TACROTU 1 MG 50 KAPSUL

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
TACROTU® 1 mg kapsül

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her kapsül 1 mg takrolimusa eşdeğer 1,022 mg takrolimus monohidrat içermektedir.

Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)……………………. 48.68 mg

Yardımcı maddeler için bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Kapsül
Beyaz ila beyaza yakın granüle toz içeren beyaz opak gövde/beyaz opak kapakdan oluşan, “5” boyutunda, sert jelatin kapsül

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonlar
TACROTU, allojenik karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanan hastalar ile konvansiyonel immünosüpresif tedavilere dirençli olan karaciğer, böbrek ve kalp nakli uygulanmış hastalarda kullanılır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
TACROTU tedavisi, yeterli nitelikte ve donanıma sahip hekimler tarafından yapılan dikkatli izlemeyi gerektirmektedir. Tıbbi ürün, immünosüpresif tedavide ve transplant hastalarının tedavisinde deneyimli hekimler tarafından reçete edilmeli ve bu hekimler tarafından immünosüpresif tedavideki değişiklikler uygulanmalıdır.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum sistemik takrolimus maruziyetindeki klinik farklılıklara bağlı olarak, düşük veya fazla immünosüpresyon dahil olmak üzere yan etki sıklıklarında artışa veya greft reddine neden olabilir. Hastalar, formülasyona karşılık önerilen günlük doz miktarı ile birlikte, aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam etmelidir.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı olarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığını artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile

yakın

altında

gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç izlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Pozoloji:
Aşağıda önerilen başlangıç dozları, kılavuz olarak görülmelidir. TACROTU dozlaması primer olarak, her bir hastadaki kan düzeyi izlemi yardımıyla, red ve tolere edilebilirliğin klinik değerlendirmelerine dayandırılmalıdır (önerilen hedef tam kan konsantrasyonları için aşağıya bakınız). Eğer reddin klinik işaretleri belirgin ise, immünosüpresif rejimin değiştirilmesi düşünülmelidir.

TACROTU intravenöz yolla veya oral yoldan alınabilir. Genelde, doz alımına oral yoldan başlanabilir; gerektiğinde, kapsül içeriği suda süspanse edilerek nazogastrik tübaj yöntemi ile uygulanabilir.

TACROTU rutin olarak ameliyat sonrası dönemin başında diğer immünosüpresif ajanlarla birlikte kullanılmaktadır. TACROTU dozu, seçilen immünosüpresif rejime bağlı olarak değişebilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Organ reddini baskılamak için, bağışıklık sisteminin baskılanması sürdürülmelidir. Bu nedenle, oral tedavi süresine bir limit verilememektedir.

Uygulama şekli:
Günlük oral dozun iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) uygulanması önerilmektedir. Kapsüller blisterden çıkarıldıktan sonra hemen alınmalıdır. Hastalar nem tutucuyu yutmamaları konusunda uyarılmalıdır. Kapsüller sıvı ile birlikte alınmalıdır (tercihen su).

Maksimum emilimi sağlayabilmek amacıyla, kapsüller genel olarak aç karnına veya yemeklerden en az bir saat önce veya 2-3 saat sonra alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Doz tavsiyeleri – Karaciğer transplantasyonu:
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:
Oral TACROTU tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,1-0,2 mg/kg Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

içerisinde başlamalıdır.

Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,01-0,05 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:
0,3 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,05 mg/kg/gün’lük başlangıç intravenöz doz 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
TACROTU dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle TACROTU monoterapisinin başlatılması muhtemeldir. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:
TACROTU dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse TACROTU dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin TACROTU ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden TACROTU tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Böbrek transplantasyonu:
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:
Oral TACROTU tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,2-0,3 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulama, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki yaklaşık 24 saat içerisinde başlamalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan alınamazsa, 0,05-0,1 mg/kg/gün’lük doz ile, 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:
0,3 mg/kg/gün’lük oral başlangıç dozu, iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) alınmalıdır. Eğer hastanın klinik durumu dozun oral yoldan alınmasını engelliyorsa, 0,075-0,1 mg/kg/gün’lük intravenöz başlangıç dozu 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
TACROTU dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Bazı vakalarda, birlikte uygulanan immünosüpresif tedavinin sonlandırılması ve bu nedenle TACROTU bazlı ikili Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:
TACROTU dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır. Toksisite belirtileri gözlenirse TACROTU dozunun düşürülmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Tedavinin TACROTU ile değiştirilmesi için, esas immünosüpresyonda önerilen oral başlangıç dozu ile tedaviye başlanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden TACROTU tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Doz tavsiyeleri – Kalp transplantasyonu:
Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – erişkinler:
TACROTU, antikor indüksiyonu ile birlikte (takrolimus tedavisinin geç başlatılmasına müsaade eder) veya alternatif olarak klinik durumu stabil hastalarda antikor indüksiyonu olmadan kullanılabilir.

Antikor indüksiyonunu takiben, oral TACROTU tedavisine, günde iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) 0,075 mg/kg dozunda başlanmalıdır. Uygulamaya, cerrahi müdahale uygulandıktan sonraki beş gün içerisinde hastanın klinik durumunun stabilleşmesini takiben mümkün olan en kısa sürede başlanmalıdır. Hastanın klinik durumu nedeniyle doz oral yoldan uygulanamazsa, 0,01-0,02 mg/kg/gün’lük doz ile 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde intravenöz tedaviye başlanmalıdır.

Oral takrolimusun transplantasyondan sonraki 12 saat içerisinde uygulandığı alternatif bir strateji yayınlanmıştır. Bu yaklaşım, organ disfonksiyonu (örn. böbrek disfonksiyonu) bulunmayan hastalar için uygulanmaktadır. Bu durumda, günde 2-4 mg’lık takrolimus oral başlangıç dozu, mikofenolat mofetil ve kortikosteroid veya sirolimus ve kortikosteroid ile kombine olarak kullanılmıştır.

Transplant rejeksiyonunun profilaksisi – çocuklar:
TACROTU, pediyatrik kalp transplantasyonunda, antikor indüksiyonu ile birlikte veya antikor indüksiyonu olmadan kullanılmaktadır. Antikor indüksiyonu olmayan hastalarda, eğer TACROTU tedavisi intravenöz olarak başlatılacaksa önerilen başlangıç dozu, takrolimusun tam kan konsantrasyonlarının 15-25 ng/mL olmasını hedefleyen 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde 0,03-0,05 mg/kg/gün’dür. Hastalar klinik açıdan uygun olur olmaz mümkün olan en kısa sürede oral tedaviye geçmelidir. Oral tedavinin ilk dozu, intravenöz tedavi sonlandırıldıktan sonraki 8- 12 saat içerisinde başlayacak şekilde günlük 0,3 mg/kg olmalıdır.

Antikor indüksiyonunu takiben, TACROTU tedavisi oral olarak başlatılıyorsa, önerilen

Erişkinlerde ve çocuklarda transplant sonrası dönemde doz ayarlaması:
TACROTU dozları, transplant sonrası dönemde genellikle azaltılır. Transplantasyon sonrasında hastanın klinik durumunda meydana gelen iyileşmeler, takrolimusun farmakokinetik özelliklerini değiştirebilir ve ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.

Rejeksiyon tedavisi – erişkinler ve çocuklar:
TACROTU dozunun artırılması, ilave kortikosteroid tedavisi ve mono/poliklonal antikorların kısa süreli uygulanması, rejeksiyon epizodlarının tedavisinde kullanılmaktadır.

Tedavisi TACROTU ile değiştirilen erişkin hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,15 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Tedavisi TACROTU ile değiştirilen pediyatrik hastalarda, oral başlangıç dozu iki bölünmüş doz şeklinde (sabah ve akşam) günde 0,2-0,3 mg/kg olarak uygulanmalıdır.

Siklosporin tedavisinden TACROTU tedavisine geçilmesine ilişkin bilgi için “Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler” bölümüne bakınız.

Hedef tam kan konsantrasyonu önerileri:
Dozlama primer olarak, her bir hastadaki rejeksiyon ve tolerabilitenin klinik değerlendirmelerine dayanmalıdır.

