TEMODAL 250 MG SERT KAPSUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TEMODAL 250 mg Sert kapsül
Sitotoksik

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Temozolomid …………………………….250 mg

Yardımcı maddeler:
Anhidr laktoz (sığırdan elde edilir)..154,3 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Sert kapsül.

Sert kapsüller opak beyaz gövdeli ve opak beyaz kapaklı olup, siyah mürekkep ile yazılmıştır.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar
TEMODAL, birinci basamakta yeni tanı konmuş glioblastoma multiforme tedavisinde radyoterapi ile birlikte ve sonrasında endikedir.

TEMODAL, standart tedaviden sonra nükseden veya progresyon gösteren glioblastoma multiforme veya anaplastik astrositoma gibi malign glioma hastalarında endikedir.

TEMODAL, metastatik malign melanomlu hastaların tedavisinde endikedir.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
TEMODAL sadece beyin tümörleri konusunda uzman doktorlar tarafından reçetelendirildiği zaman kullanılmalıdır.

TEMODAL yemekten en az bir saat önce, aç karnına verilmelidir. Uygulamadan önce veya sonra antiemetik tedavisi uygulanabilir.

TEMODAL tedavisi hastalığın ilerlemesine kadar maksimum 2 yıl sürdürülebilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar:

Eşzamanlı faz:
TEMODAL, radyoterapi (30 fraksiyonda verilen 60 Gy) ile eşzamanlı olarak, 42 gün süreyle günde 75 mg/m2 dozunda ve takibinde 6 kür adjuvan tedavi olarak oral yoldan verilir. Doz azaltılması önerilmez; ama hastanın toleransına göre doza ara verilebilir. Aşağıdaki koşulların tümü sağlanır ise, TEMODAL ile eş zamanlı dönem 42 günden 49 güne kadar sürdürülebilir: −mutlak nötrofil sayısı ≥ 1,5 x 109 /l;
−trombosit sayısı ≥ 100 x 109 /l;
−genel toksisite kriterleri (CTC) hematolojik olmayan toksisite ≤evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

Tedavi sırasında her hafta tam kan sayımı yapılmalıdır. Eşzamanlı fazdaki TEMODAL dozuna, Tablo 1’de belirtilen hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite kriterlerine göre ara verilmeli veya doz kesilmelidir.

Tablo 1 Eşzamanlı TEMODAL ve Radyoterapi Sırasında TEMODAL Dozuna Ara Verilmesi veya Dozun Kesilmesi

Mutlak Nötrofil Sayısı

≥0,5 ve <1,5 x 109/l

<0,5 x 109/l

Trombosit Sayısı

≥10 ve <100 x 109/l

<10 x 109/l

CTC Hematolojik-Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı ve kusma dışında)

CTC Evre 2

CTC Evre 3 veya 4

a Eşzamanlı TMZ tedavisi aşağıdaki durumların tümü sağlandığı takdirde sürdürülebilir: mutlak nötrofil sayısı ≥1,5 x 109/l; trombosit sayısı ≥100 x 109/l; CTC hematolojik olmayan toksisite ≤evre 1 (alopesi, bulantı ve kusma dışında).

TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Adjuvan Faz (monoterapi)
TEMODAL + Radyoterapi fazı tamamlandıktan 4 hafta sonra, TEMODAL adjuvan tedavi olarak 6 kür daha uygulanır. 1. kürdeki doz (adjuvan) 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 verilmesini takiben 23 gün tedavi uygulanmamasıdır. 2. kürün başlangıcında, eğer 1. kür için CTC hematolojik-olmayan toksisite evre ≤2 (alopesi, bulantı ve kusma dışında), mutlak nötrofil sayısı (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 109/l ise doz 200 mg/m2 ’ye yükseltilir. 2. kürde doz yükseltilmemişse sonraki kürlerde doz yükseltilmemelidir. Toksisite oluşmazsa, sonraki her kürün ilk 5 günü için günlük doz 200 mg/m2 olarak kalır. Adjuvan faz sırasındaki doz azaltmaları Tablo 2 ve 3’e göre uygulanmalıdır.

Tedavi sırasında 22. günde tam kan sayımı yapılmalıdır (ilk TEMODAL dozundan 21 gün sonra). TEMODAL dozu Tablo 3’e göre azaltılmalı veya kesilmelidir.

Tablo 2 Adjuvan Tedavi için TEMODAL Dozu Düzeyleri

Önceki toksisite için doz azaltılır

1. kürdeki doz

Toksisite yoksa 2-6. kürlerdeki doz

Tablo 3 Adjuvan Tedavi Sırasında TEMODAL Dozunun Azaltılması ve Kesilmesi

Mutlak Nötrofil Sayısı

Trombosit Sayısı

CTC Hematolojik Olmayan Toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında)

aTMZ doz düzeyleri Tablo 2’de sıralanmıştır.

bDoz 100 mg/m2’ye düşürüldüğünde halen kabul edilemeyen toksisite gerçekleşiyorsa, veya dozun azaltılmasında sonra aynı evre 3 hematolojik olmayan toksisite (alopesi, bulantı, kusma dışında) oluşursa TMZ kesilmelidir.

TMZ = TEMODAL; CTC = Ortak Toksisite Kriterleri.

