REVLIMID 10 MG 21 SERT KAPSUL

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

REVLİMİD 10 mg sert kapsül
Sitotoksik

Etkin madde:
Her bir sert kapsül 10 mg lenalidomid içerir.

Yardımcı madde(ler):
Laktoz anhidr 294 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Sert kapsül

Üzerinde “REV 10 mg” baskılı mavi-yeşil/soluk sarı kapsül

4.1 Terapötik endikasyonlar

Multipl Miyelom (MM)
REVLİMİD, otolog kök hücre transplantasyonu uygulanmış olan yeni tanı multipl miyelomlu yetişkin hastaların idame tedavisinde monoterapi olarak endikedir.

REVLİMİD, kök hücre transplanstasyonuna uygun olmayan, daha önceden tedavi olmamış multipl miyelomlu yetişkin hastaların tedavisinde deksametazon veya bortezomib ve deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2).

REVLİMİD, daha önce en az bir tedavi almış yetişkin hastalarda multipl miyelomun tedavisi için deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.

Miyelodisplastik Sendrom (MDS)
REVLİMİD, izole delesyon 5q sitogenetik anormalliğiyle ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlar nedeniyle transfüzyona bağımlı anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için diğer tedavi seçenekleri yetersiz kaldığında veya elverişsiz olduğunda monoterapi olarak endikedir.

Mantle Hücreli Lenfoma (MHL)
REVLİMİD, nüks veya dirençli mantle hücreli lenfomalı yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi

1

olarak endikedir (bakınız bölüm 4.4 ve 5.1).

Foliküler lenfoma
REVLİMİD, daha önce tedavi almış foliküler lenfomalı (Derece 1 – 3a) yetişkin hastaların tedavisi için rituksimab (anti-CD20 antikoru) ile kombinasyon halinde endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

REVLİMİD tedavisi, anti-kanser tedavilerinin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından yönetilmelidir (bakınız bölüm 4.4).

Aşağıda tanımlanan tüm endikasyonlar için:
•Doz, klinik ve laboratuvar bulgularına göre değiştirilir (bakınız bölüm 4.4),
•Tedavi sırasında ve tedaviye tekrar başlandığında, REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3.

veya 4. derece trombositopeni, nötropeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için doz ayarlamaları önerilmektedir,
•Nötropeni durumunda, hastanın tedavisinde büyüme faktörlerinin kullanımını göz önünde bulundurulmalıdır,
•Eğer unutulan dozdan sonra 12 saatten az bir süre geçmişse, hasta dozu alabilir. Eğer bir dozun alınması normal zamanından 12 saatten fazla gecikmişse, hasta bu dozu almamalı; fakat bir sonraki dozu ertesi gün normal zamanında almalıdır.

Multipl Miyelom
Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom

• Otolog kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda hastalık progresyonuna kadar deksametazon ile REVLİMİD kombinasyonu

Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 109/L, ve/veya trombosit sayısı < 50 x 109/L ise REVLİMİD tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz

•REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

•Önerilen deksametazon dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg’dır. Hastalar, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar lenalidomid ve deksametazon tedavisine devam edebilirler.

•Doz azaltma basamakları:

2

Doz düzeyi -5

Gün aşırı 5 mg

Geçerli değil

a Doz azaltma her iki ürün için bağımsız olarak yapılabilir

Trombositopeni

≥50 x 109/L’ye döner ise

Tedavi siklusunun geri kalanı için REVLİMİD dozajı durdurulura

REVLİMİD tedavisine bir sonraki siklusta daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

≥1,0 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

REVLİMİD tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

REVLİMİD tedavisine günde bir defa doz

düzeyi -1’den tekrar başlanır.

Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte ≥0,5 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

aEğer herhangi bir doz düzeyinde nötropeni tek toksisite ise hekimin kararına göre granülosit koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve REVLİMİD doz düzeyi korunur.

3

REVLİMİD ile kombinasyon halinde uygulanan tıbbi ürünlerin dozu, kullanım süresi ve doz ayarlamaları ile ilgili ilave bilgi için Bölüm 5.1 ve ilgili tıbbi ürünlerin Kısa Ürün Bilgileri’ne bakınız.

21 günlük sekiz tedavi siklusuna kadar (24 haftalık ilk tedavi) önerilir.

Tedavinin Devamı: REVLİMİD’in deksametazon ile hastalık progresyonuna kadar kombinasyon halinde kullanımı.

REVLİMİD dozu, deksametazon ile kombinasyon halinde tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Tedavi hastalık progresyonuna ya da kabul edilemez toksisiteye kadar devam etmelidir.

Doz azaltma basamakları

a Doz azaltma bütün ilaçlar için bağımsız olarak yapılabilir

Trombositopeni

≥ 50 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötropeni

≥ 1,0 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni gözlemlenen tek toksisite olduğunda

REVLİMİD tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde

REVLİMİD tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1’den tekrar başlanır.

REVLİMİD tedavisine ara verilir

4

koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve REVLİMİD doz düzeyi korunur.

•Kök hücre nakline uygun olmayan hastalarda REVLİMİD’in melfalan ve prednizon ile kombinasyonunu takiben REVLİMİD idamesi

Eğer MNS <1,5 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <75 x 109/L ise lenalidomid tedavisine başlanmamalıdır.

Önerilen doz
Önerilen başlangıç dozu; 9 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.-21. günlerinde oral yoldan uygulanan günde bir kez 10 mg lenalidomid, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 0,18 mg/kg melfalan, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 4. günlerinde oral yoldan uygulanan 2 mg/kg prednizondur. 9 siklusu tamamlayan veya intolerans nedeniyle kombinasyon tedavisini tamamlayamayan hastalar tek başına lenalidomid ile aşağıdaki şekilde tedavi edilir: Hastalık progresyonuna kadar verilen tekrarlanan 28 günlük siklusların 1.- 21. günlerinde günde bir kez oral yoldan uygulanan 10 mg.

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden (doz düzeyi -2 veya -3) tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

REVLİMİD tedavisine günde bir defa ilk başlangıç dozundan tekrar başlanır.

≥0,5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni dışında doza bağlı hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde

REVLİMİD tedavisine günde bir defa doz düzeyi -1’den tekrar başlanır.

Takip eden <0,5 x 109/L altına her bir düşüşte ≥0,5 x 109/L’ye döner ise

5

•Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda REVLİMİD idamesi REVLİMİD ile idame, progresyon bulgusu olmayan hastalarda OKHT sonrasında yeterli hematolojik iyileşme sonrasında başlatılmalıdır. Eğer Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) < 1,0 x 109/L ve/veya trombosit sayısı < 75 x 109/L ise REVLİMİD başlatılmamalıdır.

Önerilen doz
REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, hastalık progresyonuna veya intoleransa kadar sürekli olarak günde bir kez oral yolla uygulanan 10 mg’dır (tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde). 3 siklus boyunca REVLİMİD idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg’a yükseltilebilir.

Doz azaltma basamakları:

Başlangıç dozu (10 mg)

Doz arttırılırsa (15 mg)a

Doz düzeyi – 1

Doz düzeyi – 2

Doz düzeyi – 3

a 3 siklus boyunca REVLİMİD idamesinden sonra, tolere edilebilmesi durumunda, doz günde bir kez oral olarak uygulanan 15 mg’a yükseltilebilir

Trombositopeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

≥ 30 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS) -nötropeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine günde bir defa bir sonraki daha düşük doz düzeyinden tekrar başlanır.