Dozlamayı en iyi şekilde yapmanın yanı sıra, tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarını belirlemek için yarı otomatik mikropartikül enzim immünolojik testi (MEIA) gibi birkaç immünolojik test yapılması gerekmektedir. Yayınlanan literatürlerden alınan konsantrasyon değerleri ile klinik deneyimden elde edilen bireysel değerlerin karşılaştırmaları, dikkatlice ve kullanılan analiz yöntemlerinde deneyimli kişilerce değerlendirilmelidir. Mevcut klinik deneyimde, immünolojik test yöntemleri kullanılarak tam kan seviyeleri izlenmektedir.

Transplantasyon sonrası dönemde takrolimusun tam kan çukur seviyeleri izlenmelidir. Doz oral yoldan alındığında, tam kan çukur seviyelerinin ölçümü son uygulamadan 12 saat sonra (bir sonraki dozdan hemen önce) gerçekleştirilmelidir. Kan seviyelerinin ölçüm sıklığı, klinik gereksinimlerine göre düzenlenmelidir. TACROTU düşük klirensli bir tıbbi ürün olduğundan, kan seviyelerindeki değişiklikler belirginleşmeden önce doz rejiminin ayarlanması birkaç gün sürebilir. Tam kan çukur seviyeleri, transplantasyon sonrası erken dönemde yaklaşık haftada iki kez ve sonrasındaki idame tedavisi sırasında periyodik olarak izlenmelidir. Doz ayarı ve immünosüpresif rejimdeki değişiklikleri takiben veya takrolimusun tam kan konsantrasyonlarını değiştirebilecek maddelerin beraber kullanımını takiben, takrolimusun tam kan çukur seviyeleri gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik çalışmaların analizleri, takrolimus tam kan çukur seviyeleri 20 ng/mL’nin altında muhafaza edilirse, hastaların büyük bir çoğunluğunun başarıyla tedavi edilebileceğini göstermektedir. Tam kan seviyeleri değerlendirilirken hastanın klinik durumunun göz önünde bulundurulması gerekmektedir.

Klinik deneyimde, transplantasyon sonrası erken dönemde, tam kan çukur seviyeleri karaciğer transplantasyonu uygulanmış hastalarda genellikle 5-20 mg/mL, böbrek ve kalp transplantasyonu uygulanmış hastalarda ise genellikle 10-20 ng/mL arasında değişebilmektedir. Bunu takip eden idame tedavisi sırasında, karaciğer, böbrek ve kalp transplant alıcılarında kan konsantrasyonları genellikle 5-15 ng/mL aralığında değişmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Takrolimusun farmakokinetik özellikleri renal fonksiyonlar tarafından etkilenmediği için, doz ayarlaması gerekmemektedir. Ancak, takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle, renal fonksiyonların (serum kreatinin konsantrasyonun sürekli ölçülmesi, kreatinin klirensinin hesaplanması ve idrar çıkışının izlenmesi dahil) dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Karaciğer yetmezliği:
Önerilen hedef aralığındaki tam kan çukur seviyelerini elde edebilmek için, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılması gerekebilir.

Pediyatrik popülasyon:
Genellikle pediyatrik hastalarda, erişkinlerdekine benzer kan seviyelerinin elde edilebilmesi için erişkin dozunun 1½ – 2 katı dozların kullanılması gerekmektedir.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olduğunu gösteren bir veri bulunmamaktadır.

Diğer:
Siklosporin tedavisinden takrolimus tedavisine geçilmesi:
Hastalar siklosporin bazlı tedaviden, TACROTU bazlı tedaviye geçirilirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5). Hastanın klinik durumu ve siklosporin kan konsantrasyonları dikkate alındıktan sonra TACROTU tedavisi başlatılmalıdır. Siklosporin kan seviyeleri yüksek olan hastalarda tedavi ertelenmelidir. Pratikte, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan 12-24 saat sonra TACROTU tedavisi başlatılmaktadır. Siklosporin klirensi etkilenmiş olabileceğinden, siklosporin tedavisi sonlandırıldıktan sonra da siklosporin kan seviyelerinin izlenmesi sürdürülmelidir.

4.3.Kontrendikasyonlar
TACROTU, takrolimusa, diğer makrolid immünosüpresiflere ya da bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
TACROTU tedavisinin başlamasına ve uygulanan immünosüpresif tedavide değişiklik yapılmasına sadece immünosüpresif tedavi ve organ nakli uygulanmış hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hekimler karar vermelidir. TACROTU tedavisine, yeterli laboratuvar ve tıbbi destek olanaklarının ve uzmanlaşmış personelin bulunduğu merkezlerde başlanmalıdır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

lenfoma gelişimi oluşabilir. İdame tedavinin sorumluluğunu üstlenen hekim, hastayı takip etmek için gerekli bilgilerin tamamına sahip olmalıdır.

Takrolimus hızlı veya uzatılmış salımlı formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtlı olmadan veya denetimsiz olarak birbiriyle değiştirilmesi emniyetli değildir. Bu durum, organ reddine yol açabilir veya takrolimusa sistemik maruziyette klinik farklılıklara bağlı olarak, bağışıklık sisteminin aşırı baskılanmasını da kapsayan yan etki sıklığını artırabilir. Hastalar, günlük doza karşılık gelen tek bir takrolimus formülasyonu ile tedavilerine devam etmelidirler; formülasyondaki veya uygulanan dozdaki değişiklikler yalnızca organ nakli uzmanının yakın denetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Uygulanan takrolimus herhangi bir alternatif formülasyonla değiştirildiğinde, terapötik ilaç izlemi mutlaka gerçekleştirilmeli ve sistemik takrolimus maruziyetinin sürdürüldüğünden emin olmak amacıyla doz ayarlamaları yapılmalıdır.

Transplantasyon sonrası ilk dönemde rutin olarak şu parametrelerin çok yakından takibi gerekmektedir: Kan basıncı, EKG, nörolojik ve görme durumu, açlık kan şeker seviyeleri, elektrolitler (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, hematolojik parametreler, pıhtılaşma değerleri ve plazma proteinlerinin belirlenmesi. Klinik olarak anlamlı değişiklikler gözlenirse, immünosüpresif tedavi gözden geçirilmelidir.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesi güvenli değildir. Bu durum, organ reddi veya düşük veya fazla takrolimus maruziyetinin sonucunda gelişen diğer yan etkilerin dahil olduğu ciddi advers olaylara neden olabilir. Hastalar, tek bir formülasyonla ve ona uyan dozda tedavi edilmeli ve aynı takrolimus formülasyonu ile tedaviye devam edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Formülasyondaki veya rejimdeki değişiklikler sadece transplant uzmanının yakın gözetimi altında gerçekleştirilmelidir (Bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli ve 4.8 İstenmeyen etkiler).

Etkileşim potansiyeli olan maddeler
CYP3A4 inhibitörleri veya indükleyicileri, rejeksiyon veya toksisite de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlara yol açan ilaç etkileşimleri potansiyeli nedeniyle, yalnızca bir organ nakli uzmanına danışıldıktan sonra takrolimus ile birlikte uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

seviyeleri sık sık izlenmelidir. Böbrek fonksiyonu, QT aralığı dahil EKG ve hastanın klinik durumu da yakından izlenmelidir.

Doz ayarlaması, her hastanın bireysel durumuna göre yapılmalıdır. Tedavi başlangıcında dozun hemen azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 inhibitörlerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyerek takrolimusun kan seviyelerinin tedavi edici düzeyin altında kalmasına yol açabilir ve bu nedenle bir organ nakli uzmanının hastayı yakından izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

CYP3A4 indükleyicileri
CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım, takrolimus kan düzeylerini düşürebilir ve potansiyel olarak nakil reddi riskini artırabilir. Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin (rifampisin, fenitoin, karbamazepin gibi) takrolimus ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilir. Eğer kaçınılması mümkün değilse, uygun şekilde benzer takrolimus maruziyetini sürdürmek amacıyla takrolimus dozunu ayarlamak için bir organ nakli uzmanının gözetimi altında birlikte uygulamanın ilk birkaç gününden başlayarak takrolimus kan seviyeleri sık sık izlenmelidir. Greft fonksiyonu da yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Benzer şekilde CYP3A4 indükleyicilerinin kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını etkileyebilir ve bu nedenle takrolimusun terapötik kan seviyelerinin yükselmesine yol açabilir ve bu nedenle bir transplant uzmanının yakından hastayı izlemesi ve gözetim altında tutması gerekir.

