TEORY 1 MCG/ML IV ENJEKSIYONLUK COZELTI

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TEORY 1 mcg/mL I.V. enjeksiyonluk çözelti
Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
1 doz (1 mL’sinde)
Kalsitriol (koyun yününden elde edilen)…………1 mcg (mikrogram)

Yardımcı madde(ler):
Sodyum klorür………………………………….1,5 mg Sodyum askorbat…………………………………..10 mg Disodyum hidrojen fosfat (susuz)………………7,6 mg Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat……………1,84 mg Disodyum EDTA dihidrat……………………1,110 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Enjeksiyonluk çözelti.

Berrak, renksiz-açık sarı, partikülsüz çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
TEORY (enjeksiyonluk kalsitriol) kronik renal diyalize giren hastalardaki hipokalseminin tedavisinde kullanılır. Yükselmiş olan paratiroid hormon düzeylerini belirgin biçimde düşürdüğü gösterilmiştir. PTH’daki azalmanın renal osteodistrofide iyileşmeyle sonuçlandığı gösterilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
TEORY’nin (enjeksiyonluk kalsitriol) optimal dozu her hasta için dikkatle belirlenmelidir.

TEORY tedavisinin etkililiği her hastanın yeterli ve uygun miktarda günlük kalsiyum aldığı varsayımına dayandırılmakladır. Kalsiyumun yetişkinlerdeki günlük gereksinimi 800 mg’dır. Her hastanın günlük yeterli kalsiyum alımını garantilemek için hekim ya kalsiyum destek preparatı vermeli ya da hastaya uygun diyet önerilmelidir.

Kalsitriol’ün genellikle önerilen başlangıç dozu hipokalseminin ve/veya sekonder hiperparatiroidizmin şiddetine bağlı olarak haftada üç kere, yaklaşık gün aşırı uygulanan 1 mcg (0,02 mcg/kg) ile 2 mcg’dır. Haftada üç kere 0,5 mcg gibi küçük dozlar ve 4 mcg gibi yüksek

dozlar da başlangıç dozu olarak kullanılmıştır. Kalsitriol intravenöz yol ile bolus şeklinde uygulanabilir. Eğer hastalığın biyokimyasal parametrelerinde ve klinik belirtilerinde tatmin edici bir tepki görülmezse, doz iki – dört haftalık aralıklarla 0,5-1 mcg arttırılabilir.

0,25 mcg’den 2 (mcg’ye kadar basamaklı olarak arttırılan dozlar kullanılmıştır ve haftada üç kez 8 mcg’a kadar olan maksimal dozlar bildirilmiştir.

Bu titrasyon döneminde haftada en az iki kez serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri belirlenmeli ve hiperkalsemi veya serum kalsiyum-fosfat çarpımı 70’ten yüksek bulunursa, bu parametreler normale dönünceye kadar ilaç derhal kesilmelidir.

Daha sonra kalsitriol daha düşük bir dozla tekrar başlatılmalıdır. Tedaviye yanıt olarak PTH düzeyleri azalırken, dozun da azaltılması gerekebilir. Böylelikle, basamaklı doz artışları bireylere göre uyarlanmalı ve PTH serum kalsiyum ve fosfor düzeyleriyle orantılı olmalıdır.

Doz titrasyonu için tavsiye edilen yaklaşım aşağıda verilmektedir:

Barbitürat veya antikonvülsan alan hastalar için daha yüksek dozlarda TEORY gerekli olabilir. Çünkü barbitürat veya antikonvülsanlar TEORY’nin etkilerini azaltabilir. Kortikosleroidler ile TEORY’nin etkileri önlenebilir.

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir. Kalsitriolün kendisi renksiz, billur su bir bileşik olmasına karşın TEORY’e bir antioksidan olarak eklenen sodyum askorbat beyaz veya çok soluk sarı renktedir ve oksijen ile kombine olduğunda sarı renk alabilir.

Uygulama şekli:
TEORY sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır.