6

Önerilen doz
REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 25 mg’dır. Önerilen deksametazon dozu, tedavinin ilk 4 siklusu için 28 günlük her bir siklusun 1 – ila 4, 9- ila 12, 17- ila 20. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 40 mg ve ardından her 28 günde bir 1 ila 4. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 40 mg’dır.

İlacı reçete eden doktor, hastanın koşullarını ve hastalık durumunu göz önünde bulundurarak, deksametazonun hangi dozunun kullanılacağını dikkatli bir şekilde değerlendirmelidir.

•Doz azaltma basamakları:

Trombositopeni

≥30 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

≥ 30 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

REVLİMİD tedavisine günde bir defa başlangıç dozundan tekrar başlanır.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise ve nötropeni dışındaki doza bağlı diğer hematolojik toksisitelerin gözlenmesi halinde

REVLİMİD tedavisine günde bir kez doz düzeyi -1’den tekrar başlanır.

Takip eden 0,5 x 109/L altına her bir düşüşte

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

7

koloni stimülan faktör (G-CSF) eklenir ve REVLİMİD doz düzeyi korunur.

Miyelodisplastik Sendrom

Önerilen doz
REVLİMİD’in önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük sikluslar 1 ila 21. günlerinde, günde bir defa, oral yolla uygulanan 10 mg’dır.

Trombositopeni

Trombositler

Önerilen tedavi şekli

< 25 x 109/L’ye düşer ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

≥ 7 gün boyunca en az 2 ölçümde
≥ 25 x 109/L – < 50 x 109/L’ye döner ise ya da herhangi bir zamanda trombosit sayısı tekrar ≥ 50 x 109/L’ye yükselir ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

MNS

Önerilen tedavi şekli

< 0,5 x 109/L’ye düşer ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir.

≥ 0,5 x 109/L’ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tekrar başlanır (doz düzeyi -1, -2 veya -3).

REVLİMİD’in bırakılması
Tedaviye başlandıktan sonraki 4 ay içinde, transfüzyon gereksiniminde en az %50’lik bir azalma ile gösterilen minör eritroid yanıt alınmazsa ya da transfüzyon uygulanmayan hastalarda, hemoglobinde 1 g/dL artış olmazsa REVLİMİD tedavisi bırakılmalıdır.

8

Mantle Hücreli Lenfoma

Önerilen doz
REVLİMİD için önerilen başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir defa oral yolla uygulanan 25 mg’dır.

1 2,5 mg kapsülün pazarda mevcut olduğu durumlarda

Trombositopeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) takibi yapılır.

≥60 x 109/L’ye döner ise

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -1).

≥60 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

9

REVLİMİD tedavisine ara verilir

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (doz düzeyi -2, -3, -4, -5). Doz düzeyi -5’in altına düşürülemez.

Foliküler lenfoma (FL)
Lenfomanın kemik iliği infiltrasyonuna sekonder olmadıkça, MNS <1 x 109/L ve/veya trombosit sayısı <50 x 109/ L ise, lenalidomid tedavisi başlatılmamalıdır.

Önerilen doz
REVLİMİD’in önerilen başlangıç dozu, 12 siklusa kadar tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 21. günlerinde günde bir kez oral yolla uygulanan 20 mg’dır. Rituksimab’ın önerilen başlangıç dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1. gününde intravenöz (IV) olarak 375 mg / m2’dir.

Doz azaltma basamakları:

Trombositler

≥ 50 x 109/L’ye döner ise

50 x 109/L’nin altına her bir ardışık düşüşte

≥ 50 x 109/L’ye döner ise

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3’ün altına düşürülemez.

10

Mutlak Nötrofil Sayısı (MNS)-nötropeni

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir TKS takibi yapılır.

REVLİMİD tedavisine ara verilir ve en az her 7 günde bir tam kan sayımı (TKS) yapılır.

Bir sonraki düşük doz düzeyinde REVLİMİD tedavisine tekrar başlanır (Doz düzeyi -2, -3). Doz düzeyi -3’ün altına düşürülemez.

a Hekimin takdirine bağlı olarak, herhangi bir doz düzeyinde tek toksisite nötropeni ise, G- CSF ekleyin.

Mantle hücreli lenfoma (MCL) veya foliküler lenfoma (FL)
Tümör lizis sendromu (TLS)
Tüm hastalar TLS profilaksisi (allopurinol, rasburikaz veya kurumsal kılavuzlara göre eşdeğeri) almalı ve ilk siklusun ilk haftasında veya klinik olarak endike ise daha uzun bir süre boyunca iyice hidrate edilmelidir (oral olarak). TLS’yi izlemek için, hastalara ilk siklus sırasında ve klinik olarak belirtildiği gibi haftalık olarak bir kimya paneli çizilmelidir. a

Laboratuvar TLS’si veya 1. derece klinik TLS’si olan hastalarda REVLİMİD’e devam edilebilir (mevcut doz sürdürülebilir) veya doktorun kararına bağlı olarak, doz bir seviye azaltılarak REVLİMİD kullanımına devam edilebilir. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Hiperürisemiyi azaltmak için rasburikaz tedavisi gerekebilir. Hastanın hastaneye kaldırılması hekimin kararına bağlı olacaktır.

2. ila 4. Derece klinik TLS’si olan hastalarda lenalidomide ara verin ve haftalık veya klinik olarak belirtildiği gibi bir kimya paneli alın. Elektrolit anormallikleri düzeltilene kadar, şiddetli intravenöz hidrasyon sağlanmalı ve yerel bakım standardına göre uygun tıbbi tedavi sağlanmalıdır. Rasburikaz tedavisi ve hastaneye yatış hekimin kararına bağlı olacaktır. TLS 0. Derece’ye geri döndüğünde, lenalidomidi doktorun takdirine göre bir sonraki daha düşük dozda yeniden başlatılır (bkz. Bölüm 4.4)

• Tümör alevlenme reaksiyonu

Hekimin kararına bağlı olarak, ara verme veya değişiklik olmaksızın, 1. Derece ya da 2. Derece

11

tümör alevlenme reaksiyonunun (TAR) olduğu hastalarda REVLİMİD tedavisine devam edilebilir. Hekimin kararına bağlı olarak, nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAII’ler), sınırlı süreli kortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi uygulanabilir. Üçüncü veya 4. derece TAR’li hastalarda, TAR ≤1. dereceye dönene kadar REVLİMİD ile tedavi durdurulur ve NSAID’ler, kortikosteroidler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi başlanır. TAR, ≤1. Dereceye gerilediğinde, REVLİMİD tedavisine siklusun geri kalanı için aynı doz seviyesinde yeniden başlanır. Hastalar, 1. ve 2. Derece TAR’ye yönelik olarak kılavuzlara uygun şekilde semptomların kontrol altına alınması için tedavi edilebilirler (bakınız bölüm 4.4).

Tüm endikasyonlar
REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. Derece diğer toksisitelerde tedavi durdurulur ve hekimin kararına göre toksisite 2. veya daha düşük dereceye döndüğünde bir sonraki daha düşük doz düzeyinde tedavi yeniden başlatılır.

Uygulama şekli:

REVLİMİD kapsül, her günün yaklaşık aynı saatinde oral yolla alınmalıdır. Kapsüller açılmamalı, kırılmamalı ya da çiğnenmemelidir.

Kapsüller bir bütün halinde, tercihen suyla birlikte, gıda ile birlikte veya yalnız başına yutulmalıdır.