P-glikoprotein
Takrolimus seviyelerinde bir artış meydana gelebileceğinden, takrolimusun P-glikoproteini inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır. Takrolimus tam kan seviyeleri ve hastanın klinik durumu yakından izlenmelidir. Takrolimus dozunun ayarlanması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Bitkisel preparatlar
Etkileşim riskine bağlı olarak takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve klinik etkililiğinde azalmaya veya takrolimusun kan konsantrasyonlarında ve toksisitesinde yükselmeye yol açabileceği için TACROTU alırken St. John’s wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar veya diğer bitkisel preparatların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Diğer etkileşimler
Yüksek potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerin kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).

Nörotoksik etkileri olduğu bilinen tıbbi ürünlerin takrolimus ile kombinasyonu bu etkilerin riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.5).

Siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımından kaçınılmalı ve daha önceden siklosporin almış hastalara takrolimus uygulanırken dikkatli olunmalıdır. (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Aşılama
İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı atenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır.

Nefrotoksisite
Takrolimus, nakil sonrası hastalarda böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olabilir. Aktif müdahale olmaksızın akut böbrek yetmezliği, kronik böbrek yetmezliğine ilerleyebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar, takrolimus dozunun azaltılması gerekebileceğinden yakından izlenmelidir. Nefrotoksisite riski, takrolimus nefrotoksisite ile ilişkili ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (Bkz. Bölüm 4.5). Takrolimusun nefrotoksik etkileri olduğu bilinen ilaçlarla eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Birlikte uygulamadan kaçınılamadığı durumlarda, takrolimusun çukur kan düzeyi ve böbrek fonksiyonu yakından izlenmeli ve nefrotoksisite meydana gelirse dozun azaltılması düşünülmelidir.

Gastrointestinal hastalıklar

Takrolimus

Gastrointestinal perforasyon yaşamı tehdit edebilecek ya da ciddi bir duruma yol açabilecek tıbben önemli bir olay olduğundan, şüpheli semptom ve belirtilerin ortaya çıkması halinde hemen uygun tedavi uygulanmalıdır.

Diyare epizodları sırasında kandaki takrolimus seviyeleri anlamlı olarak değişebileceğinden, diyare epizodları süresince takrolimus konsantrasyonlarının daha dikkatli izlenmesi tavsiye edilmektedir.

Lenfoproliferatif hastalıklar ve maligniteler
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda, Epstein-Barr Virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozukluklar gelişebildiği bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). TACROTU tedavisine geçilen hastalarda beraberinde anti-lenfosit tedavi uygulanmamalıdır. Çok küçük (2 yaşın altındaki) EBV-VCA sero-negatif çocuklarda lenfoproliferatif bozukluk gelişme riskinin daha yüksek olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle bu hasta grubunda takrolimus tedavisine başlamadan önce, EBV-VCA serolojisi araştırılmalıdır. Tedavi sırasında, EBV-PCR ile dikkatli izleme önerilmektedir. Kanda pozitif EBV-PCR varlığı aylarca devam edebilir ve kendi başına lenfoproliferatif hastalık veya lenfomaya işaret etmez.

Diğer immünosüpresif ajanlarda olduğu gibi, malignan deri değişiklikleri riski nedeniyle güneşe ve UV ışığına maruziyet, koruyucu bir giysi ve yüksek koruma faktörlü güneş kremi kullanılarak azaltılmalıdır.

Diğer etkili immünosüpresif bileşiklerde olduğu gibi, sekonder kanser riski bilinmemektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES) geliştiği bildirilmiştir. Eğer takrolimus alan hastalarda, baş ağrısı, değişmiş mental durum, nöbetler ve görme bozuklukları gibi PRES’e bağlı semptomlar mevcut ise radyolojik prosedürler (örn. MRI) gerçekleştirilmelidir. Eğer PRES teşhis ediliyorsa, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü sağlanması ve sistemik takrolimusun hemen kesilmesi önerilmektedir. Çoğu hasta uygun önlemler alındıktan sonra tamamen iyileşmektedir.

Göz hastalıkları
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybına kadar ilerleyen göz hastalıkları bildirilmiştir. Bazı vakalar alternatif immünosupresana geçmeye karar verdiklerini bildirmiştir. Hastalara görme keskinliğindeki değişiklikleri, görme rengindeki değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğundaki değişiklikleri bildirmeleri tavsiye edilmelidir ve bu durumlarda, bir oftalmolog yönlendirmesiyle uygun şekilde derhal değerlendirme yapılması önerilmektedir.

Önlem ve müdahale uygun klinik kılavuzlar doğrultusunda yapılmalıdır.

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) (hemolitik üremik sendrom (HÜS) ve trombotik trombositopenik purpura (TTP) dahil)
Trombotik trombositopenik purpura (TTP) ve hemolitik üremik sendrom (HÜS) dahil olmak üzere bazen böbrek yetmezliğine veya ölümcül bir sonuca yol açan TMA tanısı; hemolitik anemi, trombositopeni, yorgunluk, değişken nörolojik belirtiler, böbrek yetmezliği ve ateş belirtileri olan hastalarda göz önünde bulundurulmalıdır. TMA teşhisi konulursa, acil tedavi gerekmektedir ve tedavi eden doktorun takdirine bağlı olarak takrolimusun kesilmesi düşünülmelidir.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn. sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir.

Saf kırmızı kan hücresi aplazisi
Takrolimus ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) geliştiği bildirilmiştir. Tüm hastalarda parvovirüs B19 enfeksiyonu, altta yatan hastalık ya da eşzamanlı ilaç gibi PRCA risk faktörleri bildirilmiştir.

Laktoz:
Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Metabolik etkileşimler:
Sistemik olarak takrolimus, karaciğerde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. Ayrıca bağırsak duvarında, CYP3A4 tarafından gerçekleştirilen gastrointestinal metabolizmasına dair kanıtlar da bulunmaktadır. CYP3A4’ü inhibe ettiği veya indüklediği bilinen tıbbi ürünler veya bitkisel ilaçlar, takrolimusun metabolizmasını etkileyebilir ve dolayısıyla takrolimus kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilirler. Benzer şekilde, bu tür ürünlerin veya bitkisel ilaçların kesilmesi, takrolimusun metabolizma hızını ve dolayısıyla takrolimusun kan seviyelerini etkileyebilir.

Farmakokinetik çalışmalar, CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulandığında takrolimus kan seviyelerindeki artışın, esas olarak gastrointestinal metabolizmanın inhibisyonu nedeniyle takrolimusun oral biyoyararlanımındaki artışın bir sonucu olduğunu göstermiştir. Karaciğer klirensi üzerindeki etkisi daha az belirgindir.

CYP3A metabolizmasını değiştirme potansiyeli bulunan maddeler ile birlikte alındığında bir organ nakli uzmanının gözetimi altında takrolimus kan seviyeleri ile, greft fonksiyonun, QT uzamasının (EKG ile), nörotoksisite dahil renal fonksiyon ve diğer yan etkilerin yakından izlenmesi ve istenen takrolimus maruziyetini sağlamak amacıyla takrolimus dozunun uygun şekilde ayarlanması ya da ara verilmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Benzer şekilde Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

takrolimusun CYP3A4’ü etkileyen birden fazla maddeyle birlikte kullanılması durumunda yakından izlenmelidir.

Takrolimus üzerine etkisi olan tıbbi ürünler aşağıdaki tabloda listelenmektedir. İlaç-ilaç etkileşim örneklerinin kapsayıcı veya kapsamlı olması amaçlanmamıştır ve bu nedenle metabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulanmasına ilişkin alınacak spesifik aksiyonlar ile ilgili bilgiler için takrolimus ile birlikte uygulanan her ilacın kısa ürün bilgisi/kullanma talimatına başvurulmalıdır.