TEORY plastik bir 1 mL tüberkülin şırıngasına çekilmeli ve diyalizin sonunda intravenöz olarak bolus dozunda uygulanmalıdır. Hemodiyalizin sonunda kateterden uygulanabilir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz, PTH, kalsiyum ve fosfor düzeylerine göre bireysel olarak düzenlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:
TEORY’nin çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Pediyatrik hastalardaki kalsitriol kullanımı üzerine sınırlı veri bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:
Kalsitriol ile yapılan klinik çalışmalarda, genç deneklere göre daha farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek amacıyla yeterli sayıda 65 yaş ve üstü denek yer almamıştır. Bildirilen diğer klinik deneyimlerde yaşlı ve genç hastaların yanıtları arasında herhangi bir fark tanımlanmamıştır. Genel olarak yaşlı hastalarda doz seçimi; hepatik, renal veya kardiyak fonksiyon azalmasının ve eşzamanlı başka hastalık ya da başka ilaç tedavilerinin daha sık olduğu göz önüne alınarak dikkatle yapılmalı, genellikle dozaj aralığının alt sınırından başlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar
– TEORY, kalsitriol veya içeriğinde bulunan diğer maddelere karşı, daha önceden aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

– TEORY(enjeksiyonluk kalsitriol) hiperkalsemili hastalarda veya Vitamin D toksisitesi belirtileri bulunan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Genel:
Kalsitriol Vitamin D’nin mevcut en güçlü metaboliti olduğu için, benzer ek etkilerden ve hiperkalsemiden kaçınmak için, tedavi sırasında Vitamin D ve türevlerinin reçetelenen dozları kullanılmamalıdır.

Kalsitriolün aşırı dozu, hiperkalsemi ve bazı durumlarda hiperkalsiüriye yol açar: bu nedenle, tedavinin erken dönemlerinde doz ayarlaması sırasında, serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri haftada en az iki kez belirlenmelidir. Hiperkalsemi gelişirse, ilaç derhal kesilmelidir.

Dijital tedavisi gören hastalara kalsitriol dikkatle verilmelidir, çünkü bu hastalarda hiperkalsemi kardiyak aritmilere neden olabilir.

PTH düzeyleri anormal derecede baskılanırsa adinamik kemik hastalığı gelişebilir. Eğer diğer nedenlerden (diagnostik) dolayı biyopsi yapılamıyorsa, kemik döngü oranını göstermek için PTH düzeyleri kullanılabilir. Eğer kalsitriol uygulanan hastalarda PTH düzeyleri önerilen hedef aralığın (normal üst limitin 1,5-3 katı) altına düşerse kalsitriol dozu azaltılmalı veya tedaviye son verilmelidir. Kalsitriol tedavisinin kesilmesi geri tepme etkisi ile sonuçlanabilir dolayısıyla idame dozuna ulaşana kadar uygun bir doz azaltma titrasyonu önerilir.

Yüksek fosfor seviyeleri ile seyreden ve diyalize giren hastalarda uygun serum fosfat bağlayıcıları kullanılmalıdır. İstisnai durumlar dışında, alüminyum içeren fosfat bağlayıcıları kullanılmamalıdır.

Vitamin D analogları ile birlikte kalsiyum kaynaklı fosfat bağlayıcı alırken hiperkalsemi gelişen hastalarda az miktarda kalsiyum içeren diyaliz sıvıları yardımcı olabilir.

Vitamin D’nin herhangi bir formunun doz aşımı tehlikelidir (Bkz. Bölüm 4.9).

Vitamin D ve metabolitlerinin doz aşımına bağlı progresif hiperkalsemi acil tedavi gerektirecek kadar şiddetli olabilir. Kronik hiperkalsemi genel vasküler kalsifikasyon, nefrokalsinoz ve diğer yumuşak doku kalsifikasyonuna yol açabilir. Serum kalsiyum fosfat çarpımının (Ca x P) 70 mg2/dL2’i aşmasına izin verilmemelidir. Bu durumun erken tespiti için şüpheli anatomik bölgelerin radyografik değerlendirmesi yararlı olabilir.