Blisterden çıkarmak için kapsülün yalnızca bir ucuna bastırmanız önerilmektedir; bu şekilde kapsül deformasyonu ya da kırılma riski azalacaktır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

12

Multipl Miyelom

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda
(KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektirmeyen)

Günde 1 defa 7,5 mg2 veya Gün aşırı 15 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD)
(KlKR < 30 mL/dakika, diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

1 Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir

defa 15 mg’a yükseltilebilir.

2 7,5 mg kapsülün pazarda mevcut olduğu durumlarda

Miyelodisplastik Sendrom

Böbrek fonksiyonu (KlKR)

Doz ayarlaması

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 50 mL/dakika)

Doz düzeyi -1*

Haftada iki defa 5 mg

Doz düzeyi -2*

Haftada bir defa 5 mg

Doz düzeyi -1*

Haftada iki defa 5 mg

Doz düzeyi -2*

Haftada bir defa 5 mg

* Yukarıda tanımlandığı üzere REVLİMİD ile ilişkili olduğu düşünülen 3. veya 4. derece

nötropeni veya trombositopeni veya 3. veya 4. derece diğer toksisiteyi yönetmek için tedavi

sırasında ve tedaviye yeniden başlanması için önerilen doz azaltma basamakları

Günde bir defa 10 mg1

Ağır derecede böbrek bozukluğunda
KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektirmeyen)

Günde bir defa 7,5 mg2 veya Gün aşırı 15 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı
KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

Günde bir defa 5 mg. Diyaliz günlerinde doz, diyalizden sonra uygulanmalıdır.

1 Eğer hasta tedaviye cevap vermiyorsa ve tedaviyi tolere ediyorsa, 2 siklus sonra doz günde bir

defa 15 mg’a yükseltilebilir.

2 7,5 mg kapsülün pazarda mevcut olduğu durumlarda

13

Foliküler Lenfoma

Orta derecede böbrek bozukluğunda (30 ≤ KlKR < 60 mL/dakika)

Günde bir defa 10 mg1,2

Günde bir defa 5 mg

Son Evre Böbrek Hastalığı (ESRD)
KlKR < 30 mL/dakika (diyaliz gerektiren)

1 Hasta tedaviyi tolere ettiyse, doz 2 siklustan sonra günde bir kez 15 mg’a yükseltilebilir.

2 Başlangıç dozu 10 mg olan hastalar için, 3 veya 4. derece nötropeni veya trombositopeni veya diğer 3 veya 4. Derece yönetmek için doz azaltılması durumunda. REVLİMİD ile ilişkili olduğuna karar verilen toksisite, iki günde bir 5 mg’ın veya günde bir kez 2,5 mg’ın altında doz uygulamayın.

Pediyatrik popülasyon:
REVLİMİD güvenlilik kaygıları nedeniyle 18 yaşın altındaki çocuk ve ergenlerde kullanılmamalıdır (bakınız bölüm 5.1).

Geriyatrik popülasyon:
Mevcut farmakokinetik veriler, bölüm 5.2’de açıklanmıştır. REVLİMİD klinik çalışmalarda 91 yaşına kadar olan multipl miyelomlu hastalarda, 95 yaşına kadar olan miyelodisplastik sendromlu hastalarda ve 88 yaşına kadar olan mantle hücreli lenfomalı hastalarda kullanılmıştır (bakınız bölüm 5.1).

Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarında azalma olasılığı olduğu için doz seçimine dikkat edilmelidir. Böbrek fonksiyonu izlenmelidir.

Yeni Tanı Almış Multipl Miyelom:Nakil için uygun olmayan hastalar
Tedavi planlanmadan önce 75 yaş ve üzeri yeni multipl miyelom tanısı konmuş hastalar dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD ile tedavi edilen 75 yaş üzeri hastalar için, deksametazon başlangıç dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1, 8, 15 ve 22. günlerinde, günde bir defa oral yolla uygulanan 20 mg’dır.

Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde REVLİMİD ile tedavi edilen 75 yaşından büyük hastalar için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir.

REVLİMİD alan 75 yaş ve üstü yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda, tedavinin kesilmesine

14

Miyelodisplastik Sendrom
REVLİMİD ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında, 65 yaş üzeri hastalar ile daha genç hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel bir farklılık gözlenmemiştir.

Foliküler lenfoma
Rituksimab ile kombinasyon halinde REVLİMİD ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastaları için, advers olayların genel oranı 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında 65 yaş ve üstü hastalarda benzerdir. İki yaş grubu arasında etkililik açısından genel bir fark gözlenmemiştir.

4.3Kontrendikasyonlar

olan kadınlar (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Lenalidomid diğer tıbbi ürünlerle kombinasyon halinde verildiğinde, tedaviye başlamadan önce ilgili KÜB’ne bakılmalıdır.

Gebelik uyarısı
REVLİMİD yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid, insanlarda teratojenik etkisi olduğu bilinen ve yaşamı tehdit edici ciddi doğumsal kusurlara neden olan etkin bir maddedir.

REVLİMİD maymunlarda, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 4.6 ve 5.3). Eğer gebelik sırasında alınırsa, REVLİMİD’in insanlarda teratojenik bir etki göstermesi beklenir.

Çocuk doğurma potansiyeli olmadığını gösteren güvenilir kanıtlara sahip hastaların dışındaki tüm hastalarda, Gebelik Önleme Programı koşullarına mutlaka tam olarak uyulmalıdır.

15

Çocuk doğurma potansiyeli olmayan kadınlar için kriterler:
Aşağıdaki kriterlerden en az biri bulunmadıkça, erkek hastanın eşinin ya da kadın hastanın çocuk doğurma potansiyelinin olduğu düşünülür:
•Yaş ≥ 50 ve doğal olarak ≥ 1 yıl amenore durumunda (Kanser tedavisini takip eden veya laktasyon sürecindeki amenore, çocuk doğurma potansiyelini dışlamaz.),
•Uzman bir jinekolog tarafından onaylanan prematüre over yetmezliği,
•Geçirilmiş bilateral salpingo-ooferektomi veya histerektomi,
•XY genotipi, Turner sendromu, uterus agenezisi.

•Doğmamış çocuk için beklenen teratojenik riski anlaması,
•Tedaviye başlamadan en az 4 hafta önce, tüm tedavi boyunca ve tedavinin sonlanmasından en az 4 hafta sonrasına kadar, etkili bir doğum kontrol yönteminin kesintisiz olarak uygulanması gerektiğini anlaması,
•Çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın amenore olsa bile, etkili doğum kontrolü konusundaki tüm önerileri izlemelidir,
•Etkili doğum kontrol yöntemlerine uyabilme kapasitesinde olması,
•Gebeliğin potansiyel sonuçlarını ve gebelik riski bulunuyorsa hemen doktoruna danışmasının gerekliliği konusunda bilgi verilmesi ve bunu anlaması,
•Negatif bir gebelik testini takiben, kadın hastaya REVLİMİD teslim edilir edilmez hastanın tedaviye başlaması gerektiğini anlaması,
•Teyit edilmiş tubal sterilizasyon haricinde, en az her 4 haftada bir gebelik testi yapılması gereğini anlaması ve kabul etmesi,
•REVLİMİD kullanımı ile ilgili tehlikeleri ve gerekli önlemleri anladığını belirtmesi.