Nükseden veya progresif glioması veya malign melanomu olan erişkin hastalar: TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürler halinde uygulanır. Önceden kemoterapi uygulanmamış hastalarda 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış hastalarda başlangıç dozu günde bir defa 150 mg/m2

olup ikinci kürde eğer hematolojik toksisite yoksa bu doz günde 200 mg/m2’ye yükseltilir. Sonraki kürün birinci gününde mutlak nötrofil sayısının (MNS) 1,5 x 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması ve trombosit sayısının 100 x 109/l’ye eşit veya bundan büyük olması gerekir. Temodal için toksisitiye bağlı doz değişikliklerinin, en düşük mutlak nötrofil ve platelet sayılarına göre yapılması gerekmektedir.

Nükseden veya progresif glioması olan pediyatrik hastalar: Üç yaş ve daha büyük hastalarda TEMODAL oral yoldan 28 günde bir tekrarlanan kürlerde, 5 gün süreyle 200 mg/m2 dozunda verilir. Önceden kemoterapi uygulanmış pediyatrik hastalarda başlangıç dozu 5 gün süreyle günde bir defa 150 mg/m2 olmalı ve hematolojik toksisite yoksa doz bir sonraki kürde 5 gün süreyle günde bir defa 200 mg/m2’ye yükseltilmelidir.

Nükseden veya progresif malign glioma veya malign melanomda doz değişiklikleri için laboratuar parametreleri: İlacın dozunu ayarlamadan önce, aşağıdaki laboratuar parametrelerinin mevcut olması gerekir: Mutlak nötrofil sayısı (MNS) > 1,5 x 109/L ve trombosit ≥ 100 x 109/L. 22. günde (ilk dozdan 21 gün sonra) veya bu günü takiben 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalıdır ve mutlak nötrofil sayısı 1,5 x 109/L ve trombosit sayısı 100 x 109/L ‘nin üzerine çıkana dek haftada bir tekrarlanmalıdır. Eğer herhangi bir tedavi kürü sırasında mutlak nötrofil sayısı < 1,0 x 109/L veya trombosit sayısı < 50 x 109/L altına düşerse, takip eden kürde doz düzeyi bir basamak (50 mg/m2) azaltılmalıdır. Doz düzey basamakları,100 mg/m2,150 mg/m2 ve 200 mg/m2’dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2’dir.

Uygulama şekli:
Kapsüller oral yolla alınmalıdır. TEMODAL verilmesini takiben kusma olursa, aynı gün içinde ikinci bir doz verilmemelidir.

•TEMODAL aç karnına alınmalıdır (Yemekten en az bir saat önce).

•Kapsüller bir bardak su ile yutulmalıdır.

•Kapsüller açılmamalı veya çiğnenmemelidir.

•Doz mümkün olan minimum sayıda kapsül ile sağlanmalıdır.

•Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge iyice yıkanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ve hafif ya da orta dereceli hepatik disfonksiyonu olan hastalarda temozolomidin farmakokinetiği karşılaştırılabilir düzeydedir.

Ağır karaciğer fonksiyon bozukluğu olan (Child-Pugh Sınıflaması: Kategori C) veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TEMODAL uygulanmasına ilişkin veriler mevcut değildir. Temozolomidin farmakokinetik özelliklerine dayanarak ağır karaciğer bozukluğu veya herhangi derece böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz azaltımına gerek duyulmamaktadır. Ancak, TEMODAL bu hastalara verilirken dikkatli olunmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. 3 yaş üzerindeki çocuklarda deneyim sınırlıdır. 18 yaşın altındaki malign melanom hastalarında kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

3 yaşın altındaki çocuklarda etkililik ve güvenliliği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:
19-78 yaş arasındaki popülasyondaki farmakokinetik analizlere göre temozolomid klerensi yaştan etkilenmez. Bununla birlikte, 70 yaş üstündeki yaşlı hastalarda genç hastalara göre

nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır (bkz. Bölüm 4.4). Bu yüzden, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

4.3.Kontrendikasyonlar
TEMODAL,
−Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı,
−Dakarbazine (DTIC) karşı aşırı duyarlılığı,
−Ağır miyelosupresyonu olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Fırsatçı enfeksiyonlar ve enfeksiyonların reaktivasyonu

TEMODAL ile tedavi sırasında fırsatçı enfeksiyonlar (Pneumocystis jirovecii pnömonisi gibi) ve enfeksiyonların reaktivasyonu (hepatit B virüsü (HBV), sitomegalovirüs (CMV) gibi) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Pneumocystis jirovecii pnömonisi
Bir pilot çalışmada uzatılmış 42 günlük şemayla eş zamanlı olarak TEMODAL ve radyoterapi alan hastaların Pneumocystis jirovecii pnömonisi (PCP) gelişimi yönünden özel bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Bu nedenle, 42 günlük (maksimum 49 günlük) rejimde eş zamanlı TEMODAL ve radyoterapi alan bütün hastalara lenfosit sayısı ne olursa olsun PCP için profilaksi uygulanması gerekir. Lenfopeni ortaya çıkarsa, hastalar lenfopeni Evre ≤1’e gerileyinceye kadar profilaksiye devam etmelidir.

Temozolomidin, daha uzun süreli bir dozaj rejiminde kullanılması durumunda PCP görülme sıklığı artabilir. Ancak, temozolomid alan tüm hastalar, özellikle de steroid kullanan hastalar, doz rejimine bakılmaksızın PCP açısından yakından izlenmelidir. Özellikle deksametazon veya diğer steroidlerle birlikte TEMODAL kullanan hastalarda ölümcül solunum yetmezliği vakaları rapor edilmiştir.