Cerrahi operasyon geçiren imobilize hasta esasen hiperkalsemi riskine açıktır. Normal renal fonksiyonlara sahip TEORY alan hastalar dehidrasyondan kaçınmalıdır.

Kalsitriol, serum inorganik fosfat seviyesini yükseltir. Bu durum hipofosfatemiye sahip hastalarda istenmesine karşın, ektopik kalsifikasyon sebebiyle renal yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Böyle durumlarda, plazma fosfat seviyesi oral yolla uygulanan uygun fosfat bağlayıcı ajan veya düşük fosfat diyeti ile normal düzeyde (2-5 mg/100mL veya 0,65 – 1,62 mmol/L) tutulmalıdır.

Ergokalsiferol’den (Vitamin D2) kalsitriole geçiş durumunda, kandaki ergokalsiferol seviyesinin başlangıç değerine ulaşması bir kaç ay sürebilir (Bkz. Bölüm 4.9).

TEORY ile tedavi edilen Vitamin D dirençli kemik hastalığına sahip hastalar (ailesel hipofosfatemi), oral fosfat tedavilerine devam etmelidir.

Hasta için bilgi:
Hasta ve ailesi, diyet ve ek kalsiyum alımı konusundaki uyarılara uymak ve magnezyum içeren antiasitler dahil olmak üzere doktor tarafından onaylanmamış, reçetesiz satılan ilaçları kullanmamak konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar, ayrıca, hiperkalsemi semptomları konusunda da bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Laboratuvar testleri:
Serum kalsiyum, fosfor, magnezyum ve alkali fosfataz düzeyleri ile 24 saatlik üriner kalsiyum ve fosfor düzeyleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Uygulamanın başlangıç döneminde serum kalsiyum ve fosfor düzeyleri daha sık (haftada iki kez) ölçülmelidir.

Bu tıbbi ürün her ampulde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içermektedir; yani esasında “sodyum içermez” olarak kabul edilebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Kalsitriol halihazırda mevcut en etkili Vitamin D metaboliti olduğu için, hipervitaminozis D gelişmesinden kaçınmak amacıyla kalsitriol ile tedavi sırasında başka Vitamin D preparatları reçetelenmemelidir.

Magnezyum içeren antiasitler ve TEORY birlikte kullanılmamalıdır, çünkü böyle bir kullanım hipermagnezemi gelişimine yol açabilir.

Vitamin D analogları ve kardiyak glikozitlerle birlikte kullanımı kardiyak aritmilerle sonuçlanabilir.

Kolestiramin ve kolestipol kalsitriol’ün absorpsiyonunu/etkisini azaltır.

Barbitürat ya da antikonvülsan almakta olan hastalarda Vitamin D’nin etkileri azalabilir.

Kortikosteroidler Vitamin D analoglarının etkilerini engelleyebilirler. Tiazid diüretikleri ile birlikte kullanıldığında hiperkalsemi riski artar.

Magnezyum içerikli antiasitler ile birlikte kullanıldığında hipermagnezemi riski artar.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Etkileşim açısından özel popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim açısından pediyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Etkileşim açısından geriyatrik popülasyonlara ilişkin veri bulunmamaktadır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
TEORY’nin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımında doğum kontrolüne ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Preklinik çalışmalarda, oral kalsitriolün üreme üzerine etkisi raporlanmamıştır. TEORY ile doğum kontrol gereksinimi üzerine herhangi bir veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve-veya/doğum/ve-veya/doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. TEORY gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar yoktur. TEORY gebelikte sadece, potansiyel yararları fetüs üzerindeki potansiyel risklerinden fazlaysa kullanılmalıdır.

İnsan için önerilen dozun 4 ve 15 katı kalsitriol tavşanlara oral yoldan verildiğinde, teratojenik olacağı rapor edilmiştir. Bu dozlarda 15 fetüsten 3 yavru dış ve iskelet anomalileri göstermiştir.