REVLİMİD alan erkek hastalar için farmakokinetik veriler, tedavi sırasında REVLİMİD’in insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunduğunu ve sağlıklı gönüllülerde, ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilemediğini göstermiştir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek yetmezliği gibi uzamış eliminasyon zamanına sahip özel popülasyonlar dikkate alınarak, REVLİMİD alan tüm erkek hastalar aşağıdaki koşulları sağlamalıdır:
•Gebe veya çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda beklenen teratojenik riski anlamalı,
•Tedavi sırasında ve dozlara ara verildikten ve/veya tedavi kesildikten sonra en az 7 gün süreyle gebe bir kadınla veya etkili bir doğum yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadınla cinsel ilişkiye girmesi durumunda prezervatif kullanması (erkek vazektomi geçirmiş olsa dahi) gerektiğini anlamalı,
•REVLİMİD kullandığı süre içinde ya da REVLİMİD kullanmayı bıraktıktan kısa bir süre sonra eğer eşi gebe kalırsa, derhal tedaviden sorumlu hekime haber vermesi gerektiğini ve eşi için, değerlendirme ve tavsiye amacıyla teratoloji konusunda uzman ya da deneyimli bir hekime başvurması gerektiğini anlamalıdır.

İlacı reçete eden doktor, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için şunları sağlamalıdır:
•Hastanın Gebelik Önleme Programı’nın koşullarını yeterli derecede anlama kapasitesine sahip olduğundan ve bu koşullara uygun davranacağından emin olması,
•Hastanın önceden bahsedilen bu koşulları onaylamış olması.

16

Doğum Kontrolü
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin en az 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi sırasında, REVLİMİD tedavisinden en az 4 hafta sonrasına kadar ve doza ara verildiğinde bile; hasta cinsel ilişkiden bütünüyle ve sürekli olarak uzak duracağını her ay taahhüt etmedikçe, etkili bir doğum kontrol yöntemlerinden birini kullanmalıdır. Etkili bir yöntem belirlenmediyse, hasta etkili bir korunmanın başlatılması için uygun şekilde eğitim almış bir sağlık profesyoneline yönlendirilmelidir.

Aşağıdakiler uygun doğum kontrol yöntemlerine örnek olarak değerlendirilebilir:

Kombine tedavide REVLİMİD alan multipl miyelomlu hastalarda ve daha düşük düzeyde olmak üzere REVLİMİD monoterapisi alan multipl miyelomlu, miyelodisplastik sendromlu ve mantle hücreli lenfomalı hastalarda artan venöz tromboembolizm riski nedeniyle, kombine oral kontraseptif haplar önerilmemektedir (bakınız bölüm 4.5). Eğer hasta kombine bir oral kontraseptif kullanıyorsa, yukarıda listelenen etkili yöntemlerden birine geçmelidir. Venöz tromboembolizm riski kombine oral kontrasepsiyonun kesilmesi sonrası 4-6 hafta boyunca sürer. Deksametazon ile birlikte kullanılması kontraseptif steroidlerin etkililiğini azaltabilir (bakınız bölüm 4.5).

İmplantlar ve levonorgestrel salan rahim içi sistemler, düzensiz vajinal kanama ve yerleştirme anında artmış enfeksiyon riski ile ilişkilidir. Özellikle nötropenili hastalarda profilaktik antibiyotiklerin kullanılması düşünülmelidir.

Bakır salan rahim içi araçlar, yerleştirme sırasında olası enfeksiyon riski ve nötropeni veya trombositopenili hastaları tehlikeye sokabilecek menstrüel kan kaybı nedeniyle genellikle önerilmez.

Gebelik testi
Yerel uygulamaya göre, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için minimum 25 mIU/mL hassasiyetli tıbbi olarak denetlenmiş gebelik testleri aşağıda belirtildiği şekilde uygulanmalıdır. Bu gereklilik, bütünüyle ve sürekli olarak cinsel ilişkiden uzak duracağını taahhüt eden çocuk doğurma potansiyelindeki kadınları da kapsar. İdeal olarak gebelik testi, reçetenin yazılması ve ilacın verilmesi aynı gün içinde olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyelinde olan kadınlara REVLİMİD temin edilmesi, reçete tarihinden itibaren 7 gün içinde gerçekleşmelidir.

Tedaviye başlanmadan önce
Tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, REVLİMİD reçetelendiği konsültasyon sırasında uygulanmalı veya en az 4 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi kullanan hastanın reçeteyi yazacak doktoru ziyaret etmesinden önceki 3 gün içinde uygulanmalıdır. Bu test, hasta REVLİMİD ile tedaviye başladığında gebelik olmadığını göstermelidir.

İzleme ve tedavinin sona ermesi
Onaylanmış tubal sterilizasyon durumu hariç, tıbbi olarak doğrulanmış gebelik testi, tedavinin sona ermesinden sonraki en az 4 hafta dahil en az her 4 haftada bir tekrarlanmalıdır. Bu gebelik testleri ilacın reçetelendiği gün veya reçeteyi yazacak doktoru ziyaretten önceki 3 gün içinde uygulanmış

17

Ek önlemler
Hastalar, bu ilacı başka bir kişiye kesinlikle vermemeleri gerektiği ve kullanılmayan kapsüllerin tedavi sonunda güvenli olarak imha edilmesi için eczacılara teslim edilmesi gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Hastalar tedavi sırasında ve REVLİMİD’in kesilmesini takip eden en az 7 gün boyunca kan, meni veya sperm bağışı yapmamalıdır.

Sağlık çalışanları ve bakıcılar, blister veya kapsülü tutarken tek kullanımlık eldivenler giymelidir. Hamile olan veya hamile olabileceğinden şüphelenen kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 6.6).

Eğitim malzemeleri, reçeteleme ve dağıtım kısıtlamaları
REVLİMİD’in fetal maruziyetini önlemede hastalara yardımcı olmak amacıyla, Ruhsat Sahibi, REVLİMİD’in beklenen teratojenisitesi konusundaki uyarıları vurgulamak, tedaviye başlanmadan önce doğum kontrolü konusunda tavsiye sağlamak ve gebelik testinin gerekliliği konusunda rehberlik sağlamak için sağlık profesyonellerine eğitim malzemesi temin edecektir. İlacı reçete eden kişi beklenen teratojenik risk hakkında ve Gebelik Önleme Programı’nda belirtilen sıkı gebelik önleme tedbirleri hakkında hastaları bilgilendirmelidir ve her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile mutabakata varıldığı şekilde hastalara uygun hasta eğitim broşürü, hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyal sağlamalıdır. Her bir Ulusal Sağlık Otoritesi ile iş birliği içerisinde, kontrollü dağıtım sistemi, reçete edilme ve/veya dağıtım için hasta kartı ve/veya eşdeğer bir materyalin kullanımını ve endikasyonla ilgili bilgilerin toplanmasını içeren bir kontrollü erişim programı uygulanmıştır. Tercihen gebelik testi ve reçete yazma ile ilaç dağıtım işlemleri aynı gün olmalıdır. Lenalidomidin çocuk doğurma potansiyeli olan bir kadına dağıtımı, reçetenin yazılmasını takip eden 7 gün içinde ve tıbbi gözetim altında yapılan negatif sonuç veren bir gebelik testini takiben olmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar için onaylanmış endikasyonların dozaj rejimlerine göre (bkz. bölüm 4.2) reçeteler maksimum 4 hafta tedavi ve diğer tüm hastalar için reçeteler maksimum 12 haftalık tedavi süresinde olabilir.

