TADOCEL 80 MG/4 ML IV INFUZYONLUK KONSANTRE COZELTI (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

TADOCEL 80 mg/4 mL I.V. İnfüzyonluk Çözelti Hazırlamak İçin Konsantre

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Konsantre çözeltisi içeren flakonun her bir mL’si;

Etkin Madde:

Dosetaksel …….. 20 mg

Yardımcı Madde(ler):

Saf etanol ……… 400 mg

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyonluk konsantre çözelti

Konsantre berrak, uçuk sarı bir çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Meme kanseri

TADOCEL, antrasiklin ve siklofosfamid ile eşzamanlı kombinasyon halinde veya ardışık olarak

opere edilebilir nod-pozitif meme kanseri olan ve tümör büyüklüğü 2 cm ve üzerinde olan opere

edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastaların adjuvan tedavisinde endikedir. Erken evre

meme kanseri konusunda uluslararası düzeyde yerleşik kriterlere göre opere edilebilir nod-negatif

meme kanserli hastalarda adjuvan tedavi kemoterapiye uygun hastalarla sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1).

TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, opere edilmiş, aksiler lenf nodu metastazı

olmayan, yüksek riskli grupta değerlendirilen immünohistokimyasal yöntemlerle HER-2(+) veya

3 (+) olan veya FISH/CISH yöntemleri ile HER-2(+) bulunan hastaların tedavisinde kullanılır.

TADOCEL doksorubisin ile kombine olarak, daha önce sitotoksik tedavi almamış olan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının birinci basamak tedavisinde endikedir.

TADOCEL daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki kemoterapi antrasiklin veya alkilleyici ajan içermelidir.

TADOCEL trastuzumab ile kombinasyon halinde, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış HER-2 neu (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2: İnsan Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü 2) aşırı pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir.

TADOCEL ile kapesitabin kombinasyonu daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri hastalarının tedavisinde endikedir. Daha önceki tedavi antrasiklin içermelidir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Sisplatin ile kombinasyon halinde TADOCEL, rezeke edilemeyen, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri bulunan, bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

TADOCEL, daha önceki kemoterapisi başarılı olmayan, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri olan platin bazlı tedaviye yanıtsız hastaların tedavisinde endikedir.

Over kanseri
TADOCEL, epitelyal over kanserinin birinci basamak tedavisinde platin grubu ile kombine olarak kullanılır.

TADOCEL platine sensitif veya platine refrakter nüks over kanserlerinde endikedir.

Baş-boyun kanseri
TADOCEL, lokal ileri, rekürren ve metastatik baş-boyun kanserlerinin tedavisinde endikedir.

Prostat kanseri
TADOCEL, prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde, hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastaların tedavisinde endikedir.

Mide Adenokarsinomu
TADOCEL, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, metastatik gastroözofageal kavşak adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun ve mide kanseri hastaları için önerilen premedikasyon, her TADOCEL uygulamasından bir gün önce başlamak üzere, 3 gün süreyle günde 16 mg (günde iki defa 8 mg) deksametazon gibi, sadece oral kortikosteroidlerden oluşmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Hematolojik toksisite riskini azaltmak için profilaktik G-CSF (Granulocye Colony-Stimulating Factor: Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör) kullanılabilir.

Prostat kanseri için prednison veya prednisolonun kullanıldığı durumlarda, premedikasyon olarak dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce 8 mg dozunda deksametazonun oral yoldan kullanılması önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tavsiye edilen dozlar prostat kanseri başlığı altında detaylı olarak açıklanmıştır.

TADOCEL üç hafta arayla bir saatlik infüzyon şeklinde uygulanır.

Meme kanseri
Opere edilebilir nod-pozitif ve nod negatif meme kanserinin adjuvan tedavisinde, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2 olup, 6 kür olarak her 3 haftada bir doksorubisin 50 mg/m2 ve

siklofosfamid 500 mg/m2’den 1 saat sonra uygulanır (TAC rejimi) (ayrıca bkz. Tedavi sırasında doz ayarları).

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan hastaların adjuvan tedavisinde önerilen dosetaksel dozu şöyledir:
• AC-TH (A: Adriamicin [doksorubisin]; C: siklofosfamid; T: TADOCEL [dosetaksel]; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]: AC (Siklus 1 – 4): doksorubisin (A) 60 mg/m² takiben siklofosfamid (C) 600 mg/m², üç hafta arayla (4 kür olarak) uygulanır. TH (Siklus 5 – 8): doksetaksel (T) 100 mg/m² üç hafta arayla, (4 kür olarak) uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
– Siklus 5 (AC’nin son küründen üç hafta sonra başlayarak):
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 100 mg/m²
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
– Siklus 6 – 8:
1 Gün: dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab 2 mg/kg
8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
8. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıl süreyle uygulanır.

• TCH (T: TADOCEL [dosetaksel]; C: karboplatin; H: Herceptin [TRASTUZUMAB]): TCH (Siklus 1 – 6): dosetaksel (T) 75 mg/m² dozda ve karboplatin (C) Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/mL/dk olduğunda, üç hafta arayla uygulanır ve aşağıdaki programa göre haftada bir trastuzumab (H) uygulanır:
– Siklus 1:
1. Gün: trastuzumab 4 mg/kg (yükleme dozu)
2. Gün: dosetaksel 75 mg/m² ve karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/mL/dk olacak şekilde 8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
– Siklus 2 – 6:
1.Gün: dosetaksel 75 mg/m² arkasından karboplatin Eğri Altındaki Alan (EAA) 6 mg/mL/dk olacak şekilde ve trastuzumab 2 mg/kg

8. ve 15. günler: trastuzumab 2 mg/kg
6. siklusun 1. gününden üç hafta sonra: üç hafta arayla trastuzumab 6 mg/kg verilir. Trastuzumab toplam olarak 1 yıllık süreyle uygulanır.

Lokal olarak ilerlemiş ya da metastatik meme kanseri olan hastalar için tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²’dır. Doksorubisinle (50 mg/m2) kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde önerilen dosetaksel dozu, üç haftada bir 100 mg/m 2 olup, trastuzumab her hafta uygulanmaktadır. Öncü bir çalışmada başlangıç dosetaksel infüzyonuna ilk doz trastuzumabı takip eden günde başlanmıştır. Önce verilmiş olan trastuzumab dozu iyi tolere edilmiş ise, sonraki dosetaksel dozları trastuzumab infüzyonunun tamamlanmasını takiben hemen uygulanmıştır. Trastuzumab dozajı ve uygulaması için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyon halinde, önerilen dosetaksel dozu üç haftada bir 75 mg/m 2 olup,

kapesitabin 1250 mg/m 2 2 hafta süreyle günde iki kez (yemekten sonraki 30 dakika içinde) uygulanmakta ve bunu 1 haftalık dinlenme dönemi izlemektedir. Vücut yüzey alanına göre kapesitabin doz hesaplaması için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
Tedavi edilen hastalarda, dosetaksel her üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Hiç kemoterapi almamış hastalar için önerilen doz rejimi, dosetaksel 75 mg/m2 ve hemen ardından 30-60 dakika süreyle sisplatin 75 mg/m2 şeklindedir. Önceki platin-bazlı kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavi için, önerilen dozaj, tek ajan olarak 75 mg/m2’dir.

Over kanseri
Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 100 mg/m²’dir. Platin grubu ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir.

Baş ve boyun kanseri
Baş ve boyun kanseri hastalarında dosetaksel, üç haftada bir, 1 saatlik infüzyon şeklinde uygulanır. Önerilen dosetaksel dozu, sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde, 75 mg/m²’dir. Febril nötropeni ve enfeksiyon insidansını azaltmak amacıyla, her kürün 5. gününden başlayarak 10 gün süreyle, oral florokinolon veya eşdeğeri intravenöz antibiyotiklerin verilmesi önerilir.

Prostat kanseri
Tavsiye edilen TADOCEL dozu her üç haftada bir olmak üzere 1 saat süreli infüzyon olarak uygulanan 75 mg/m²’dir. Oral yoldan günde iki kez 5 mg prednison veya prednisolon devamlı olarak uygulanır.

Mide adenokarsinomu
Mide adenokarsinomu için önerilen dosetaksel dozu, 1 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m², ardından 1 ila 3 saatlik infüzyon olarak 75 mg/m² sisplatin (her ikisi yalnızca 1. günde) ve bunu takiben sisplatin infüzyonunun sonunda başlayarak 5 gün süreyle 24 saatlik devamlı infüzyon olarak verilen günde 750 mg/m2 5-florourasil şeklindedir. Tedavi üç haftada bir tekrarlanır. Hastalar sisplatin uygulaması için antiemetiklerle ön tedavi ve uygun hidrasyon almalıdır. Hematolojik toksisite riskini hafifletmek için profilaktik G-CSF kullanılmalıdır (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Tedavi sırasında doz ayarı:
Genel
Diğer birçok kemoterapötik ajanda olduğu gibi, nötrofil sayılarının dikkatle izlenmesi TADOCEL tedavisinin en önemli kısmını oluşturur. TADOCEL nötrofil sayısı en az 1500 hücre/mm³ oluncaya kadar verilmemelidir.

TADOCEL tedavisi sırasında febril nötropeni, ağır nötropeni (bir haftadan fazla bir süreyle nötrofil <500 hücre/mm³), ağır veya kümülatif deri reaksiyonları veya ciddi periferik nöropati görülen hastalarda TADOCEL dozu 100 mg/m²’den 75 mg/m²’ye veya 75 mg/m²’den 60 mg/m²’ye düşürülür. Hastada bu reaksiyonlar 60 mg/m2 dozda da meydana gelmeye devam ederse, tedavi kesilmelidir.

Meme kanseri için adjuvan tedavi:
Meme kanseri için adjuvan tedavide dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid (TAC: T: TADOCEL [dosetaksel]; A: Adriamisin [doksorubisin]; C: siklofosfamid) alan hastalarda primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. Febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon yaşayan hastalarda takip eden sikluslarda aldıkları TADOCEL dozu 60 mg/m2’ye düşürülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Derece 3 ya da 4 stomatit bulunan hastalarda uygulanan doz 60 mg/m2’ye düşürülmelidir.

Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan adjuvan tedavi olarak AC-TH veya TCH alan hastalarda febril nötropeni episodu veya infeksiyon yaşanması durumunda, bu hastaların sonraki sikluslarda profilaktik olarak G-CSF alması gerekir. İkinci bir febril nötropeni veya enfeksiyon episodu için hastaların profilaktik G-CSF kullanmaya devam etmesi ve TADOCEL dozunun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye; (TCH rejiminde) 75 mg /m2’den 60 mg/m2’ye düşürülmesi gerekir.

Ancak klinik uygulamada 1. siklusta nötropeni meydana gelebilir. Bu nedenle hastanın nötropeni açısından riski ve güncel tavsiyeler dikkate alınarak kullanılmalıdır.

Tedavi rejimine bağlı olarak 3 veya 4. Derece stomatit oluşan hastalarda dozun (AC-TH rejiminde) 100 mg/m2’den 75 mg/m2’ye; (TCH rejiminde) 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye düşürülmesi gerekir.