Takrolimus üzerinde etkisi olan tıbbi ürünler

İlaç/Madde Sınıfı veya Adı

İlaç etkileşim etkisi

Birlikte uygulamaya ilişkin öneriler

Greyfurt veya greyfurt suyu

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir ve ciddi advers reaksiyon (örn.,
nörotoksisite, QT uzaması) riskini artırabilir. [Bkz.

Bölüm 4.4].

Greyfurt veya greyfurt suyundan kaçınılmalıdır.

Siklosporin

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir. Ek olarak,
sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler meydana gelebilir.

Siklosporin ve takrolimusun eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. [Bkz. Bölüm 4.4].

Nefrotoksik veya nörotoksik etkileri olduğu bilinen
ürünler:
aminoglikozitler, giraz
inhibitörleri, vankomisin,
sülfametoksazol ve
trimetoprim, NSAİİ’ler,
gansiklovir, asiklovir,
amfoterisin B, ibuprofen,
sidofovir, foskarnet

Takrolimusun nefrotoksik veya nörotoksik etkilerini artırabilir.

Takrolimusun nefrotoksik
etkileri olduğu bilinen
ilaçlarla eş zamanlı
kullanımından kaçınılmalıdır.

Birlikte uygulamadan
kaçınılamadığı zaman,
böbrek fonksiyonunu ve diğer yan etkiler izlenmelidir ve
gerekirse takrolimus dozu
ayarlanmalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: antifungal ajanlar (örn.

ketokonazol, itrakonazol,
posakonazol, vorikonazol), makrolid antibiyotikler (örn. telitromisin, troleandomisin, klaritromisin, josamisin), HIV proteaz inhibitörleri (örn.,
ritonavir, nelfinavir,
sakinavir), HCV proteaz
inhibitörleri (örn., dasabuvir ile birlikte veya dasabuvir
olmadan kullanıldığında
telaprevir, boceprevir ve
ombitasvir ve paritaprevirin ritonavir ile kombinasyonu), nefazodon, farmakokinetik
arttırıcı kobisistat ve kinaz
inhibitörleri idelalisib,
seritinib.

Makrolid antibiyotik
eritromisin ile de güçlü
etkileşimler gözlemlenmiştir.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir ve yakın izlem
gerektiren ciddi advers
reaksiyon (örn.,
nefrotoksisite, nörotoksisite, QT uzaması) riskini
artırabilir [Bkz. Bölüm 4.4]. Takrolimus dozunun hemen azaltılmasına rağmen,
birlikte uygulamadan sonraki 1-3 gün içinde takrolimus
seviyelerinde hızlı ve keskin artışlar meydana gelebilir.

Genel takrolimus maruziyeti >5 kat artabilir. Ritonavir
kombinasyonları birlikte
uygulandığında takrolimus maruziyeti >50 kat artabilir.

Neredeyse tüm hastalarda takrolimus dozunun
azaltılması gerekebilir ve
takrolimusun geçici olarak kesilmesi de gerekli olabilir.

Takrolimus kan
konsantrasyonları üzerindeki etki, birlikte uygulama
tamamlandıktan sonra birkaç gün devam edebilir.

Birlikte kullanımından
kaçınılması önerilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün birlikte uygulanması
kaçınılmazsa, güçlü CYP3A4 inhibitörünün başlatıldığı gün takrolimus dozunun
atlanması düşünülmelidir.

Takrolimus kan
konsantrasyonlarına
dayanarak, ertesi gün
takrolimusa azaltılmış bir
dozda yeniden başlanmalıdır.

Hem takrolimus dozundaki hem/veya dozlama
sıklığındaki değişikliklerin kişiye özgü olması gerekir ve başlangıçta
değerlendirilmesi, (ilk birkaç gün içinde başlayarak) sık sık izlenmesi ve CYP3A4
inhibitörleri verilirken ve
tamamlandıktan sonra
yeniden değerlendirilmesi
gereken takrolimus çukur
konsantrasyonlarına göre
gerektiği şekilde
ayarlanmalıdır.

Tamamlandıktan sonra,
takrolimusun uygun dozu ve dozlama sıklığı, takrolimus kan konsantrasyonlarına göre yönlendirilmelidir. Renal
fonksiyon, QT uzaması için EKG ve diğer yan etkiler
yakından izlenmelidir.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir ve ciddi advers reaksiyon (örn.,
nörotoksisite, QT uzaması) riskini artırabilir [Bkz.

Bölüm 4.4]. Takrolimus seviyesinde hızlı bir artış meydana gelebilir.

Birlikte uygulamanın ilk
birkaç gününden başlayarak takrolimus tam kan çukur konsantrasyonları sık sık
izlenmelidir. Gerekirse
takrolimus dozu
azaltılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2]. Renal fonksiyon, QT uzaması için EKG ve diğer yan etkiler yakından
izlenmelidir.

https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

HCV antiviraller
elbasvir/grazoprevir ve glecaprevir/pibrentasvir, CMV antiviral letermovir ve tirozin kinaz
inhibitörleri nilotinib,
krizotinib, imatinib ve
Schisandra sphenanthera ekstraktı içeren (Çin)
bitkisel ilaçlar

İn vitro olarak aşağıdaki
maddelerin takrolimus
metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğu
gösterilmiştir: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain,
mefenitoin, midazolam,
nilvadipin, noretisteron,
kinidin, tamoksifen

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir ve ciddi advers reaksiyon (örn.,
nörotoksisite, QT uzaması) riskini artırabilir [Bkz.

Bölüm 4.4].

Takrolimus tam kan çukur
konsantrasyonları
izlenmelidir ve gerekirse
takrolimus dozu azaltılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2].

Renal fonksiyon, QT uzaması için EKG ve diğer yan etkiler yakından izlenmelidir.

Güçlü CYP3A4
indükleyicileri: rifampisin, fenitoin, karbamazepin,
apalutamid, enzalutamid,
mitotan veya St. John’s Wort (Hypericum perforatum-Sarı kantaron)

Bu belgğrulama Kodu: 1ZW56YnUyM0FySHY3ak1UR

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
azaltabilir ve organ reddi riskini artırabilir [Bkz.

Bölüm 4.4]. Takrolimus kan konsantrasyonlarına maksimum etki, birlikte uygulamadan 1-2 hafta
sonra elde edilebilir. Etki, tedavinin
tamamlanmasından 1-2 hafta sonra sürebilir.

Birlikte kullanımından kaçınılması önerilir.

Kaçınılması mümkün değilse, hastaların takrolimus
dozunun artırılması
gerekebilir. Takrolimus
dozundaki değişikliklerin
kişiye özgü olması gerekir ve başlangıçta değerlendirilmesi, (ilk birkaç gün içinde
başlayarak) sık sık izlenmesi ve CYP3A4 indükleyicisi
verilirken ve tamamlandıktan sonra yeniden
değerlendirilmesi gereken
takrolimus çukur
konsantrasyonlarına göre
gerektiği şekilde
ayarlanmalıdır. CYP3A4
indükleyicisinin kullanımı
sona erdikten sonra
takrolimus dozunun kademeli

https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys olarak ayarlanması

gerekebilir. Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Orta CYP3A4 indükleyicileri: metamizol, fenobarbital,
izoniazid, rifabutin, efavirenz, etravirin, nevirapin; zayıf
CYP3A4 indükleyicileri:
flukloksasilin

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
azaltabilir ve organ reddi riskini artırabilir [Bkz.
Bölüm 4.4].

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını izleyiniz ve gerekirse takrolimus
dozunu artırınız [Bkz. Bölüm 4.2].

Graft fonksiyonunu yakından izleyiniz.

Kaspofungin

Takrolimus tam kan çukur Konsantrasyonlarını
azaltabilir
ve organ reddi riskini
artırabilir.

Etkileşim mekanizması doğrulanmamıştır.

Takrolimus tam kan çukur
konsantrasyonları izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu arttırılmalıdır [Bkz. Bölüm
4.2].