HBV
Ölümle sonuçlanan bazı vakalarda, hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonuna bağlı hepatit rapor edilmiştir. Pozitif hepatit B serolojisi olan hastalarda (aktif hastalığı olanlar da dahil) tedaviye başlanmadan önce karaciğer hastalığında uzmanlara danışılmalıdır. Tedavi sırasında hastalar izlenmeli ve uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Herpetik meningoensefalit
Pazarlama sonrası vakalarda, eş zamanlı steroid kullanan vakalar dahil, radyoterapi ile birlikte temozolomid alan hastalarda herpetik meningoensefalit (ölümle sonuçlanan vakalar dahil) görülmüştür.

Hepatotoksisite
TEMODAL ile tedavi edilen hastalarda ölümcül karaciğer yetmezliği dahil olmak üzere karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu testler anormal ise, hekimler temozolomide başlamadan önce ölümcül karaciğer yetmezliği potansiyeli dahil risk/yarar oranını değerlendirmelidir. 42 günlük tedavi kürü alan hastalarda, karaciğer fonksiyon testleri bu kürün ortalarında tekrarlanmalıdır. Tüm hastalarda, her bir tedavi küründen sonra karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır.Anlamlıkaraciğerfonksiyonanormalliklerisaptananhastalardahekimler

tedaviye devam edilmesinin risk/yarar oranını değerlendirmelidir. En son temozolomid tedavisinden birkaç hafta sonra veya daha sonra karaciğer toksisitesi meydana gelebilir.

Maligniteler
Çok nadir olarak miyeloid lösemi dahil olmak üzere miyelodisplastik sendrom ve sekonder malignite vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Antiemetik tedavi
BulantıvekusmaTEMODALtedavisiyleçokyaygınşekildegörülür.TEMODAL uygulanmadan önce veya uygulandıktan sonra antiemetik tedavi uygulanabilir.

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli erişkin hastalar için:
Eş zamanlı fazın başlangıç dozundan önce anti-emetik profilaksisi önerilir ve monoterapi fazında anti-emetik profilaksisi kuvvetle önerilir.

Nükseden veya progresif malign glioması olan hastalar:
Önceki tedavi kürlerinde şiddetli (evre 3 veya 4) kusma yaşayan hastalarda antiemetik tedavi gerekebilir.

Laboratuvar parametreleri
TEMODAL ile tedavi edilen hastalar uzun süren pansitopeni dahil miyelosupresyon yaşayabilir; bu durum bazı vakalarda ölümle sonuçlanan aplastik anemiye neden olabilir. Bazı vakalarda karbamazepin, fenitoin ve sülfametoksazol/trimetoprim gibi aplastik anemiyle ilişkili tıbbi ürünlere eş zamanlı maruz kalım değerlendirmeyi karmaşıklaştırır. Tedaviden önce aşağıdaki laboratuvar parametreleri karşılanmalıdır: MNS ≥ 1,5 x 109/l ve trombosit sayısı ≥ 100 x 109/l. İlk dozdan 21 gün sonra (22. günde) veya o günden sonraki 48 saat içinde tam kan sayımı yapılmalı ve MNS 1,5 x 109/l’nin üzerine ve trombosit sayısı 100 x 109/l’nin üzerine çıkıncaya kadar haftada bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Herhangi bir kürde MNS 1,0 x 109/l’nin altına veya trombosit sayısı 50 x 109/l’nin altına düşerse bir sonraki kürde 1 doz düzeyi azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Doz düzeyleri 100 mg/m2, 150 mg/m2 ve 200 mg/m2’dir. Önerilen en düşük doz 100 mg/m2’dir.

Pediyatrik kullanım:
3 yaşın altındaki çocuklarda TEMODAL kullanımına ilişkin klinik deneyim yoktur. Daha büyük yaştaki çocuklarda ve ergenlerde deneyim çok sınırlıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Yaşlı hastalarda kullanım (70 yaş üzeri):
Yaşlı hastalarda genç hastalara göre nötropeni ve trombositopeni riski daha fazladır. Bu nedenle, yaşlı hastalarda TEMODAL kullanımında dikkatli olunmalıdır.

Kadın hastalar
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL ile tedavi edilirken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Erkek hastalar:
TEMODAL ile tedavi edilen erkeklerin son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamaları ve tedaviden önce spermlerin dondurularak korunması konusunda tavsiye almaları önerilir (bkz. Bölüm 4.6).

Laktoz:
TEMODAL her bir kapsülde 154,3 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Sodyum:
Bu tıbbi ürün, kapsül başına 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) içerir, yani esasen ‘sodyum içermez’.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Ayrı bir faz I çalışmada, ranitidinle birlikte TEMODAL uygulaması temozolomidin emilim derecesinde ya da onun aktif metaboliti monometil triazenoimidazol karboksamide (MTIC) maruz kalımda değişikliklere yol açmamıştır.

TEMODAL yemekle birlikte uygulandığında Cmaks’da % 33’lük azalma ve EAA’da % 9’luk azalma görülmüştür. Cmaks’daki değişimin klinik anlamlılığı bertaraf edilemeyeceğinden, TEMODAL yemekle birlikte uygulanmamalıdır.