Sisplatin ile kombinasyonda:
Başlangıç olarak sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel 75 mg/m2 doz uygulanan ve önceki tedavi kürü sırasında nadir trombosit sayısı <25000 hücre/mm3 (sisplatin ile) olan hastalar için ya da febril nötropeni yaşayan hastalarda veya ciddi non-hematolojik toksisiteleri olan hastalarda, sonraki sikluslardaki dosetaksel dozajı 65 mg/m2’ye düşürülmelidir. Sisplatin dozaj ayarlamaları için, ürünün kısa ürün bilgisine bakınız.

Kapesitabin ile kombinasyonda:
• Dosetaksel ile kombine edildiğinde kapesitabin doz modifikasyonları için, kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız.

• Bir sonraki TADOCEL/kapesitabin tedavisi zamanında devam eden bir Derece 2 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 – 1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve orijinal dozun %100’ü oranında devam ediniz.

• Tedavi uygulaması sırasında herhangi bir zamanda bir Derece 2 toksisitenin ikinci kez geliştiği ya da bir Derece 3 toksisitenin ilk kez geliştiği görülen hastalar için, tedaviyi Derece 0 – 1’e gerileyinceye değin geciktiriniz ve sonra TADOCEL 55 mg/m2 ile tedaviye devam ediniz. • Daha sonra görülen herhangi bir toksisite ya da herhangi bir Derece 4 toksisite için, TADOCEL dozu kesilmelidir.

Trastuzumab doz modifikasyonları için, kısa ürün bilgisine bakınız.

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda:
G-CSF uygulamasına karşın bir febril nötropeni, sürekli nötropeni ya da nötropenik enfeksiyon epizodu görülmesi halinde, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Daha sonra komplike nötropeni epizodlarının görülmesi halinde, dosetaksel dozu 60 mg/m2’den 45 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Derece 4 trombositopeni durumunda, dosetaksel dozu 75 mg/m2’den 60 mg/m2’ye azaltılmalıdır. Nötrofiller > 1.500 hücre/mm3 düzeyine ve trombositler >100.000 hücre/mm3 düzeyine ulaşıncaya kadar, hastalar izleyen dosetaksel sikluslarıyla tekrar tedavi edilmemelidir. Bu toksisitelerin devam etmesi halinde tedavi kesilmelidir. (Bkz. Tedavi sırasında doz ayarı).

Sisplatin ve 5-florourasil (5-FU) ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal toksisiteler için önerilen doz değişiklikleri:

Toksisite

Doz ayarlaması

Diyare derece 3

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: daha sonra TADOCEL dozunu %20 oranında azaltın.

Diyare derece 4

İlk epizod: TADOCEL ve 5-FU dozlarını %20 oranında azaltın. İkinci epizod: tedaviyi kesin.

Stomatit derece 3

İlk epizod: 5-FU dozunu %20 oranında azaltın.

İkinci epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin.

Üçüncü epizod: TADOCEL dozunu %20 oranında azaltın.

Stomatit derece 4

İlk epizod: daha sonraki tüm sikluslarda yalnızca 5-FU’yu kesin. Üçüncü epizod: TADOCEL dozunu %20 oranında azaltın.

Sisplatin ve florourasil doz ayarlamaları için, ürünlere ait kısa ürün bilgisine bakınız.

Komplike nötropeni (uzamış nötropeni, febril nötropeni veya enfeksiyon içeren) görülen önemli SCCHN klinik hastalarında, sonradan gelen bütün sikluslarda (örn: 6-15. gün) profilaktik etkiyi sağlamak için G-CSF kullanımı tavsiye edilmiştir.

Uygulama şekli
TADOCEL yalnızca kemoterapi uygulaması konusunda uzmanlaşmış kliniklerde kullanılmalıdır ve anti-kanser kemoterapisi uygulama konusunda yetkin bir doktorun denetiminde uygulanmalıdır. (bkz. Bölüm 6.6).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Karaciğer yetmezliği:
Tek ajan olarak, 100 mg/m2dozda dosetaksel ile elde edilen farmakokinetik verilere dayanarak, transaminaz değerleri (ALT ve/veya AST) normal aralığın üst sınırının 1,5 katından daha yüksek olan, beraberinde alkalen fosfataz düzeyi normal aralığının üst sınırının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara önerilen dosetaksel dozu 75 mg/m2’dir (bkz. Bölüm 4.4). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyonda, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 2,5 katından daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1 katından daha fazla olan hastaların dışında bırakıldığı bir pivotal çalışmada;

bu hastalar için doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Diğer endikasyonlarla ilişkili veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki çocuklarda TADOCEL’in nazofaringeal karsinomadaki güvenilirlik ve etkinliği saptanmamıştır. TADOCEL’in meme kanseri, küçük hücreli olmayan akciğer kanseri, prostat kanseri, gastrik karsinoma ve baş-boyun kanserinde Tip II ve III az diferansiye nasofaringeal karsinoma dışında pediatrik popülasyonda kullanımı yoktur.

Yaşlılar:
Popülasyon farmakokinetiği esas alınarak yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir talimat bulunmamaktadır. Kapesitabin ile kombinasyonda 60 yaş ve üstü hastalar için, kapesitabinin başlangıç dozunun %75’e düşürülmesi önerilmektedir (Kapesitabin kısa ürün bilgisine bakınız).

4.3. Kontrendikasyonlar
TADOCEL veya polisorbat 80 ile formüle edilen diğer ilaçlara karşı hipersensitivite reaksiyonları göstermiş olan hastalarda TADOCEL kontrendikedir.

Dosetaksel nötrofil sayısı < 1500 hücre/mm³ olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Veri bulunmadığından, dosetaksel ağır karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Dosetaksel diğer ilaçlar ile kombine edildiğinde, bu ilaçların da kontrendikasyonları göz önüne alınmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Meme, küçük hücreli olmayan akciğer, over, baş-boyun kanseri hastaları için tüm hastalara, sıvı retansiyonu ve hipersensitivite reaksiyonlarının şiddetini azaltmak amacıyla, deksametazon gibi kortikosteroidlerle 16 mg günlük dozda (örn günde iki defa 8 mg) TADOCEL tedavisinden önceki gün başlamak suretiyle 3 gün boyunca ön tedavi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Prostat kanseri için, premedikasyon, dosetaksel infüzyonundan 12 saat, 3 saat ve 1 saat önce uygulanan oral deksametazon 8 mg’dır (bkz. Bölüm 4.2).

Hematolojik etkiler:
Nötropeni dosetaksel tedavisinin en sık karşılaşılan advers etkisidir. Nötrofil sayısı en alt düzeyine yaklaşık 7 günde iner. Ancak daha önce ağır bir tedavi görmüş hastalarda bu süre daha kısa olabilir. Tam kan sayımı takibi dosetaksel alan tüm hastalarda yapılmalıdır. Nötrofiller ≥ 1500 hücre/mm³ düzeyine çıkıncaya kadar hastalar TADOCEL ile tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Dosetaksel tedavisi sırasında karşılaşılan ağır nötropeni vakalarında (< 500 hücre/mm³, 7 gün veya daha fazla süre içinde) doz azaltılmasına gidilmeli ve uygun semptomatik tedavi uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel (TCF) ile tedavi edilen hastalarda, hastalar profilaktik G-CSF aldığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda görülmüştür. Komplike nötropeni (febril nötropeni, sürekli nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için, TCF ile tedavi edilen hastalar profilaktik G-CSF almalıdır. TCF alan hastalar yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel (TAC) ile tedavi edilen hastalara, primer G-CSF profilaksisi uygulandığında febril nötropeni ve/veya nötropenik enfeksiyon daha düşük oranlarda oluşmuştur. TAC ile adjuvan tedavi alan meme kanseri hastalarında nötropeni komplikasyonları (febril nötropeni, uzamış nötropeni veya nötropenik enfeksiyon) riskini hafifletmek için primer G-CSF profilaksisi düşünülmelidir. TAC alan hastalar yakından izlenmelidir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Hipersensitivite reaksiyonları:
Hastalar hipersensitivite reaksiyonları açısından, özellikle birinci ve ikinci kürlerde yakından izlenmelidir. TADOCEL infüzyonunun başlangıcından sonra birkaç dakika içerisinde hipersensitivite reaksiyonları meydana gelebilir. Bu nedenle bronkospazm ve hipotansiyon tedavisi için gerekli donanım hazır bulundurulmalıdır. Ateş basması veya lokalize deri reaksiyonları gibi küçük çaplı reaksiyonların meydana gelmesi halinde, dosetaksel tedavisinin kesilmesine gerek yoktur. Ancak tedavi gerektiren hipotansiyon, bronkospazm veya genel kızarıklık/eritem gibi şiddetli reaksiyonlarda TADOCEL infüzyonuna derhal son verilmeli ve agresif tedavi

uygulanmalıdır. Ağır hipersensitivite reaksiyonları görülmüş olan hastalar TADOCEL ile tekrar riske sokulmamalıdır.

Deri reaksiyonları:
Ekstremitelerde (avuçlarda ve ayak tabanlarında) ödemi takiben deskuamasyonun meydana geldiği lokalize eritemler gözlenmiştir. Erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Sıvı retansiyonu:
Plevral efüzyon, perikardiyal efüzyon ve asit gibi ciddi sıvı retansiyonu olan hastalar yakından takip edilmelidir.

Solunumla ilgili durumlar:
Ölümle sonuçlanabilen akut solunum sıkıntısı sendromu, interstisyel pnömoni/pnömonitis, interstisyel akciğer hastalığı, akciğer fibrozu ve solunum yetrnezliği bildirilmiştir. Eşzamanlı radyoterapi uygulanan hastalarda radyasyon pnömonisi olguları bildirilmiştir.

Yeni akciğer semptomlarının görülmesi veya mevcut akciğer semptomlarında kötüleşme olması halinde, hasta yakından takip edilmeli, hızla incelemeye alınmalı ve gerektiği şekilde tedavi edilmelidir. Tanı konana kadar dosetaksel tedavisinin kesilmesi önerilir. Destekleyici tedavi yöntemlerinin erken uygulanması durumun düzelmesine yardımcı olacaktır. Dosetaksel tedavisine yeniden başlamanın sağlayacağı yarar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Dosetaksel 100 mg/m² dozda tek ajan olarak, serum transaminaz düzeyleri (ALT, AST) normal değerlerin üst sınırının 1,5 katından daha yüksek ve beraberinde serum alkalen fosfataz düzeyleri normal değerlerin üst sınırının 2,5 katından daha yüksek olan hastalara uygulandığında, sepsis de dahil sebeplerle toksik ölüm, ölümcül olabilecek gastrointestinal hemoraji, febril nötropeni, enfeksiyonlar, trombositopeni, stomatit ve asteni gibi ciddi advers etkilerin insidansı artmaktadır. Bu nedenle karaciğer fonksiyon test (KFT) sonuçları yüksek olan hastalarda önerilen dosetaksel

dozu 75 mg/m² olmalı ve KFT’leri başlangıçta ve her kür öncesi ölçülmelidir (bkz. Bölüm 4.2). Serum bilirubin düzeyi normal değerin üstünde olan, ve/veya ALT ve AST değerleri normalin üst sınırının 3,5 katından daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının 6 katından daha yüksek olan hastalara doz azaltılması önerilmez ve kesinlikle endike olmadıkça dosetaksel kullanılmamalıdır.