Greft fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Takrolimusun kannabidiol ile birlikte kullanımı
sırasında takrolimus kan
düzeylerinde artış rapor
edilmiştir. Bunun nedeni, takrolimusun artan
biyoyararlanımına yol açan intestinal P-glikoproteinin inhibisyonu olabilir.

Takrolimus ve kannabidiol, yan etkiler açısından
yakından izlenerek dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını izleyiniz ve gerekirse takrolimus
dozunu ayarlayınız [Bkz.

Bölüm 4.2 ve 4.4].

Plazma proteinleri için
yüksek afiniteye sahip olduğu bilinen ürünler, örneğin:
NSAİİ’ler, oral
antikoagülanlar, oral
antidiyabetikler

Takrolimus yüksek oranda plazma proteinlerine
bağlanır. Plazma
proteinlerine yüksek
afiniteye sahip olduğu
bilinen diğer aktif
maddelerle olası
etkileşimler göz önünde bulundurulmalıdır.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonları
izlenmelidir ve gerekirse
takrolimus dozu
ayarlanmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2].

Prokinetik ajanlar:
metoklopramid, simetidin ve magnezyum-alüminyum-
hidroksit

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
artırabilir ve ciddi advers reaksiyon (örn.,
nörotoksisite, QT uzaması) riskini artırabilir.

Takrolimus tam kan çukur
konsantrasyonları
izlenmelidir ve gerekirse
takrolimus dozu azaltılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2].

Renal fonksiyon, EKG ile QT uzaması ve diğer yan etkiler için yakından izleyiniz.

Kortikosteroidlerin idame dozları

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonlarını
azaltabilir ve organ reddi riskini artırabilir [Bkz.
Bölüm 4.4].

Takrolimus tam kan çukur
konsantrasyonları
izlenmelidir ve gerekirse
takrolimus dozu artırılmalıdır [Bkz. Bölüm 4.2].

Graft fonksiyonu yakından izlenmelidir.

Yüksek doz prednizolon veya metilprednizolon

Akut rejeksiyon tedavisi için uygulandığında
takrolimus kan
seviyelerine etkisi (artış veya azalma) olabilir.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonları
izlenmelidir ve gerekirse takrolimus dozu
ayarlanmalıdır.

Direkt etkili antiviral (DEA) tedavisi

DEA tedavisi sırasında
hepatit virüsünün
temizlenmesiyle ilgili
olarak karaciğer
fonksiyonundaki
değişikliklerle
takrolimusun
farmakokinetiği üzerinde etkisi olabilir. Takrolimus kan seviyelerinde bir
azalma meydana gelebilir.

Bununla birlikte, bazı
DEA’ların CYP3A4 inhibe etme potansiyeli, bu etkiye karşı koyabilir veya
takrolimus kan
düzeylerinin artmasına
neden olabilir.

Takrolimus tam kan çukur konsantrasyonları
izlenmelidir ve sürekli
etkililik ve güvenliliği
sağlamak için gerekirse
takrolimus dozu
ayarlanmalıdır.

Takrolimusun bir rapamisin memeli hedefi (mTOR) inhibitörü (örn., sirolimus, everolimus) ile birlikte uygulanması trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom ve trombotik trombositopenik purpura dahil) riskini artırabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Takrolimus tedavisi hiperkalemi ile ilişkili olabileceğinden veya daha önceden var olan hiperkalemiyi şiddetlendirebileceğinden, fazla miktarda potasyum alımından veya potasyum tutucu diüretiklerden (örn. amilorid, triamteren veya spironolakton) kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Takrolimus, trimetoprim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol) gibi serum potasyumunu artıran diğer ajanlarla birlikte uygulandığında, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki gösterdiği bilindiğinden dikkatli olunmalıdır. Serum potasyumunun yakından izlenmesi önerilir.

Takrolimusun diğer tıbbi ürünlerin metabolizması üzerindeki etkisi:
Takrolimus bilinen bir CYP3A4 inhibitörüdür; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize olduğu bilinen tıbbi ürünler ile birlikte takrolimusun kullanımı, bu gibi ürünlerin metabolizmasını etkileyebilmektedir.

Siklosporinin yarılanma ömrü, beraberinde takrolimus verildiğinde uzamaktadır. İlave olarak, sinerjistik/aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenle, siklosporin ve takrolimusun kombine kullanımı önerilmez ve daha önceden siklosporin kullanmış hastalara takrolimus verilirken dikkatli olunması tavsiye edilir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Takrolimusun fenitoinin kan seviyelerini artırdığı gösterilmiştir.

Takrolimus, steroid bazlı kontraseptiflerin klirensini azaltabileceğinden hormon maruziyetinin artmasına neden olur. Kontraseptif önlemler üzerinde karar verirken özel dikkat gösterilmelidir.

Statinler ile takrolimus arasındaki etkileşimlere dair sınırlı bilgi bulunmaktadır. Mevcut veriler, takrolimus ile birlikte kullanıldığında statin farmakokinetiklerinin büyük oranda değişmediğini öne sürmektedir.

Hayvan verileri, takrolimusun potansiyel olarak pentobarbital ve fenazonun klirensini azaltabildiğini ve yarılanma süresini artırabildiğini göstermektedir.

Mikofenolik asit
Mikofenolik asidin enterohepatik resirkülasyonunu engelleyen siklosporinden, bu etkinin olmadığı takrolimus kombinasyon tedavisine geçiş yapılırken, mikofenolik asit maruziyeti değişebileceğinden dikkatli olunmalıdır. Mikofenolik asidin enterohepatik siklusuna müdahale eden ilaçlar mikofenolik asidin plazma seviyesini ve etkililiğini azaltma potansiyeline sahiptir. Mikofenolik asidin terapötik ilaç izlemesi, siklosporinden takrolimusa ya da tam tersi duruma geçerken uygun olabilir.

İmmünosüpresanlar aşılanma cevabını etkileyebilir ve takrolimus tedavisi sırasında yapılan aşılama daha az etkili olabilir. Canlı attenüe aşıların kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56YnUyM0FySHY3ak1URG83M0FyM0Fy Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys 4.4).

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Takrolimus steroid yapıdaki kontraseptiflerin klirensini artan hormon maruziyetine bağlı olarak azaltabileceğinden, kontraseptif önlemler üzerinden karar verirken özel dikkat gösterilmelidir. Etkili ve hormonal olmayan doğum kontrol yöntemleri tercih edilmelidir.

Gebelik dönemi
İnsan verileri takrolimusun plasentadan geçebildiğini göstermektedir. Organ transplant alıcılardan elde edilen sınırlı veriler, diğer immünosüpresif tıbbi ürünlere kıyasla takrolimus tedavisinde hamilelik süresince ve sonrasında artan yan etki riski olduğuna dair bir bulgu göstermemektedir. Bugüne kadar, herhangi bir başka epidemiyolojik veri bulunmamaktadır. Ancak, spontan düşük olayları bildirilmiştir. Tedaviye ihtiyaç duyulması nedeniyle, daha güvenli bir alternatif olmadığında ve elde edilecek yarar fetusa olan potansiyel riskten fazla olduğundan takrolimus kullanımı gebe kadınlarda düşünülebilir. In utero maruziyet durumunda, takrolimusun olası yan etkilerine (özellikle böbrekler üzerindeki etkileri) karşı yenidoğanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Prematüre doğum (<37 hafta) ve aynı zamanda yenidoğanda genellikle kendi kendine normale dönen hiperkalemi riski bulunmaktadır.

Sıçan ve tavşanlarda takrolimus, maternal toksisite gözlenen dozlarda embriyofetal toksisite göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3). İnsanlar üzerindeki potansiyel risk bilinmemektedir.

TACROTU gerekli olmadıkça hamilelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
İnsan verileri, takrolimusun anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Yenidoğandaki zararlı etkileri göz ardı edilemeyeceğinden, TACROTU kullanırken kadın hastalar emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Takrolimusun sıçanlarda erkek fertilitesi üzerinde sperm sayı ve hareketinde azalma biçiminde olumsuz etkisi gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Takrolimus, görsel ve nörolojik bozukluklara neden olabilir. TACROTU alkol ile birlikte alındığında bu etkiler güçlenebilir. Hastalar araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8.İstenmeyen etkiler
Altta yatan hastalığın varlığı ve birden fazla ilacın birlikte kullanımı nedeniyle, immünosüpresif ajanlarla ilişkilendirilen yan etki profilinin saptanması güçtür.