Diğer özel uyarılar ve kullanım tedbirleri

Miyokard infarktüsü
Miyokard infarktüsü, özellikle bilinen risk faktörlerine sahip olan ve deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD alan hastalarda ilk 12 ay içinde bildirilmiştir. Bilinen risk faktörleri olan hastalar önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek daha yüksek riskli olabililer ve tüm değiştirilebilir risk faktörlerinin (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi) minimum düzeye indirilmesi için önlemler alınmalıdır.

Venöz ve arteriyel tromboembolik olaylar
Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış venöz tromboemboli (ağırlıklı olarak derin ven trombozu ve pulmoner emboli) riski ile ilişkilidir. Venöz tromboemboli riski lenanilomidin prednisolon ve melfelan ile kombinasyonunda daha az görülür.

Multip miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücreli lenfoma hastalarında, REVLİMİD monoterapisi ile tedavi, REVLİMİD ile kombinasyon tedavisi ile tedavi olan multipl miyelom hastalarına göre daha düşük venöz tromboembolizm (başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riski ile ilişkilendirilmişti; (bakınız bölüm 4.5 ve 4.8).

18

Multipl miyelomlu hastalarda, lenalidomidin deksametazon ile kombinasyonu, artmış arteriyel tromboembolizm (ağırlıklı olarak Miyokard enfarktüsü ve serebrovasküler olay) riski ile ilişkilidir ve lenanilomidin prednisolon ve melfalan ile kombinasyonunda daha az görülür. REVLİMİD kombinasyon tedavisi ile tedavi edilenlere kıyasla REVLİMİD monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom hastalarında arteriyel tromboemboli riski daha düşüktür.

Sonuç olarak, tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalar – önceden geçirilmiş tromboz hali de dahil edilerek – yakından izlenmelidir. Değiştirilebilecek tüm risk faktörlerini en aza indirmek üzere gereken yapılmalıdır (örn. sigara kullanımı, hipertansiyon ve hiperlipidemi). Eşzamanlı eritropoetik ilaç kullanımı veya geçirilmiş trombobembolik olay öyküsü de bu hastalarda trombotik riski artırabilir. Bu nedenle, eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte REVLİMİD kullanan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır. 12 g/dL üzerindeki hemoglobin konsantrasyonu eritropoetik ilaçların bırakılmasına neden olmalıdır.

Doktorlara ve hastalara tromboembolizm belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmelidir. Hastalara, nefes darlığı, göğüs ağrısı, kol veya bacakta şişlik gibi semptomların gelişmesi durumunda tıbbi yardım almaları söylenmelidir. Özellikle ilave trombotik risk faktörlerine sahip hastalarda profilaktik antitrombotik ilaçlar önerilmelidir. Bireylerin hastalıklarının altında yatan faktörler dikkatlice değerlendirildikten sonra antitrombotik profilaktik önlem kararı verilmelidir. Hasta tromboembolik olay yaşarsa, tedavi bırakılmalı ve standart antikoagülasyon tedavisi başlatılmalıdır. Hastanın durumu antikogülasyon tedavisi ile stabil hale geldiğinde ve tromboembolik olay komplikasyonları kontrol altına alındığında, REVLİMİD tedavisi risk yarar değerlendirmesine bağlı olarak orijinal dozda tekrar başlatılabilir. Hasta, REVLİMİD tedavisi sırasında antikoagülasyon tedavisine devam etmelidir.

Pulmoner hipertansiyon
Lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda bazıları ölümcül olan pulmoner hipertansiyon vakaları bildirilmiştir. Lenalidomid tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar altta yatan kardiyopulmoner hastalığın belirti ve semptomları açısından değerlendirilmelidir.

Nötropeni ve trombositopeni
REVLİMİD’in en büyük doz kısıtlayıcı toksisitesi nötropeni ve trombositopenidir. REVLİMİD tedavisinin başlangıcında, ilk 8 hafta boyunca her hafta ve ardından ayda bir kez sitopenileri izlemek amacıyla diferansiyel sayımı ile lökosit sayımı, trombosit sayımı, hemoglobin ve hematokrit dahil tam kan sayımı yapılmalıdır. Mantle hücreli lenfoma hastalarında, takip programı 3. ve 4. sikluslarda her 2 haftada bir ve ardından her siklusun başlangıcında olmalıdır. Foliküler lenfomada, izleme şeması 1. siklusun ilk 3 haftası (28 gün) için haftalık olarak, 2 ile 4. kürler arasında 2 haftada bir ve daha sonra her siklusun başlangıcında olmalıdır. Dozda kesilme ve / veya dozda azaltma gerekebilir (bakınız bölüm 4.2).

Nötropeni durumunda hekim tedavide büyüme faktörlerinin kullanılmasını düşünmelidir. Hastalara febril nöbetlerini derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Hastalara ve hekimlere, özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı hastalarda (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar) peteşi ve epistaksis dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir.

REVLİMİD’in diğer miyelosüpresif ilaçlarla birlikte uygulanmasında dikkatli olunmalıdır.

19

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog kök hücre transplantasyonu (OKHT) geçiren hastalarda REVLİMİD idamesi
CALGB 100104’ten elde edilen advers reaksiyonlar, yüksek doz melfalan ve OKHT (YDM/OKHT) sonrası bildirilen advers olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İkinci bir analiz, idame tedavisi başladıktan sonra ortaya çıkan olayları tanımlamıştır. IFM 2005-02’deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundaki olaylardır.

Genel olarak OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, REVLİMİD idamesinin değerlendirildiği 2 çalışmada (sırasıyla; CALGB 100104’te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisinden sonra %16,1 karşısında %1,8] ve IFM 2005-02’de %16,4 karşısında %0,7) REVLİMİD idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 4. Derece nötropeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir. Tedaviden kaynaklanan ve REVLİMİD’in kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104’te hastaların %2,2’sinde ve IFM 2005- 02’de hastaların %2,4’ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da REVLİMİD idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (%0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra CALGB 100104’te %0,4 karşısında %0,5] ve IFM 2005-02’de %0,3 karşısında %0). Hastalara, ateşli epizodu derhal bildirmeleri söylenmelidir; tedaviye ara vermek ve/veya dozu azaltmak gerekli olabilir (bakınız bölüm 4.2).

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş olan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında REVLİMİD idamesini değerlendiren çalışmalarda REVLİMİD idame kollarında, plasebo idame kolları ile karşılaştırıldığında, 3. veya 4. Derece trombositopeni daha yüksek bir sıklıkla gözlenmiştir (CALGB 100104’te %37,5 karşısında %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9 karşısında %4,1] ve IFM 2005-02’de %13,0 karşısında %2,9). Hastalara ve hekimlere peteşi (küçük kırmızı cilt kanamaları) ve epistaksis (burun kanamaları) özellikle kanamaya neden olabilen ilaçların eşzamanlı kullanıldığı durumlar dahil, kanama belirtileri ve semptomları açısından dikkatli olmaları tavsiye edilmektedir (bakınız bölüm 4.8 Hemorajik hastalıklar).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna (OKHT) uygun olmayan hastalarda bortezomib, deksametazon ile REVLİMİD kombinasyonu
Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında REVLİMİD’in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7’ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0’a karşı % 0,4). Hastalara febril epizodları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir; bir tedavi kesintisi ve/veya doz azaltımı gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Üçüncü veya 4. Derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2’e karşı % 9,4).