Mide adenokarsinomu olan hastaların tedavisi için sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonunu değerlendiren bir pivotal çalışmada, ALT ve/veya AST değerleri normalin üst sınırının 1,5>xULN daha yüksek olup, beraberinde alkalen fosfataz değeri normalin üst sınırının >2,5xULN daha fazla olan ve bilirubin değeri normalin üst sınırının 1>ULN daha fazla olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Bu hastalarda doz ayarlaması önerilmez ve dosetaksel kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dosetakselin kombinasyon tedavileriyle ilgili veri yoktur.

Böbrek yetmezliği:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda dosetaksel tedavisi ile ilgili veri yoktur.

Sinir sistemi:
Ciddi periferik nöropati gelişimi doz azaltılmasını gerektirir. (bkz. Bölüm 4.2).

Kardiyak toksisite:
Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL almakta olan hastalarda, özellikle antrasiklin (doksorubisin veya epirubisin) içeren kemoterapiyi takiben kalp yetmezliği gözlenmiştir. Kalp yetmezliği orta dereceli ila şiddetli olabilmektedir ve ölümle bağlantılı bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.8).

Trastuzumab ile kombinasyon halinde TADOCEL tedavisi için aday olan hastalar yakından takip edilmelidir. Kardiyak bozukluk gelişebilecek hastaları belirlemek için kadiyak fonksiyon tedavi sırasında takip edilmelidir (örn. Üç ayda bir). Daha detaylı bilgi için trastuzumab kısa ürün bilgisine bakınız.

Göz hastalıkları:
Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda da sistoid maküler ödem bildirilmiştir. Görme bozukluğu gelişen hastalara derhal tam göz muayenesi yapılmalıdır. Sistoid maküler ödem tanısı konması halinde, dosetaksel tedavisine hemen son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer:
Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde kullanım için ek uyarılar

Komplike nötropeni
Komplike nötropeni (uzun süreli nötropeni, febril nötropeni ya da enfeksiyon dahil) bulunan hastalar için G-CSF kullanılması ve dozun azaltılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gastrointestinal reaksiyonlar
Nötropeni ile birlikte ya da nötropeni olmaksızın erken dönemde ortaya çıkan abdominal ağrı ve hassasiyet, ateş, diyare gibi semptomlar ciddi gastrointestinal toksisitenin erken belirtileri olabilir ve bu semptomlar vakit geçirmeksizin değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği
Hastalar, tedavi sırasında ve takip dönemi boyunca konjestif kalp yetmezliği semptomları açısından takip edilmelidir. Nod pozitif meme kanseri için DAC rejimi ile tedavi edilen hastalarda, tedaviyi takip eden ilk yıl içinde KKY riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1).

Lösemi
Adjuvan meme kanseri tedavisinde gecikmiş miyelodisplazi veya miyeloid lösemi hematolojik takip gerektirir.

4+ nodül bulunan hastalar
4+ nodül bulunan hastalarda gözlenen yarar, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bulunmadığından, TAC için 4+ nodül bulunan hastalardaki yarar/risk oranı ara analizde tam olarak belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar
Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde TADOCEL kullanan >70 yaşındaki hastalara ilişkin veriler sınırlıdır.

AC-TH ve TCH rejimlerindeki yaşlı hastaların oranı sırasıyla %5,5 ve %6,6 olduğundan istenmeyen etkilerle ilgili olarak yaşa bağlı (65 yaş altı ve 65 ve üstü yaştakiler için) bir sonuç çıkarabilmek için bu oranlar çok sınırlıdır.

Bir prostat kanseri araştırmasında her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen 333 hastadan 209’u 65 yaş veya üzerinde ve 68’inin 75 yaş üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Her üç haftada bir TADOCEL ile tedavi edilen hastalarda, tırnaklarda değişiklik insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda daha genç hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranlarda görülmüştür. Ateş, diyare, anoreksi ve periferal ödem insidansı 75 yaş veya üzerindeki hastalarda 65 yaşın altındaki hastalara kıyasla ≥%10 daha yüksek oranda görülmüştür.

Mide kanseri araştırmasında sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde TADOCEL ile tedavi edilen 300 hastadan (çalışmanın faz III bölümünde 221 hasta ve çalışmanın faz II bölümünde 79 hasta) 74 hastanın 65 yaş veya üzerinde ve 4 hastanın 75 yaş veya üzerinde olduğu kaydedilmiştir. Yaşlı hastalarda ciddi advers olay insidansı genç hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Aşağıdaki advers olayların (tüm dereceler) insidansı, 65 yaş veya üzerindeki hastalarda genç hastalara kıyasla ≥ %10 daha yüksek oranlarda meydana gelmiştir: letarji, stomatit, nötropenik enfeksiyon. TCF ile tedavi edilen yaşlı hastalar yakından izlenmelidir.

Etanol
Bu tıbbi üründe hacmin %51’i kadar etanol (alkol) vardır; örneğin her 4 mL’lik flakon 1600 mg (2,02 mL) etanol içerir. Bu miktar 40,4 mL bira veya 16,83 mL şaraptaki alkole eşdeğerdir.

Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu tıbbi ürünün içerdiği alkol miktarı, diğer tıbbi ürünlerin etkisinde değişikliğe neden olabilir ve hastaların araç ve makine kullanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
In vitro araştırmalarda dosetaksel metabolizmasının sitokrom P450 – 3A enzimlerini indükleyen, inhibe eden ya da aynı enzimlerle metabolize edilen siklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromisin ve troleandomisin gibi ilaçlardan etkilendiği görülmüştür. Dolayısıyla TADOCEL ve bu ilaçlar aynı anda uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Dosetaksel yüksek oranda (>%95) proteine bağlanmaktadır. Dosetakselin eşzamanlı olarak uygulanan ilaçlarla in vivo etkileşimi araştırılmamış olmakla birlikte, in vitro araştırmalarda yüksek oranda proteine bağlanan eritromisin, difenhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, salisilat, sulfametoksazol ve sodyum valproat gibi ilaçların dosetakselin proteine bağlanmasını etkilemedikleri görülmüştür. Ek olarak deksametazon da dosetakselin proteine bağlanmasını etkilememiştir. Dosetaksel dijitoksinin bağlanmasını etkilememiştir.

farmakokinetikleri

etkilenmemiştir. Kontrolsüz tek bir çalışmadaki veriler dosetaksel ve karboplatin arasındaki etkileşimi göstermektedir. Dosetaksel ile kombine edildiğinde, karboplatin klerensi, karboplatin monoterapisi için daha önce rapor edilmiş olan verilerden yaklaşık %50 daha yüksektir.

Dosetaksel farmakokinetiği prednison varlığında metastatik prostat kanserli hastalarda çalışılmıştır. Dosetaksel CYP3A4 ile metabolize edilir ve prednisonun CYP3A4’ü indüklediği bilinmektedir. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde istatiksel olarak anlamlı bir etkisi gözlenmemiştir.

Ritonavirle kombine olarak kullanıldığında, dosetaksel toksisitesinde bir artışla uyumlu klinik olgular bildirilmiştir. Bu etkileşim, dosetakselin metabolizmasında rol oynayan başlıca izoenzim olan CYP3A4’ün ritonavir ile inhibisyonuyla ilişkilidir. 7 hastada ketokonazolle yapılan

farmakokinetik bir çalışmanın verilerine dayanarak, azol grubu antifungaller, ritonavir ve bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin) gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleriyle kombine uygulamanın gerektiği hastalarda, dosetaksel dozunun %50 oranında azaltılması düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
TADOCEL gebelik sırasında kullanıldığı veya bu ilacın alınması sırasında hasta gebe kaldığı takdirde, hastaya fötusun maruz kalabileceği risk potansiyeli anlatılmalıdır. Üreme çağındaki kadınlar tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları ve gebe kalmalan durumunda hekimlerini hemen bilgilendirmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Hem kadın hem de erkeklerde tedavinin bitiminden en az 6 ay sonrasına kadar kontraseptif önlemler alınmalıdır.

Gebelik dönemi
Diğer sitotoksik ilaçlarda olduğu gibi TADOCEL gebe kadınlara uygulandığında fetusa zarar verebilir. Bu nedenle dosetaksel gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Dosetaksel lipofilik bir maddedir ama TADOCEL’in anne sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütü ile atılması ve TADOCEL’in süt çocukları üzerinde ciddi advers reaksiyon potansiyeli bulunması nedeniyle kadınlar, dosetaksel tedavisi boyunca emzirmeyi kesmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite
Gebe kadınlarda yapılmış bir araştırma bulunmamaktadır. Tavşan ve farelerde dosetakselin embriyotoksik ve fötotoksik olduğu ve farelerde üremeyi azalttığı bildirilmiştir.

Klinik dışı çalışmalarda dosetakselin genotoksik etkilerinin olduğu ve erkek fertilitesini olumsuz yönde değiştirebileceği görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). Dolayısıyla da dosetaksel ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve tedaviyi izleyen 6 aylık süre içinde baba olmamaları ve tedavi öncesinde sperm saklanması konusunda tavsiye almaları önerilmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileri
Dosetakselin araç ve makine kullanımı üzerine yapılmış araştırma yoktur.

Bu tıbbi ürünün içeriğindeki alkol miktarı araç veya makine kullanma yeteneğini bozabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler
Dosetaksel uygulamasıyla ilişkili olabileceği düşünülen istenmeyen etkilerin görüldüğü hasta sayıları aşağıdadır:

Adjuvan meme kanseri
•Doksorubisin ve siklofosfamid ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 1276 hasta (TAX 316 çalışmasında 744 hasta ve GEICAM 9085 araştırmasında 532 hasta) (klinik açıdan önemli tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır).

•Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, doksorubisin ve sisklofosfamid alan ve arkasından trastuzamab ile kombine dosetaksel uygulanan (AC-TH) 1068 hasta
•Opere edilebilir meme kanseri olan ve tümörlerinde aşırı HER2 ekspresyonu olan, trastuzamab ile kombine olarak dosetaksel ve karboplatin (TCH) alan 1056 hasta

Metastatik meme kanseri
•Doksorubisin ile kombine dosetaksel alan 258 hasta
•Tek ajan olarak 100 mg/m² dozda dosetaksel alan 1312 hasta
•Trastuzamab ile kombinasyon halinde dosetaksel ile tedavi edilen 92 hasta •Kapesitabin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 255 hasta.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
•Tek ajan olarak 75 mg/m² dozda dosetaksel alan 121 hasta

•Sisplatin ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 406 hasta

Prostat kanseri

Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 332 hasta (tedaviyle ilişkili,

klinik olarak önemli advers olaylar sunulmuştur).