Faz II çalışmalardaki popülasyon farmakokinetiği üzerinde yapılan bir analize dayanarak

reseptör

antagonistleri veya fenobarbital ile birlikte uygulanması, temozolomidin klerensini değiştirmemektedir. Valproik asit ile birlikte uygulanması durumunda temozolomid klerensinde küçük fakat istatistiksel olarak anlamlı bir azalma meydana gelmektedir.

Temozolomidin diğer tıbbi ürünlerin metabolizması ya da eliminasyonu üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla hiçbir çalışma yapılmamıştır. Bununla beraber temozolomid karaciğerde metabolize edilmediği ve proteinlere düşük oranda bağlandığı için, diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini etkilemesi muhtemel değildir (bkz. Bölüm 5.2).

Temozolomid ile diğer miyelosupresif ajanların kombine kullanımı, miyelosupresyon olasılığını artırabilir.

Pediyatrik popülasyon
Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yapılmıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, TEMODAL alırken ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az 6 ay boyunca hamilelikten kaçınmak için etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi
TEMODAL’in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri mevcut değildir. 150 mg/m2 temozolomid alan fare ve tavşanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda teratojenite ve/veya fetal toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3). TEMODAL, gebe kadınlara verilmemelidir. Gebelikte kullanılması düşünülüyorsa, hasta fetusa yönelik potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi
TEMODAL’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden TEMODAL emziren kadınlarda kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/ fertilite
Sıçan ve köpeklerde erkek üreme sisteminde toksisite gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Erkek fertilitesi
Temozolomidin genotoksik etkileri olabilir. Bu nedenle, temozolomid ile tedavi edilen erkekler, etkili doğum kontrol önlemleri kullanmalı, son dozu aldıktan sonra en az 3 ay süreyle çocuk sahibi olmamalılardır ve temozolomid tedavisine bağlı geri dönüşsüz infertilite olasılığı nedeniyle tedaviden önce spermlerini dondurarak saklamaları (kriyokonservasyon) önerilmelidir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
TEMODAL bitkinlik ve uyku hali nedeniyle araç ve makine kullanma becerisi üzerinde hafif bir etki gösterebilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Klinik çalışma deneyimi

Klinik çalışmalarda temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar bulantı, kusma, konstipasyon, anoreksi, baş ağrısı, yorgunluk, konvülsiyonlar ve döküntüdür. Hematolojik advers reaksiyonların çoğu yaygın şekilde raporlanmıştır; derece 3- 4 laboratuvar bulgularının sıklığı Tablo 4’den sonra sunulmaktadır.

Rekürren ve progresif gliomalı hastalarda bulantı (%43) ve kusma (%36) genellikle derece 1 veya 2’dir (24 saatte 0 – 5 kusma episodu) ve kendini sınırlayan tarzdadır veya standart antiemetik tedaviyle kolayca kontrol altına alınabilmiştir. Şiddetli bulantı ve kusma insidansı %4’dür.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Klinik çalışmalarda gözlenen ve temozolomidin pazarlama sonrası kullanımı sırasında bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 4’de listelenmektedir.

Bu reaksiyonlar Sistem Organ Sınıfı ve sıklığa göre sınıflanmaktadır. Sıklık gruplamaları aşağıdaki standart oranlara göre tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor. Her bir sıklık gruplamasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Tablo 4. Temozolomid ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın:

Enfeksiyonlar, herpes zoster, farenjita, oral kandidiyazis

Yaygın olmayan:

Fırsatçı enfeksiyon (PCP dahil), sepsis†, herpetik meningoensefalit†, CMV enfeksiyonu, CMV
reaktivasyonu, hepatit B virüsü†, herpes simpleks, enfeksiyon reaktivasyonu, yara enfeksiyonu,

gastroenteritb

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın olmayan:

Miyelodisplastik sendrom (MDS), sekonder maligniteler (miyeloid lösemi dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Febril nötropeni, nötropeni, trombositopeni, lenfopeni, lökopeni, anemi

Yaygın olmayan:

Uzamış pansitopeni, aplastik anemi†, pansitopeni, peteşi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

Alerjik reaksiyon

Yaygın olmayan:

Anaflaksi

Endokrin hastalıklar

Yaygın:

Cushingoidc

Yaygın olmayan:

Diabetes insipidus

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın:

Anoreksi

Yaygın:

Hiperglisemi

Yaygın olmayan:

Hipokalemi, alkalen fosfataz artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Ajitasyon, amnezi, depresyon, anksiyete, konfüzyon, insomni

Yaygın olmayan:

Davranış bozukluğu, emosyonel labilite, halüsinasyonlar, apati

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Yaygın:

Ataksi, denge bozukluğu, bilişsel bozukluk,
konsantrasyon bozukluğu, bilinç azalması, baş dönmesi, hipoestezi, hafıza bozukluğu, nörolojik bozukluk, nöropatid, parestezi, somnolans, konuşma bozukluğu, tat duyumunda değişiklik, tremor

Yaygın olmayan:

Status epileptikus, hemipleji, ekstrapiramidal
bozukluk,
parosmi, yürümede anormallik, hiperestezi, duyusal bozukluk, anormal koordinasyon

Göz hastalıkları

Yaygın:

Hemianopi, bulanık görme, görme bozukluğue, görme alanı defekti, diplopi, göz ağrısı

Yaygın olmayan:

Görme keskinliğinde azalma, gözlerde kuruluk

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:

Sağırlıkf, vertigo, tinnitus, kulak ağrısıg

Yaygın olmayan:

İşitme bozukluğu, hiperakuzi, otitis media

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan:

Palpitasyon

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hemoraji, pulmoner emboli, derin ven trombozu, hipertansiyon

Yaygın olmayan:

Serebral hemoraji, yüzde ve boyunda kızarıklık, sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın:

Pnömoni, dispne, sinüzit, bronşit, öksürük, üst solunum yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Solunum yetmezliği†, interstisyel
pnömonit/pnömonit, pulmoner fibroz, nazal konjesyon

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Diyare, konstipasyon, bulantı, kusma

Yaygın:

Stomatit, abdominal ağrıh, dispepsi, disfaji

Yaygın olmayan:

Abdominal distansiyon, fekal inkontinans, gastrointestinal bozukluk, hemoroidler, ağız kuruluğu

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan:

Karaciğer yetmezliği†, karaciğer hasarı, hepatit, kolestaz, hiperbilirübinemi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın:

Döküntü, alopesi

Yaygın:

Eritem, cilt kuruluğu, prurit

Yaygın olmayan:

Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, eritema multiforme, eritroderma, deri soyulması, fotosensitivite reaksiyonu, ürtiker, ekzantem, dermatit, terleme artışı, anormal pigmentasyon

Bilinmiyor:

Eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Miyopati, kas güçsüzlüğü, artralji, sırt ağrısı, kas- iskelet ağrısı, miyalji

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

Sık idrara çıkma, üriner inkontinans

Yaygın olmayan:

Dizüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Vajinal hemoraji, menoraji, amenore, vajinit, meme ağrısı, impotans

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

Yorgunluk

Yaygın:

Ateş, grip benzeri semptomlar, asteni, halsizlik, ağrı, ödem, periferik ödemi

Yaygın olmayan:

Durumda ağırlaşma, rigor, yüzde ödem, dil renginde değişiklik, susama, diş hastalığı

Araştırmalar

Yaygın:

Karaciğer enzimlerinde yükselmej, vücut ağırlığında azalma, vücut ağırlığında artma

Yaygın olmayan:

Gama-glutamiltransferaz artışı

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar

Yaygın:

Radyasyona bağlı hasark

a Farenjit, nazofaringeal farenjit ve Streptokokal farenjiti içerir
b Gastroenterit ve viral gastroenteriti içerir
c Cushingoid ve Cushing sendromunu içerir
d Nöropati, periferik nöropati, polinöropati, periferik duyusal nöropati ve periferik motor nöropatiyi içerir
e Görme bozukluğu ve göz hastalığını içerir
f Sağırlık, çift taraflı sağırlık, sensorinöral sağırlık ve tek taraflı sağırlığı içerir
g Kulak ağrısı ve kulak rahatsızlığını içerir
h Abdominal ağrı, alt abdominal ağrı, üst abdominal ağrı ve abdominal rahatsızlığı içerir i Periferik ödem ve periferik şişliği içerir
j Karaciğer fonksiyon testinde artış, alanin aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzimlerinde artışı içerir
k Radyasyon hasarını ve radyasyona bağlı cilt hasarını içerir
† Ölümle sonuçlanan vakaları içerir

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiformeli hastalar:

Laboratuvar sonuçları:
TEMODAL dahil çoğu sitotoksik ajan için doz kısıtlayıcı olduğu bilinen miyelosupresyon (nötropeni ve trombositopeni) gözlemlenmiştir. Eş zamanlı ve monoterapi tedavi fazları için laboratuvar anormallikleri ve advers olaylar kombine edildiğinde, nötropenik olaylar dahil evre 3 veya evre 4 nötrofil anormallikleri hastaların % 8’inde gözlenmiştir. Trombositopenik olaylardahilevre3veyaevre4trombositanormallikleriTEMODALalanhastaların % 14’ünde gözlenmiştir.

Nükseden veya progresif malign gliomalı hastalar:

Laboratuvar sonuçları:
Evre 3 veya 4 trombositopeni ve nötropeni malign glioma için tedavi edilen hastaların sırasıyla % 19 ve % 17’sinde görülmüştür. Bu durum hastaların sırasıyla % 8 ve % 4’ünde

Miyelosupresyon tahmin edilebilir olup (genellikle ilk birkaç kürde, en düşük noktası 21 ve 28. günler arasında görülmüş), düzelme hızlı ve genellikle 1-2 hafta içinde olmuştur. Kümülatif miyelosupresyona ilişkin kanıtlar gözlenmemiştir. Trombositopeni varlığı kanama riskini arttırabilir ve nötropeni veya lökopeni varlığı enfeksiyon riskini arttırabilir.

Cinsiyet:
Klinik çalışma deneyiminin popülasyon farmakokinetik analizinde 101 kadın ve 169 erkek hastadaki en düşük mutlak nötrofil sayısı ve 110 kadın ve 174 erkek hastadaki en düşük mutlak trombosit sayısı kaydedilmiştir. Evre 4 nötropeni, (MNS < 0.5 x 109/l), tedavinin 1. küründe kadınlarda % 12, erkeklerde % 5, trombositopeni (< 20 x 109/l) ise kadınlarda % 9 erkeklerde % 3 olarak saptanmıştır. 400 rekürran gliomalı hastayı içeren veri setinde, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların % 8, erkeklerin % 4’ünde gelişirken, Evre 4 trombositopeni kadınların % 8, erkeklerin ise % 3’ünde gelişmiştir. Yeni glioblastoma multiforme tanısı konmuş 288 hastayı içeren bir çalışmada, tedavinin ilk küründe Evre 4 nötropeni kadınların

% 3’ünde görülürken erkeklerde bu oran % 0’dır. Evre 4 trombositopeni ise kadınların % 1’inde görülürken erkeklerde bu oran % 0’dır.

