SYNJARDY 5MG/1000 MG FİLM KAPLI TABLET (60 ADET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

SYNJARDY® 5mg/1000 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir tablet, 5 mg empagliflozin ve 1.000 mg metformin hidroklorür içerir.

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1.’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Kahverengimsi sarı renkte, oval, bikonveks film kaplı tablettir. Bir yüzeyinde “S5” ve Boehringer Ingelheim logosu ve diğer yüzeyinde “1000” basılıdır (tablet uzunluğu: 21,1 mm, tablet genişliği: 9,7 mm).

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

SYNJARDY, erişkin tip 2 diabetes mellitus hastalarının tedavisinde, diyet ve egzersize ek olarak kullanılmak üzere, şu durumlarda endikedir:
•Tek başına metforminin tolere edilebilen maksimum dozu ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda,
•Metformin ve diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda bu ilaçlarla kombine olarak,
•Empagliflozin ve metforminin ayrı ayrı kullanılan tabletlerinin kombinasyonu ile halen tedavi edilmekte olan hastalarda.

Kombinasyonlar, glisemik kontrol üzerindeki etkiler, kardiyovasküler olaylar ve çalışılan popülasyonla ilgili çalışma sonuçları için Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji, uygulama sıklığı ve süresi:

Renal fonksiyonları normal olan erişkinler (eGFR ≥90 ml/dk/1,73 m2)
Önerilen doz, günde iki kez birer tablettir. Doz, hastanın mevcut tedavi rejimine, etkililiğe ve önerilen empagliflozin günlük 10 mg veya 25 mg dozunun tolerabilitesine göre bireyselleştirilmeli ve metforminin önerilen günlük maksimum dozu aşılmamalıdır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Metformin (tek başına veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyon olarak) ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar
Tek başına metformin ile veya diyabet tedavisinde kullanılan diğer ilaçlarla kombinasyonu tedavisi ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda, önerilen SYNJARDY başlangıç dozu, günde iki kez 5 mg empagliflozin (günlük doz 10 mg) ve halen kullanılmakta olan metformin dozuna yakın bir metformin dozunu sağlamalıdır. Empagliflozinin toplam 10 mg/gün dozunu tolere eden ve daha sıkı bir glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz, toplam 25 mg/gün empagliflozin dozuna arttırılabilir.

SYNJARDY bir sülfonilüre ve/veya insülin ile kombine kullanılıyorsa, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonilüre ve/veya insülin dozunun düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Ayrı tabletler halinde kullanılan empagliflozin ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar
Ayrı tabletler halinde kullandıkları empagliflozin (toplam 10 mg/gün veya 25 mg/gün) ve metformin tedavisinden SYNJARDY tedavisine geçen hastalar, halen kullanmakta oldukları günlük empagliflozin ve metformin dozlarını almaya devam etmeli veya metforminin terapötik olarak uygun en yakın dozunu kullanmalıdır.

SYNJARDY, metforminin farklı dozları için şu farklı yitiliklerde mevcuttur:
5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür, 5 mg empagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür, 12,5 mg empagliflozin + 850 mg metformin hidroklorür ve 12,5 mg empagliflozin + 1.000 mg metformin hidroklorür.

Uygulama şekli:
SYNJARDY, günde iki kez, metforminle ilişkili gastrointestinal advers reaksiyonların azaltılması için yemeklerle birlikte alınmalıdır. Tabletler bütün olarak, su ile birlikte yutulmalıdır. Tüm hastalar, karbonhidrat alımı gün boyunca yeterli şekilde dağıtılmış olarak diyetlerine devam etmelidir. Aşırı kilolu hastalar enerji kısıtlayıcı diyetlerine devam etmelidir.

Dozun unutulması

Bir doz unutulduğunda, hasta hatırlar hatırlamaz o dozu almalıdır. Ancak, aynı zamanda çift doz alınmamalıdır. Böyle bir durumda, unutulan doz atlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Empagliflozinin glisemik etkililiği böbrek fonksiyonuna bağlıdır. Standart tedaviye ek olarak kardiyovasküler riskin azaltılması için, eGFR 60 ml/dk/1,73 m2’nin altında olan hastalarda günlük 10 mg empagliflozin dozu kullanılmalıdır (Bkz. Tablo 1). Empagliflozinin glisemik düşürücü etkililiği; orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda azaldığı ve şiddetli derece böbrek yetmezliği olan hastalarda muhtemelen bulunmadığı için, daha fazla glisemik kontrol gerekiyorsa, diğer anti-hiperglisemik ajanların eklenmesi düşünülmelidir.

eGFR veya CrCL değerlerine göre doz ayarlama önerileri için Tablo 1’e bakınız.

eGFR, metformin içeren ürünlerle tedaviye başlamadan önce ve tedaviye başladıktan sonra yılda en az bir kez değerlendirilmelidir. Böbrek fonksiyonları, böbrek yetmezliğinin daha fazla ilerlemesi riski ile karşı karşıya olan hastalarda ve yaşlılarda daha da sık bir şekilde (örneğin, 3-6 ayda bir) değerlendirilmelidir.

Eğer uygun SYNJARDY yitiliği mevcut değilse, sabit doz kombinasyonu yerine her bir komponentin ayrı ayrı verilmesiyle tedavi yapılmalıdır.

Tablo 1: Böbrek yetmezliği olan hastalarda pozolojia

eGFR
[ml/dk/1,73 m²] ya da CrCL
[ml/dk]

Maksimum günlük doz 3000 mg’dır. Renal fonksiyonların azalmasına bağlı olarak dozun azaltılması düşünülebilir.

10 mg ile başlanır.

10 mg’ı tolere eden ve ilave glisemik kontrol gerektiren hastalarda doz 25 mg’a çıkarılabilir.

Maksimum günlük doz 2000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.

10 mg ile başlanırb.

Halihazırda empagliflozin alan

hastalarda 10 mg ile devam edilirb.

Maksimum günlük doz 1000 mg’dır. Başlangıç dozu maksimum dozun en fazla yarısıdır.

10 mg ile başlanırb.

Halihazırda empagliflozin alan

hastalarda 10 mg ile devam edilirb.

Metformin kontrendikedir.

Empagliflozin önerilmez.

a Bölüm 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2’ye bakınız.

b Tip 2 diabetes mellitus ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalar

Karaciğer yetmezliği:
Bu ilaç, karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
SYNJARDY’nin, 0-18 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:
Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma, empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Metformin böbreklerden atıldığı ve yaşlılarda böbrek fonksiyonları büyük olasılıkla azalmış olduğu için, SYNJARDY bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle yaşlı hastalarda, metforminle ilişkili laktik asidozun önlenmesine yardımcı olmak için renal fonksiyonların izlenmesi gereklidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). 75 yaş ve üzerindeki hastalarda, hacim deplesyonu riskindeki artış dikkate alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 85 yaş ve üzerindeki hastalarda empagliflozin ile terapötik deneyim sınırlı olduğundan, bu popülasyonda tedaviye başlanması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

•Etkin maddeler veya Bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı hipersensitivite
•Akut metabolik asidozun herhangi bir tipi (örneğin, laktik asidoz, diyabetik ketoasidoz) (bkz. Bölüm 4.4)
•Diyabetik prekoma
•Şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR <30 ml/dk/1,73 m2) (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)
•Dehidratasyon, şiddetli enfeksiyon, şok gibi, renal fonksiyonları değiştirme potansiyeline sahip akut durumlar (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8)
•Dekompanse kalp yetmezliği, respiratuvar yetmezlik, yeni geçirilmiş miyokard enfarktüsü, şok gibi, doku hipoksisine yol açabilecek hastalıklar (özellikle akut hastalık veya kronik hastalığın kötüye gitmesi) (bkz. Bölüm 4.4)
•Karaciğer yetmezliği, akut alkol intoksikasyonu ve alkolizm (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5)

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Laktik asidoz
Laktik asidoz, sıklıkla renal fonksiyonların veya kardiyo-respirator hastalık veya sepsisin akut olarak kötüleşmesi ile ortaya çıkan, çok seyrek ancak ciddi bir metabolik komplikasyondur. Renal fonksiyonların akut olarak kötüleşmesi halinde metformin birikimi ortaya çıkar ve laktik asidoz riskini arttırır.

Dehidratasyon durumunda (şiddetli diyare veya kusma, ateş veya sıvı alımında azalma), metformin alımının geçici olarak durdurulması ve bir doktor ile iletişime geçilmesi tavsiye edilir.

Renal fonksiyonları akut olarak bozan ilaçlar (örneğin antihipertansifler, diüretikler ve NSAİ ilaçlar) metformin kullanan hastalarda dikkatle başlanmalıdır. Laktik asidoz ile ilgili diğer risk faktörleri, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği, yeterli kontrol edilemeyen diyabet, ketozis, uzun süreli açlık, hipoksiye neden olabilecek durumlar ve laktik asidoza sebep olabilecek ilaçlar ile birlikte kullanımdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Hastalar ve/veya hastanın bakımı ile ilgilenenler laktik asidoz riskleri ile ilgili bilgilendirilmelidirler. Laktik asidoz, asidotik dispne, abdominal ağrı, kas krampları, asteni ve hipotermiyi takip eden koma ile karakterize edilir. Şüpheli semptomlar durumunda, hasta metformin alımını durdurmalı ve acil tıbbi destek almalıdır. Tanısal laboratuvar bulguları, kan pH’nda düşme (<7,35), plazma laktat seviyelerinde artış (>5 mmol/L) ve anyon açığı ve laktat/piruvat oranında artıştır.

Diyabetik ketoasidoz
SGLT-2 inhibitörleri (empagliflozin dahil) ile tedavi edilen hastalarda hayati tehlike oluşturan ve ölümle sonuçlanan vakaları da içeren diyabetik ketoasidoz (DKA) vakaları seyrek olarak bildirilmiştir. Birkaç vakada DKA, kan glikoz değerlerinde sadece orta düzeyde (14 mmol/L’nin (250 mg/dl) altında) bir yükselme şeklinde ortaya çıkan atipik bir tablo şeklinde görülmüştür. DKA vakalarının ortaya çıkma olasılığının, daha yüksek empagliflozinin dozlarına bağlı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bulantı, kusma, anoreksi, abdominal ağrı, aşırı susama, nefes almakta güçlük, konfüzyon, olağandışı yorgunluk veya uyku hali gibi spesifik olmayan semptomların görülmesi halinde, diyabetik ketoasidoz riski düşünülmelidir. Bu semptomlar ortaya çıkarsa, hasta, kan glikoz düzeyi ne olursa olsun, derhal ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir.

DKA şüphesi bulunan veya DKA tanısı konan hastalarda, empagliflozin tedavisi derhal sonlandırılmalıdır.

Majör cerrahi işlemler veya akut ciddi tıbbi hastalıklar nedeniyle hastaneye yatırılmış hastalarda tedaviye ara verilmelidir. Bu hastalarda keton moniterizasyonu önerilmektedir. İdrar ketonu yerine kan keton seviyesine bakılması önerilmektedir. Her iki durumda da hastanın durumu stabilize edildikten sonra empagliflozin tedavisi yeniden başlatılabilir.