Mide adenokarsinomu

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 300 hasta (221 hasta çalışmanın

faz III bölümünde ve 79 hasta çalışmanın faz II bölümünde) hasta (tedaviyle ilişkili, klinik açıdan

önemli advers olaylar sunulmuştur).

Baş ve boyun kanseri

Sisplatin ve 5-florourasil ile kombinasyon halinde dosetaksel alan 174 baş ve 251 boyun kanseri

hastası (tedaviyle ilişkili, klinik olarak önemli istenmeyen olaylar sunulmuştur).

Bu reaksiyonlar NCI Ortak Toksisite Kriterleri (derece 3 = G3; derece 3-4 = G3/4; derece 4 = G4)

ve COSTART ve MedDRA terimleri kullanılarak açıklanmıştır.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın

olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000),

bilinmiyor (mevcut verilerle tahmin edilemeyen).

Her bir sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralamasına göre verilmektedirler.

Tek başına dosetakselin en yaygın olarak bildirilen istenmeyen etkileri nötropeni, (geri dönüşlü,

kümülatif olmayan, taban değere dönmesi 7 gün alan ve ciddi nötropeninin (<500 hücre/mm3, 7

gün sürdüğü), anemi, alopesi, bulantı, kusma, stomatit, diyare ve astenidir. Dosetaksel diğer

kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde istenmeyen etkilerin şiddeti artabilir.

Trastuzumab ile kombinasyon halinde hastaların %10’undan fazlasında bildirilen istenmeyen

olaylar (tüm dereceler) gösterilmektedir. Trastuzumab kombinasyonu kolunda, dosetaksel

monoterapisi ile karşılaştırıldığında ciddi advers olay insidansında (%31’e karşı %40) ve Derece 4 advers olay insidansında (%23’e karşı %34) artış saptanmıştır.

Kapesitabin ile kombinasyon için, antrasiklin tedavisinin başarısız kaldığı meme kanseri hastalarında yapılan bir faz III çalışmada bildirilen en yaygın görülen (≥%5) tedaviyle ilişkili istenmeyen etkiler sunulmaktadır (bkz. kapesitabin kısa ürün bilgisi).

Bildirilen istenmeyen etkiler:
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Hipersensitivite reaksiyonları, genellikle dosetaksel infüzyonunun başlamasından sonra dakikalar içinde ortaya çıkmış ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. En sık bildirilen semptomlar sıcak basması, kaşıntılı veya kaşıntısız döküntü, göğüs darlığı, sırt ağrısı, dispne ve ateş veya titremeler olmuştur. Ağır reaksiyonlar, hipotansiyon ve/veya bronkospazm veya jeneralize döküntü/eritem ile karakterize olmuştur. (bkz. Bölüm 4.4).

Sinir sistemi hastalıkları
Periferik nöropati meydana gelirse doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Hafif ve orta şiddette nörosensör belirtiler, parestezi, dizestezi, veya ağrı (yanma hissi de dahil) ile karakterizedir. Nöromotor hadiseler genellikle güçsüzlükle kendini gösterir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Geri dönüşümlü deri reaksiyonları gözlenmiş ve genellikle hafif ve orta şiddette olmuştur. Reaksiyonlar, esas olarak ayaklar ve ellerde (şiddetli el ve ayak sendromunu içeren), ancak aynı zamanda kollar, yüz veya göğüste lokalize olan ve sıklıkla kaşıntılı olan erüpsiyonları içeren bir döküntüyle karakterizedir. Erüpsiyonlar genellikle dosetaksel infüzyonundan sonraki bir hafta içinde ortaya çıkmıştır. Daha ender olarak erüpsiyonlar ve ardından meydana gelen deskuamasyonlar gibi ciddi semptomlar nedeniyle tedavinin kesilmesi veya ara verilmesi gerektiği bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Ciddi tırnak reaksiyonları hipo- veya hiperpigmentasyon ve bazen ağrı ve onikoliz ile birlikte görülmüştür.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
İnfüzyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olup, hiperpigmantasyon, enflamasyon, deride kuruluk ve kızarma, filebit ve ekstravazasyon ve venin şişmesi olarak ortaya çıkmıştır.

Sıvı tutulması, periferik ödem ve daha ender olarak plevral efüzyon, asit, perikardiyal efüzyon ve kilo artışı gibi tabloları içerir. Periferik ödem genellikle alt ekstremitelerde başlamaktadır ve 3 kg veya daha fazla kilo artışı ile genelleşebilmektedir. Sıvı tutulması insidans ve ciddiyet açısından kümülatiftir (bkz. Bölüm 4.4).

Dosetaksel 100 mg/m2 tek ajan

MedDRA
Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın

istenmeyen etkiler

≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen
etkiler ≥1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4:

%5,7, %1,7 oranında

ve

sepsis

pnömoni

dahil)

Nötropeni ile bağıntılı G4 enfeksiyon (G3/4: %4,6)

sistemi

hastalıkları

Nötropeni (G4: %76,4); Anemi (G3/4: %8,9);
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi
hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %5,3)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi

hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3: %4,1);
Periferik motor nöropati (G3/4: %4);
Tat alma duyusunda bozukluk
(ağır %0,07)

Kardiyak
hastalıklar

Aritmi (ağır G3/4: %0,7)

Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon;
Hipertansiyon
Hemoraji

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıklar

Dispne (ağır %2,7)

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit (G3/4: %5,3); Diyare (G3/4: %4);
Bulantı (G3/4: %4);
Kusma (G3/4: %3)

Konstipasyon (ağır %0,2); Abdominal ağrı (ağır %1); Gastrointestinal kanama (ağır %0,3)

Özofajit (ağır:

%0,4)

Alopesi;
Deri reaksiyonları (G3/4: %5,9);
Tırnakta değişiklikler (ağır %2,6)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji (ağır %1,4)

Artralji

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

(ağır:

%6,5)

Asteni (ağır %11,2);

Ağrı

İnfüzyon yeri reaksiyonları; Kardiyak olmayan göğüs ağrısı (ağır %0,4)

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı (<%4);
G3/4 AST artışı (<%3);
G3/4 ALT artışı (<%2)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: G3/4 trombositopeni ile bağıntılı kanama episodları.

Sinir sistemi hastalıkları
Tek ajan olarak 100 mg/m² dosetaksel ile tedavi edilen ve nörotoksisite gelişen hastaların %35,3’ünde bu olayların reversibl olduğuna dair veriler mevcuttur. Olaylar 3 ay içinde spontan olarak düzelmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok seyrek: Araştırma sırasında geri dönüşlü olmayan bir alopesi olgusu. Kutanöz reaksiyonların %73’ü, 21 gün içinde geri dönüşlü olmuştur.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda ortalama kümülatif doz 1000 mg/m², sıvı retansiyonunun düzelmesi için geçen zaman ortalama 16,4 haftadır (0-42 hafta). Orta şiddette ve ciddi sıvı retansiyonunun başlangıcı, premedikasyon alan hastalarda, premedikasyon almayan hastalara kıyasla daha geç meydana gelmektedir. (medyan kümülatif doz 818,9 mg/m² ve 489,7 mg/m²). Ancak tedavinin daha erken aşamalarında sıvı retansiyonu meydana gelen vakalar da bildirilmiştir.

Dosetaksel 75 mg/m2 tek ajan

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyonlar (G3/4: %5)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4: %54,2);
Anemi (G3/4: %10,8);
Trombositopeni (G4: %1,7)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil )

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,8)

Periferik motor nöropati (G3/4: %2,5)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (ağır değil)

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %3,3); Stomatit (G3/4: %1,7); Kusma (G3/4: %0,8); Diyare (G3/4: %1,7)

Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Deri reaksiyonlar (G3/4: %0,8)

Tırnakta değişiklikler (ağır %0,8)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır %12,4);
Sıvı tutulması (ağır: %0,8); Ağrı

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2)

Dosetaksel 75 mg/m² doksorubisin ile kombine olarak

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen
etkiler
≥1/1000 ila
<1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %7,8)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4:
%91,7);
Anemi (G3/4: %9,4); Febril nötropeni;
Trombositopeni (G4: %0,8)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1,2)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal
nöropati (G3: %0,4)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4)

Kardiyak hastalıklar

Kardiyak yetmezlik; Aritmi (ağır değil)

Vasküler hastalıklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %5); Stomatit (G3/4:
%7,8);
Diyare (G3/4: %6,2); Kusma (G3/4: %5); Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0,4)
Deri reaksiyonlar
(ağır değil)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır %8,1); Sıvı tutulması
(ağır: %1,2);
Ağrı

İnfüzyon yeri reaksiyonu

Araştırmalar

G3/4 kan bilirubin artışı (<%2,5);
G3/4 kan alkalen fosfataz artışı
(<%2,5)

G3/4 AST artışı (<%1);
G3/4 ALT artışı (<%1)

Dosetaksel 75 mg/m2 ve sisplatin kombinasyonu

MedDRA Sistemi
Organ sınıflandırılması

Çok yaygın
istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın
istenmeyen
etkiler
≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen
etkiler
≥1/1000 ila
<1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %5,7)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4: %51,5); Anemi (G3/4: %6,9);
Trombositopeni (G4:
%0,5)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %2,5)

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Anoreksi

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati
(G3: %3,7);
Periferik motor
nöropati
(G3/4: %2)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %0,7)

Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %9,6); Kusma (G3/4: %7,6); Diyare (G3/4: %6,4); Stomatit (G3/4: %2)

Konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnakta değişiklikler (ağır %0,7);
Deri reaksiyonlar
(G3/4: %0,2)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (ağır %0,5)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (ağır %9,9); Sıvı tutulması (ağır: %0,7);
Ateş (G3/4: %1,2)

İnfüzyon yeri reaksiyonu;
Ağrı

Araştırmalar

G3/4 kan
bilirubin artışı
(%2,1);
G3/4 ALT artışı (%1,3)

G3/4 AST artışı (%0,5);
G3/4 kan alkalin fosfataz artışı
(%0,3)

Dosetaksel 100 mg/m² ve trastuzumab kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/10

Yaygın istenmeyen
etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G3/4: %32)
Febril nötropeni (ateş ve
antibiyotik kullanımına bağlı
nötropeni dahil) veya nötropenik sepsis

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Parestezi; Baş ağrısı; Tat alma duyusunda bozukluk; Hipoestezi

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış; Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Kalp yetmezliği

Vasküler hastalıklar

Lenfödem

Solunum, göğüs
bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Epistaksis; Faringolaringeal ağrı; Nazofarenjit; Dispne; Öksürük; Rinore

Bulantı; Diyare; Kusma; Konstipasyon; Stomatit; Dispepsi; Abdominal ağrı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi; Eritem; Döküntü; Tırnaklarda bozukluk

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji; Artralji; Ekstremitelerde ağrı; Sırt ağrısı; Kemik ağrısı

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni; Periferik ödem; Yüksek ateş; Bitkinlik; Mukoza
enflamasyonu; Ağrı; İnfluenza benzeri hastalık; Göğüs ağrısı; Titremeler

Letarji (uyuşukluk)

Araştırmalar

Kilo artışı

Kardiyak hastalıklar
Dosetaksel + trastuzumab alan hastaların %2,2’sinde kalp yetmezliği görülürken, yalnız dosetaksel verilen hastalarda kalp yetmezliği görülmemiştir. Dosetaksel + trastuzumab kolunda hastaların %64’ü ve tek başına dosetaksel kolunda hastaların %55’i daha önce adjuvan tedavi olarak antrasiklin almıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Tek başına dosetaksel alan hastalar ile karşılaştırıldığında (NCI-CTC kriteri kullanılarak derece 3/4 nötropeni %22’ye karşı %32) trastuzumab ve dosetakseli birlikte alan hastalarda hematolojik toksisite artmıştır. 100 mg/m2’lik dozda tek başına dosetakselin, en düşük kan sayımlarına bağlı olarak, hastaların %97’sinde, %76’sı derece 4 olmak üzere, nötropeni ile sonuçlandığı bilinmekte olduğundan bu durumun gerçek değerinin altında bulunabileceğini not

ediniz. Herseptin ve dosetakseli birlikte alan hastalarda (tek başına dosetaksel alan hastalar için %17’ye karşı %23) febril nötropeni/nötropenik sepsis insidansı da artmıştır.

