki ve böbrek yetmezliği olan çocuklardatenofovir disoproksil 245 mg (fumarat olarak) tabletler ile farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

50

Böbrek yetmezliği
Tenofovirin farmakokinetik parametreleri, başlangıç kreatinin klerensine (CrCl) göre tanımlanan çeşitli derecelerde böbrek yetmezliği olan 40 HIV, hepatit B virüsü ile enfekte olmayan yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil uygulanmasından sonra belirlenmiştir (CrCl >80 mL/dak olduğunda böbrek fonksiyonu normal; CrCl = 50-79 mL/dak olduğunda hafif böbrek yetmezliği; CrCl = 30-49 mL/dak olduğunda orta dereceli böbrek yetmezliği ve CrCl = 10-29 mL/dak olduğunda ciddi böbrek yetmezliği). Böbrek fonksiyonu normal hastalar ile kıyaslandığında, ortalama (%CV) tenofovir maruziyeti, CrCl > 80 mL/dak olan hastalarda 2,185 (%12) ng.saat/mL’den, hafif, orta ve ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 3,064 (%30) ng.saat/mL, 6,009 (%42) ng.saat/mL ve 15,985 (%45) ng.saat/mL’ye yükselmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda artan doz aralıklı doz önerilerinin, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldığında böbrek yetmezliği olan hastalarda daha yüksek pik plazma konsantrasyonları ve daha düşük Cmin seviyelerine yol açması beklenmektedir. Bunun klinik etkileri bilinmemektedir.

Hemodiyaliz gerektiren son dönem böbrek hastalığı bulunan hastalarda (CrCl < 10

konsantrasyonları sırasıyla, ortalama Cmaks 1,032 ng/mL ve ortalama EAA0-48 42,857 ng.saat/mL’dir. 245 mg tenofovir disoproksil fumarat için doz aralığının, kreatinin klerensi < 50 mL/dak. olan yetişkin hastalarda veya hali hazırda son dönem böbrek hastalığı bulunan ve diyalize ihtiyaç duyan hastalarda ayarlanması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Kreatinin klerensi < 10 mL/dak olan, hemodiyalize girmeyen hastalarda ve peritonal veya diğer diyaliz şekillerinin uygulandığı hali hazırda son dönem böbrek yetmezliği bulunan hastalarda tenofovirin farmakokinetiği incelenmemiştir.

Böbrek

incelenmemiştir. Doz önerisi yapmak için veri mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer Yetmezliği
Child-Pugh-Turcotte (CPT) sınıflandırmasına göre tanımlanan çeşitli derecelerde karaciğer yetmezliği bulunan, HIV ve hepatit B virüsü ile enfekte olmamış yetişkin hastalara tek doz 245 mg tenofovir disoproksil fumarat uygulanmıştır. Tenofovirin farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda önemli oranda değişmemiştir, bu durum, bu hastalarda hiçbir doz ayarlamasına gerek olmadığını ortaya koymaktadır. Karaciğer fonksiyonu normal olan hastalarda tenofovirin ortalama (CV %’si) Cmaks ve EAA0-∞ değerleri sırasıyla 223 (%34,8) ng/mL ve 2,050 (%50,8) ng.saat/mL’dir; bu değerler, orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda 289 (%46,0) ng/mL ve 2,310 (%43,5) ng.saat/mL ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda 305 (%24,8) ng/mL ve 2,740 (%44,0) ng.saat/mL’dir.

Hücre içi farmakokinetik
Non-prolifere insan periferal kan mononükleer hücrelerinde (PBMC), tenofovir difosfatın yarılanma ömrü yaklaşık 50 saat iken, fitohemaglutininlerin uyardığı PBMC’lerde yarılanma ömrü yaklaşık 10 saat olarak bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi güvenlilik farmakolojisi çalışmaları insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

51

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında bulunan bulgularda, maruziyet seviyeleri, klinik maruziyet (klinik kullanımla alakalı böbrek ve kemik toksisitesi dahil) seviyesine eşit veya daha fazladır; ve serum fosfat konsantrasyonunda azalma vardır. Kemik toksisitesi tanısı osteomalazi (maymunlarda) ve azalmış kemik mineral yoğunluğu (KMY) (sıçanlar ve köpekler) tanısı konmuştur. Genç erişkin sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi çocuk veya yetişkin hastalardaki maruz kalmanın ≥ 5 kat fazlasında oluşmuştur; kemik toksisitesi juvenil enfekte maymunlarda çok yüksek maruziyette subkutan dozlamayı takiben (hastaların ≥ 40 katı maruziyette) oluşmuştur. Sıçan ve maymun çalışmalarındaki bulgularintestinal fosfat emiliminde maddeye bağlı bir azalma ile birlikte KMY’de potansiyel ikincil azalma olduğunu göstermiştir.

Genotoksisite çalışmaları in vitro fare lenfoma tayininde pozitif, Ames testinde kullanılan suşların birinde şüpheli, ve primer sıçan hepatositlerindeki bir USD testinde zayıf pozitif sonuçlar çıkarmıştır. Buna rağmen, in vivo fare kemik iliği mikronükleus tayininde negatiftir.

Sıçanlarda ve farelerde oral karsinojenite çalışmaları yalnızca farelerde çok yüksek dozda duodenal tümörlerinin düşük insidansını göstermiştir. Bu tümörlerin insanlarda görülmesi pek olası değildir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme çalışmaları çiftleşme, doğurganlık, gebelik veya fetal parametreler üzerine herhangi bir etkisi olmadığını göstermiştir. Buna rağmen, tenofovir disoproksil fumarat maternal olarak toksik dozlarda peri-postnatal toksisite çalışmalarında yavruların hayatta kalma indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Tenofovir disoproksil fumarat etkin maddesi ve onun ana dönüşüm ürünleri çevrede kalıcıdır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği için yardımcı maddeler:

(glutensiz)

Krospovidon
Mikrokristalin selüloz (E460)
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)
Magnezyum stearat (E572)

Film kaplama bileşenleri:
Hipromelloz (E464)
Titanyum dioksit (E171)
Gliserol triasetat (E1518)
İndigo karmin alüminyum lake (E132)

6.2 Geçimsizlikler
Yeterli veri yoktur.

6.3 Raf ömrü
24 ay

52

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

Bu ürün saklamaya yönelik özel bir uyarı gerektirmemektedir. 25°C’nin altındaki oda

sıcaklığında saklayınız. Nemden korunması için kutusunda saklayınız. Şişeyi sıkıca

kapatınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

TERNAVİR, çocuk emniyetli kapağı bulunan ve silika jel nem çekicisi bulunan bir

HDPE şişe içinde bulunur. Paket büyüklüğü 30 ve 90 tablettir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği”

ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

ATABAY KİMYA SAN. VE TİC. A. Ş.

Kadıköy/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 23.09.2013

Ruhsat yenileme tarihi: 30.09.2020

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

53