Empagliflozin tedavisine başlamadan önce, hastanın geçmişindeki ketoasidoza yatkınlık yaratan faktörler dikkate alınmalıdır.

DKA riski daha yüksek olan hastalar arasında, beta hücresi fonksiyon rezervi düşük olan hastalar (örneğin, C-peptid düzeyi düşük tip-2 diyabet hastaları veya latent otoimmün diyabeti olan erişkinler (LADA) veya pankreatit öyküsü olan hastalar), besin alımının kısıtlanmasına veya şiddetli dehidratasyona neden olan durumlarda olan hastalar, insülin dozu azaltılmış hastalar ve akut tıbbi hastalık, cerrahi veya alkol bağımlılığına bağlı olarak insülin gereksinimleri artmış hastalar bulunur. Bu hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Daha önce SGLT-2 inhibitör tedavisi uygulanırken DKA görülen hastalarda, başka bir tetikleyici faktör net olarak tanımlanıp çözümlenmedikçe, SGLT-2 inhibitör tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

SYNJARDY, Tip 1 diyabet hastalarının tedavisi için kullanılmamalıdır. Klinik çalışmalardan elde edilen veriler, insülin tedavisine ek olarak 10 mg ve 25 mg empagliflozin ile tedavi edilen Tip I diyabet hastalarında, plaseboya göre DKA’nın ortaya çıkma sıklığının arttığını göstermiştir.

İyotlu kontrast madde uygulanması
İyotlu kontrast ajanların intravasküler uygulanması, metformin birikimi ve laktik asidoz riskinin artması ile sonuçlanabilen kontrast nedenli nefropatiye yol açabilir. Bu nedenle, metformin ile tedavi, görüntüleme işleminden önce veya görüntüleme zamanında kesilmeli ve ancak görüntülemeden en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilip stabil bulunması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Böbrek yetmezliği
Etki mekanizmasına bağlı olarak, böbrek fonksiyonlarında azalma empagliflozinin glisemik etkililiğinde azalma ile sonuçlanır. Empagliflozin/metformin, eGFR<30 ml/dk/1,73m2 olan hastalarda kontrendikedir ve renal fonksiyonları değiştiren durumların varlığında geçici olarak durdurulmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3).

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi
Böbrek fonksiyonların aşağıdaki şekilde değerlendirmesi önerilir: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

– Empagliflozin/metformine başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak, yani en az yılda bir kez (Bkz. Bölüm 4.2).

– Böbrek fonksiyonu üzerinde olumsuz etkisi olabilecek herhangi bir tıbbi ürüne eş zamanlı başlanmadan önce.

Kardiyak fonksiyon
Kalp yetmezliği olan hastalar, daha yüksek hipoksi ve böbrek yetmezliği riski altındadır. Stabil kronik kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, kardiyak ve renal fonksiyonlarının düzenli aralıklarla izlenmesi yoluyla kullanılabilir. Akut ve stabil olmayan kalp yetmezliği olan hastalarda SYNJARDY, içerdiği metformin nedeniyle kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Cerrahi
Metformin, genel, spinal veya epidural anestezi ile yapılacak olan cerrahi müdahale zamanında durdurulmalıdır. Tedaviye, sadece, böbrek fonksiyonları yeniden değerlendirilip stabil bulunduğu takdirde ve ameliyattan veya oral beslenmeye yeniden başlanmasından en az 48 saat sonra başlanabilir.

Hacim deplesyonu riski
SGLT-2 inhibitörlerinin etki mekanizmasına bağlı olarak, terapötik glikozüriye eşlik eden osmotik diürez, kan basıncında orta derecede bir düşmeye yol açabilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu nedenle, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan, hipotansiyon öyküsü olup antihipertansif ilaç kullanan veya 75 yaş ve üzerindeki hastalar gibi, empagliflozine bağlı kan basıncı düşmesinin bir riske yol açabileceği kişilerde dikkatle kullanılmalıdır.

SYNJARDY kullanan hastalarda, sıvı kaybına yol açabilen durumlarda (örneğin, gastrointestinal hastalık), hacim durumunun (örneğin, fizik muayene, kan basıncı ölçümleri, hematokrit dahil laboratuvar testleri) ve elektrolitlerin dikkatle izlenmesi önerilir. SYNJARDY tedavisine, sıvı kaybı düzeltilinceye kadar ara verilmesi düşünülmelidir.

Yaşlı hastalar
Empagliflozinin idrar glikoz atılımı üzerindeki etkisi, hidrasyon durumunu etkileyebilen osmotik diürez ile ilişkilidir. 75 yaş ve üzeri hastalarda hacim deplesyonu riski artmış olabilir. Bu nedenle, hacim deplesyonuna sebep olabilecek (örneğin, diüretikler, ADE inhibitörleri) ilaçlarla birlikte kullanım durumunda hacim alımına özel dikkat edilmelidir. 85 yaş ve üzeri hastalarda terapötik deneyim sınırlıdır. Bu popülasyonda tedavinin başlatılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.2).

İdrar yolu enfeksiyonları
Pazarlama sonrası dönemde, empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, piyelonefrit ve ürosepsis dahil komplike idrar yolu enfeksiyonu vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8.). Komplike idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda tedaviye geçici bir süre ara verilmesi düşünülmelidir.

Perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni)
SGLT–2 inhibitörü kullanan kadın ve erkek hastalarda, pazarlama sonrası dönemde, perineumda nekrotizan fasiit (Fournier gangreni olarak da bilinir) vakaları bildirilmiştir. Bu durum, seyrek ama ciddi ve potansiyel olarak hayati tehlike yaratan bir olaydır ve acil cerrahi girişim ve antibiyotik tedavisini gerektirir.

Hastalar, genital veya perineal bölgelerde ağrı, hassasiyet, eritem veya şişlik ile ateş veya kırıklık semptomlarından bazılarını birlikte hissetmeleri halinde doktora başvurmaları konusunda uyarılmalıdır. Ürogenital enfeksiyon veya perineal absenin, nekrotizan fasiitten önce ortaya çıkabileceği akılda tutulmalıdır. Eğer Fournier gangreninden şüphe edilirse, SYNJARDY tedavisi kesilmeli ve derhal tedavi (antibiyotikler ve cerrahi debridman dahil) başlanmalıdır.

Alt ekstremite amputasyonları
Başka bir SGLT-2 inhibitörü ile uzun dönemli klinik çalışmalarda alt ekstremite amputasyon (öncelikle ayak parmağı) vakalarında artış gözlenmiştir. Bu durumun sınıf etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Tüm diyabet hastalarında olduğu gibi, hastaların rutin olarak koruyucu ayak bakımı ile ilgili bilgilendirilmeleri önemlidir.

Hepatik hasar
Klinik çalışmalarda empagliflozin ile hepatik hasar vakaları bildirilmiştir. Empagliflozin ile hepatik hasar arasında bir nedensellik ilişkisi belirlenmemiştir.

Kalp yetmezliği
New York Hearth Association (NYHA, New York Kalp Derneği) sınıf I-II ile ilgili deneyim sınırlıdır ve NYHA Sınıf III-IV için klinik çalışmalarda empagliflozin ile bir deneyim yoktur. EMPA-REG OUTCOME çalışması başlangıcında hastaların % 10,1’inde kalp yetmezliği raporlanmıştır. Bu hastalarda, kardiyovasküler ölümlerdeki düşüş, genel çalışma popülasyonu ile tutarlıdır.

Hematokrit yükselmesi
Empagliflozin tedavisinde hematokrit artışı gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8).

Kronik böbrek hastalığı
Albüminürisi olan veya olmayan kronik böbrek hastası bireylerde (eGFR ≥30 mL/dk/1,73 m2) diyabet tedavisi için empagliflozin ile deneyim mevcuttur. Albüminürisi olan hastalar empagliflozin tedavisinden daha fazla yarar görebilir.

Laboratuvar idrar testlerinin değerlendirilmesi
Etki mekanizmasına bağlı olarak, SYNJARDY kullanan hastaların idrarlarında glikoz pozitif çıkacaktır.

1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) testiyle etkileşim
SGLT-2 inhibitörleri alan hastalarda glisemik kontrolün değerlendirilmesinde 1,5-AG ölçümleri güvenilir bulunmadığından, glisemik kontrolün 1,5-AG testi ile izlenmesi önerilmez. Glisemik kontrolü izlemek için alternatif yöntemlerin kullanılması önerilir.

Vitamin B12
Metformin, vitamin B12 seviyesini düşürebilir. Metformin dozu yükseldikçe, tedavi süresi uzadıkça ve/veya vitamin B12 eksikliğine neden olduğu bilinen risk faktörlerine sahip hastalarda vitamin B12 seviyesinin düşme riski artar. Vitamin B12 eksikliği (anemi veya nöropati gibi) şüphesi varsa, vitamin B12 serum seviyesi takip edilmelidir. Vitamin B12 eksikliği bakımından risk faktörleri olan hastalarda periyodik vitamin B12 takibi gerekli olabilir. Metformin tedavisi, tolere edildiği ve kontrendike olmadığı sürece devam etmeli ve güncel klinik kılavuzlara uygun olarak vitamin B12 eksikliği için uygun düzeltici tedavi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Sağlıklı gönüllülerde, çoklu dozlarda empagliflozin ve metforminin birlikte uygulaması, empagliflozinin ve metforminin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik yapmaz.

SYNJARDY için bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Aşağıdaki ifadeler her bir etkin madde için mevcut olan bilgileri yansıtmaktadır.

Empagliflozin

Farmakodinamik etkileşimler

Diüretikler
Empagliflozin, tiyazidler ve loop diüretiklerinin diüretik etkisine katkıda bulunabilir, dehidratasyon ve hipotansiyon riskini arttırabilir (bkz. Bölüm 4.4).

İnsülin ve insülin salgılanmasını uyarıcı ajanlar
İnsülin ve sülfonilüre gibi insülin salgılatıcı ilaçlar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, empagliflozin ile kombine olarak kullanıldıklarında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların daha düşük dozlarda kullanılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Farmakokinetik etkileşimler

Diğer ilaçların empagliflozin üzerindeki etkisi
In vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5′- difosfoglukuronoziltransferazlar (UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7) ile glukuronidasyon olduğunu düşündürmektedir. Empagliflozin, insanlarda geri alım (uptake) taşıyıcıları olan OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3’ün substratıdır, ancak OAT1 ve OCT2’nin substratı değildir. Empagliflozin, P-glikoproteinin (P-gp) ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

Empagliflozinin bir UGT enzimleri ve OAT3 inhibitörü olan probenesid ile eş zamanlı kullanılması, pik empagliflozin plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) % 26 ve konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanda (EAA) % 53 oranında bir artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

UGT indüksiyonunun empagliflozin üzerindeki etkisi (örneğin rifampisin veya fenitoin ile indüksiyon) çalışılmamıştır. Empagliflozinin, UGT enzimlerinin bilinen indükleyicileriyle birlikte kullanılması önerilmemektedir. Çünkü, etkililikte potansiyel bir azalma riski söz konusu olabilir. Bu UGT enzimlerinin indükleyicilerinden birisi ile birlikte kullanılması gerekiyorsa, SYNJARDY yanıtını değerlendirmek için glisemik kontrolün takip edilmesi uygun olacaktır.