Dosetaksel 75 mg/m² ve kapesitabin kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Oral kandidiyazis (G3/4: <%1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G3/4: %63); Anemi (G3/4: %10)

Trombositopeni (G3/4: %3)

Sinir sistemi hastalıkları

Tat alma duyusunda bozukluk (G3/4: < %1);
Parestezi (G3/4: < %1)

Baş dönmesi;
Baş ağrısı (G3/4: %1); Periferik nöropati

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Boğaz ağrısı (G3/4: %2)

Dispne (%7; G3/4: %1); Öksürük (G3/4: <%1); Epistaksis (G3/4: <%1) .

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit (G3/4: %18);
Diyare (G3/4: %14);
Bulantı (G3/4: %6);
Kusma (G3/4: %4);
Konstipasyon (G3/4: %1); Abdominal ağrı (G3/4: %2); Dispepsi

Üst abdominal ağrı; Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

El-ayak sendromu (G3/4: %24);
Alopesi (G3/4: %6);
Tırnak bozuklukları (G3/4: %2)

Dermatit;
Eritematöz döküntü
(G3/4: <%1);
Tırnakta renk bozukluğu; Onikoliz (G3/4: %1)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Ekstremitede ağrı
(G3/4: < %1);
Sırt ağrısı (G3/4: %1)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (G3/4: %3);
Pireksi (G3/4: %1);
Bitkinlik/Zayıflık (G3/4: %5); Periferik ödem (G3/4: %1)

Letarji;
Ağrı

Araştırmalar

Kilo kaybı;
G3/4 kanda bilirubin artışı (%9)

Dosetaksel 75 mg/m2 ve prednison veya prednisolon kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler

≥ 1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4: %3,3)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G3/4: %32); Anemi (G3/4: %4,9)

Trombositopeni (G3/4: %0,6)
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %0.,6)

Metabolizma ve beslenme

Anoreksi (G3/4: %0,6)

hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %1,2);
Tat alma duyusunda
bozukluk
(G3/4: %0)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0,6)

Kardiyak hastalıklar

Kardiyak sol ventrikül fonksiyonunda azalma (G3/4: %0,3).

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Epistaksis (G3/4: %0); Dispne (G3/4: %0,6); Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %2,4); Diyare (G3/4: %1,2);
Stomatit/Farenjit (G3/4: %0,9);
Kusma (G3/4: %1,2)

Alopesi;
Tırnak bozukluğu (ağır değil)

Pul pul döküntü (G3/4: <%0,3)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bitkinlik (G3/4: %3,9); Sıvı tutulması (ağır %0,6)

•Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, dosetaksel

75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımı (havuz analiz

verileri)

MedDRA Sistemi Organ
sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥1/10

Yaygın
istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (G3/4:
%2,4);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %2,7)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %3);
Nötropeni (G3/4:
%59,2);
Trombositopeni (G3/4: %1,6);
Febril nötropeni (G3/4: Geçerli değil)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %0,6)

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %1,5)

Sinir sistemi hastalıkları

Tat alma duyusunda
bozukluk (G3/4: %0,7); Periferik duyusal
nöropati
(G3/4: <%0,1)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0);

Senkop (G3/4: %0)
Nörotoksisite
(G3/4: %0)
Uyku hali (G3/4: %0)

Göz hastalıkları

Konjunktivit (G3/4: <%0,1)

Gözyaşı salgısında artış (G3/4:
<%0,1);

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %0,2)

Vasküler hastalıklar

Sıcak basması (G3/4: %0,5)

Hipotansiyon (G3/4:
%0)

Flebit (G3/4: %0);

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal
hastalıkları

Öksürük (G3/4: %0)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %5,0); Stomatit (G3/4: %6,0); Kusma (G3/4: %4,2); Diyare (G3/4: %3,4); Konstipasyon (G3/4: %0,5)

Abdominal ağrı (G3/4: %0,4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4:<%0,1); Deri bozuklukları(G3/4: %0,6);
Tırnak bozuklukları
(G3/4:
%0,4)

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Amenore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Asteni (G3/4: %10); Ateş (G3/4: Geçerli
değil);
Periferik ödem (G3/4: %0,2)

Araştırmalar

Kilo artışı (G3/4: %0); Kilo kaybı (G3/4: %0,2)

Nod pozitif (TAX 316) ve nod negatif (GEICAM 9805) meme kanseri hastalarında, Dosetaksel 75 mg/m2, doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonunun adjuvan kullanımına bağlı bazı advers etkilerle ilgili açıklamalar:

Sinir sistemi hastalıkları
Nod pozitif meme kanseri çalışmasında (TAX316) kemoterapinin sonunda periferik duyusal nöropatisi olan 84 hastanın 10’unda periferik duyusal nöropatinin takip döneminde devam ettiği gözlenmiştir.

Kardiyak hastalıklar
TAX3I6 çalışmasında, TAC grubunda 26 hastada (%3,5) ve FAC grubunda 17 hastada (%2,3) koniestif kalp yetmezliği ortaya çıkmıştır. Her iki grupta da bir hasta hariç diğer tüm hastalarda, KKY tanısı tedavi döneminden 30 gün sonra konulmuştur. TAC grubunda 2 hasta ve FAC grubunda 4 hasta kalp yetmezliği nedeniyle ölmüştür.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
TAX 316 çalışmasında 687 TAC hastasında ve 645 FAC hastasında, kemoterapiyi izleyen takip döneminde devam eden alopesi bildirilmiştir.

Takip döneminin sonunda, alopesinin 29 TAC hastasında (%4,2) ve 16 FAC hastasında (%2,4) devam ettiği gözlenmiştir.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
TAX316 çalışmasında kemoterapinin sonunda amenoresi olan 202 hastanın l2l’inde amenorenin devam ettiği gözlenmiştir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
TAX 316 çalışmasında, TAC grubunda kemoterapinin sonunda periferik ödemi olan 119, hastadan l9’unda, FAC grubunda periferik ödemi olan 23 hastadan 4’ünde takip döneminde periferik ödemin devam ettiği gözlemlenmiştir; öte yandan GEICAM 9805 çalışmasında kemoterapinin sonunda lenfödemli olan 5 hastadan 4’ünde lenfödemin devam ettiği gözlemlenmiştir.

Akut lösemi / Miyelodisplastik sendrom
TAX 3l6 çalışmasında l0 yıllık takip dönemi sonrasında, 744 TAC hastasının 4’ünde ve 736 FAC hastasının l’inde akut lösemi bildirilmiştir. Miyelodisplastik sendrom ise, 744 TAC hastasının 2’sinde ve 736 FAC hastasının l’inde bildirilmiştir.

GEICAM 9805 çalışmasında, 77 aylık bir medyan değeri olan takip süresinde dosataksel, doksorubisin ve siklofosfamid alan 532 hastadan 1’inde (%0,2) akut lösemi görülmüştür. Florourasil, doksorubisin ve siklofosfamid alan hastalarda herhangi bir olgu bildirilmemiştir. Tedavi gruplarından hiçbirinde herhangi bir hastaya miyelodisplastik sendrom tanısı konulmamıştır.

Nötropenik komplikasyonlar
Aşağıdaki tablo GEICAM çalışması – TAC grubunda G-CSF profilaksisi zorunlu hale getirildikten sonra primer uygulanan hastalarda Derece 4 nötropeni, febril nötropeni ve netropenik infeksiyon insidansının azaldığı gösterilmektedir.

Primer G-CSF profilaksisi alan ve almayan TAC tedavisi hastalarındaki nötropenik komplikasyonlar (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaksisi almayanlar
(n=111)
n (%)

Primer G-CSF profilaksisi alanlar
(n=421)
n(%)

Febril nötropeni

Nötropenik enfeksiyon
(Derece 3-4)

•Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasının arkasından dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonun uygulanması olarak

Çalışmanın herhangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥ 1)

MedDRA Sistemi Organ
sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler ≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon; Enfeksiyon (G3/4: %1,9)

Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %9,2);
Rinit (G3/4: %0,1);
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: %5,5)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %3,2)
Nötropeni (G3/4: %71,3);
Trombositopeni (G3/4: %1,2); Febril nötropeni (G3/4: %10,9)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1,4)

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %1,9)

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia (G3/4: %0,1)

Periferik duyusal nöropati (G3/4:
%1,9)
Tat alma bozukluğu,
Baş ağrısı (G3/4: %0,6)

Baş dönmesi (G3/4: %0,7); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0,4)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış (G3/4: %0,3)

Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,5);
Çarpıntı;
Sinüs taşikardisi

Vasküler hastalıklar

Ateş basması

Solunum, göğüs
bozuklukları ve
mediastinal hastalıkları

Dispne (G3/4: %1,5)

Epistaksis;
Öksürük (G3/4: %0,2)

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %5,3);
Stomatit (G3/4: %3,0);
Kusma (G3/4: %6,4);
Diyare (G3/4: %5,1);
Konstipasyon (G3/4: %0,9); Dispepsi (G3/4: %0.3);
Abdominal ağrı (G3/4: %0,4)

Ağız kuruluğu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %1,3)

Palmar-plantar
eritrodisestezi sendromu (G3/4: %1,4);
Deri kuruluğu

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kemik ağrısı (G3/4: %0,4)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %19,9)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Halsizlik (G3/4: %6,6);
Sıvı retansiyonu (G3/4: %1,5); Ateş (G3/4: %0,4)

Ağrı (G3/4: %0,4);
Titreme;
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %1,4)

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının
azalması
(G3/4: %60,2);
ALT artışı (G3/4: %1,8);
AST artışı (G3/4: %0,8);
Kanda alkalen fosfataz
yükselmesi
(G3/4: %0,3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0,3)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,5);
Vücut ağırlığının azalması; Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0,4)

Kardiyak hastalıklar
AC-TH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %2,36 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,52 idi. Bakınız, Bölüm 5.1). AC-TH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %1,9 idi. (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,3 idi).