Aşağıda bildirilen yan etkilerin çoğu geri dönüşlüdür ve/veya dozun azaltılması ile azalır. Oral

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Diğer kuvvetli immünosüpresif ajanlar için de bilindiği gibi, takrolimus kullanan hastalar sıklıkla enfeksiyon riski altındadır (viral, bakteriyel, fungal ve protozoal). Önceden var olan enfeksiyonlar alevlenebilir. Hem yaygın, hem de lokalize enfeksiyonlar oluşabilir.

TACROTU dahil olmak üzere, immünosüpresanlarla tedavi edilen hastalarda, CMV enfeksiyonu, BK virüsü ile ilişkili nefropati vakaları ve aynı zamanda JC virüsü ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanamayan neoplazmalar (kistler ve polipler dahil) İmmünosüpresif tedavi alan hastalarda, malignite gelişimi riski artmaktadır. Takrolimus tedavisine bağlı olarak, EBV ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların da bulunduğu kötü huylu ve iyi huylu neoplazmların ve cilt malignitelerinin gözlendiği bildirilmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz, kırmızı kan hücre analizlerinde anormallik Yaygın olmayan: Koagülopati, koagülasyon ve kanama analizlerinde anormallik, pansitopeni, nötropeni, trombotik mikroanjiyopati
Seyrek: Trombotik trombositopenik purpura, hipoprotrombinemi
Bilinmiyor: Saf kırmızı kan hücre aplazisi, agranülositoz, hemolitik anemi, febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Takrolimus kullanan hastalarda, alerjik ve anafilaktoid reaksiyonlar gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Endokrin hastalıklar
Seyrek: Hirsutizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: Hiperglisemik durumlar, diabetes mellitus, hiperkalemi
Yaygın: Hipomagnezemi, hipofosfatemi, hipokalemi, hipokalsemi, hiponatremi, fazla sıvı yüklenmesi, hiperürisemi, iştah azalması, metabolik asidozlar, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, diğer elektrolit anormallikleri
Yaygın olmayan: Dehidratasyon, hipoproteinemi, hiperfosfatemi, hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Tremor, baş ağrısı
Yaygın: Nöbetler, bilinç bozukluğu, parestezi ve disestezi, periferal nöropati, sersemlik, yazma bozukluğu, sinir sistemi bozuklukları
Yaygın olmayan: Koma, merkezi sinir sistemi hemorajisi ve serebrovasküler olaylar, paralizi ve parezi, ensefalopati, konuşma ve dil bozuklukları, amnezi
Seyrek: Hipertoni
Çok seyrek: Miyasteni
Bilinmiyor: Posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES)

Göz hastalıkları
Yaygın: Bulanık görme, fotofobi, göz bozuklukları
Yaygın olmayan: Katarakt
Seyrek: Körlük
Bilinmiyor: Optik nöropati

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Yaygın: Tinnitus
Yaygın olmayan: Hipoakuzi
Seyrek: Nörosensoriel sağırlık
Çok seyrek: Duyma bozukluğu

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: İskemik koroner arter bozuklukları, taşikardi
Yaygın olmayan: Ventriküler aritmi ve kardiyak arest, kalp yetmezlikleri, kardiyomiyopatiler, ventriküler hipertrofi, supraventriküler aritmi, palpitasyonlar
Seyrek: Perikardiyal efüzyon
Çok seyrek: Torsade de pointes

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyon
Yaygın: Hemoraji, tromboembolik ve iskemik olaylar, periferal vasküler bozukluklar, vasküler hipotansif bozukluklar
Yaygın olmayan: İnfarktüs, ekstremite derin venöz tromboz tehlikesi, şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Dispne, parankimal akciğer bozuklukları, plevral efüzyon, farenjit, öksürük, burun tıkanıklığı ve enflamasyon
Yaygın olmayan: Solunum yetmezliği, solunum yolu bozuklukları, astım
Seyrek: Akut respiratuar distres sendromu

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: İshal, bulantı Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

perforasyon, gastrointestinal hemoraji, stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, dispeptik semptomlar, konstipasyon, flatulans, şişkinlik ve distansiyon, sulu dışkılama, gastrointestinal semptom ve bulgular
Yaygın olmayan: Paralitik ileus, peritonit, akut ve kronik pankreatit, gastroözofajeal reflü hastalığı, gastrik boşaltım bozukluğu
Seyrek: Subileus, pankreatik psödokist

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Kolestaz ve sarılık, hepatoselüler hasar ve hepatit, kolanjit Seyrek: Hepatik arter trombozu, venooklüzif karaciğer hastalığı Çok seyrek: Hepatik bozukluk, safra kanalında daralma

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Pruritus, döküntü, alopesi, akne, fazla terleme Yaygın olmayan: Dermatit, ışığa duyarlılık
Seyrek: Toksik epidermal nekroz (Lyell’s sendromu) Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Artralji, kas krampları, ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı Yaygın olmayan: Eklem bozuklukları
Seyrek: Hareket azalması

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok yaygın: Böbrek bozukluğu
Yaygın: Böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligüri, renal tübüler nekroz, toksik nefropati, üriner anormallikler, mesane ve üretral belirtiler
Yaygın olmayan: Anüri, hemolitik üremik sendrom
Çok seyrek: Nefropati, hemorajik sistit

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Dismenore ve uterus kanaması

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Astenik durumlar, febril bozukluklar, ödem, ağrı ve huzursuzluk, vücut sıcaklığı algısında bozulma
Yaygın olmayan: Çoklu organ yetmezliği, grip benzeri hastalık, sıcaklık intoleransı, göğüste baskı hissi, gergin hissetme, anormal hissetme
Seyrek: Susuzluk, düşkünlük, göğüste gerginlik, ülser
Çok seyrek: Yağ dokusunda artış

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar Yaygın: Primer greft disfonksiyonu Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Hızlı veya uzatılmış salımlı takrolimus formülasyonlarının dikkatsiz, kasıtsız veya kontrol edilmeden değiştirilmesinin dahil olduğu ilaç tedavisi hataları gözlenmiştir. Transplant reddi ile ilişkili bazı vakalar rapor edilmiştir (mevcut veriler üzerinden sıklıkları belirlenememektedir). (Bkz. Bölüm 4.2).

Araştırmalar
Çok yaygın: Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Yaygın: Hepatik enzim ve fonksiyonunda anormallik, kan alkalin fosfataz artışı, vücut ağırlığı artışı
Yaygın olmayan: Amilaz artışı, EKG anormalliği, kap atımı ve nabızda anormallik, vücut ağırlığında azalma, kanda laktat dehidrogenaz artışı
Çok seyrek: Ekokardiyogram anormalliği, elektrokardiyogramda QT uzaması

Seçili advers reaksiyonların tanımı
Uzuvlarda ağrı, Kalsitonin İnhibitorü kaynaklı Ağrı Sendromu (CIPS) parçası olarak bazı vaka raporlarında tanımlanarak yayımlanmıştır. Tipik olarak, iki taraflı ve simetrik, şiddetli, alt uzuvlarda yükselen ağrı olarak ortaya çıkar ve takrolimusun supra terapotik seviyeleri ile ilişkili olabilir. Bu sendrom, takrolimus dozunun azaltılmasına yanıt verebilir. Bazı vakalarda, alternatif bir immunsupresana geçiş gerekli olmuştur.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı ile ilgili deneyim sınırlıdır. Bildirilen birkaç kazara doz aşımı vakasında tremor, baş ağrısı, bulantı ve kusma, enfeksiyonlar, ürtiker, letarji ve kan üre azotunda, serum kreatinin konsantrasyonunda ve alanin aminotransferaz seviyelerinde artış gözlenmiştir.