Bununla birlikte, kontrollerle kıyaslandığında diğer 23 yavru (156 fetüs) belirgin anomaliler göstermemiştir.

Sıçanlarda 0,45 mcg/kg’a kadar oral dozlarda yapılan teratoloji çalışmaları, teratojenik potansiyeli olduğunu göstermemiştir.

Laktasyon dönemi
Bu ilacın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve süt çocuklarında kalsitriolün ciddi advers etkileri bulunabileceğinden, anne için ilacın önemi de göz önüne alınarak ilaç ya da emzirmeden hangisinin kesileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Oral kalsitriol kullanımına bağlı olarak fertilitede belirgin bir etki bildirilmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Bilinen bir etkisi yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler
İstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle sıklığı tahmin edilemiyor).

Nadiren, anafilaksi ve enjeksiyon bölgesinde lokal kızarıklık dahil aşırı duyarlılık olguları rapor edilmiştir.

Enjeksiyon bölgesinde, bazen, hafif bir ağrı gözlenmiştir.

TEORY’nin advers etkileri, genelde, aşırı Vitamin D alımında oluşan etkilere benzer. Hiperkalsemiyle bağlantılı Vitamin D entoksikasyonunun erken ve geç semptom ve belirtileri şunlardır:

Erken:
Asteni, baş ağrısı, uyku hali, bulantı, kusma, ağız kuruluğu, konstipasyon, miyalji, kemik ağrısı, disguzi, iştah azlığı, abdominal ağrı ve dispne. Kalsitriol klinik araştırmalarında bildirilen bu olayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Geç:
Poliüri, polidipsi, iştah azlığı, kilo azalması, noktüri, konjuktival çökelti, pankreatit, fotofobi, rinore, pruritus, hipertermi, libido azalması, kan üresinin artması albüminüri, hiperkolesterolemi, aspartat aminotransferazın artması, alanin aminotransferazın artması, kalsinoz, hipertansiyon, kardiyak aritmiler, kas zayıflığı, parestezi, dehidrasyon, apati, idrar yolu enfeksiyonları ve nadiren

belirgin psikoz, hipermagnezemi. Kalsitrol klinik araştırmalarında bildirilen bu olayların sıklığı, aşağıdaki Advers İlaç Reaksiyonları tablosunda sıralanmaktadır.

Tablo 1: Kalsitriol Klinik Araştırmalarındaki Kalsitriol Hastalarında Oluşan Advers İlaç Reaksiyonlarının Özeti

Sistem Organ Sınıfı

Çok
Yaygın
(≥1/10)

Yaygın
(≥1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila
<1/100)

Bilinmiyor
(eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

İdrar yolu enfeksiyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

İştah azalması Dehidrasyon

Polidipsi
Hiperkolesterolemi Hipermagnezemi

Libido azalması Apati
Psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Uyku hali/somnolans Parestezi

Disguzi

Göz hastalıkları

Konjoktivada birikme
Fotofobi

Kardiyak
hastalıkları

Kardiyak aritmi

Vasküler
hastalıklar

Hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıkları

Rinore

Gastrointestinal hastalıklar

Mide bulantısı Kusma
Ağız kuruluğu Kabızlık
Karın ağrısı
Dispepsi

Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Prurit

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji

Kemik ağrısı Kas zayıflığı

Poliüri
Noktüri
Albuminüri

Genel bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin
hastalıkları

Ağrı

Enjeksiyon yerinde ağrı Asteni

Enjeksiyon
yerinde reaksiyon Kalsinoz

Hipertermi

Araştırmalar

Kilo kaybı
Aspartat
aminotransferazın artması

Kan üresinin
artması
Alanin
aminotransferazın artması

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Hastalara günlük ihtiyaçlarından fazla TEORYuygulanması hiperkalsemi. hiperkalsiüri ve hiperfosfatemiye yol açabilir. TEORY’nin terapötik dozlarıyla birlikte yüksek miktarda kalsiyum ve fosfat alımı da benzer anomalilere yol açabilir.