• Dosetaksel trastuzumab ve karboplatin ile kombine olarak
Çalışmanın her hangi bir anında meydana gelen ve araştırmada uygulanan tedaviye bağlı istenmeyen olaylar (AO): Güvenlilik Popülasyonu (non-kardiyak AO ların insidansı ≥ 5; kardiyak olayların insidansı ≥1)

Organ

sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

≥1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenisiz enfeksiyon
(G3/4: %1,5);
Nötropenik enfeksiyon (G3/4: %7,7); Rinit
Mutlak Nötrofil sayısı (ANC) bilinmeyen enfeksiyon (G3/4: %3,6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %5,8)
Nötropeni (G3/4: %65,9); Trombositopeni (G3/4:
%5,4);

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %0,5)

Psikiyatrik hastalıklar

İnsomnia

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %0,6);
Tat alma bozukluğu;
Baş ağrısı (G3/4: %0,3)

Baş dönmesi (G3/4: %0,4); Periferik motor nöropati
(G3/4: %0,3)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısında artış

Konjunktivit

Kardiyak hastalıklar

Çarpıntı; Sinüs taşikardisi; Sol ventrikül disfonksiyonu (G3/4: %0,1)

Vasküler hastalıklar

Ateş basması

Hipotansiyon (G3/4: %3,6)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

Dispne (G3/4: %1,7)

Epistaksis(G3/4: %0,4) Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4: %4,6); Diyare (G3/4: %4,9); Stomatit (G3/4: %1,4); Kusma (G3/4: %3,0);

Ağız kuruluğu

Konstipasyon (G3/4: %0,6); Dispepsi (G3/4:%0,4);
Abdomina ağrı (G3/4:%0,5)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi;
Tırnak bozuklukları;
Pul pul döküntü (G3/4: %0,4)

Deri kuruluğu;
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kemik ağrısı (G3/4: %0,1)

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Adet kanaması düzensizliği (G3/4: %21,4)

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Halsizlik (G3/4: %6,9);
Sıvı retansiyonu (G3/4: %1,4)

Ateş (G3/4: %0,3);
Enjeksiyon yerinde reaksiyon (G3/4: %0,2);
Ağrı; Titreme

Araştırmalar

Kan beyaz küre sayısının
azalması (G3/4: %48,0);
ALT artışı (G3/4: %2,4);
AST artışı (G3/4: %1,0);
Kanda alkalen fosfataz
yükselmesi (G3/4: %0,3);
Vücut ağırlığının artışı (G3/4: %0,2)

Kanda kreatinin yükselmesi (G3/4: %0,6);
Kanda bilirubin artışı (G3/4: %0,4);
Vücut ağırlığının azalması (G3/4: %0,1)

Kardiyak hastalıklar
TCH alan kolda tüm semptomatik kardiyak olayların 3 yıllık kümülatif insidansı %1.16 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,52 idi. Bakınız, Bölüm 5.1). TCH alan koldaki KKY olaylarının (Derece 3 veya 4) 3 yıllık kümülatif insidansı %0,4 idi (AC-T alan karşılaştırma kolunda ise %0,3 idi).

•Mide adenokarsinomu için Dosetaksel 75 mg/m² ve sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

MedDRA Sistemi Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler ≥ 1/100 ila <1/10

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Nötropenik enfeksiyon;
Enfeksiyon (G3/4: %11,7)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Anemi (G3/4: %20,9);
Nötropeni (G3/4: %83,2);
Trombositopeni (G3/4: %8,8); Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (G3/4: %1,7)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %11,7)

Sinir sistemi hastalıkları

Periferik duyusal nöropati (G3/4: %8,7)

Baş dönmesi (G3/4: %2,3); Periferik motor nöropati
(G3/4: %1,3)

Göz hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Duyma bozuklukları (G3/4: %0)

Kardiyak hastalıklar

Aritmi (G3/4: %1,0)

Gastrointestinal hastalıklar

Diyare (G3/4: %19,7); Bulantı (G3/4: %16);
Stomatit (G3/4: %23,7); Kusma (G3/4: %14,3)

Konstipasyon (G3/4: %1,0); Gastrointestinal ağrı
(G3/4: %1,0);
Özofajit/disfaji/odinofaji
(%8,0; G3/4: %0,7)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %4,0);

Pul pul kaşıntılı kızarıklık (G3/4: %0,7);
Tırnak bozuklukları
(G3/4: %0.7);
Deri soyulması (G3/4: %0)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %19.0);
Ateş (G3/4: %2.3);
Sıvı tutulması
(ağır/yaşamı tehdit edici %1)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon, G-CSF kullanımından bağımsız olarak hastaların sırasıyla %17,2 ve %13,5’inde görülmüştür. G-CSF, hastaların %19,3’ünde (siklusların %10,7’si) ikincil profilaksi için kullanılmıştır. Febril nötropeni ve nötropenik enfeksiyon görülme oranları profilaktik G-CSF kullanıldığında sırasıyla %12,1 ve %3,4 ve profilaktik G-CSF olmaksızın %15,6 ve 12,9’dur (Bkz. Bölüm 4.2).

•Baş ve boyun kanserinde Dosetaksel 75 mg/m² ile sisplatin ve 5-florourasil kombinasyonu

İndüksiyon kemoterapisi (takiben radyoterapi yapılacak) (TAX 323)

MedDRA Sistemi
Organ sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan istenmeyen
etkiler
≥ 1/1000 ila
1/100

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu
neoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %0,6)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4: %76,3); Anemi (G3/4: %9,2);
Trombositopeni
(G3/4: %5,2)

Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite (ağır değil)

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Anoreksi (G3/4: %0,6)

Tat/koku alma
bozukluğu;
Periferik duyusal
nöropati (G3: %0,6);

Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Kulak ve iç kulak hastalıkları

İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Miyokard iskemisi (G3/4: %1,7)

Aritmi (G3/4: %0,6)

Vasküler hastalıklar

Venöz bozukluk (G3/4:%0,6)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %10,9)

Kaşıntılı kızarıklık; Deri kuruluğu;
Deride soyulma
(G3/4: %0,6)

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Miyalji (G3/4: %0,6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %3,4); Pireksi (G3/4: %0,6); Sıvı tutulması;
Ödem

Araştırmalar

Kilo artışı

İndüksiyon kemoterapisi (takiben kemoradyoterapi yapılacak) (TAX 324)

MedDRA Sistemi Organ
sınıflandırılması

Çok yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/10

Yaygın istenmeyen etkiler
≥ 1/100 ila <1/10

Yaygın olmayan
istenmeyen etkiler ≥ 1/1000 ila <1/100

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon
(G3/4: %3,6)

(Kist ve polipler de
dahil olmak üzere) iyi huylu vekötü
huyluneoplazmlar

Kanser ağrısı (G3/4: %1,2)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Nötropeni (G4: %83,5); Anemi (G3/4: %12,4); Trombositopeni (G3/4: %4,0)
Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite

Metabolizma ve
beslenme hastalıkları

Sinir sistemi hastalıkları

Tat/koku alma
bozukluğu (G3/4: %0,4)

Baş dönmesi (G3/4: %2,0)

Periferik duyusal
nöropati (G3/4: %1,2)

Periferik motor nöropati (G3/4: %0,4)

Göz hastalıkları

Gözyaşı salgısının artışı

Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

İşitme bozukluğu (G3/4: %1,2)

Kardiyak hastalıklar

Miyokard iskemisi

Vasküler hastalıklar

Venöz bozukluk

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı (G3/4:%13,9); Stomatit (G3/4: %20,7); Kusma (G3/4: %8,4);
Diyare (G3/4: %6,8)
Özofajit/disfaji,
odinofaji (G3/4: %12,0); Konstipasyon(G3/4:
%0,4)

Dispepsi(G3/4
%0,8);
Gastrointestinal ağrı (G3/4: %1,2)
Gastrointestinal
kanama (G3/4:
%0,4)

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Alopesi (G3/4: %4,0); Kaşıntılı deri döküntüsü

Deri kuruluğu;
Pul pul dökülme

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Miyalji
(G3/4: %0,4)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Letarji (G3/4: %4,0); Pireksi (G3/4: %3,6); Sıvı tutulması(G3/4: 1,2);
Ödem (G3/4: %1,2)

Araştırmalar

Kilo azalması

Kilo artışı

Pazarlama-sonrası deneyim

(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar
Dosetakselin diğer kemoterapi ajanları ve/veya radyoterapi ile birlikte kullanımı ile ilgili çok seyrek olarak akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom olguları bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Kemik iliği supresyonu ve diğer hematolojik istenmeyen etkiler bildirilmiştir. Sıklıkla sepsis veya çoklu organ hasarı ile birlikte yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC) bildirilmiştir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bazen ölümcül olan anaflaktik şok vakaları rapor edilmiştir.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çoğunlukla dehidratasyon, kusma ve pnömoninin eşlik ettiği hiponatremi vakaları bildirilmiştir.

Sinir sistemi hastalıkları
Dosetaksel uygulamasıyla seyrek olarak konvülsiyon veya geçici bilinç kaybı olguları gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar bazen ilacın infüzyonu sırasında görülmektedir.

Göz hastalıkları
Tipik olarak ilaç infüzyonu sırasında gözlenen ve hipersensitivite reaksiyonları ile ilgili olarak ortaya çıkan seyrek geçici görme bozukluğu vakaları (parlama, parlayan ışıklar, skotom) bildirilmiştir. İnfüzyonun sonlandırılması ile geri dönüşümlüdürler. Konjunktivitli veya konjunktivitsiz gözyaşı salgısı durumları, aşırı gözyaşı ile sonuçlanan gözyaşı kanalı obstrüksiyonu durumları seyrek olarak bildirilmiştir.

Diğer taksanlarla olduğu gibi, dosetakselle tedavi edilen hastalarda sistoid maküler ödem olguları bildirilmiştir.

Kardiyak hastalıklar
Çok seyrek olarak miyokard infarktüsü vakaları bildirilmiştir.

Vasküler hastalıklar
Seyrek olarak venöz tromboembolik olaylar bildirilmiştir.

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrekolarak ototoksisite, duyma bozuklukları ve/veya duyma kaybı olguları bildirilmiştir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Akut solunum güçlüğü sendromu ve interstisyel pnömoni ve pulmoner fibrosis seyrek olarak bildirilmiştir. Birlikte radyoterapi alan hastalarda seyrek olarak radyasyon pnömonisi vakaları bildirilmiştir.

Gastrointestinal hastalıklar
Gastrointestinal olayların ender bir sonucu olarak dehidratasyon, gastrointestinal perforasyon, iskemik kolit, kolit ve nötropenik enterokolit bildirilmiştir. Seyrek olarak ileus ve bağırsak obstrüksiyonu olguları bildirilmiştir.