Pediyatrik popülasyon
Oral Temozolomid nüks eden beyin sapı glioması veya nüks eden yüksek dereceli astrositoması olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) 28 günde bir 5 gün boyunca uygulanan bir rejimde çalışılmıştır. Veriler sınırlı olmakla birlikte, çocuklardaki toleransın erişkinlerdekiler ile aynı olması beklenir. 3 yaşın altındaki çocuklarda temozolomidin güvenliliği belirlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlanma yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers re Farmak(TÜFAM)’nebildirmelerigerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi

Hastalarda 500, 750, 1000 ve 1250 mg/m2’lik (5 gün boyunca kür başına toplam doz) dozlar klinik olarak incelenmiştir. Doz kısıtlayıcı toksisite hematolojik toksisitedir ve birçok dozda bildirilmiştir, fakat yüksek dozlarda daha şiddetli olması beklenir. Bir hastada 10,000 mg’lık (5 gün boyunca tek bir kürde toplam doz) doz aşımı yaşanmıştır. Bildirilen yan etkiler pansitopeni, pireksi, çoklu organ yetmezliği ve ölümdür. 5 günden uzun (64 güne kadar) tedavide önerilen dozu almış hastalarda enfeksiyon ile birlikte ya da enfeksiyonsuz kemik iliği supresyonu bildirilmiş ve bazı vakalarda şiddetli ve uzun süreli olmuş ve ölüm ile sonuçlanmıştır. Doz aşımı durumunda hematolojik inceleme gerekmektedir. Gerektiği takdirde destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar – Diğer alkilleyici ajanlar ATC Kodu: L01AX03

Etki mekanizması
Temozolomid fizyolojik pH’da hızlı bir kimyasal dönüşüm göstererek aktif bileşen olan monometil triazenoimidazol karboksamide (MTİK) dönüşen bir triazendir. MTİK’nin sitotoksisitesinin, primer olarak guaninin O6 pozisyonunun alkilasyonundan ve ilaveten N7 pozisyonunda alkilasyonundan ileri geldiği düşünülmektedir. Bunu takiben gelişen sitotoksik lezyonların, metil katılımının anormal onarımı ile ilgili olduğu düşünülmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yeni teşhis edilen glioblastoma multiforme
Toplam 573 hasta TEMODAL + RT (n=287) veya tek başına RT (n=286) almak üzere randomize edilmiştir. TEMODAL + RT kolundaki hastalar RT’nin ilk gününden itibaren RT’nin son gününe kadar 42 gün süreyle (maksimum 49 gün) günde bir kez eş zamanlı TEMODAL (75 mg/m2) almıştır. Bunu RT’nin bitiminden sonraki 4 haftadan başlayarak 6 küre kadar, 28 günlük her bir kürün 1-5. günlerinde verilen TEMODAL monoterapisi (150- 200 mg/m2) izlemiştir. Kontrol kolundaki hastalar yalnızca RT almıştır. RT ve kombine

TEMODAL tedavisi süresince Pnemocytis jirovecii pnömonisine (PCP) yönelik profilaksi gerekmiştir.

Tek başına RT kolundaki 282 hastadan 161’i (% 57) ve TEMODAL + RT kolundaki 277 hastadan 62’sine (% 22) takip döneminde kurtarıcı tedavi olarak TEMODAL uygulanmıştır.

Genel sağkalım için tehlike oranı (HR) 1,59’dur (HR için % 95 güven aralığı (GA) =1,33 – 1,91) ve log-rank p değeri TEMODAL kolunun lehine < 0,0001’dir. Hesaplanan 2 yıl veya daha uzun süre hayatta kalma olasılığı (% 26’ya karşı % 10) RT + TEMODAL kolunda daha yüksektir. Yeni teşhis edilmiş glioblastoma multiformeli hastaların tedavisinde RT’ye eş zamanlı TEMODAL eklenmesi ve ardından TEMODAL monoterapisi tek başına RT’ye kıyasla genel sağkalımda (OS) istatistiksel olarak anlamlı iyileşme göstermiştir (Şekil 1).

ITT Popülasyonu: Genel Sağkalım

Şekil 1. Genel sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri (ITT (tedavi amaçlı) popülasyon)

Çalışmanın sonuçları performans durumu kötü olan bir hasta alt grubunda (WHO PS=2, n=70) tutarlı değildir ve bu alt grupta genel sağkalım ve progresyona kadar geçen süre her iki kolda benzerdir. Ancak bu hasta grubunda kabul edilemez risklerin mevcut olmadığı anlaşılmaktadır.