Bir in vitro OAT3 ve OATP1B1/1B3 taşıyıcı inhibitörü olan gemfibrozil ile yürütülen bir etkileşim çalışması, iki ilacın birlikte alınmasını takiben, empagliflozin Cmaks değerinin % 15, EAA değerinin ise % 59 arttığını göstermiştir. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Rifampisinle birlikte alınması ile OATP1B1/1B3 taşıyıcılarının inhibisyonu, empagliflozin Cmaks değerlerinde % 75, EAA değerlerinde % 35 artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Tek başına veya bir P-gp inhibitörü olan verapamil ile birlikte kullanılması halinde empagliflozin maruziyeti benzerdir. Bu durum, P-gp inhibisyonunun empagliflozin üstünde klinik olarak anlamlı bir etki oluşturmadığını göstermektedir.

Etkileşim çalışmaları, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid ve hidroklorotiyazid ile eş zamanlı olarak uygulanmasının empagliflozinin farmakokinetiğini etkilemediğini düşündürmektedir.

Empagliflozinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri
Empagliflozin renal lityum atılımını artırabilir ve kan lityum seviyesini düşebilir. Empagliflozin başlatıldıktan ve doz değişikliklerinden sonra serum lityum konsantrasyonu daha sık izlenmelidir. Lityum serum konsantrasyonunu izlemek için, hasta lityum reçete eden doktora sevk edilmelidir.

In vitro çalışmalara göre, empagliflozin, CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7’yi inhibe etmez. Bu nedenle, empagliflozin ile bu enzimlerin substratlarının birlikte uygulanması halinde majör CYP450 veya UGT izoformlarının rol oynadığı ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

Empagliflozin, terapötik dozlarda P-gp’i inhibe etmez. In vitro çalışmalara göre, empagliflozinin P-gp substratı olan etkin maddelerle etkileşime yol açması beklenmez.

Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin eş zamanlı kullanımı, digoksinin EAA değerinde % 6 ve Cmaks değerinde % 14 oranında artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir.

Empagliflozin, in vitro olarak, klinik olarak ilgili plazma konsantrasyonlarında, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan geri alım taşıyıcılarını inhibe etmez ve bu nedenle bu geri alım inhibitörlerinin substratları ile ilaç-ilaç etkileşimi beklenmez.

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen etkileşim çalışmaları, empagliflozinin, metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin, simvastatin, varfarin, ramipril, digoksin, diüretikler ve oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisinin bulunmadığını düşündürmektedir.

Metformin

Önerilmeyen eş zamanlı kullanımlar

Alkol
Alkol intoksikasyonu, özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında, yüksek laktik asidoz riski ile ilişkilidir.

Organik katyonik taşıyıcılar (OKT)
Metformin OKT 1 ve OKT 2 taşıyıcılarının substratıdır. Metforminin aşağıdakilerle birlikte kullanımı halinde;

•OKT 1 inhibitörleri (örneğin verapamil) metformin etkililiğini azaltabilir.

•OKT 1 indükleyicileri (örneğin rifampisin) gastrointestinal emilimi ve metformin etkililiğini arttırabilir.

•OKT 2 intibitörleri (örneğin, simetidin, dolutegravir, ranolazin, trimethoprim, vandetanib, isavukonazol) metforminin renal eliminasyonunu azaltarak, plazma konsatrasyonunun yükselmesine neden olabilir.

•OKT 1 ve OKT 2 inhibitörleri (örneğin, krizotinib, olaparib) metforminin etkililiğini ve renal eliminasyonunu değiştirebilir.

Özellikle böbrek yetmezliği olan hastalarda, metforminin plazma konsantrasyonunu arttırabileceği için, bu ilaçlarla birlikte metformin uygulandığında dikkatli olunması tavsiye edilir. Gerekli durumlarda, OKT inhibitörleri/indükleyicileri metforminin etkililiğini değiştirebileceği için, metformin dozunun ayarlanması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İyotlu kontrast ajanlar
Metformin ile tedavi, görüntüleme işlemi öncesinde veya sırasında kesilmeli ve en az 48 saat sonra ve sadece böbrek fonksiyonlarının yeniden değerlendirilerek stabil olduğunun anlaşılması koşuluyla tekrar başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Kullanımı dikkat gerektiren kombinasyonlar
Bazı tıbbi ürünler, renal fonksiyonları ters yönde etkileyerek laktik asidoz riskini arttırabilir [Örneğin, seçici siklo-oksijenaz (COX) II inhibitörleri de dahil NSAI ilaçlar, ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve diüretikler (özellikle loop diüretikleri)]. Bu tip ilaçlar metformin ile kombine olarak kullanılmaya başlandığında veya kullanılırken böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Glukokortikoidler (sistemik ve lokal yollarla verilen), beta-2 agonistler ve diüretiklerin intrinsik hiperglisemik etkileri vardır. Hastalar bilgilendirilmeli ve özellikle bu tip ilaçlarla tedaviye başlandığı dönemlerde, kan şekeri izlemi daha sık yapılmalıdır. Gerekiyorsa, diğer ilaçla tedavi sırasında ve bu tedavinin kesilmesi halinde, antihiperglisemik ilacın dozu ayarlanmalıdır.

İnsülin ve insülin salgılatıcılar
İnsülin ve sülfonilüreler gibi insülin salgılatıcılar, hipoglisemi riskini arttırabilir. Bu nedenle, metforminle kombine olarak kullanıldığında, hipoglisemi riskini azaltmak için, insülin veya insülin salgılatıcı ilaçların dozlarının düşürülmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği:
SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:
SYNJARDY ile bu popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Geriyatrik popülasyon:
SYNJARDY ile geriyatrik popülasyona yönelik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hasta gebe kalmayı planladığında ve gebelik süresince, diyabetin bu ilaç ile tedavi edilmemesi önerilir. Ancak, fetüste, anormal kan glikoz düzeylerinin neden olabileceği malformasyon riskini azaltmak için, kan glikoz düzeylerinin mümkün olduğu kadar normale yakın kalmasını sağlamak üzere insülin kullanılır.

SYNJARDY tedavisi sırasında uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanılabilir. Empagliflozinin ve metforminin oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir klinik etkisi olmadığı düşünülmektedir (Bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi
Gebe kadınlarda bu ilacın veya empagliflozinin kullanımı ile ilgili veri yoktur.

Hayvan çalışmaları gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (Bkz. Bölüm 5.3). Hayvan çalışmaları, geç gebelik döneminde empagliflozinin plasentaya çok sınırlı bir oranda geçtiğini göstermiş, ancak erken embriyonik gelişim dönemi ile ilgili direkt veya indirekt zararlı etkiler oluşturduğunu göstermemiştir.

Bununla birlikte, hayvan çalışmaları, postnatal gelişim üzerinde advers etkiler ortaya çıktığını göstermiştir. Sınırlı miktarda veri, metforminin hamile kadınlarda kullanımının, konjenital malformasyon riskinde bir artışla ilişkili olmadığını düşündürmektedir. Empagliflozin ve metformin kombinasyonu veya metforminin tek başına verilmesiyle yapılan hayvan çalışmaları, sadece metforminin daha yüksek dozlarında üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

SYNJARDY gerekli olmadıkça, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Metformin insan sütüne geçer. Bu ilaçla tedavi olan annelerin emzirdiği yeni doğanlar/infantlarda herhangi bir etki gösterilmemiştir. İnsanlarda, empagliflozinin süte geçişi ile ilgili bir veri yoktur. Mevcut hayvan verileri, empagliflozin ve metforminin süte geçtiğini göstermiştir. Yenidoğan/infantlar için bir risk göz ardı edilemez.

Bu ilaç, emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
SYNJARDY veya empagliflozin için, insan fertilitesi üzerine etkileri konusunda bir çalışma yapılmamıştır. Empagliflozin ve metformin ile yapılan hayvan çalışmaları, fertilite üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

SYNJARDY, araç ve makine kullanımını minör düzeyde etkiler. Hasta, araç ve makine kullanımı sırasında, özellikle de SYNJARDY ile birlikte bir sülfonilüre ve/veya insülin alıyorsa, ortaya çıkabilecek hipoglisemiden kaçınmak için gerekli önlemleri alması konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar, insülin ve/veya sülfonilüre ile kombinasyonunda hipoglisemi ve gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma, ishal, abdominal ağrı ve iştah kaybı) olmuştur. Klinik çalışmalarda, her bir bileşenin yan etkileri ile karşılaştırıldığında, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ile ek bir yan etki tanımlanmamıştır.

Advers reaksiyonların çizelgeli listesi
Advers reaksiyonlar mutlak sıklığa göre listelenmiştir. Sıklık tanımları şu şekildedir:
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: Plasebo kontrollü çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonlar (MedDRA)

Sistem organ sınıfı

Yaygın
olmayan

Vajinal
moniliyaz,
vulvovajinit, balanit ve
diğer genital enfeksiyonlar 1,2

İdrar yolu
enfeksiyonu (piyelonefrit ve ürosepsis dahil)
1, 2

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Hipoglisemi
(sülfonilüre veya insülin ile
birlikte
kullanıldığında)1

Laktik
asidoz3,

Sinir sistemi hastalıkları

Bu belge, gü3NRZmxXSHY3ZW56S3k0

Hacim
imzalanmıştır. deplesyonu 1,2,d
ge Takip Adresi:https

Gastrointestinal hastalıklar

Gastrointestinal semptomlar3,4

Hepato-bilier hastalıklar

Karaciğer
fonksiyon
testlerinde
anormallikler 3

Hepatit3

Eritem3

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Ürinasyon artışı1,2

Tübülo-
interstisyel nefrit

Serum
lipidleri artışı2,b

Kan
kreatinin
düzeyinde
yükselme/
Glomerüler filtrasyon1
hızında
azalma
HCT artışı 2,c,

1 Ek bilgi için aşağıdaki alt bölümlere bakınız
2 Empagliflozin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar
3 Metformin monoterapisinde tanımlanmış advers reaksiyonlar
4 Bulantı, kusma, diyare, abdominal ağrı ve iştah kaybı gibi gastrointestinal semptomlar, en sık olarak, tedavinin başlangıcında ortaya çıkar ve vakaların çoğunda kendiliğinden kaybolur. a Bkz. Bölüm 4.4.

b Başlangıca göre ortalama artış yüzdeleri, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’a karşı plasebo için sırası ile şu şekildedir: Total kolesterol: % 5 ve % 5,2’ye karşı % 3,7, HDL-kolesterol: % 4,6 ve % 2,7’ye karşı % -0,5; LDL- kolesterol % 9,1 ve % 8,7’ye karşı % 7,8; trigliseritler: % 5,4 ve % 10,8’a karşı % 12,1.

c Hematokritte başlangıca göre ortalama değişlikler, plaseboda %0 iken, empagliflozin 10 mg ve 25 mg’da sırası ile % 3,6 ve % 4’tür. EMPA-REG OUTCOME çalışmasında tedavinin durdurulmasından sonraki 30 günlük takip döneminden sonra hematokrit değerleri, başlangıçtaki değerlerine dönmüştür.

d Kalp yetmezliği olan hastalarda (hastaların yarısında tip 2 diabetes mellitus vardı) yapılan empagliflozin çalışmalarının havuzlanmış verileri, hacim kaybı sıklığının daha yüksek olduğunu göstermiştir (“çok yaygın”: Empagliflozin için %11,4 ve plasebo için %9,7).

Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması

Hipoglisemi
İlişkili çalışmalarda hipogliseminin sıklığı arka plandaki tedaviye bağlanmıştır ve hipoglisemi sıklığı, metformine eklenen empagliflozin ve plasebo için, linagliptin + metformine ekleme tedavisi olarak ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin + metformin kombinasyonu ile empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalar Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Hipoglisemi sıklığında artış, empagliflozinin, “metformin + bir sülfonilüre” tedavisine eklenmesiyle (empagliflozin 10 mg: % 16,1, empagliflozin 25 mg % 11,5, plasebo % 8,4) veya “metformin + insülin” tedavisine eklenerek uygulanmasıyla (empagliflozin 10 mg % 31,3, empagliflozin 25 mg % 36,2, plasebo % 34,7) gözlenmiştir.

Majör hipoglisemi (yardım gerektiren olaylar)
Majör hipoglisemik olay yaşayan hastaların genel olarak sıklığı düşüktür (<% 1) ve metformine eklenen empagliflozin ve plasebo gruplarında ve daha önce ilaçla tedavi görmemiş hastalarda empagliflozin ve metformin kombinasyonu için, empagliflozin ve metformini ayrı ayrı ürünler halinde alan hastalarla ve standart tedaviye ek olarak alan hastalarla karşılaştırıldığında, benzerdir. Majör hipoglisemik olaylar, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg ve plasebonun metformin ve insüline ekleme olarak uygulanması ile tedavi edilen hastalarda, sırasıyla, % 0,5, % 0 ve % 0,5 oranında görülmüştür. Metformin ve bir sülfonilüre kombinasyonu ile ve linagliptin ve metformine ekleme tedavisi olarak kullanıldığında, hiçbir hastada majör hipoglisemik olay görülmemiştir.

İdrar yolu enfeksiyonu
İdrar yolu enfeksiyonu advers olaylarının genel sıklığı, metformin ile tedavi edilen hastalardan empagliflozin 10 mg (% 8,8) kullananlarda, empagliflozin 25 mg (% 6,6) veya plasebo (% 7,8) kullanan hastalara göre daha yüksektir. Plasebo ile benzer şekilde, idrar yolu enfeksiyonu, kronik veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda empagliflozinle daha sık olarak bildirilmiştir. İdrar yolu enfeksiyonlarının yoğunluğu (hafif/orta/şiddetli) plasebo ile benzerdir. Kadın hastalarda idrar yolu enfeksiyonu, plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin 10 mg ile daha sık bildirilmiştir, ancak bu durum, empagliflozin 25 mg için geçerli değildir. Erkek hastalarda idrar yolu enfeksiyonlarının sıklığı düşüktür ve tedavi grupları arasında dengelidir.

Vajinal moniliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar
Metformin ile tedavi edilen ve birlikte empagliflozin 10 mg (% 4) ve empagliflozin 25 mg (% 3,9) alan hastalarda, vajinal monoliyazis, vulvovajinit, balanit ve diğer genital enfeksiyonlar, birlikte plasebo alanlara göre (% 1,3) daha sık bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar, kadın hastalarda, empagliflozin ile, plaseboya göre, daha sık bildirilmiştir. Sıklıktaki farklılıklar erkek hastalarda daha az belirgindir. Genital sistem enfeksiyonları hafif veya orta dereceli yoğunlukta olmuştur; hiçbiri şiddetli yoğunlukta bulunmamıştır.

Ürinasyon artışı
Etki mekanizmasından beklendiği şekilde, metformin ile tedavi edilen hastalarda, ürinasyon artışı (pollaküri, poliüri, noktüri dahil olmak üzere ‘tercih edilen terim’lerle değerlendirilmiştir), metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg (%3) ve empagliflozin 25 mg (%2,9) kullanan hastalarda, metformine eklenen plaseboya (%1,4) göre daha sık gözlenmiştir. Ürinasyon artışı, çoğunlukla, hafif ve orta şiddettedir. Bildirilmiş noktüri sıklığı plasebo ve empagliflozin arasında karşılaştırılabilir oranlardadır (<%1).

Hacim deplesyonu
Metformin ile tedavi edilirken empagliflozin alan hastalarda, hacim deplesyonunun (önceden tanımlanmış terimler olan, kan basıncında (ambulatuvar) düşme, sistolik kan basıncında düşme, dehidratasyon, hipotansiyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon ve senkop dahil) genel sıklığı düşük bulunmuştur: Empagliflozin 10 mg için %0,6, empagliflozin 25 mg için %0,3 ve plasebo için %0,1. Empagliflozinin idrarla glikoz atılımı üzerindeki etkisi, osmotik diürez ile ilişkilidir.

hastalarda, hacim deplesyonu olayları, metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg alan bir tek hastada bildirilmiştir.

Kan kreatinin düzeyinde yükselme/glomerüler filtrasyon hızında azalma
Kan kreatinin düzeyinde yükselme ve glomerüler filtrasyon hızında azalma görülen hastaların genel sıklığı, metformine ekleme tedavisi olarak kullanılan empagliflozin ve plasebo arasında benzerdir (kan kreatinin düzeyinde yükselme: Empagliflozin 10 mg için %0,5, empagliflozin 25 mg için %0,1, plasebo için %0,4; glomerüler filtrasyon hızında azalma: Empagliflozin 10 mg için %0,1, empagliflozin 25 mg için %0, plasebo için %0,2).

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin kullanan hastalarda başlangıçta görülen kreatinin düzeyinde artma ve tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızında başlangıçtaki azalma, tedavinin devamı sırasında genellikle geçicidir veya tedavinin sonlanmasından sonra geri dönüşümlüdür.

Yukarıdakilerle tutarlı olarak, EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin ile tedavi edilen hastalarda, eGFR değerlerinde başlangıçta azalma (ortalama: 3 ml/dak/1,73 m2) gözlenmiştir. Daha sonra ise, devam eden tedavi sırasında eGFR değerleri korunmuştur. Tedavinin kesilmesinden sonra ortalama eGFR, başlangıç değerlerine dönmüştür. Bu durum, bu renal fonksiyon değişikliklerinde akut hemodinamik değişikliklerin rol oynayabileceğini düşündürmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli Türkiye rkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

Empagliflozin
Kontrollü klinik çalışmalarda, sağlıklı gönüllülerde 800 mg doza kadar (önerilen en yüksek günlük dozun 32 katına eşdeğer) tek doz Empaglifozin ve tip 2 diyabet hastalarında 100 mg doza kadar çoklu dozlarda Empaglifozin (önerilen en yüksek günlük dozun 4 katına eşdeğer) ileherhangi bir toksisite gözlenmemiştir. Empagliflozin, idrarla glikoz atılımını arttırarak idrar hacminde artışa yol açmıştır. İdrar hacminde gözlenen artış doz bağımlı değildir ve klinik önemi yoktur. İnsanlarda 800 mg’ın üstündeki dozlarda bir deneyim yoktur.

Metformin
Metformin ile 85 g doza kadar hipoglisemi görülmemiştir, ancak bu durumlarda laktik asidoz ortaya çıkmıştır. Metforminin yüksek dozlarına bağlı doz aşımları veya eşlik eden riskler, laktik asidoza yol açabilir. Laktik asidoz tıbbi olarak acil bir durumdur ve hastanede tedavi edilmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, kan glikozunu düşürücü oral ilaçların kombinasyonu
ATC kodu : A10BD20

Etki mekanizması

SYNJARDY, tip 2 diyabet hastalarında glisemik kontrolün iyileştirilmesi için etki gösteren ve birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip iki antihiperglisemik ilacın kombinasyonudur: Empagliflozin, sodyum-glikoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT-2) inhibitörüdür, metformin hidroklorür ise, biguanid sınıfının bir üyesidir.

Empagliflozin
Empagliflozin, geri dönüşümlü, yüksek ölçüde potent (IC50 1,3 nmol) ve selektif bir SGLT-2 kompetitif inhibitörüdür. Empagliflozin, periferik dokulara glikoz taşınması için önemli olan diğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve SGLT-2 için SGLT-1 (bağırsakta glikoz absorpsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı) ile karşılaştırıldığında 5.000 kat daha selektiftir. SGLT-2 böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir, buna karşılık diğer dokularda ekspresyonu ya yoktur ya da çok düşüktür. SGLT-2, asıl taşıyıcı olarak, glikozun glomerüler filtrattan tekrar dolaşıma absorpsiyonundan sorumludur. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda daha yüksek miktarlarda glikoz süzülür ve yeniden absorbe edilir.

Empagliflozin, Tip 2 diyabetli hastalarda renal glikozun tekrar absorbsiyonunu azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu gluküretik mekanizma ile uzaklaştırılan glikoz miktarı, kan glikozu konsantrasyonuna ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda SGLT-2 inhibisyonu, idrarla aşırı glikoz atılımına neden olur. Ek olarak, empagliflozin kullanımına başlanması, sodyum atılımını arttırır ve bu durum da osmotik diürez ve intravasküler hacmin azalması ile sonuçlanır.

Tip 2 diyabet hastalarında idrarla glikoz atılımı, empagliflozinin ilk dozunu takiben hemen artar ve 24 saatlik doz aralıkları boyunca devam eder. İdrarla glikoz atılımındaki artış 4 haftalık tedavi döneminin sonunda sağlanır ve empagliflozin 25 mg ile ortalama yaklaşık 78 g/gündür. İdrarla glikoz atılımının artması, tip 2 diyabet hastalarında plazma glikoz düzeylerinin hızla azalmasına yol açar.

Empagliflozin, hem açlık ve hem de tokluk plazma glikoz düzeylerinde iyileşme yapar. Empagliflozinin etki mekanizması, beta hücre fonksiyonundan ve insülin yolağından bağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. Homeostaz Model Değerlendirmesi-β (HOMA-β) dahil, beta hücre fonksiyonunun yerini tutucu (surrogate) göstergelerde iyileşme kaydedilmiştir. Ek olarak, idrarla glikoz atılımı kalori kaybını tetikler, vücutta yağ kaybı ve vücut ağırlığında düşme ile ilişkilidir. Empagliflozin ile gözlenen glikozüri, hafif diürez ile birliktedir ve bu durum kan basıncının sürekli ve orta derecedeki düşmesine katkıda bulunabilir. Empagliflozin ile gözlemlenen glikozüri, natriürez ve osmotik diürez, kardiyovasküler sonlanımların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

Metformin
Metformin, antihiperglisemik etkileri olan bir biguaniddir. Hem bazal hem de postprandiyal plazma glikoz düzeylerini düşürür. İnsülin sekresyonunu stimüle etmez ve bu nedenle hipoglisemi oluşturmaz.