20

sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %8,1’e karşı %11,1).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Otolog Kök hücre transplantasyona (OKTH) uygun olmayan hastalarda melphalan ve prednizon ile REVLİMİD kombinasyonu
Yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda REVLİMİD’in melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, REVLİMİD içermeyen tedavi şemalarına göre daha yüksek 4. derece nötropeni insidansı ile ilişkili bulunmuştur [Melfalan (M), prednizon (P) ve REVLİMİD (R) kombinasyonunu (MPR), REVLİMİD (R) monoterapisinin takip ettiği (MPR+R) ve melfalan, prednizon, REVLİMİD kombinasyonunu (MPR) plasebonun (p) takip ettiği (MPR+p) REVLİMİD içeren tedavi şemalarında (MPR+R ve MPR+p) 4. derece nötropeni insidansı %34.1 iken melfalan, prednizon ve placebo (MPp) kombinasyonunu plasebonun takip ettiği (MPp+p) tedavi şemasını alan hastalarda %7.8 olarak gerçekleşmiştir; bkz. Bölüm 4.8]. 4. derece febril nötropeni atakları seyrek olarak gözlenmiştir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %0.0’a kıyasla MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %1,7; bkz. Bölüm 4.8).

REVLİMİD’in melfalan ve prednizon ile multipl miyelom hastalarında kombinasyonu, daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (MPp+p ile tedavi edilen hastalarda %13.7 ile karşılaştırıldığında MPR+R/MPR+p ile tedavi edilen hastalarda %40,4; bkz. Bölüm 4.8).

•Multipl miyelom: önceden en az bir tedavi almış hastalar
Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. Derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1; bakınız bölüm 4.8). 4. derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6; bakınız bölüm 4.8).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. derece ve 4. derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla % 2,3 ve % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve % 1,4; bakınız bölüm 4.8).

•Miyelodisplastik sendrom
REVLİMİD tedavisi miyelodisplastik sendrom hastalarında, plasebo uygulanan hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. Derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

•Mantle hücreli lenfoma
MHL hastalarında REVLİMİD tedavisi, kontrol kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek oranda 3. ve 4. Derece nötropeni ve trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (bakınız bölüm 4.8).

Foliküler lenfoma
Folliküler lenfoma hastalarında lenalidomidin rituksimab ile kombinasyonu, plasebo / rituksimab kolundaki hastalar ile karşılaştırıldığında daha yüksek bir oranda 3. veya 4. Derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir. Febril nötropeni ve 3. veya 4. Derece trombositopeni, lenalidomid / rituksimab kolunda daha yaygın olarak gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

21

olarak tiroid fonksiyonunun izlemi önerilir.

Periferik nöropati
REVLİMİD yapısal olarak, ağır periferik nöropatiyi indüklediği bilinen talidomide benzerdir.

Yeni tanı almış multipl miyelomun tedavisinde REVLİMİD’in deksametazon ya da melfalan ve prednizolon ile kombine tedavisi ya da REVLİMİD monoterapisi ya da uzun süreli REVLİMİD kullanımına bağlı olarak periferal nöropatide herhangi bir artış olmamıştır.

Multipl miyelom hastalarında lenalidomidin intravenöz bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu, daha yüksek bir periferik nöropati sıklığı ile ilişkilidir. Bortezomib subkutan olarak uygulandığında sıklığı daha düşüktür. Ek bilgi için bölüm 4.8 ve bortezomib KÜB’ne bakınız.

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu
REVLİMİD anti-neoplastik aktiviteye sahip olduğu için, tümör lizis sendromunun (TLS) komplikasyonları meydana gelebilir. Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere, TLS ve tümör alevlenme reaksiyonu (TAR) vakaları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8). TLS ve TAR riski taşıyan hastalar, tedavi öncesinde yüksek tümör yükü bulunan hastalardır. Bu hastalarda REVLİMİD’e başlanırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar, özellikle ilk siklus veya doz yükseltme sırasında yakından takip edilmeli ve uygun tedbirler alınmalıdır.

• Mantle hücreli lenfoma

TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tanıda mantle hücreli lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks’i (MIPI) yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. Tümör alevlenme reaksiyonu hastalık ilerlemesini taklit edebilir. MHL-001 ve MHL-002 çalışmasında 1. derece ve 2. derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, nonsteroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAİİ’ler) ve/veya narkotik analjezikler ile tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlem alma kararı, her bir hastada dikkatli bir klinik değerlendirme yapıldıktan sonra alınmalıdır (bakınız bölüm 4.2 ve 4.8).

•Foliküler lenfoma
TAR için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Tümör alevlenmesi hastalık ilerlemesini taklit edebilir. 1 ve 2. Derece TAR gelişmiş hastalar, TAR semptomlarına yönelik olarak kortikosteroidler, NSAİİ’ler ve / veya narkotik analjeziklerle tedavi edilmiştir. TAR için terapötik önlemler alma kararı, her bir hastanın dikkatli klinik değerlendirmesinden sonra verilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

TLS için dikkatli bir takip ve değerlendirme önerilmektedir. Hastalar, klinik olarak belirtildiği gibi ilk siklus sırasında veya daha uzun süre boyunca haftalık kimya panellerine ek olarak iyi hidrate edilmeli ve TLS profilaksisi almalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Tümör yükü

• Mantle hücreli lenfoma

Alternatif tedavi seçenekleri mevcutsa, yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedavisi için lenalidomid önerilmemektedir.

22

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır.

İkinci Primer Maligniteler
Daha önce tedavi görmüş REVLİMİD/deksametazon alan miyelomlu hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda ikinci primer malignitelerde kontrollere kıyasla (100 hasta/yılı başına 1,38) bir artış (100 hasta/yılı başına 3,98) gözlenmiştir. İnvaziv olmayan ikinci primer maligniteler bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerinden oluşmaktadır. İnvaziv ikinci primer malignitelerin çoğu solid tümör malignitelerdir.

Nakile elverişli olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda, progresyona kadar, melfalan ve prednizon (100 hasta/yılı başına 1,75) ile kombinasyon halinde REVLİMİD kullanan hastalarda hematolojik ikinci primer malignite (Akut Miyeloid Lösemi, MDS vakaları) insidans oranında prednizon ile kombinasyon halinde melfalana (100 hasta/yılı başına 0,36) kıyasla 4,9 katlık bir artış gözlenmiştir.

Prednizon ile kombinasyon halinde melfalan (yılda – her 100 kişide 0.74) alan hastalar ile karşılaştırıldığında, melfalan ve prednizon (yılda- her 100 kişide 1.57) ile kombinasyon halinde lenalidomid (9 siklus) alan hastalarda katı tümör SPM hastalığı görülüş oranında 2.12 kat artış

23

REVLİMİD ile gerek melfalan ile kombinasyon halinde gerekse yüksek doz melfalan ve otolog kök hücre naklinin hemen sonrasında tedaviye başlanmadan önce, hematolojik ikinci primer malignite ortaya çıkma riski dikkate alınmalıdır. Hekimler tedavi öncesinde ve sırasında, standart kanser taramaları kullanarak, hastaları ikinci primer malignite ortaya çıkışı açısından dikkatle değerlendirmeli ve tedaviyi endike olduğu şekilde başlatmalıdırlar.

Düşük ve orta-1 riskli MDS’de akut miyeloid lösemiye progresyon
• Karyotip
Kompleks sitogenetik dahil başlangıç değişkenleri, transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendromlu hastalarda REVLİMİD ile gerçekleştirilen iki klinik çalışmanın birleştirilmiş analizlerinde, kompleks sitogenetiğe sahip hastalarda 2 yıllık tahmini AML’ye progresyon kümülatif riski en yüksek olmuştur (%38,6). İzole del(5q) anormalliği olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi bulunan hastalardaki %17,3’e kıyasla %13,8 olmuştur.