Nüks eden veya ilerleyen malign glioma
Cerrahiden ve RT’den sonra ilerleyen veya nüks eden glioblastoma multiformeli hastalarda (Karnofski performans durumu [KPS] ≥ 70) klinik etkinlik verileri oral TEMODAL ile yürütülen iki klinik çalışmaya dayanmaktadır. Bunlardan biri 138 hastada (% 29’u daha önce kemoterapi almıştı) yürütülen karşılaştırmasız bir çalışma, diğeri ise toplam 225 hastada (% 67’si daha önce nitrozoüreye dayalı kemoterapi almıştı) yürütülen, TEMODAL’in prokarbazin ile karşılaştırıldığı randomize, aktif-kontrollü bir çalışmadır. Her iki çalışmada, birincil son nokta manyetik rezonans görüntülemesi veya nörolojik kötüleşme ile tanımlanan progresyonsuz sağkalımdır (PFS). Karşılaştırmasız çalışmada 6 ayda PFS % 19, progresyonsuz medyan sağkalım süresi 2,1 ay ve medyan genel sağkalım 5,4 aydır. MR görüntülemelerine dayanan objektif yanıt oranı (ORR) % 8’dir.

Randomize, aktif-kontrollü çalışmada TEMODAL ile 6 ayda PFS prokarbazine göre anlamlı olarak daha fazladır (% 21’e karşı % 8 – ki-kare p = 0,008) ve medyan PFS sırasıyla 2,89 ay ve 1,88 aydır (log sıra p = 0,0063). TEMODAL ve prokarbazin için medyan sağkalım süresi sırasıyla 7,34 ay ve 5,66 aydır (log sıra p = 0,33). Altı ayda, TEMODAL kolunda hayatta kalan hastaların oranı (% 60) prokarbazin koluna kıyasla(% 44) anlamlı olarak daha yüksektir (ki-kare p = 0,019). Daha önce kemoterapi almış hastalarda yarar KPS ≥ 80 olan hastalarda gösterilmiştir.

Nörolojik durumda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler ve performans durumunda kötüleşmeye kadar geçen süreye ilişkin veriler prokarbazine göre TEMODAL lehinedir (KPS’nin < 70’e gerilemesi veya en az 30 puan azalma). Bu son noktalarda progresyona kadar geçen medyan süreler prokarbazine kıyasla TEMODAL ile 0,7 – 2,1 ay daha uzundur (log sıra p = < 0,01 – 0,03).

Nüks eden anaplastik astrositoma
Anaplastik astrositomalı hastaların ilk relapstaki tedavisinde oral TEMODAL’in güvenliliğini ve etkililiğini değerlendiren çok-merkezli, ileriye dönük bir faz II çalışmada, 6 ayda PFS % 46 ve medyan PFS 5,4 aydır. Medyan genel sağkalım süresi 14,6 aydır. Merkezi gözden geçirmeyi yapan araştırmacının değerlendirmesine dayanan yanıt oranı tedavi amaçlı popülasyonda (ITT) (n=162) % 35’dir (13 tam yanıt ve 43 kısmi yanıt). 43 hastada stabil hastalık bildirilmiştir. ITT popülasyonunda 6 aylık olaysız sağkalım oranı % 44 ve medyan olaysız sağkalım süresi 4,6 aydır; bu rakamlar progresyonsuz sağkalım sonuçlarıyla benzerdir. Uygun nitelikteki histoloji popülasyonunda etkinlik sonuçları benzerdir. Radyolojik objektif yanıta ulaşılması veya progresyonsuz durumun korunması yaşam kalitesinin korunması veya iyileşmesiyle güçlü biçimde ilişkili bulunmuştur.

Pediyatrik hastalar:
Oral TEMODAL, 28 günde bir 5 gün boyunca günlük olarak uygulanmış bir rejimde nüks eden beyin sapı glioması ya da nüks eden yüksek evreli astrositomu olan pediyatrik hastalarda (3-18 yaş arası) incelenmiştir. TEMODAL’e tolerans erişkinlerdekine benzerdir.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Temozolomid fizyolojik pH’de esas olarak aktif tür olan 3-metil-(triazen-1-il)imidazol-4- karboksamide (MTİK) kendiliğinden hidrolize olur. MTİK, pürin ve nükleik asit biyosentezinde bilinen bir ara madde olan 5-amino-imidazol-4-karboksamide (AİK) ve aktif alkilleyici tür olduğuna inanılan metilhidrazine kendiliğinden hidrolize olur. MTİK sitotoksisitesinin, esas olarak guaninin O6 ve N7 pozisyonlarında olmak üzere DNA alkillenmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Temozolomid EAA’sına kıyasla MTİK ve AİK’ye maruz kalım sırasıyla ~% 2,4 ve % 23’tür. İn vivo koşullarda MTİK’in t1/2’si temozolomidinkine (1,8 saat) benzerdir.

Emilim:
Erişkin hastalarda oral yoldan uygulandıktan sonra temozolomid hızla emilmekte ve dozdan sonra 20 dakika gibi kısa bir sürede doruk konsantrasyona ulaşmaktadır (ortalama süre 0,5 ile 1,5 saat). 14C ile işaretlenmiş TEMODAL oral yolla uygulandıktan sonra 14C’nin dozdan sonra 7 gün boyunca feçes ile ortalama atılım oranı % 0,8 bulunmuştur; bu oran tam emilimi gösterir.

Dağılım:
Temozolomid proteinlere düşük oranda bağlanır (% 10-% 20) ve proteine yüksek oranda bağlanan maddelerle etkileşmesi beklenmez.