Hemodiyaliz hastalarında hiperkalsemi ve doz aşımının tedavisi:
Hiperkalseminin (normal aralık üst sınırının 1 mg/dL’den daha çok aşılması) genel tedavisinde TEORY uygulaması hemen kesilir, düşük kalsiyumlu diyete başlanır ve kalsiyum destek preparatları kesilir. Diyalizat çözeltisindeki kalsiyum konsantrasyonunun azaltılması gündeme getirilebilir. Normokalsemiye erişinceye kadar serum kalsiyum düzeyleri her gün ölçülmelidir. Hiperkalsemi genellikle iki-yedi gün içinde ortadan kalkar. Serum kalsiyum düzeyleri normal sınırlar içine çekildiğinde TEORY, önceki tedavidekinden 0,5 mcg daha düşük bir dozda yeniden uygulanabilir. Doz titrasyonları sırasında serum kalsiyum düzeyleri haftada en az iki kez ölçülmelidir.

Devamlı ve belirgin bir şekilde yükselen serum kalsiyum seviyeleri kalsiyum içermeyen diyalizatlı diyaliz ile düzeltilebilir.

Kazaen oluşan kalsitriol enjeksiyonu doz aşımının tedavisi:
TEORY’nin kazaen oluşan akut doz aşımının tedavisi genel destek önlemlerinden oluşmalıdır. Seri şeklinde serum elektrolit (özellikle kalsiyum) ölçümleri yapılmalı, üriner kalsiyum atılım hızı ve hiperkalsemiye bağlı elektrokardiyografik anormallikler belirlenmelidir. Dijital glikozitleri alan hastalarda bu izleme kritik önem taşır. Kazaen doz aşımlarında kalsiyum destek preparatlarının

kesilmesi ve düşük kalsiyumlu diyetlere başlanması gerekir. Kalsitriolün farmakolojik etkisinin sadece 3-5 gün olmasından dolayı daha fazla ölçüm büyük ihtimalle gerekli değildir. Eğer yüksek serum kalsiyum düzeyleri inatçı olursa, hastada altta yatan tabloya bağlı olarak, gündeme getirilebilecek çeşitli terapötik alternatifler vardır. Literatürde açıklanan tedavi yaklaşımları zorlu tuz diürezi, kalsiyumsuz bir diyalizat ile hemodiyaliz, periton diyalizi ve bisfosfonatlar, mitramisin, kalsitonin, kortikosteroidler (glukokortikoidler) ve galyum nitrat gibi ilaçların kullanımını içermektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Vitamin D analoğu
ATC kodu: A11CC04

Kalsitriol, Vitamin D3’ün (kolekalsiferol) aktif formudur. İnsanda Vitamin D’nin doğal ya da endojen olarak üretilmesi, esas olarak, deride 7-dehidrokolesterol’ün Vitamin D3’e dönüştürülmesi için gerekli ultraviyole ışınlarına bağlıdır. Vitamin D3’ün hedef dokularda tamamen aktif hale geçmeden önce karaciğerde ve böbrekte metabolik olarak aktive edilmesi gereklidir. Başlangıçtaki değişim karaciğerde bulunan Vitamin D3-25-hidroksilaz enzimiyle katalize edilir ve bu reaksiyonun ürünü 25-(OH)D3’tür (kalsifediol). Bu madde böbrek dokusunun mitokondrilerinde hidroksilasyona uğrar ve bu reaksiyon, renal 25-hidroksivitamin D3-l-alfa-hidroksilaz enzimiyle aktive edilerek, Vitamin D3’ün aktif formu olan 1α.25- (OH)2D3 (kalsitriol) oluşturulur.