Bunun sonucu olarak MDS, del(5q) ve kompleks sitogenetik ile ilişkili olduğunda, REVLİMİD’in yarar/risk oranı bilinmemektedir.

24

• TP53 durumu
TP53 mutasyonu, daha düşük riskli MDS del5q hastalarının %20 ile %25’inde bulunmaktadır ve AML’ye daha yüksek progresyon riski ile ilişkilendirilmektedir. Düşük ve orta-1 riskli miyelodisplastik sendrom hastalarında gerçekleştirilen bir klinik REVLİMİD çalışmasının (MDS-004) post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, IHC-p53 pozitif (TP53 mutasyon durumu için alternatif olarak p53 proteinin immünohistokimyasal değerlendirmesi kullanılarak güçlü nükleer boyamanın %1’i kesim düzeyi) hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 bulunmuştur (p=0.0038) (bakınız bölüm 4.8)

Foliküler lenfomada ikinci primer maligniteler
Foliküler lenfoma hastalarını içeren relaps / refrakter bir iNHL çalışmasında, plasebo / rituksimab koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda ikinci primer maligniteler riskinde artış gözlenmemiştir. Hematolojik AML ikinci primer maligniteler, lenalidomid / rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0.29’da meydana gelirken, plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 0.29 olarak görülmüştür. Lenalidomid / rituksimab kolunda hematolojik artı solid tümör ikinci primer malignitelerin (melanom dışı deri kanserleri hariç) insidans oranı, 30,59 aylık medyan takip süresinde (0,6 ile 50,9 ay arasında) plasebo / rituksimab alan hastalarda 100 kişi-yılı başına 1.17’ye kıyasla, lenalidomid / rituksimab kolunda 100 kişi-yılı başına 0.87 idi.

Melanom dışı deri kanserleri, tanımlanmış risklerdir ve deri veya bazal hücreli karsinomların skuamöz hücreli karsinomlarını içerir.

Karaciğer Bozuklukları
Kombinasyon tedavisinde REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda ölümcül vakaları da içeren hepatik yetmezlik bildirilmiştir: akut hepatik yetmezlik, toksik hepatit, sitolitik hepatit, kolestatik hepatit ve karma sitolitik/kolestatik hepatit bildirilmiştir. İlaçla indüklenen şiddetli hepatotoksisitenin mekanizması halen bilinmemekle birlikte, bazı vakalarda önceden mevcut viral karaciğer hastalığı, başlangıç karaciğer enzim düzeylerinde yükseklik ve antibiyotiklerle tedavi muhtemel risk faktörleri olabilir.

Anormal karaciğer fonksiyon testleri yaygın olarak bildirilmiştir ve genellikle asemptomatik olup, doz uygulamasına ara verilmesi ile geri dönüşümlüdür. Parametreler başlangıç değerlerine döndüğünde, daha düşük bir dozla tedavi düşünülebilir.

Lenalidomid, böbrekler ile elime olmaktadır. Hematolojik yan etkileri ve hepatotoksisite riskinin artmasına neden olabilecek plazma düzeylerini engellemek amacıyla böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması önemlidir. Karaciğer fonksiyonlarının özellikle eşzamanlı viral karaciğer enfeksiyonu ya da öyküsü olan hastalarda ya da lenalidomid, karaciğer fonksiyon bozukluğu ile ilişkili olduğu bilinen ilaçlarla kombine edildiğinde, takip edilmesi önerilmektedir.

25

Nötropeninin eşlik ettiği veya etmediği enfeksiyon
Multipl miyelom hastaları pnömoni de dahil olmak üzere enfeksiyonlar geliştirmeye yatkındır. Transplantasyona uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında kullanılan REVLİMİD’in deksametazon ile kombinasyonunda MPT (Melfalan, Prednizolon, Talidomid)’ye göre ve OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında REVLİMİD idamesinde plaseboya göre daha yüksek bir enfeksiyon oranı gözlenmiştir. Nötropeni bağlamında derece ≥ 3 enfeksiyonlar hastaların üçte birinden daha azında meydana gelmiştir. Enfeksiyonlar için bilinen risk faktörleri bulunan hastalar yakından izlenmelidir. Tüm hastalara enfeksiyonun ilk belirtisinde (örn. öksürük, ateş vb.) derhal tıbbi yardım almaları söylenmelidir, böylelikle enfeksiyonun şiddetini azaltmak için erken tedaviye olanak sağlanır.

Viral Reaktivasyon
REVLİMİD kullanan hastalarda ciddi herpes zoster veya hepatit B virüsü (HBV) reaktivasyonu dahil viral reaktivasyon vakaları bildirilmiştir.

Bazı viral reaktivasyon vakalarının ölümcül sonuçları bulunmaktadır.

Bazı herpes zoster reaktivasyon vakaları, REVLİMİD tedavisinin geçici olarak durdurulmasını veya kalıcı olarak kesilmesini gerektirecek şekilde uygun antiviral tedavi ihtiyacı duyulan yaygın herpes zoster, menenjit herpes zoster veya oftalmik herpes zoster ile sonuçlanmıştır.

REVLİMİD kullanan ve önceden hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalarda nadiren hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bu vakalardan bazıları REVLİMİD’in kesilmesine neden olan ve uygun antiviral tedavi gerektiren akut karaciğer yetmezliğine ilerlemiştir. REVLİMİD ile tedaviye başlanmadan önce hepatit B virüs durumu tespit edilmelidir. HBV enfeksiyonu test sonucu pozitif çıkan hastalar için hepatit B tedavisinde uzmanlığı olan bir hekime danışılması önerilmektedir. Anti-HBc pozitif fakat HBsAg negatif olan hastalar da dahil olmak üzere önceden HBV ile enfekte olmuş hastalarda REVLİMİD kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu hastalar tedavi süresince aktif HBV enfeksiyonunun belirti ve bulguları açısından yakından izlenmelidir.

Progresif multifokal lökoensefalopati
Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları lenalidomid ile bildirilmiştir. PML, lenalidomid ile tedaviye başladıktan birkaç ay ila birkaç yıl sonra bildirilmiştir. Vakalar genellikle eşlik eden deksametazon veya diğer immünosupresif kemoterapi ile önceden tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Doktorlar düzenli aralıklarla hastaları izlemek ve yeni veya kötüleşen nörolojik belirtiler, bilişsel veya davranışsal belirtileri veya bulguları olan hastalarda ayırıcı tanıda PML’yi dikkate almalıdıdırlar. Hastaların, eşlerini veya bakıcılarını tedavi hakkında bilgilendirmeleri tavsiye edilmelidir, çünkü hastanın farkında olmadığı belirtileri fark edebilirler.

PML’nin değerlendirilmesi, nörolojik muayene, beyin manyetik rezonans görüntülemesi ve beyin omurilik sıvısı analizine polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile JC virüs (JCV) DNA analizi veya bir beyin biyopsisinde JCV testine dayanmalıdır. Negatif bir JCV PCR, PML’Yİ dışlamaz. Alternatif tanı koyulamaması durumunda ek takip ve değerlendirme gerektirebilir.

PML şüphesi varsa, PML dışlanana kadar sonraki dozlar verilmemelidir. PML doğrulanırsa, REVLİMİD kalıcı olarak kesilmelidir.