TACROTU tedavisinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Doz aşımı olması durumunda, genel destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Yüksek molekül ağırlığına bağlı olarak, suda çözünürlüğünün az olması ve plazma proteinleri ile eritositlere yüksek oranda bağlanması nedeniyle, takrolimusun diyalizle uzaklaştırılamayacağı söylenebilir. Yüksek plazma düzeyi bulunan izole hastalarda, hemofiltrasyon veya diyafiltrasyon, toksik konsantrasyonları azaltmada etkili olmuştur. Oral intoksikasyon durumlarında, eğer alındıktan hemen sonra uygulanırsa, mide lavajı ve/veya aktif kömür gibi absorbanların kullanımı yararlı olabilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: İmmunsupresanlar, Kalsinörin inhibitörleri ATC kodu: L04AD02

Etki mekanizması:
Moleküler düzeyde, takrolimusun etkilerinin, sitozolik bir proteine (FKBP-12) bağlanması aracılığı ile olduğu düşünülmektedir. Bu birleşme ilacın intraselüler birikiminden sorumludur. Takrolimus-FKBP-12 kompleksinin spesifik ve kompetitif olarak kalsinörine bağlanması ve kalsinörini inhibe etmesi, T-hücre sinyal transdüksiyon yolaklarının kalsiyuma bağımlı inhibisyona neden olur ve böylece lenfokin genlerinin belirli bir kısmının transkripsiyonu engellenir.

Takrolimus in vitro ve in vivo deneylerde etkinliği kanıtlanmış çok kuvvetli bir immünosüpresif ajandır.

Özellikle takrolimus, greft reddinden sorumlu olan sitotoksik lenfositlerin oluşumunu inhibe eder. Takrolimus T-hücre aktivasyonunu ve T-yardımcı hücrelerine bağımlı B hücrelerinin proliferasyonunu baskılar. Aynı zamanda, interlökin-2, 3 ve gama-interferon gibi lenfokinlerin oluşumunu ve interlökin-2 reseptörünün ekspresyonunu da baskılar.

Diğer primer organ transplantasyonunda yayınlanmış veri sonuçları
Takrolimus, pankreas, akciğer ve intestinal transplantasyon ardından primer immünosüpresif tıbbi ürün olarak kabul edilmiş bir tedavi haline gelmiştir. Yayınlanmış prospektif çalışmalarda takrolimus, yaklaşık 175 hastada akciğer, 475 hastada pankreas ve 630 hastada intestinal transplantasyon sonrası primer immünosüpresan olarak araştırılmıştır. Yayınlanmış bu çalışmalarda, takrolimusun toplam güvenlilik profili, takrolimusun karaciğer, böbrek ve kalp transplantasyonu ardından primer tedavi olarak kullanıldığı büyük çaplı çalışmalarda bildirilen güvenlilik profili ile benzer bulunmuştur. Her bir endikasyondaki en geniş çalışmanın etkililik sonuçları aşağıda özetlenmiştir.

Akciğer transplantasyonu
Yakında yayınlanmış çok merkezli bir çalışmanın ara analizi takrolimus ya da siklosporin tedavisine 1:1 oranında randomize edilen 110 hastanın sonuçlarını tartışmıştır. Takrolimus 0,01- 0,03 mg/kg/gün dozda sürekli infüzyon şeklinde başlanmış ve oral takrolimus 0,05-0,3 mg/kg/gün dozda uygulanmıştır. Takrolimus ile siklosporine göre transplantasyonun ilk yılında akut ret atağı insidansı (%11,5’e karşılık %22,6), kronik rejeksiyon insidansı ve bronşiolitis obliterans sendromu insidansı (%2,86’ya karşılık %8,57) daha düşük bulunmuştur. Bir yıllık sağkalım oranı takrolimus ile %80,8 ve siklosporin ile %83 bulunmuştur (Treede ve ark. 3. ICI San Diego, ABD, 2004; Özet 22).

Diğer bir randomize çalışmada 66 takrolimus ve 67 siklosporin hastası dahil edilmiştir. Takrolimus 0,025 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

yıllık hasta sağkalımı takrolimus ile %83 ve siklosporin ile %71 olmuştur; 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla %76 ve %66 olmuştur. 100 hasta gününe göre akut ret atağı takrolimus grubunda (0,85 atak) siklosporin grubunda göre (1,09 atak) sayısal olarak daha düşük bulunmuştur. Takrolimus grubundaki hastaların %21,7’sinde ve siklosporin grubundaki hastaların %38’inde obliteratif bronşiolitis ortaya çıkmıştır (p=0,025). Tedavisi siklosporinden takrolimusa çevrilen hasta sayısı (n=13) takrolimustan siklosporine çevrilen hasta sayısından (n=2) anlamlı derecede fazla olmuştur (p=0,02) (Keenan ve ark. Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Ek olarak, iki merkezli çalışmada 26 hasta takrolimus ve 24 hasta siklosporin tedavisine randomize edilmiştir. Takrolimus 0,05 mg/kg/gün dozda sürekli intravenöz infüzyon olarak başlanmış ve daha sonra hedef kan vadi düzeyi 12-15 ng/mL olacak şekilde 0,1-0,3 mg/kg/gün oral dozda uygulanmıştır. Bir yıllık sağkalım oranları takrolimus ile %73,1 ve siklosporin ile %79,2 olmuştur. Akciğer transplantasyonu sonrası akut ret görülmeme oranı 6 ayda (%57,7’ye karşılık %45,8) ve 1 yılda (%50’ye karşılık %33,3) takrolimus grubunda daha yüksek olmuştur (Treede ve ark. J Heart Lung Transplant 2001; 20:511).

Üç çalışmada da benzer sağkalım oranları gözlenmiştir. Akut rejeksiyon insidansı üç çalışmada da sayısal olarak takrolimus gruplarında daha düşük olurken bir çalışmada bronşiolitis obliterans sendrom insidansı takrolimus ile anlamlı derecede daha düşük bulunmuştur.

Pankreas transplantasyonu
Çok merkezli bir çalışmada, takrolimus (n=103) ya da siklosporin (n=102) tedavisine randomize edilmiş, eşzamanlı olarak pankreas ve böbrek transplantasyonu yapılan 205 hasta dahil edilmiştir. Protokole göre başlangıç oral takrolimus dozu 0,2 mg/kg/gün olup doz hedef vadi düzeyi 8-15 ng/mL ve 6 ay sonra 5-10 ng/mL olacak şekilde 5. günden itibaren artırılmıştır. Pankreas sağkalımı 1 yılda takrolimus ile anlamlı derecede yüksek olmuştur: %91,3 ve siklosporin %74,5 (p < 0,0005), renal greft sağkalımı iki grupta da benzerdir. Toplam 34 hastada tedavi siklosporinden takrolimusa değiştirilmiştir, yalnızca 6 takrolimus hastasında alternatif tedavi gerekli olmuştur (Bechstein ve ark. Transplantation 2004;77:1221).

İntestinal transplantasyon
İntestinal transplantasyon sonrası primer tedavi olarak takrolimusun kullanıldığı tek merkezli klinik deneyimi içeren yayında takrolimus ve prednizon kullanan 155 hastanın (65 sadece intestinal, 75 karaciğer ve intestinal, 25 multivisseral) toplam sağkalımı 1 yılda %75, 5 yılda %54 ve 10 yılda %42 olmuştur. İlk yıllarda başlangıç oral takrolimus dozu 0,3 mg/kg/gündür. Sonuçlar 11 yılda artan deneyim ile sürekli olarak düzelmiştir. Epstein-Barr (EBV) ve CMV enfeksiyonlarının erken saptanması, kemik iliği desteği, interlökin-2 antagonisti daklizumab kullanımı, takrolimusun hedef vadi düzeyi 10-15 ng/mL olacak şekilde daha düşük başlangıç dozu ile kullanımı ve en son allografta radyasyon uygulanması gibi yeniliklerin bu endikasyondaki sonuçlarda zaman içindeki kaydedilen düzelmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir (Abu-Elmagd ve ark. Ann Surg 2001;234:404).