Bağırsak, kemik, böbrek ve paratiroid bez kalsitriolün etkinlik gösterdiği bilinen yerlerdir. Kalsitriol bağırsaklarda kalsiyum transportunu uyarmada Vitamin D3’ün bilinen en etkin formudur. Akut üremik sıçanlarda, kalsitriolün bağırsaklarda kalsiyum emilimini uyardığı gösterilmiştir. Kemiklerde kalsitriol. paratiroid hormon ile birlikte kalsiyum rezorpsiyonunu uyarır ve böbreklerde, kalsitriol kalsiyumun tübüler reabsorpsiyonunu artırır. İn-vitro ve in vivo çalışmalarda kalsitriolün. PTH sentez ve salgılanmasını doğrudan baskıladığı gösterilmiştir. Böbreğin, öncül maddeleri aktif bileşen kalsitriole yeterli biçimde dönüştürememesinden dolayı üremik hastalarda Vitamin D’ye dirençli durum oluşabilir.

Çocuklardaki Güvenlilik Çalışmalar:
Kalsitriolün güvenlilik ve etkililiği, hemodiyalizdeki son evre böbrek hastalığı olan 2-18 yaşındaki 47 pediatrik hastanın 12 haftalık, randomize çift-kör. plasebo kontrollü çalışmasında incelenmiştir. Kalsitriol alan en genç hasta 9 yaşındadır. Kalsitriolün başlangıç dozu bazal intakt PTH (iPTH) seviyelerine (<500 pg/mL 500-1.000 pg/mL >1.000 pg/mL) dayanarak haftada üç kez sırasıyla 0,5 mcg, 1 mcg veya 1,5 mcg’dır. Kalsitriol dozu serum iPTH kalsiyum ve Ca x P seviyelerine göre 0,25 mcg’lık doz ile basamaklı arttırılarak ayarlanmıştır. 13-18 yaşındaki grubun primer etkinlik analizinde, plasebo alanların %16’sı (19 kişiden 3’ü) ile karşılaştırıldığında kalsitriol alanların % 44’ünün (16 kişinin 7’si) bazal iPTH’dan iki ardışık %30’luk düşüşü olmuştur (tedavi gruplan arasında %28 fark). Fakat bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. 2-12 yaş grubunda yetersiz hasta sayısı nedeniyle istatistiksel analiz yapılmazken, kalsitriol hastalarının %80’i (5

kişiden 4’ü) ve plasebo hastalarının %29’u (7 kişiden 2’si) bu primer etkinlik sonlanım noktasına ulaşmıştır (tedavi gruplan arasında %51 fark). 13-18 yaş grubunda kalsitriol ile tedavi edilenlerden biri geçici hiperkalsemi (> 11 mg/dL) yaşamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Kalsitriol insanlarda doğal olarak bulunan renksiz, kristalize bir bileşiktir. Organik çözücülerde çözünür, suda göreceli olarak çözünmez. TEORY, başlangıç maddesi koyun yününden elde edilerek üretilen bir kalsitrioldür ve intravenöz enjeksiyon yoluyla kullanılan steril, izotonik, berrak, sulu bir çözeltidir.

Emilim:
Kalsitriol bolus enjeksiyon şeklinde uygulandığında, kanda hızla etkin düzeye gelir.

Dağılım:
Vitamin D metabolitlerinin kanda spesifik plazma proteinlerine bağlanarak taşındığı bilinmektedir.

Uygulanan kalsitriol dozunun farmakolojik etkinliği yaklaşık 3-5 gün süreyle devam eder.

Bivotransformasyon:
Kalsitriole ilişkin iki metabolik yol belirlenmiştir: 1.24,25-(OH)3D3 ve kalsitroik asite dönüşüm.

Eliminasyon:
Enjeksiyonluk kalsitriolün elimimasyon yarılanma ömrü insanlarda belirlenmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Doğrusal bir farmakokinetik gösterir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Toksikoloji
Akut toksisite
Kalsitriolün akut toksisitesi değişik veriliş yollarıyla fare ve sıçanlara uygulanarak incelenmiştir.