Hepato-biliyer hastalıklar
Daha önceden karaciğer bozukluğu olan hastalarda bazen öldürücü olan çok seyrek hepatit olguları bildirilmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Dosetaksel ile çok seyrek olarak eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz gibi kutanöz lupus eritematozus ve büllü eritem olguları bildirilmiştir. Bazı durumlarda eşlik eden faktörlerin bu etkilerin gelişmesine katkıda bulunmuş olabileceği düşünülmüştür. Dosetaksel ile skloderma benzeri değişiklikler periferik lenfödemden önce meydana geldiği rapor edilmiştir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Böbrek bozukluğu ve böbrek yetersizliği bildirilmiştir; bu olguların %20’sinde eşzamanlı nefrotoksik ilaç uygulaması ve gastrointestinal bozukluklar gibi akut böbrek yetersizliği risk faktörleri bulunmamaktadır.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Radyasyon hatırlama fenomeni seyrek olarak bildirilmiştir. Sıvı retansiyonuna oligüri veya hipotansiyon akut atakları eşlik etmemiştir. Dehidratasyon ve pulmoner ödem seyrek olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlaması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Aşırı doz vakaları çok az sayıda bildirilmiştir. TADOCEL aşırı dozu için bilinen bir antidot yoktur. Aşırı doz verilmesi halinde, hasta hayati fonksiyonlarının yakından izlenebileceği ve gerektiğinde destek tedavinin uygulanabileceği özel bir ünitede tutulmalıdır. Beklenen aşırı doz komplikasyonları: kemik iliği supresyonu, periferik nörotoksisite ve mukoza iltihabıdır.

Aşırı doz tespit edilirse, hastalara mümkün olduğu kadar çabuk sekilde terapötik dozda G-CSF tedavisi verilmelidir. Diğer semptomatik tedbirler, gerektiği şekilde uygulanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1. Farmakodinamik özellikleri
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ilaçlar
ATC Kodu: L01CD02

Etki mekanizması
Dosetaksel yaşamsal hücresel fonksiyonlar için gerekli olan mikrotübüler ağı bozmak suretiyle etki yaptığı in vitro olarak gösterilmiş olan bir antineoplastik ajandır. Dosetaksel tubulinin stabil mikrotübüller olarak toplanmasını teşvik ederken, aynı zamanda bunların dağılmasını da inhibe eder. Bu sayede serbest tubulinin önemli ölçüde azalmasına neden olur. Dosetaksel’in mikrotübüllere bağlanması, bağlanmış mikrotübüllerdeki protofilament sayısını değiştirmez.

Dosetaksel’in farelerdeki ve insanlardaki çeşitli tümör hücresi dizilerine ve klonojen tayinlerde yeni eksize edilmiş tümör hücrelerine karşı in vitro olarak sitotoksik olduğu tespit edilmiştir.

Dosetaksel yüksek intraselüler konsantrasyonlara ulaşıp, burada uzun süre kalır. Buna ek olarak, dosetaksel’in birçok ilaca direnç gösteren gen tarafından kodlanan p-glikoproteinini fazla miktarda açığa çıkaran hücre dizilerinin bazıları üzerinde aktivite gösterdiği tespit edilmiştir.

Dosetaksel’in in vivo olarak fare ve insan greftli ilerlemiş tümörlerde deneysel antitümör aktivitesinin geniş olduğu gösterilmiştir.

Klinik Çalışmalar
Meme kanseri
Adjuvan meme kanseri
•Dosetaksel ile doksorubisin ve siklofosfamid kombinasyonu
Opere edilebilir, nod-pozitif meme kanseri olan hastalar (TAX 316)
Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel’in opere edilebilir lenf düğümü-pozitif meme kanseri ve KPS ≥%80 olan 18 ve 70 yaş arasındaki hastaların adjuvan tedavisi için kullanılmasını desteklemektedir.

Genel olarak, çalışma sonuçları TAC ile FAC’a kıyasla olumlu bir risk yarar oranı elde edildiğini ortaya koymaktadır.

Kemoterapi almaya uygun, opere edilebilir nod-negatif meme kanseri olan hastalar (GEICAM 9805)

Çok merkezli, açık etiketli, randomize olan bu çalışmadan elde edilen veriler dosetaksel’in opere edilebilir nod-negatif meme kanserli hastalarda adjuvan tedavide kullanılmasını desteklemektedir. •Doksorubisin ve siklofosfamid uygulamasını takiben trastuzumab ile kombine halde dosetaksel uygulanması veya dosetaksel ile trastuzumab ve karboplatin kombinasyonu

Dosetakselin trastuzumab ile kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği, opere edilebilir HER2-pozitif meme kanseri olan ve tümörlerinden HER2 aşırı ekspresyonu bulunan hastaların adjuvan tedavisinde incelenmiştir. Çalışmaya toplam 3222 hasta randomize edilmiştir ve bunlardan 3174 tanesi AC-T, AC-TH veya TCH rejimlerinden biriyle tedavi edilmiştir.

Medyan takip süresi olarak 36 ayda yapılan ikinci ara analizin sonuçları, ister antrasiklin temelli (AC-TH), ister antrasiklin temelli olmayan (TCH) HER2–pozitif opere edilebilir meme kanserli hastalar için adjuvan tedavi rejimlerinin bir parçası olarak dosetaksel ve trastuzumab aynı zamanda uygulanmasının hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımı, kontrol koluyla (AC-T) kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı olarak uzattığını göstermiştir.

Metastatik meme kanseri
•Dosetaksel ile doksorubisin kombinasyonu
Bir büyük Faz III çalışmada, daha önce tedavi almamış, metastazlı 429 hastada, dosetaksel ile (75 mg/m2) kombinasyon halinde (AT kolu) doksorubisin (50 mg/m2) ile siklofosfamid (600 mg/m2) (AC kolu) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Her iki rejim de 3 haftada bir uygulanmıştır. • Medyan progresyon süresi, AT kolunda, AC koluna göre (31,9 hafta, CI %95: 27,4-36,0) önemli ölçüde uzundu ( 37,3 hafta, CI %95: 33,4-42,1). p = 0,0138. Progresyona kadar geçen süre AT kolunda AC koluna göre belirgin olarak uzundu.

• Genel yanıt oranı AT kolunda ( %59,3 ,CI %95: 52,8-65,9) AC koluna göre ( %46,5, CI %95: 39,8-53,2) önemli ölçüde yüksekti. p= 0,009.

•Dosetaksel tek ajan olarak
İki randomize Faz III karşılaştırmalı çalışmaya, bir alkilleyici ajanla tedavisi başarısız olmuş 326, antrasiklinle tedavisi başarısız olmuş 392 metastatik meme kanseri hastası alınmış, hastalara önerilen dozda dosetaksel, yani 100 mg/m², üç haftada bir verilmiştir.

Alkilleyici ajan tedavisi başarısız olmuş hastalarda dosetaksel doksorubisin ile karşılaştırılmıştır (75 mg/m², üç haftada bir). Genel sağkalımı (dosetaksel 15 ay, doksorubisin 14 ay, p=0,38) veya progresyona kadar geçen süreyi (dosetaksel 27 hafta, doksorubisin 23 hafta, p=0,53) etkilemeksizin, dosetaksel yanıt oranını (%52’ye %37, p= 0,01) arttırmış ve yanıt süresini kısaltmıştır (12 haftaya 23 hafta, p=0,007).

Antrasiklin tedavisi başarısız olan hastalarda dosetaksel Mitomisin C ve Vinblastin kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır (12 mg/m², 6 haftada bir ve 6 mg/m², 3 haftada bir). Dosetaksel yanıt oranını arttırmış (%33’e %12 p< 0,0001), progresyona kadar geçen süreyi uzatmış (19 haftaya 11 hafta, p= 0,0004) ve genel sağkalımı uzatmıştır (11 aya 9 ay, p=0,01).

•Dosetaksel ile trastuzumab kombinasyonu
Trastuzumab ile kombinasyon halinde dosetaksel, HER2-pozitif ve daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için araştırılmıştır. Yüz seksen altı hasta trastuzumab ile birlikte ya da tek başına dosetaksel (100 mg/m2) almak üzere randomize edilmiştir: hastaların %60’ı daha önce antrasiklin bazlı adjuvan kemoterapi almıştır. Dosetaksel+ trastuzumab, daha önce adjuvan antrasiklin almış olan ya da almamış olan hastalarda etkili bulunmuştur.

•Dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonu
Bir randomize, çok merkezli, kontrollü faz III klinik çalışmadan elde edilen veriler, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik meme kanseri olan hastaların bir antrasiklini de içeren sitotoksik kemoterapinin başarısız kalmasından sonraki tedavisi için dosetaksel ve kapesitabin kombinasyonunun kullanımını desteklemektedir.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri
•Daha önce, beraberinde radyoterapi ile veya tek başına kemoterapi alan hastalarda

Bir Faz III çalışmada daha önce kemoterapi almış hastalarda, progresyona kadar geçen sure (12,3 hafta ya 7 hafta) ve genel sağkalım 75 mg/m² dosetaksel alan hastalarda en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla önemli ölçüde uzundu.

•Daha önce kemoterapi uygulanmamış hastalarda dosetaksel platin kombinasyonu
Bir Faz III çalışmada, rezeke edilemeyen IIIB veya IV NSCLC olan ve bu hastalık için daha önce kemoterapi almamış 1218 hasta her 3 haftada bir 1 saatlik infüzyon olarak dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve sisplatin (Cis) 75 mg/m2 veya her 3 haftada bir dosetaksel (D) 75 mg/m2 ve karboplatin (Cb) (AUC 6 mg/ml·dakika) veya 1, 8, 15, 22nci günlerde 6-10 dakika süreyle uygulanan vinorelbin (V) 25 mg/m2 ve ardından her 4 haftada bir tekrarlanan siklusların 1nci günü uygulanan sisplatin 100 mg/m2 (Vcis) almak üzere 3 kola randomize edilmiştir.

Genel Yanıt Oran, TCis grubunda (n=408) %31,6, VCis grubunda (n=404) %24,5 (Risk Oranı: %7,1 [l%95 Cl:.0,7;13,5]) olarak bulunmuştur.

Prostat kanseri
Prednison veya prednisolon ile kombinasyon halinde dosetakselin hormona refrakter metastatik prostat kanseri olan hastalardaki güvenilirlik ve etkinliği, randomize, çok merkezli bir Faz III çalışmada değerlendirilmiştir.

Her üç haftada bir dosetaksel alan hastalar, mitoksantron ile tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun genel sağkalım göstermiştir. Haftalık dosetaksel kolunda sağkalımda görülen artış mitoksantron kontrol koluna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

Dosetaksel’in üç haftada bir uygulanmasına göre her hafta uygulanması ile daha iyi güvenlik profili verildiği gerçeğine dayanarak dosetakseli her hafta alan hastaların yarar sağlaması da mümkündür.

Mide adenokarsinomu
Dosetakselin gastroözofageal bileşke adenokarsinomu dahil olmak üzere metastatik mide adenokarsinomu olan, daha önce metastatik hastalık için kemoterapi almamış hastaların tedavisinde güvenilirlik ve etkinliğini değerlendirmek amacıyla çok merkezli, açık etiketli, randomize bir çalışma yürütülmüştür. KPS>70 olan toplam 445 hasta, sisplatin (C) (75 mg/m2, 1. günde) ve 5-florourasil (F) (5 gün süreyle günde 750 mg/m2) ya da sisplatin (100 mg/m2, 1. günde)

ve 5-florourasil (5 gün süreyle günde 1000 mg/m2) ile kombinasyon halinde Dosetaksel (D) (75 mg/m2, 1. günde) ile tedavi edilmiştir.