Metformin 3 mekanizma aracılığı ile etki gösterebilir:
•Glikoneojenezi ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glikoz üretimini azaltır •Kaslarda, insülin duyarlılığını arttırarak periferik glikoz alımını ve kullanımını arttırır •İntestinal glikoz absorpsiyonunu geciktirir

Metformin, glikojen sentazı etkileyerek intraselüler glikojen sentezini stimüle eder. Metformin, bugüne kadar bilinen tüm membran glikoz taşıyıcılarının (GLUT) taşıma kapasitesini arttırır.

İnsanlarda, metforminin, glisemi üstündeki etkilerinden bağımsız olarak, lipid metabolizması üzerinde olumlu etkileri vardır. Bu durum, kontrollü, orta veya uzun süreli klinik çalışmalarda terapötik dozlarda gösterilmiştir: Metformin total kolesterolü, LDL kolesterolü ve trigliserit düzeylerini düşürür.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Glisemik kontrolün iyileştirilmesi ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin düşürülmesi Tip 2 diyabet tedavisinin ayrılmaz parçasıdır.

Glisemik etkililik ve kardiyovasküler sonuçlar, Tip 2 diyabeti olan toplam 10.366 hasta, 9 çift kör, plasebo veya aktif kontrollü klinik çalışmada, en az 24 hafta süre ile tedavi edilmiştir. 2.950 hasta metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 3.701 hasta da metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 25 mg kullanmıştır. Bu hastalardan 266’sı metformin + insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin 10 mg ve 264’ü empagliflozin 25 mg almıştır.

Metforminle kombine empagliflozin tedavisi, diğer antidiyabetik ilaçlarla (pioglitazon, sülfonilüre, DPP-4 inhibitörleri ve insülin) birlikte veya bu ilaçlar kullanılmadan, HbA1c’de, açlık plazma glikozunda, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında klinik olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Empagliflozin 25 mg uygulanması, HbA1c düzeyinin %7’nin altına inmesi hedefine ulaşan hastaların oranında daha büyük bir artışla sonuçlanmış ve empagliflozin 10 mg ve plasebo uygulamalarına göre daha az hasta glisemik kurtarmaya ihtiyaç duymuştur. 75 yaşında ve daha yaşlı hastalarda, empagliflozin tedavisi ile HbA1c düzeyinde sayısal olarak daha düşük düşmeler gözlenmiştir. Başlangıç HbA1c düzeylerinin daha yüksek olması, HbA1c düzeylerinde daha fazla düşme ile ilişkilidir. Ek olarak, empagliflozinin standart tedaviye eklenmesi, belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı ve Tip 2 diyabeti olan hastalarda, kardiyovasküler mortaliteyi azaltmıştır.

Metformine, sülfonilüreye, pioglitazona ekleme tedavisi olarak empagliflozin
Metformin, metformin ve bir sülfonilüre veya pioglitazon ve metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin uygulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde ve vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) azalmalarla sonuçlanmıştır (Tablo 3). Ayrıca, açlık plazma glikozunda, sistolik ve diyastolik kan basıncında da plaseboyla karşılaştırıldığında, klinik olarak anlamlı düşmelerle sonuçlanmıştır.

Bu çalışmaların çift kör, plasebo kontrollü uzatmalarında, HbA1c, vücut ağırlığı ve kan basıncındaki düşme, 76. haftaya kadar devam etmiştir.

Tablo 3: 24 hafta süreli plasebo kontrollü çalışmaların etkililik sonuçları

N

HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıçtan olan değişiklik1

Plasebodan olan farklılık1(% 97,5 GA)

N

Başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefine ulaşan hastalar (%)2

N

Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

-1,63* (-2,17, -1,08)

N

Sistolik kan basıncı (mmHg)2

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya göre farklılık1(% 95 GA)

-4,1* (-6,2, -2,1)

-4,8* (-6,9, -2,7)

Metformin ve bir sülfonilürey e ekleme tedavisia

N

HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

-0,64* (-0,79, -0,49)

N

Başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefine ulaşan hastalar (%)2

N

Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

N

Sistolik kan basıncı (mmHg)2

Başlangıç (ortalama)

Bu belge, güvenli el Başlangıca göre değişiklik1

rkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys-3,5

Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA)

-2,7 (-4,6, -0,8)

-2,1 (-4, -0,2)

Empagliflozin

N

HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

N

Başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefine ulaşan hastalar (%)2

N

Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

-2* (-2,78, -1,21)

N

Sistolik kan basıncı (mmHg)2,3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya göre farklılık1(% 95 GA)

-4,2** (-6,94, -1,53)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS)
b Arka planda ek olarak metformin kullanmakta olan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG)
1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir
3 ileri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler
* p değeri<0,0001
** p değeri <0,01
GA: Güven aralığı

Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin metformin ile kombinasyonu Daha önce ilaç tedavisi görmemiş hastalarda empagliflozinin etkililiği ve güvenliliğini değerlendirmek üzere, 24 haftalık faktöriyel tasarımlı bir klinik çalışma yürütülmüştür. Empagliflozin ve metformin kombinasyonu (günde 2 kez verilen 5 mg ve 500 mg; 5 mg ve 1000 mg; 12,5 mg ve 500 mg; 12,5 mg ve 1000 mg), HbA1c değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme (Tablo 4), açlık plazma glikoz değerinde daha fazla azalma (her bir bileşenle karşılaştırıldığında) ve vücut ağırlığında daha fazla düşme sağlamıştır (metformine göre).

Tablo 4: Empagliflozinin metforminle kombinasyonunu bireysel bileşenlerle karşılaştıran 24. haftadaki etkililik sonuçlarıa

Empagliflozin 10 mgb

Empagliflozin 25 mgb

Metforminc

+ Met
1000 mgc

Met

+ Met
1000 mgc

1000 mg

2000 mg

N

163

HbA1c (%)

Bu belge, güve-2,07

HY3ZW56S3k0Q

nli elektronik-1,35

3NRM0Fy

imza ile imzalanm-1,93

Belge Takip

ıştır.-2,08

Adresi:https://ww

-1,75 titck-ebys

Empa ile
karşılaştırma (%95 GA)1

-0,63* (-0,86, -0,4)

-0,72* (-0,96,- 0,49)

-0,57*
(-0,81,-0,34)

-0,72* (-0,95,- 0,48)

Met ile
karşılaştırma (%95 GA)1

-0,79* (-1,03,- 0,56)

-0,33* (-0,56,- 0,09)

-0,75* (-0,98-0,51)

-0,33*
(-0,56,-0,1)

Met= Metformin; empa= Empagliflozin
1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
a Analizler, gözlenen vakalar yaklaşımı kullanılarak tam analiz setinde gerçekleştirilmiştir (TAS) b Metforminle birlikte verildiğinde, günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır
c Günde 2 eşit bölünmüş doz uygulanmıştır
* HbA1c için p≤0,0062
GA: Güven aralığı

Metformin ve linagliptin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda empagliflozin Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozinin gerek 10 mg ve gerekse 25 mg dozları ile tedavi, HbA1c değerleri ve vücut ağırlığında plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşüşler sağlamıştır (Tablo 5). Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikozu, sistolik ve diyastolik kan basıncında da klinik olarak önemli azalmalar ortaya çıkmıştır.

Tablo 5: Metformin ve linagliptin 5 mg ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda plasebo kontrollü çalışmanın 24 haftalık etkililik sonuçları

Empagliflozin6

N

HbA1c (%)3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıçtan değişiklik1

N

Başlangıçta HbA1c ≥7% olan ve HbA1c <7% değerini
sağlayan hastalar (%)2

N

Vücut ağırlığı (kg)3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıçtan değişiklik1

N

SBP (mmHg)4

Başlangıç (ortalama)

Başlangıçtan değişiklik1

1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
2 İstatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürünün parçası değildir.

4 MMRM modeli, lineer kovaryatlar olarak başlangıç SKB (sistolik kan basıncı) ve başlangıç HbA1c değerlerini, başlangıç eGFR değerlerini, coğrafi bölgeyi, tedaviyi, viziti ve sabit etkiler olarak tedavi etkileşmesine göre viziti kapsamıştır.

5 Plasebo grubuna randomize edilen hastalar, metfomine ek olarak plasebo + linagliptin 5 almıştır. 6 Empagliflozin 10 mg veya 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, metformine ek olarak Empagliflozin 10 mg veya 25 mg ve linagliptin 5 mg almıştır.

* p-değeri <0,0001
GA: Güven aralığı

Başlangıç HbA1c değerleri ≥ % 8,5 olan önceden tanımlanmış bir hasta alt grubunda, başlangıç HbA1c değerlerindeki 24. haftadaki düşme, plasebo ile kıyaslandığında, empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg ile %-1,3 olmuştur (p<0,0001).

Metformine eklenen empagliflozin tedavisi ile glimepirid tedavisinin karşılaştırılması- Empagliflozin 24 aylık veri
Tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrolün sağlanamadığı hastalarda, empagliflozin 25 mg’ın etkililik ve güvenliliğini glimepirid ile (günde 4 mg’a kadar) karşılaştıran bir çalışmada, günlük empagliflozin tedavisi, glimepiride göre, HbA1c düzeyinde üstün şekilde azalma ile sonuçlanmış (Tablo 6) ve açlık plazma glikozu değerlerinde klinik olarak anlamlı bir düşme sağlamıştır. Günlük empagliflozin tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığında, sistolik ve diyastolik kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha düşük oranda hasta hipoglisemik olay yaşamıştır (empagliflozin için % 2,5, glimepirid için % 24,2, p<0,0001).

Tablo 6: Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve glimepiridi karşılaştıran aktif kontrollü bir çalışmada 104. hafta etkililik sonuçlarıa

Empagliflozin 25 mg

N

HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Glimepiride göre farklılık1(% 97,5 GA)

-0,11* (-0,2, -0,01)

N

Başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan ve HbA1c düzeyi <% 7 hedefine ulaşan hastalar (%)2

N

Vücut ağırlığı (kg)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Glimepiride göre farklılık1(% 97,5 GA)

-4,46** (-4,87,-4,05)

N

Sistolik kan basıncı (mmHg)3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Glimepiride göre farklılık1(% 97,5 GA)

-5,6** (-7, -4,2)

a Glisemik kurtarma tedavisi öncesinde, ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak yapılan analizin tam seti (TAS)

1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir parçası olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3 İleri taşınan son gözlem, antihipertansif kurtarmanın sansürlenmesinden sonraki değerler * ”Daha aşağı olmama” için p değeri<0,0001; üstünlük için p değeri=0,0153
** p değeri<0,0001
GA: Güven aralığı

İnsülin tedavisine ekleme

Çoklu günlük insülin tedavisine ekleme tedavisi olarak empagliflozin
Metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük insüline eklenen empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği, 52 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Başlangıçtaki ilk 18 hafta ve son 12 hafta boyunca insülin dozu stabil tutulmuş, ancak,19-40 haftaları arasında preprandiyal glikoz düzeyleri <100 mg/dl [5,5 mmol/L] ve postprandiyal glikoz düzeyleri <140 mg/dl [7,8 mmol/L] olacak şekilde ayarlanmıştır.