Klinik öncesi veriler ve insanlarda yapılan PET çalışmaları, temozolomidin kan beyin bariyerini hızla geçtiğini ve beyin-omurilik sıvısında (BOS) bulunduğunu düşündürmektedir. Beyin omurilik sıvısına penetrasyonu 1 hastada doğrulanmıştır ve temozolomidin eğri altında kalan alanına göre BOS maruz kalımı plazmadakinin yaklaşık % 30’u kadardır; bu bulgu hayvan verileriyle paraleldir.

Biyotransformasyon;
Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-% 10’u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise temozolomid asidi, 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AİK) veya tanımlanmamış polar metabolitler şeklinde atılmaktadır. Plazma konsantrasyonları doza- bağımlı bir tarzda artmaktadır.

Eliminasyon:
Plazma yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 1,8 saattir. 14C’nin eliminasyonu esas olarak böbreklerde gerçekleşir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Plazma konsantrasyonları doza bağlı olarak artar. Plazma klerensi, dağılım hacmi ve yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Temozolomidin popülasyon bazlı farmakokinetik analizi sonucunda plazma temozolomid klerensinin yaş, böbrek fonksiyonu veya tütün kullanımından bağımsız olduğu bulunmuştur. Diğer bir farmakokinetik çalışmada hafif ilâ orta dereceli hepatik disfonksiyonu bulunan hastaların, normal hepatik fonksiyonu olan hastalar ile benzer plazma farmakokinetik profilleri olduğu gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda eğri altında kalan alan (EAA) daha büyüktür; ancak, maksimum tolere edilebilen doz (MTD) hem çocuklar hem de erişkinlerde kür başına 1000 mg/m2 dir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda ve köpeklerde tek kürlük (5 gün dozaj, 23 günlük tedavisiz dönem), üç ve altı kürlük toksisite çalışmaları yürütülmüştür. Toksisitenin primer hedefleri kemik iliği, lenforetiküler sistem, testisler ve gastrointestinal kanaldı ve daha yüksek dozlarda (test edilen sıçanların ve köpeklerin % 60-100’ünde ölümcül olmuştur) retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Erkek üreme sistemi ve retina dejenerasyonunu içeren istenmeyen olaylar hariç, toksisitenin büyük kısmı geri dönüşlü olma bulguları sergilemiştir. Ancak retina dejenerasyonundan sorumlu tutulan dozlar ölümcül doz aralığında olduğundan ve klinik çalışmalarda benzer bir etki gözlenmediğinden, bu bulgunun klinik yönden önemli olduğu düşünülmemiştir.

Temozolomid embriyotoksik, teratojenik ve genotoksik alkilleyici ajandır. Temozolomid sıçan ve köpeklerde insanlara göre daha toksiktir ve klinik doz sıçan ve köpeklerde minimum ölümcül doza yakındır. Lökositlerin ve trombositlerin doza bağlı olarak azalmaları, toksisitenin duyarlı birer göstergesidir. Altı kürlük sıçan çalışmasında meme karsinomları, deride keratoakantoma ve bazal hücreli adenomu içeren çeşitli neoplazmlar gözlenmiş ancak köpek çalışmalarında tümörler veya preneoplastik değişiklikler gözlenmemiştir. Sıçanların TEMODAL’in onkojenik etkilerine özellikle duyarlı olduğuanlaşılmaktadır ve ilk tümörler

dozaja başlandıktan sonra 3 ay içinde görülmüştür. Bu latent dönem bir alkilleyici ajan için bile çok kısadır.

Ames/Salmonella ve İnsan Periferik Kan Lenfositi (HPBL) kromozom aberasyonu testlerinin sonuçlarında pozitif bir mutajenik yanıt görülmüştür.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi
250 mg Sert Kapsül
Kapsül içeriği:
Anhidr laktoz (sığırdan elde edilir)
Kolloidal silikon dioksit
Sodyum nişasta glikolat
Tartarik asit
Stearik asit (sığırdan elde edilir)

Kapsül kabuğu:
Jelatin (sığırdan elde edilir)
Titanyum dioksit
Sodyum lauril sülfat

Siyah mürekkep içeriği:
Gomalak (gomalak isimli canlıdan elde edilir)
Propilen glikol (E1520)
Saf su
Amonyum hidroksit
Potasyum hidroksit
Siyah demir oksit

6.2.Geçimsizlikler

Uygulanamaz.

6.3.Raf ömrü

24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Ambalajın türü ve yapısı

1 adet tip I amber cam şişe, astara ve iç kapağa sahip iki parçalı, 28 mm-480, beyaz, polietilen, çocuk emniyetli kapak ve absorbent pamuk içeren, sert karton kutu içerisinde yer alır.

Her şişede 5 adet kapsül içerir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kapsüller açılmamalıdır. Kapsülün tahrip olması halinde, cilt ya da muköz membranların kapsülün toz içeriği ile temasından kaçınılmalıdır. Temas olduğu takdirde bölge su ve sabunla hemen ve iyice yıkanmalıdır.

Herhangi bir kullanılmamış ürün ya da atık materyal, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Hastalara kapsülleri çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği bir yerde, tercihen kilitli bir dolapta saklamaları söylenmelidir. Kazara yutulmaları özellikle çocuklarda ölüme sebebiyet verebilir.

Kullanılmamış olan ürünler yada atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7.RUHSAT SAHİBİ

Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti.
Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

No:199 Levent 199 Ofis Blok Kat:13
Levent 34394 İstanbul
Tel: (0212) 336 10 00
Fax: (0212) 355 02 02

8.RUHSAT NUMARASI:

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 05.09.2021
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