Genel sağkalım da, mortalite riskinde %22,7 oranında bir azalmayla DCF kolu lehine anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur (p=0,0201).

Baş ve boyun kanseri

•Radyoterapiden önce uygulanan indüksiyon kemoterapisi (TAX323)

Skuamöz hücreli baş boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX323).

Bu çalışmadaki primer sonlanım noktası olan ilerleme görülmeyen sağkalım (PFS), PF koluna kıyasla, DPF kolunda anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. p = 0,0042 (medyan ilerleme görülmeyen sağkalım sırasıyla 8,3 ay ve 11,4 aydır). Genel medyan takip süresi 33,7 aydır. Medyan genel sağkalım da PF koluyla karşılaştırıldığında, DPF kolu lehinde anlamlı ölçüde daha uzun bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım (OS) sırasıyla 14,5 ay ve 18,6 aydır). Mortalite riskindeki azalma %28’dir, p=0,0128.

DPF ile tedavi edilen hastaların global sağlık skoru PF ile tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük bozulma göstermiştir (p = 0,01, EORTC QLQ-C30 skalası kullanılmıştır).

•Kemoradyoterapiyi takiben uygulanan indüksiyon tedavisi (TAX324)

Lokal ileri, skuamöz hücreli baş-boyun kanseri (SCCHN) olan hastaların indüksiyon tedavisinde dosetakselin güvenliliği ve etkililiği, çok merkezli, açık-etiketli, randomize bir faz III çalışmada incelenmiştir (TAX324).

Bu çalışmada etkililikle ilgili primer sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) PF’ye kıyasla, dosetaksel içeren rejim ile anlamlı ölçüde daha uzun (log-rank testi, p=0,0058) bulunmuştur. (Medyan genel sağkalım sırasıyla 30,1 ay ve 70,6 ay olarak saptanmıştır) PF’ye kıyasla mortalite riskindeki düşüş oranı %30 dur. Sekonder sonlanım noktası ilerleme görülmeyen sağkalımdır ve ilerleme veya ölüm açısından riskte %29 oranında düşüş gözlenmiştir. Medyan ilerleme görülmeyen sağkalım açısından 22 aylık bir düzelme saptanmıştır (DPF için 35,5 ay, PF için 13,1 ay) Bu sonuç da istatistiksel olarak anlamlıdır (log-rank testi, p=0,004).

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler:
Emilim:
Dosetakselin farmakokinetik özellikleri kanser hastalarında 20-115 mg/m² dozlarda Faz I çalışmalarda değerlendirilmiştir. Dosetakselin kinetik profili doza bağlı değildir ve üç bölmeli farmakokinetik modele uygundur. Yarılanma süreleri α fazı için 4, β fazı için 36 ve γ fazı için 11,1 saattir. Bu son faz kısmen dosetakselin periferik kompartmanlardan yavaş çıkışına bağlıdır.

Dağılım:
100 mg/m² dozun 1 saatlik infüzyonunu takiben, ortalama en yüksek plazma seviyesi 3,7 μg/mL ve buna uyan EAA 4,6 h. μg/mL’dir. Toplam vücut klerensi ve sabit durum dağılım hacmi ortalama değerleri sırasıyla 21 L/h/m² ve 113 L’dir. Total vücut klerensinin bireyler arası farklılığı yaklaşık %50’dir. Dosetaksel %95’in üzerinde bir oranda proteine bağlanır.

Biyotransformasyon:
C14 dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmaya uğramıştır (bir majör inaktif metabolit ve üç minor inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısm değişmeden metabolize olmuştur).

Eliminasyon:
14-C dosetaksel ile bir çalışma üç kanser hastasında gerçekleştirilmiştir. Dosetaksel, tertbutilester grubunun sitokrom P450 aracılı oksidatif metabolizmasının ardından hem idrarla hem feçesle atılmıştır. 7 gün içinde üriner ve fekal atılımı, uygulanan radyoaktivitenin sırasıyla %6 ve %75’idir.

Feçeste atılan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i ilk 48 saatte, bir majör inaktif metabolit ve üç minör inaktif metabolit halinde ve de çok az bir kısmı değişmeden atılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Popülasyon farmakokinetiği
Dosetaksel alan 577 hastada bir popülasyon farmakokinetik analizi yapılmıştır. Model tarafından tahmin edilen farmakokinetik parametreler Faz 1. araştırmalarında tahmin edilenlere çok yakındır. Dosetaksel farmakokinetiği hastanın yaşı ve cinsiyeti ile değişmemiştir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu
Klinik kimya verilerinin hafif ile orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olduğunu düşündürdüğü az sayıda hastada (n=23) (ALT; AST normal değerin üst sınırının ≥1,5 misli, beraberinde alkali fosfataz normalin üst sınırının ≥2,5 misli), total klerens ortalama %27 azalmıştır (bkz. Bölüm 4.2).

Sıvı retansiyonu
Dosetakselin klerensi hafif ve orta şiddette sıvı retansiyonu olan hastalarda değişmemiştir. Ciddi sıvı retansiyonu olan hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Kombine kullanımı
Doksorubisin ile etkileşimi
Kombinasyon olarak kullanıldığında dosetaksel, doksorubisin klerensi ve doksorubisinolün (doksorubisinin bir metaboliti) plazma seviyesini etkilememiştir. Dosetaksel, doksorubisin ve siklofosfamid birlikte uygulandığında farmakokinetikleri etkilenmemiştir.

Kapesitabin ile etkileşimi
Kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği ve dosetakselin kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendiren faz I araştırma, kapesitabinin dosetakselin farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını (Cmax ve EAA) ve dosetakselin ana kapesitabin metaboliti 5’- DFUR’un farmakokinetiği üzerinde hiç etkisi olmadığını göstermiştir.

Sisplatin ile etkileşimi
Sisplatin kombinasyon tedavisinde dosetakselin klerensi monoterapiyi takiben gözlenen ile benzer bulunmuştur. Dosetaksel infüzyonundan kısa süre sonra uygulanan sisplatinin farmakokinetik profili tek başına sisplatin ile gözlenene benzerdir.

Sisplatin ve 5-fluorourasil ile etkileşimi
Solid tümöleri olan 12 hastada dosetaksel, sisplatin ve S-fluorourasilin kombine kullanımı, bu tıbbi ürünlerin herhangi birinin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Prednizon ve deksametazon ile etkileşimi
Prednizonun standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada incelenmiştir.

Prednison ile etkileşimi
Prednisonun, standart deksametazon premedikasyonuyla uygulanan dosetakselin farmakokinetiği üzerindeki etkisi 42 hastada araştırılmıştır. Prednisonun dosetakselin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkisi gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Dosetakselin karsinojenik potansiyeli araştırılmamıştır.

Dosetakselin CHO-K1 hücrelerinde in vitro mikronukleus ve kromozom aberasyon testlerinde ve farelerde in vivo mikronukleus testlerinde mutajenik olduğu görülmüştür. Ancak, Ames testinde veya CHO/HGPRT gen mutasyon testinde mutajenite göstermemiştir. Bu sonuçlar dosetakselin farmakolojik aktivitesiyle uyumludur.

Kemirgen toksisite çalışmalarında gözlenen testisler üzerindeki advers etkileri dosetakselin erkek fertilitesini etkileyebileceğini göstermektedir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Susuz sitrik asit
Povidon
Polisorbat 80
Saf etanol

6.2. Geçimsizlikler
TADOCEL, 6.6’da belirtilenler dışında kalan diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır

6.3. Raf ömrü
Açılmamış flakon:
24 ay

Seyreltilen çözelti:
Mikrobiyolojik açıdan seyreltilmiş çözelti hazırlanmasının ardından hemen kullanılmalıdır. Ancak, önerilen infüzyonluk çözeltilerde (infüzyon için 50 mg/mL (%5) glukoz çözeltisi ve infüzyon için 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür çözeltisi) seyreltilmiş çözelti (0,74 mg/mL) fiziksel ve kimyasal olarak, 25°C’nin altında ve normal aydınlatma koşullarında 8 saat süreyle saklanabilir.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
Açılmamış flakonları 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında ve ışıktan koruyarak saklayınız.

Buzdolabında saklamayınız ve dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip I kauçuk tıpalı, propilen diskli alüminyum flip off kapaklı (mavi) tip I renksiz cam flakon içerisinde 4 ml’lik çözelti bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
TADOCEL antineoplastik bir ajan olup, diğer potansiyel toksik bileşikler gibi, TADOCEL çözeltilerinin elle muamelesi ve hazırlanması sırasında dikkatli olunması gerekir. İşlem sırasında eldiven giyilmesi tavsiye olunur.

TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi deri ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ve sabunla yıkanmalıdır. TADOCEL konsantre veya infüzyon çözeltisi mukoza ile temas ettiği takdirde, derhal ve iyice su ile yıkanmalıdır.

İntravenöz uygulama için infüzyon çözeltisinin hazırlanması
TADOCEL flakon multidoz uygulanabilir. Seyreltilen ürün tek kullanımlıktır.

Hasta için gerekli dozu elde etmek için birden fazla TADOCEL flakonuna ihtiyaç duyulabilir. mg cinsinden ifade edilmek üzere, hasta için gerekli doz esas alınarak, gerekli sayıda flakondan 20 mg/mL dosetakselin karşılık gelen hacmi, ucuna iğne takılı bir şırınga yardımıyla aseptik olarak çekilir. Örneğin, 140 mg dosetaksel içeren bir doz için 7 mL TADOCEL gerekli olacaktır.

Dosetaksel’in 192 mg’ın altındaki dozları için, TADOCEL’in gerekli hacmini 250 mL 50 mg/mL (%5) infüzyonluk glukoz çözeltisi veya 9 mg/mL (%0,9) infüzyonluk sodyum klorür çözeltisi içeren 250 mL’lik bir infüzyon torbasına veya şişesine enjekte ediniz. Dosetaksel’in maksimum konsantrasyonu ml infüzyon çözeltisi başına 0,74 mg olduğundan, dosetaksel’in 192 mg’ı aşan dozları için 250 mL’den daha fazla infüzyon çözeltisi gerekmektedir.

İnfüzyon torbasını veya şişesini manüel olarak bir sallama hareketi ile karıştırınız. Seyreltilmiş çözelti 8 saat içerisinde kullanılmalıdır ve oda sıcaklığında ve normal aydınlatma koşulları altında 1 saatlik bir infüzyon şeklinde aseptik olarak uygulanmalıdır.

Uygulama
Uygulamaya ilişkin talimatlar için bkz. Bölüm 4.2.

Bütün parenteral ürünlerde olduğu gibi, TADOCEL infüzyon çözeltisi kullanımdan önce

incelenmeli, çökelti varsa bu çözelti atılmalıdır.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik

Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları

TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede

yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

7. RUHSAT SAHİBİ

VEM İLAÇ San. ve Tic. A.Ş

Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak

42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134

Sarıyer/İSTANBUL

8. RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 02.08.2024

Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