18. haftada, empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır (Tablo 7).

52. haftada empagliflozin ile tedavi, plasebo ile karşılaştırıldığında, HbA1c düzeyinde ve insülin kullanımında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamış ve vücut ağırlığını düşürmüştür.

Tablo 7: Plasebo kontrollü bir çalışmada metforminle birlikte uygulanan çoklu günlük dozlarda insüline eklenen empagliflozin tedavisi için 18. ve 52. haftalardaki etkililik sonuçları

N

18. haftada HbA1c (%)a

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA)

-0,41*
(-0,61, -0,21)

-0,45*
(-0,65, -0,25)

N

52. haftada HbA1c (%)b

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya görefarklılık1 (% 97,5 GA)

-0,37**
(-0,67, -0,08)

-0,45*
(-0,74, -0,16)

N

Başlangıç HbA1c düzeyi

≥% 7 olan ve 52. haftada

HbA1c düzeyi <% 7

hedefine ulaşan hastalar

(%)b,2

N

52. haftada insülin dozu (IU/gün)b,3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya görefarklılık1 Bu belg

ğrulama Kodu: 1ZW56Q3NRZmxXSHY3ZW5 (%97,5 GA)

ile imzalanmıştır.-12,61**

-15,09**
rkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys (-23,79,-6,4)

N

52. haftada vücut ağırlığı (kg)b

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya görefarklılık1 (% 97,5 GA)

-2,89*
(-4,29, -1,49)

-2,37*
(-3,75, -0,98)

a Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (TAS, İTSG)
b Ek metformin arkaplan tedavisi uygulanan hastalar için alt grup analizleri (PPS-tamamlayıcılar, İTSG) 1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
2 Sıralı doğrulama testi prosedürünün bir kısmı olarak istatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir 3 19-40 haftalar: Önceden tanımlanmış hedef glikoz düzeylerini (açlık <100 mg/dl (5,5 mmol/L), tokluk <140 mg/dl (7,8 mmol/L) sağlayacak insülin doz ayarlaması, hedefe yönelik tedavi rejimi
*p değeri ≤ 0,0005
** p değeri < 0,005
GA: Güven aralığı

Bazal insüline ekleme tedavisi olarak empagliflozin
Metforminle uygulanan bazal insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği, 78 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. İlk 18 hafta süresince insülin dozu stabil tutulmuş, ancak, takip eden 60 hafta boyunca açlık plazma glikoz düzeyi <110 mg/dl olarak sağlanacak şekilde ayarlanmıştır.

Empagliflozin, 18. haftada, HbA1c düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı iyileşme sağlamıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, empagliflozin ile tedavi edilen ve başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan hastaların daha büyük bir oranı <% 7 HbA1c hedefine ulaşmıştır (Tablo 8).

78. haftada, empagliflozinin HbA1c düzeyini düşürücü ve insülin kullanımını azaltıcı etkisi sürmüştür. Ayrıca, empagliflozin, açlık plazma glikozu, vücut ağırlığı ve kan basıncında da düşme oluşturmuştur.

Tablo 8: Plasebo kontrollü bir çalışmanın 18 ve 78. haftasında metforminle uygulanan bazal insülin tedavisine eklenen empagliflozin tedavisinin etkililik sonuçlarıa

Plasebo

Empagliflozin 10 mg 107

Empagliflozin 25 m 99

N

18. haftada HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya göre farklılık1 (% 97,5 GA)

0,54* (-0,77, -0,3)

-0,63* (-0,88, -0,39)

N

78. haftada HbA1c (%)

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik1

Plaseboya göre farklılık1(% 97,5 GA)

N

78. haftada bazal insülin dozu (IU/gün)

Başlangıç (ortalama)

le imzalanmıştır.-2,07

GA)

a Ek metformin arka plan uygulanmakta olan hastalar için tam analiz seti alt grup analizi – Glisemik kurtarma tedavisinden önce ileri taşınan son gözlem (İTSG) kullanılarak tamamlayanlar
1 Başlangıç değeri için uyarlanmış ortalama
*p değeri<0,0001
** p değeri ≤0,025

Metformine ekleme tedavisi olarak empagliflozin ve linagliptin
Yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yürütülen bir çift-kör çalışmada, metformine eklenen empagliflozinin her iki dozu + linagliptin tedavisi, HbA1c değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı (p<0,0001) düşme (başlangıca göre değişiklik: empagliflozin 10 mg + linagliptin 5 mg için % -1,08, empagliflozin 25 mg + linagliptin 5 mg için % -1,19, linagliptin 5 mg için % -0,7) sağlamıştır. Linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında, her iki empagliflozin dozu + linagliptin 5 mg, açlık plazma glikozunda ve kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı azalmalar sağlamıştır. Her iki doz da, vücut ağırlığında kg ve % değişiklik olarak belirtilen, istatistiksel olarak anlamlı, benzer düşmeler göstermiştir. Linagliptin 5 mg ile kıyaslandığında, başlangıç HbA1c düzeyi ≥% 7 olan ve empagliflozin + linagliptin ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir oranı <% 7 HbA1c hedefine ulaşmıştır. HbA1c düzeyinde klinik olarak anlamlı düşmeler, 52 hafta boyunca devam etmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak günde bir kez empagliflozin uygulamasına karşı günde iki kez empagliflozin uygulaması
Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda, ekleme tedavisi olarak günde iki kez uygulanan empagliflozine karşı günde bir kez empagliflozin uygulamasının (günlük 10 mg ve 25 mg dozları) etkililiği ve güvenliliği, 16 hafta süreli bir çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. 16 hafta süreli tedaviden sonra, plaseboyla karşılaştırıldığında, tüm empagliflozin tedavileri HbA1c düzeylerinde başlangıca göre anlamlı düşmeler (toplam ortalama % 7,8) sağlamıştır. Metformin arka plan tedavisine eklenen empagliflozinin günde bir kez doz rejimine karşı, günde iki kez doz rejimi HbA1c düzeylerinde karşılaştırılabilir düşmelere yol açmıştır. HbA1c düzeylerindeki tedavi farklılığı, başlangıçtan 16. haftaya kadar; günde iki kez empagliflozin 5 mg dozuna karşı günde bir kez 10 mg dozu için % -0,02 (% 95 GA -0,16, 0,13) ve günde iki kez empagliflozin 12,5 mg dozuna karşı günde bir kez 25 mg dozu için de %-0,11 (% 95 GA -0,26, 0,03) olmuştur.

Kardiyovasküler sonuçlar
Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, tip 2 diyabeti ve belirlenmiş kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, standart tedaviye ek olarak empagliflozin 10 mg ve 25 mg havuzlanmış dozları plasebo ile karşılaştırılmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiş (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63, ortalama HbA1c % 8,1’dir ve hastaların % 71,5’i erkektir. Başlangıçta, hastaların % 74’ü metformin, % 48’i insulin, % 43’ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısında (% 52,2) eGFR 60-90 ml/dk/1,73 m2, % 17,8’inde 45-60 ml/dk/1,73 m2, % 7,7’sinde 30-45 ml/dk/1,73 m2 idi.

12. haftada başlangıç düzeyi ile kıyaslandığında HbA1c’de uyarlanmış ortalama (SE) iyileşme plasebo grubunda % 0,11 (0,02), empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında sırasıyla % 0,65 (0,02) ve % 0,71 (0,02) olarak gözlemlenmiştir. İlk 12 haftadan sonra glisemik kontrol araştırılan tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle 94. haftada etki azalarak, uyarlanmış ortalama (SE) HbA1c değerindeki iyileşme, plasebo grubunda % 0,08 (0,02); empagliflozin 10 ve 25 mg gruplarında, sırasıyla, % 0,5 (0,02) ve % 0,55 (0,02) olarak saptanmıştır.

Empagliflozin, primer kombine sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmenin önlenmesinde, plaseboya göre üstün bulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümde anlamlı bir azalma ile sağlanmış, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede anlamlı bir değişiklik olmamıştır. Kardiyovasküler ölümdeki azalma empagliflozin 10 mg ve empagliflozin 25 mg için karşılaştırılabilir bulunmuştur (Şekil 1) ve genel sağ kalım süresindeki iyileşme ile de doğrulanmıştır (Tablo 9). EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozinin kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmede primer birleşik sonlanım noktası üzerindeki etkisi, glisemik kontrolden veya renal fonksiyonundan (eGFR) büyük ölçüde bağımsız olmuştur ve genel olarak 30 ml/dakika/1,73m2 eGFR değerine kadar inen eGFR kategorileri arasında tutarlı olmuştur.

Kardiyovasküler mortaliteyi önlemedeki etkililiği, DPP-4 inhibitörü ile birlikte empagliflozin kullanan hastalarda veya siyah ırktan olanlarda tam olarak belirlenmemiştir, çünkü bu grupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsilleri sınırlıdır.

Tablo 9: Primer kompozit sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortalitea

N

İlk KV ölüm, fatal olmayan MI veya fatal olmayan inme olayına kadar geçen süre N(%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95,02 GA)

Üstünlük için p değeri

KV ölüm N (%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)

p değeri

Fatal olmayan MI N (%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)

p değeri

Fatal olmayan inme N (%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)

p değeri

Tüm nedenlere bağlı mortalite N (%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)

p değeri

KV olmayan mortalite N (%)

Tehlike oranı, plaseboya karşı (% 95 GA)

KV: Kardiyovasküler, MI: Miyokard enfarktüsü
a Tedavi edilmiş set, yani çalışma ilacından en az 1 doz almış olan hastalar
b Empagliflozin 10 mg ve 25 mg’ın havuzlanmış dozları
*Çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize dahil edildiğinden, anlamlılık için 0,0498’den düşük bir p değerine karşılık gelen bir iki yanlı % 95,02 güven aralığı uygulanmıştır.