5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
İnsanlarda, oral verilen takrolimusun gastrointestinal yoldan emilebileceği gösterilmiştir. Takrolimus kapsüllerin oral uygulamasını takiben, takrolimusun kandaki doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) yaklaşık 1-3 saatte ulaşılır. Bazı hastalarda, takrolimus daha uzun sürede ve sürekli olarak emilerek daha düz bir emilim profili ortaya çıkabilmektedir. Takrolimusun ortalama oral biyoyararlanımı %20-25 aralığındadır.

Karaciğer transplant hastalarında günde 0,3 mg/kg oral takrolimus uygulandıktan sonra, hastaların çoğunda takrolimusun sabit plazma konsantrasyonlarına 3 gün içerisinde ulaşılmıştır.

Sağlıklı gönüllülerde, takrolimus 0,5 mg, 1 mg ve 5 mg kapsüllerin eşdeğer dozlarda kullanıldığında biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Takrolimusun emiliminin hızı ve derecesi, aç karnına en fazladır. Yiyecek varlığı, takrolimus emiliminin hem hızını hem de derecesini azaltır, bu etkinin en fazla çok yağlı yemek sonrası olduğu belirtilmektedir. Yüksek karbonhidratlı yemeğin etkisinin ise az olduğu belirtilmektedir.

Stabil karaciğer transplant hastalarında orta derecede yağ içeren yemek (kalorinin %34’ü) sonrasında alındığında takrolimusun oral biyoyararlanımı azalmıştır. Tam kanda, EAA (%27) ve Cmaks’ta (%50) azalma ve Tmaks’ta (%173) artma belirgindir.

Standart geleneksel kahvaltıdan hemen sonra takrolimus alan stabil böbrek transplant hastalarının dahil olduğu çalışmada, oral biyoyararlanım az olduğu belirtilmiştir. Tam kanda, EAA (%2-12) ve Cmaks’ta (%15-38) azalma ve Tmaks’ta (%38-80) artma belirgindir.

Safra akımı takrolimusun emilimini etkilemez.

Kararlı durumda eğri altı alan ve tam kan çukur düzeyleri arasında güçlü bir ilişki bulunmaktadır. Böylece, tam kan çukur seviyelerinin izlenmesi, sistemik maruziyet konusunda iyi tahmin sağlar.

Dağılım:

İnsanlarda,

tanımlanabilmektedir.

Sistemik dolaşımda takrolimusun

konsantrasyonu/plazma konsantrasyonu dağılım oranının yaklaşık 20:1 olması ile sonuçlanır. Plazmada takrolimus, plazma proteinlerine, özellikle serum albuminine ve alfa-1-asit glikoproteine, yüksek oranda (>%98,8) bağlanır.

Takrolimus düşük klirensli bir maddedir. Sağlıklı gönüllülerde, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan ortalama toplam vücut klirensi saatte 2,25 L olarak bulunmuştur. Erişkin karaciğer transplantasyonlu hastalarda toplam vücut klirensi saatte 4,1 L, erişkin böbrek transplantasyonlu hastalarda saatte 6,7 L ve erişkin kalp transplantasyonlu hastalarda saatte 3,9 L olarak gözlenmiştir. Pediyatrik karaciğer transplant alıcılarında, toplam vücut klirensi erişkin karaciğer transplant hastalarının yaklaşık 2 katıdır. Transplantasyon sonrasında gözlenen yüksek klirens oranlarından, takrolimusun serbest kısmının artışıyla sonuçlanan düşük hematokrit veya protein düzeyleri veya kortikosteroidlerin indüklediği artan metabolizma gibi faktörlerin sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Takrolimusun yarılanma süresi uzun ve değişkendir. Sağlıklı gönüllülerde tam kandaki ortalama yarılanma süresi yaklaşık 43 saattir. Böbrek transplantasyonlu erişkin hastalardaki ortalama 15,6 saate kıyasla, karaciğer transplantasyonlu erişkin hastalarda 11,7, karaciğer transplantasyonlu pediyatrik hastalarda 12,4 saattir. Transplant alıcılarında artan klirens oranları, daha kısa yarı ömre sebep olmaktadır.

Biyotransformasyon:
Takrolimus, temel olarak sitokrom P450-3A4 (CYP3A4) ve sitokrom P450-3A5 (CYP3A5) tarafından, büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilir. Takrolimus bağırsak duvarında da büyük ölçüde metabolize olur. Tanımlanan birkaç metabolit bulunmaktadır. Bu metabolitlerden sadece bir tanesinin takrolimusunkine benzer bir immünosüpresif aktivitesinin olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. Diğer metabolitlerin zayıf veya hiç immünosüpresif aktivitesi bulunmamaktadır. Sistemik dolaşımda, inaktif metabolitlerden sadece bir tanesi düşük konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Bu nedenle, metabolitler takrolimusun farmakolojik aktivitesine katkı sağlamamaktadır.

Eliminasyon
14C-işaretli takrolimusun intravenöz ve oral uygulaması sonrasında, radyoaktivitenin çoğu feçes ile elimine olmuştur. Radyoaktivitenin yaklaşık %2’si idrarda bulunmuştur. Takrolimusun %1’inden daha düşük bir oranı idrarla ve feçesle değişmeden atılmıştır, bu da takrolimusun eliminasyon öncesinde neredeyse tamamen metabolize olduğuna işaret etmektedir. Safra başlıca eliminasyon yoludur.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
Sıçanlarda ve babunlarda gerçekleştirilen toksisite çalışmalarında, etkilenen başlıca organlar böbrekler ve pankreas olmuştur. Sıçanlarda, takrolimus sinir sisteminde ve gözlerde toksik etkilere neden olmuştur. Takrolimusun intravenöz uygulamasından sonra, tavşanlarda geri dönüşümlü kardiyotoksik etkiler gözlenmiştir.

Takrolimus 0,1-1 mg/kg dozda hızlı infüzyon/bolus enjeksiyonu olarak intravenöz uygulandığında bazı hayvan türlerinde QTc uzaması gözlenmiştir. Bu dozlarda sağlanan doruk kan konsantrasyonları 150 ng/mL üzerinde olup klinik transplantasyonlarda takrolimus ile gözlenen ortalama doruk konsantrasyonunun 6 katından fazladır.

Sıçanlarda ve tavşanlarda embriyofetal toksisite gözlenmiştir ve anne hayvanlardaki belirli toksisiteye neden olan dozlarla sınırlıdır. Sıçanlarda, doğum dahil dişi üreme fonksiyonları toksik dozlarda bozulmuştur ve yavrularda düşük doğum ağırlığı olduğu, yaşama becerisinin ve büyümenin azaldığı gözlenmiştir.

Erkek sıçanlarda takrolimusun sperm sayısını ve hareketini azaltıcı etkisi ile fertiliteyi etkilediği gösterilmiştir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1.Yardımcı maddelerin listesi
Yardımcı maddeler:

Kapsül içeriği:
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı)
Kroskarmelloz sodyum

Hipromelloz (E5)
Magnezyum stearat (E572)

Kapsül kabuğu:
Jelatin (sığır kaynaklı)
Titanyum dioksit (E 171)
Sodyum lauril sülfat

Kapsül kabuğundaki baskı mürekkebi: Şelak, propilen glikol, potasyum hidroksit, siyah demir oksit (E172).

6.2.Geçimsizlikler
Takrolimus PVC ile geçimsizdir. TACROTU kapsüllerinin süspansiyonu hazırlanırken ve uygulanırken kullanılan tüpler, şırıngalar ve diğer malzemeler PVC içermemelidir.

6.3.Raf ömrü
36 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında ve ambalajında saklayınız. Blisterler kuru bir yerde saklanmalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Al-Al folyo blisterde. Her bir blisterde 10 kapsül bulunmaktadır. 50 kapsüllük ambalajlarda piyasaya sunulmaktadır.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Takrolimusun immünosupresif etkilerine dayanarak, hazırlama sırasında takrolimus ürünlerinde

ve etkilenen göz veya gözleri yıkayınız. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Onko İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Gebze OSB2 Mah. 1700. Sok. No:1703/2 Çayırova/Kocaeli Telefon: 0850 250 66 56
E-mail : info@onkokocsel.com

8.RUHSAT NUMARASI
2024/115

9.İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 26.04.2024
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