Letal dozlar Tablo 1’de gösterilmiştir;

Tablo 1
Fare ve Sıçanlarda Kalsitriol’ün Akut Toksisitesi Median Letal Dozlar

Türler

Veriliş Yolu

LD50 mcg/kg

Fare

IP
PO
SC

1.900
1.350
145

Sıçan

SC

66

Toksisitenin primer belirtileri azalmış lakrimasyon, ataksi, vücut ısısının düşmesi ve uyku halidir.

Kalsitriolun farelerdeki akut toksisite çalışmaları her bir vücut ağırlığının kg’ı için 1350 mcg’lık bir oral öldürücü dozu belirtmişlerdir. Subkutan yolla uygulamada farelerdeki ve sıçanlardaki öldürücü dozlar, sırası ile 145 ve 66 mcg/kg idi ve bu durum parenteral yolla uygulamadaki akut toksisitenin daha yüksek bir derecesini doğrulamaktaydı. Bu değerler, 0,25 mcg ile 2 mcg arasındaki olağan klinik dozdan birkaç mertebe daha yüksektir.

Subakut Toksisite
6 aya kadar süren sıçanlardaki ve köpeklerdeki toksisite çalışmaları, kalsitriolün birincil advers etkilerinin öncelikle uzamış hiperkalsemi ile ilgili olduğunu belirtmişlerdir. 0,02 ile 0,03 mcg/kg/gün arasında bir oral dozdaki kalsitriol, hiçbir advers etkiye neden olmamıştır veya minimum advers etki yapmıştır.

Özel çalışmalar
Ven iritasyon çalışması
Önerilen maksimum dozun 10 katı olan 5 mcg/kg kalsitriol tavşanın kulak venine intravenöz olarak verilmiştir. Kalsitriolün venleri irrite etmediği bulunmuştur.

Üreme çalışmaları
Sıçanlardaki reprodüktif toksisite çalışmaları, 0,3 mcg/kg/gün’e kadar olan oral dozların üremeyi veya postnatal fetal gelişimini advers olarak etkilemediğini göstermişlerdir. Tavşanlarda, 0,8 mcg/kg/gün ve 0,3 mcg/kg/gün oral dozlarında her gruptan bir batında doğan yavrularda çoklu fetal anomalileri gözlenmiştir, ancak 0,02 mcg/kg/gün dozunda bunlar gözlenmemiştir. Anomali gösteren batın yavrularının veya fetüslerin sayısında düşük bir insidans mevcutken, bu bulguların kalsitriol uygulaması sebebi ile meydana gelme olasılığı göz ardı edilememekteydi.

Mutajenite
Kalsitriolün karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hiçbir uzun süreli hayvan çalışması yürütülmemiştir. Ames test yöntemi ile yapılan çalışmalarda hiçbir mutajenisite bulgusuna rastlanmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 20
Sodyum klorür
Sodyum askorbat
Disodyum hidrojen fosfat (susuz)
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat
Disodyum EDTA
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Kalsitriolün PVC kaplarda ve setlerde adsorbe olduğu bilinmektedir. Bundan dolayı, SAPD

(Sürekli Ayaktan Periton Diyalizi) sırasında ilacın PVC kap ve sete adsorbsiyonuyla doz belirgin

bir şekilde azalabileceği için diyalizat ile birlikte kalsitriol infüzyonu uygulanmamalıdır. Önerilen

uygulama metodu için Bkz. Bölüm 4.2.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. Işıktan koruyunuz. Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda 25 adet, 1 mL Tip I amber renkli ampul.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Uygulamadan önce ürün, partikül içeriği ve renk değişimi açısından incelenmelidir.

Ampuller tek dozluktur. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

POLİFARMA İLAÇ SAN. VE TİC. A.Ş.
Vakıflar OSB Mahallesi,
Sanayi Caddesi, No:22/1
Ergene/TEKİRDAĞ
Tel : 0282 675 14 04

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 09.09.2021

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