Şekil 1 EMPA-REG OUTCOME çalışmasında ilk kardiyovasküler ölüme kadar geçen zaman

Her bir empagliflozin dozuna karşılık plasebo

plasebo

P= 0.0016
Tehlike oranı (%95 GA):
0,65 (0,50 , 0,85)

P= 0.0001
Tehlike oranı (%95 GA):
0.59 (0,45 , 0,77)

EMPAGLIFLOZIN 10 mg EMPAGLIFLOZIN 25 mg Plasebo

Hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği

Hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği
EMPA-REG OUTCOME çalışmasında, empagliflozin, plaseboya kıyaslandığında, hastanede yatmayı gerektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empagliflozin % 2,7; plasebo % 4,1; Tehlike Oranı 0,65, % 95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati
UEMPA-REG OUTCOME çalışmasında, ilk nefropati olayına kadar geçen süre açısından, empagliflozine (% 12,7) karşı plasebo (% 18,8) için Tehlike Oranı, 0,61 (% 95 GA 0,53, 0,7) bulunmuştur.

Buna ek olarak, empagliflozin, başlangıçta makro-albuminürisi bulunan hastalarda, plaseboya (% 28,8), kıyasla, daha yüksek (Tehlike Oranı % 1,82, % 95 GA 1,4, 2,37) uzun süreli normo-albuminüri veya mikroalbuminüri (% 49,7)görülmüştür.

2 saatlik postprandiyal glikoz
Metformin veya metformin + sülfonilüre tedavisine eklenen empagliflozin ile yapılan tedavi, 24. haftadaki 2 saatlik postprandiyal glikoz değerinde (yemek tolerans testi) klinik olarak anlamlı iyileşme ile sonuçlanmıştır (metformine ekleme tedavisi, plasebo: +5,9 mg/dl, empagliflozin 10mg: -46mg/dl, empagliflozin 25 mg: -44,6 mg/dl; metformin + sülfonilüreye ekleme tedavisi, plasebo: -2,3 mg/dl, empagliflozin 10 mg: – 35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: -36,6 mg/dl).

Başlangıç HbA1c düzeyleri ≥% 9 olan hastalar
Başlangıç HbA1c düzeyleri ≥% 9 olan hastaların önceden tanımlanmış analizinde, metformine eklenen empagliflozin 10 mg veya 25 mg, 24. haftada HbA1c düzeylerinde istatistiksel olarak Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

anlamlı azalmalarla sonuçlanmıştır (başlangıca göre uyarlanmış ortalama değişiklik, empagliflozin 25 mg için: % -1,49, empagliflozin 10 mg için: % -1,4 ve plasebo için: % -0,44).

Vücut ağırlığı
4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden tanımlanmış havuz analizinde, empagliflozin tedavisi (hastaların % 68’i arka plan tedavisi olarak metformin almaktaydı) 24. haftada, plasebo ile karşılaştırıldığında, vücut ağırlığında azalma ile sonuçlanmış (empagliflozin 10 mg için -2,04 kg, empagliflozin 25 mg için -2,26 kg ve plasebo için -0,24 kg) ve bu etki 52 haftaya kadar sürmüştür (empagliflozin 10 mg için -1,96 kg, empagliflozin 25 mg için -2,25 kg ve plasebo için -0,16 kg).

Kan basıncı
Tip 2 diyabetli ve yüksek kan basıncına sahip, farklı antidiyabetik ve 2 taneye kadar antihipertansif tedavi almakta olan hastalarda yürütülen, 12 hafta süreli bir çift kör, plasebo kontrollü çalışmada, empagliflozinin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Günde bir kez empagliflozin tedavisi, HbA1c düzeylerinde ve 24 saatlik ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında (ambulatuvar kan basıncı izlemi ile tayin edilmiştir) istatistiksel olarak anlamlı iyileşmelerle sonuçlanmıştır (Tablo 10). Empagliflozin tedavisi oturma pozisyonundaki sistolik ve diyastolik kan basıncında düşme sağlamıştır.

Tablo 10: Tip 2 diyabeti olan ve kan basıncı kontrol edilemeyen hastalarda empagliflozinin 12 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmadaki etkililik sonuçlarıa

N

12. haftada HbA1c (%)1

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik2

Plaseboya göre farklılık1 (% 95 GA)

-0,62* (-0,72, -0,52)

-0,65* (-0,75, -0,55)

12. haftada 24 saatlik sistolik kan basıncı3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik4

Plaseboya göre farklılık4 (% 95 GA)

-3,44* (-4,78, -2,09)

-4,16* (-5,5, -2,83)

12. haftada 24 saatlik diyastolik kan basıncı3

Başlangıç (ortalama)

Başlangıca göre değişiklik5

Plaseboya göre farklılık5 (% 95 GA)

-1,36** (-2,15,-0,56)

-1,72* (-2,51, -0,93)

5 Başlangıç diyastolik kan basıncı, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR, coğrafi bölge ve antihipertansif ilaç sayısına göre uyarlanmış ortalama
* p değeri<0,0001
** p değeri < 0,001
GA: Güven aralığı

4 plasebo kontrollü çalışmanın önceden belirlenmiş, havuzlanmış analizinde, 24. haftada, plasebo (-0,5 mmHg) ile karşılaştırıldığında, empagliflozin tedavisi (hastaların % 68’i arka planda metformin tedavisi almaktadır), sistolik (empagliflozin 10 mg için -3,9 mmHg, empagliflozin 25 mg için -4,3 mmHg) ve diyastolik kan basıncını (empagliflozin 10 mg için -1,8 mmHg, empagliflozin 25 mg için -2 mmHg) düşürmüştür, bu etki 52. haftaya kadar sürmüştür.

Metformin
Prospektif randomize (UKPDS) çalışma, tip 2 diyabette sıkı kan glikozu kontrolünün uzun dönemdeki yararlarını ortaya koymuştur. Fazla kilolu olan ve tek başına diyetle başarısız olduktan sonra metformin ile tedavi edilen kişilerde elde edilen sonuçların analizleri şunları göstermiştir:
•Diyabetle ilişkili herhangi bir komplikasyon açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma, metformin grubunda 29,8 olay/1.000 hasta yılı iken, tek başına diyet grubunda 43,3 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,0023) ve sülfonilüre ile insülin monoterapisi gruplarının kombinasyonu ile 40,1 olay/1.000 hasta yılı; (p=0,0034),
•Diyabetle ilişkili herhangi bir mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: metformin 7,5 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet 12,7 olay/1.000 hasta yılı, p=0,017 •Genel mortalite açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: Metformin 13,5 olay/1.000 hasta yılı iken, tek başına diyet ile: 20,6 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,011) ve sülfonilüre ile insülin monoterapi gruplarının kombinasyonu ile 18,9 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,021),
•Miyokard enfarktüsü açısından mutlak riskte anlamlı bir azalma: Metformin 11 olay/1.000 hasta yılı, tek başına diyet: 18 olay/1.000 hasta yılı, (p=0,01).

Pediyatrik popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı, tip 2 diyabette pediyatrik popülasyonun tüm alt tiplerinde SYNJARDY ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bölüm 4.2’ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

SYNJARDY
Sağlıklı kişilerde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmalarının sonuçları SYNJARDY (empagliflozin/metformin hidroklorür) 5 mg/850 mg, 5 mg/1.000 mg, 12,5 mg/850 mg ve 12,5 mg/1.000 mg kombine tabletlerin, ayrı ayrı tabletler şeklinde alınan empagliflozin ve metforminin karşılık gelen dozlarda eş zamanlı uygulanması ile biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir.

Empagliflozin/metformin 12,5 mg/1.000 mg dozunun tokluk koşullarında uygulanması, açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerinde % 9 ve Cmaks değerinde % 28 azalma oluşturmuştur. Açlık koşullarıyla karşılaştırıldığında, metformin için, EAA değeri % 12 ve Cmaks değeri % 26 azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin ve metformin üzerindeki gözlenen

etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bununla birlikte, metformin yiyeceklerle birlikte önerildiği için, SYNJARDY de yiyeceklerle birlikte önerilmiştir.

İzleyen ifadeler SYNJARDY formülündeki her bir aktif maddenin farmakokinetik özelliklerini yansıtır.

Genel özellikler

Empagliflozin

Emilim:
Empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda ayrıntılı olarak incelenmiştir. Empagliflozin, oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir, pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı, dozun verilmesinden sonra, medyan tmaks 1,5 saattir. Sonrasında, hızlı bir dağılım fazı ile plazma konsantrasyonları bifazik tarzda azalır, terminal faz görece olarak yavaştır. Kararlı durum ortalama plazma EAA ve Cmaks değerleri, günde bir kez empagliflozin 10 mg için sırası ile 1.870 nmol.sa/L ve 259 nmol/L ve günde bir kez empagliflozin 25 mg için 4.740 nmol.sa/L ve 687 nmol/L’dir. Sistemik empagliflozin maruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri zamana göre lineer farmakokinetiği düşündürecek şekilde benzerdir. Sağlıklı gönüllülerle tip 2 diyabeti olan hastalar arasında, empagliflozinin farmakokinetiği açısından, klinik olarak anlamlı bir farklılık yoktur.

Günde iki kez 5 mg ve günde bir kez 10 mg empagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde karşılaştırılmıştır. Empagliflozinin 24 saat boyunca genel maruziyeti (EAAss), günde iki kez 5 mg ve günde bir kez 10 mg empagliflozin uygulamaları arasında benzerdir. Beklendiği gibi, günde iki kez 5 mg uygulama, günde bir kez 10 mg empagliflozin uygulaması ile karşılaştırıldığında, daha düşük bir Cmaks ve daha yüksek bir çukur plazma empagliflozin konsantrasyonu (Cmin) ile sonuçlanmıştır.

Empagliflozin 25 mg’ın yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra verilmesi maruziyette hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır: Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAA yaklaşık % 16 ve Cmaks yaklaşık % 37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin farmakokinetiğine gözlenen etkisi, klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empagliflozin yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir. SYNJARDY (empagliflozin/metformin) kombine tabletler de yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekle birlikte verildiğinde benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Dağılım:
Popülasyon farmakokinetiği analizlerine dayanarak, dağılımın görünür kararlı durum hacmi 73,8 L olarak tahmin edilmiştir. Oral [14C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, eritrosit partitisyonu yaklaşık % 37 ve plazma proteinlerine bağlanma oranı % 86 olmuştur.

Biyotransformasyon:
İnsan plazmasında empagliflozinin, ilaçla ilişkili toplam materyalin en az % 10’u şeklinde tanımlanan herhangi bir majör metaboliti tespit edilmemiştir ve en fazla bulunan metabolitler, üç glukuronid konjügatıdır (2-, 3- ve 6-O-glukuronid). In vitro çalışmalar, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5′-difosfo-glukuronosiltransferazlar olan

Eliminasyon:
Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, empagliflozinin görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrünün 12,4 saat ve görünür oral klirensin 10,6 L/sa olduğu tahmin edilmiştir. Empagliflozinin oral klirensi için kişiler-arası ve rezidüel değişkenlikler, sırası ile % 39,1 ve % 35,8’dir. Günde bir doz uygulama ile, empagliflozinin kararlı durum plazma konsantrasyonuna 5. dozda ulaşılır. Yarılanma ömrü ile tutarlı şekilde, kararlı durumda plazma EAA açısından % 22’e kadar birikim görülür. Oral [14C]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık % 96’sı feçesle (% 41) veya idrarla (% 54) elimine edilir. Feçese geçen ilaçla ilgili radyoaktivitenin büyük kısmı ve idrara geçen ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum
Empagliflozin doğrusal farmakokinetik profil gösterir. Metformin doğrusal olmayan farmakokinetik profil gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek Yetmezliği:
Hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi <30-<90 ml/dk) ve böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri, sırası ile, yaklaşık olarak % 18, % 20, % 66 ve % 48 artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarla, böbrek yetmezliği/son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda benzerdir. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kabaca % 20 oranında daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, empagliflozinin görünür oral klirensinin, düşen kreatinin klirensi ile birlikte düştüğünü ve bunun sonucu olarak ilaç maruziyetinin arttığını göstermiştir.

Karaciğer Yetmezliği:
Child-Pugh sınıflandırmasına göre hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değerleri, sırası ile, yaklaşık % 23, % 47 ve % 75 ve Cmaks değerleri, sırası ile, yaklaşık % 4, % 23 ve % 48 oranında artmıştır.

Vücut kitle indeksi:
Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, vücut kitle indeksinin empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Bu analizde, vücut kitle indeksi 25 kg/m2 olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, vücut kitle indeksleri 30, 35 ve 45 kg/m2 olan gönüllülerde, EAA sırası ile % 5,82, % 10,4 ve % 17,3 oranında daha düşük tahmin edilmiştir.

Cinsiyet:
Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, cinsiyetin empagliflozin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Irk:
Popülasyon farmakokinetik analizlerinde EAA, vücut kitle indeksi 25 kg/m2 olan Asyalılarda, vücut kitle indeksi 25 kg/m2 olan Asyalı olmayanlara göre, % 13,5 oranında daha yüksek tahmin edilmiştir.

Geriyatrik popülasyon:
Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empagliflozinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik bir Faz I çalışması empagliflozinin (5mg, 10mg ve 25mg) Tip 2 diabetes mellitusu olan çocuklar ve adölesanlardaki (≥10 – <18 yaş) farmakokinetiğini ve farmakodinamiğini incelemiştir. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar erişkin gönüllülerde bulunan yanıtlarla tutarlıdır.

Metformin

Emilim
Metforminin oral doz uygulamasından sonra, tmaks değerine 2,5 saatte ulaşılır. 500 mg veya 850 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı, sağlıklı gönüllülerde yaklaşık % 50-60’tır. Oral bir dozdan sonra, feçeste elde edilen absorbe edilmemiş fraksiyonun oranı % 20-30’dur. Oral uygulama sonrasında metforminin absorbsiyonu tam değildir ve doyurulabilir. Metformin absorbsiyonunun farmakokinetiğinin non-lineer olduğu varsayılır. Önerilen metformin dozlarında ve dozlama programında, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24-48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 mikrogram/ml’den düşüktür. Kontrollü klinik çalışmalarda, metforminin maksimum plazma düzeyleri (Cmaks), maksimum dozlarda bile, 5 mikrogram/ml’yi aşmamıştır.

Yiyecekler, metformin absorbsiyonunun miktarını azaltır ve hafif oranda geciktirir. 850 mg metformin HCl uygulanmasından sonra, % 40 oranında daha düşük pik plazma konsantrasyonu, EAA’da % 25 azalma ve pik plazma konsantrasyonuna kadar geçen zamanda 35 dakikalık bir uzama gözlenmiştir. Bu azalmaların klinik anlamı bilinmemektedir.

Dağılım
Plazma proteinlerine bağlanma ihmal edilebilir oranlardadır. Metformin eritrositlere partisyon gösterir. Kan piki plazma pikinden daha düşüktür ve yaklaşık olarak aynı zamanda oluşur. Büyük olasılıkla eritrositler ikincil bir dağılım kompartmanını temsil eder. Ortalama dağılım hacmi (Vd) 63-276 L arasındadır.

Biyotransformasyon
Metformin değişmeden idrarla atılır. İnsanlarda metaboliti tanımlanmamıştır.

Eliminasyon
Metforminin renal klirensi >400 ml/dk’dır, metforminin glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon ile elimine edildiğini gösterir. Oral dozu takiben, görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6,5 saattir.

Renal fonksiyonlar bozulduğu zaman, renal klirensi kreatinin oranında azalır ve dolayısı ile

Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediyatrik popülasyon:
Tek doz çalışması: Metformin hidroklorür 500 mg tek dozundan sonra, pediyatrik hastalarda, erişkin sağlıklı gönüllülerde gözlenen farmakokinetik profilin benzeri görülmüştür.

Çoklu doz çalışması: Pediyatrik hastalarda 7 gün süre ile, günde iki kez 500 mg tekrarlı doz uygulanmasından sonra, diyabetik erişkinlerde 14 gün süre ile günde iki kez 500 mg tekrarlı doz uygulaması ile karşılaştırıldığında, pik plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve sistemik maruziyet (EAA0-t), sırası ile, yaklaşık olarak % 33 ve % 40 oranında düşmüştür. Doz, bireysel glisemik kontrole göre ayarlandığında bu durumun klinik önemi sınırlıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Empagliflozin ve metformin
Genel toksisite çalışmaları, empagliflozin ve metformin kombinasyonu ile sıçanlarda, 13 haftaya kadar süreyle yapılmış ve tek başına empagliflozin ve metformin için belirlenmiş olanlara ek hiçbir hedef organ saptanmamıştır. Renal fizyoloji, elektrolit dengesi ve asit/baz durumu üzerine etkiler gibi bazı cevaplar kombinasyon tedavisi ile artmıştır. Ancak, sadece hipokloremi, empagliflozin ve metforminin önerilen maksimum dozlarıyla oluşan klinik EAA maruziyetinin, sırasıyla, yaklaşık 9 ve 3 katı maruziyette advers olarak kabul edilmiştir.

Gebe sıçanlarda yapılan bir embriyofetal gelişim çalışması, birlikte kullanılan empagliflozin ve metformine bağlanabilecek herhangi bir teratojenik etkiyi göstermemiştir. Bu çalışmadaki maruziyet düzeyleri, empagliflozinin en yüksek dozu için geçerli klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 14 katı ve metforminin 2000 mg dozu için geçerli klinik EAA maruziyetinin 4 katıdır.

Empagliflozin
Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarına dayanan klinik dışı veriler, insanlara özgü bir tehlikeyi göstermemiştir.

Kemirgenlerde ve köpeklerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empagliflozinin klinik dozunun 10 katı ve daha üstündeki dozlarda toksisite belirtileri gözlenmiştir. Toksisitenin büyük kısmı, idrarla glikoz kaybı ve elektrolit dengesizlikleriyle ilişkili sekonder farmakoloji ile tutarlıdır ve şunları da içerir: Vücut ağırlığında ve vücut yağında azalma, yiyecek tüketiminin artması, diyare, dehidratasyon, serum glikozunda düşme, protein metabolizması ve glikoneojenezin arttığını gösteren diğer serum parametrelerinde artışlar, poliüri ve glikozüri gibi idrarla ilgili değişikler, böbrekler ile bazı yumuşak ve vasküler dokuların mineralizasyonu dahil mikroskopik değişiklikler. Bazı türlerde böbreklerde gözlenen abartılı farmakolojik etkilerin mikroskobik kanıtları arasında tübüler dilatasyon ve tübüler ve pelvik mineralizasyon bulunur ve empagliflozinin klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 4 katı maruziyet düzeylerinde ve 25 mg dozla ortaya çıkmıştır.

Empagliflozin genotoksik değildir.

2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında empagliflozin, dişi sıçanlarda, en yüksek doz olan 700 mg/kg/gün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Bu doz, empagliflozinin maksimum klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 72 katına karşılık gelmektedir. Erkek sıçanlarda, en yüksek dozda, mezenterik lenf düğümlerinin selim vasküler proliferatif lezyonları

yaklaşık 26 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozlarında böyle bir etki gözlenmemiştir. Testislerdeki interstisyel hücre tümörleri, sıçanlarda, 300 mg/kg/gün ve daha üstündeki dozlarda daha yüksek insidanslarda gözlenmiştir, ancak, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 18 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozlarında görülmemiştir. Her iki tümör tipi de sıçanlarda yaygındır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez.

Dişi farelerde, empagliflozin, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık gelen 1.000 mg/kg/gün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Empagliflozin, erkek farelerde 1.000 mg/kg/gün dozda renal tümörleri indüklemiştir, ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozda bu etki gözlenmemiştir. Bu tümörlerin oluşum mekanizması, erkek farede böbrek patolojisine bağlı doğal predispozisyonuna ve metabolik yolağa bağlıdır ve insanlardaki durumu yansıtmaz. Erkek fare böbrek tümörlerinin insanlarla ilişkili olmadığı düşünülmüştür.

İnsanlarda terapötik dozlardan sonra meydana gelen maruziyet miktarına uygun maruziyetlerde, empagliflozinin fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde advers bir etki ortaya çıkmamıştır. Organogenezis sırasında uygulanan empagliflozin teratojenik değildir. Empagliflozin sıçanlarda, sadece maternal toksik dozlarda, kaburga kemiklerinde eğriliğe ve tavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

Sıçanlarda, prenatal ve postnatal toksisite çalışmalarında, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katına karşılık gelen maternal maruziyetlerde, yavruların kilo almasında azalma gözlenmiştir. Empagliflozinin maksimum klinik maruziyetine eşdeğer olan sistemik maruziyetlerde böyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi belli değildir.

Genç sıçanlarda yürütülen bir toksisite çalışmasında, empagliflozin doğumdan sonraki 21. günden 90. güne kadar uygulandığında, advers olmayan, minimal-hafif renal tübüler ve pelvik dilatasyon, sadece 100 mg/kg/gün dozda (maksimum klinik doz olan 25 mg’ın yaklaşık 11 katı) görülmüştür. Bu bulgular, 13 haftalık ilaç uygulanmayan kendine gelme periyodundan sonra yok olmuştur.

Metformin
Konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi çalışmalarında elde edilen preklinik veriler, insanlara özel bir tehlikeyi göstermemiştir. Wistar Hannover sıçanlarına verilen, 500 mg/kg/gün doz seviyelerinde (bu doz metforminin insanlar için önerilen maksimum metformin dozunun 7 katına tekabül eder) metformin ile, iskelet malformasyonlarının sayısında artışla ortaya çıkan teratojenite gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Film kaplama
Hipromelloz
Makrogol 400
Titanyum dioksit (E171)
Talk
Demir oksit sarı (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

36 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25⁰C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

60 film kaplı tablet içeren, karton kutu içinde PVC/ PVDC/alüminyum perfore birim doz blisterleri ile piyasaya verilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş.
Esentepe Mah. Harman 1 Sok.
Nidakule Levent No: 7/9 Kat: 15
34394 Şişli / İstanbul
Tel: (0 212) 329 1100
Faks: (0 212) 329 1101

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 18.12.2018
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