Yeni tanı almış multipl miyelom hastaları
Yetmiş beş yaş üstü hastalarda, ISS evre III, ECOG PS ≥2 veya KLKR <60 mL/dak değerlerine

26

sahip hastalarda REVLİMİD kombinasyon halinde verildiğinde daha yüksek intolerans oranları görülmüştür (Derece 3 veya 4 advers olaylar, ciddi advers olaylar, bırakma). Hastalar yaş, ISS evre III, ECOG PS ≥2 veya KLKR <60 mL/dak değerleri dikkate alınarak, REVLİMİD kombinasyonlarını tolere etme kapasiteleri açısından dikkatle değerlendirilmelidir (bakınız bölüm 4.2 ve 4.8).

Katarakt
REVLİMİD’i deksametazon ile kombinasyon halinde kullanan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında, özellikle uzun süre kullanımda, katarakt daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir. Görme kabiliyetinin düzenli izlenmesi önerilmektedir.

Eritropoetik ilaçlar veya hormon replasman tedavisi gibi tromboz riskini artırabilen diğer ilaçlar, deksametazon ile birlikte REVLİMİD almakta olan multipl miyelom hastalarında dikkatle kullanılmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.8).

Oral kontraseptifler
Oral kontraseptiflerle hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır. REVLİMİD bir enzim indükleyicisi değildir. İnsan hepatositleriyle yapılan bir in vitro çalışmada REVLİMİD, test edilen çeşitli konsantrasyonlarda CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4/5’i indüklememiştir. Bu nedenle, REVLİMİD’in tek başına uygulandığı durumlarda, hormonal kontraseptifler dahil olmak üzere tıbbi ürünlerin etkililiğinde azalmaya yol açan indüksiyon beklenmemektedir. Bununla birlikte, deksametazonun zayıf ila orta derecede CYP3A4 indükleyicisi olduğu bilinmektedir ve ayrıca taşıyıcıların yanı sıra diğer enzimleri de etkilemesi olasıdır. Tedavi süresince oral kontraseptiflerin etkililiği azalabilir. Gebeliği önlemek için etkili önlemler alınmalıdır (bakınız bölüm 4.4 ve 4.6).

Varfarin
Birden fazla 10 mg dozda REVLİMİD’in tek doz (25 mg) varfarin ile birlikte uygulanmasının toplam REVLİMİD’in veya R- ve S- varfarinin farmakokinetiği üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Bununla birlikte, klinik kullanım sırasında (deksametazon ile birlikte tedavi) bir etkileşim bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Deksametazon zayıf ila orta derecede enzim indükleyicisidir ve varfarin üzerine etkisi bilinmemektedir. Tedavi sırasında varfarin konsantrasyonunun yakın takibi önerilmektedir.

Statinler
Statinler REVLİMİD ile uygulandığında aditif olabilecek, artmış bir rabdomiyoliz riski söz konusudur. Tedavinin ilk haftalarında artırılmış klinik ve laboratuvar takip gerekmektedir.

27

4.6Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi X’tir.

Teratojenik etkisi nedeniyle, hastanın çocuk doğurma potansiyeline sahip olmadığını gösteren güvenilir bir kanıt bulunmuyorsa, lenalidomid Gebelik Önleme Programı (bakınız bölüm 4.4) kapsamında reçete edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavinin 4 hafta öncesinden başlayarak, tedavi süresince ve tedavinin ardından 4 haftaya kadar etkili doğum kontrol yöntemi uygulamak zorundadır. Eğer REVLİMİD ile tedavi gören kadınlarda gebelik oluşursa, tedavi durdurulmalı ve hasta değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

Eğer, REVLİMİD alan bir erkek hastanın eşinde gebelik oluşursa, kadın partner değerlendirme ve öneriler için teratoloji konusunda tecrübeli veya uzman bir doktora yönlendirilmelidir.

REVLİMİD ile tedavi sırasında, ilaç insan semeninde aşırı derecede düşük düzeylerde bulunmaktadır ve sağlıklı gönüllülerde ilaç kesildikten 3 gün sonra insan semeninde tespit edilememektedir (bakınız bölüm 5.2). Önlem olarak ve böbrek bozukluğu gibi eliminasyon süresinin uzun olduğu özel popülasyonlar göz önünde bulundurularak, REVLİMİD alan tüm erkek hastalar, eşlerinin gebe ya da çocuk doğurma potansiyelinin olması ve herhangi bir doğum kontrol yöntemi kullanmaması durumunda tedavi süresince, tedaviye ara verilmesi sırasında ve tedavi kesildikten sonra 1 hafta boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi
Lenalidomidin gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açması beklenmektedir.

28

REVLİMİD gebelik döneminde kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

REVLİMİD yapısal olarak talidomide benzerdir. Talidomid insanlarda teratojenik olduğu bilinen ve yaşamı tehdit eden ciddi doğum kusurlarına neden olan bir etkin maddedir.

REVLİMİD, talidomid kullanımında tanımlananlara benzer maymunlarda malformasyonları indüklemiştir (bakınız bölüm 5.3). Bu nedenle, REVLİMİD’in teratojenik etki göstermesi beklenir ve REVLİMİD gebelik sırasında kontrendikedir (bakınız bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi
REVLİMİD’in anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Bu nedenle REVLİMİD tedavisi sırasında emzirmeye ara verilmelidir.

REVLİMİD’in araç ve makine kullanım yeteneği üzerine hafif ya da orta derecede etkisi bulunmaktadır. REVLİMİD kullanımında yorgunluk, sersemlik, uyku hali, baş dönmesi, vertigo ve bulanık görme bildirilmiştir. Bu nedenle, araç ve makine kullanırken dikkat edilmesi önerilir.

4.8İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Yeni tanı konmuş multipl miyelom: OKHT geçirmiş REVLİMİD idamesi ile tedavi edilen hastalar CALGB 100104’ten elde edilen advers reaksiyonların tespiti için konservatif bir yaklaşım uygulanmıştır. Tablo 1’de listelenen advers reaksiyonlar, HDM/OKHT sonrasında bildirilen olayların yanı sıra idame tedavisi periyodundaki olayları da içermektedir. İdame tedavisi başladıktan sonra meydana gelen olayları tanımlayan ikinci bir analiz, Tablo 1’de tarif edilen sıklıkların, idame tedavisi sırasında gerçekte gözlenenden aslında daha yüksek olabileceğini düşündürmektedir. IFM 2005-02’deki advers reaksiyonlar sadece idame tedavisi periyodundandır.

Plaseboya kıyasla REVLİMİD ile daha sık gözlenen ciddi advers reaksiyonlar (≥%5) şunlardır: •Pnömoni (%10,6; kombine dönem) IFM 2005-02’den
•Akciğer enfeksiyonu (%9,4 [idame tedavisi başladıktan sonra %9,4]) CALGB 100104’ten

IFM 2005-02 çalışmasında plaseboya kıyasla REVLİMİD idamesi ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (%60,8), bronşit (%47,4), ishal (%38,9), nazofarenjit (%34,8), kas spazmları (%33,4), lökopeni (%31,7), asteni (%29,7), öksürük (%27,3), trombositopeni (%23,5), gastroenterit (%22,5) ve pireksi (%20,5) olmuştur.

29

Bortezomib ve deksametazonun REVLİMİD ile kombinasyonu ile tedavi edilen, kök hücre nakline uygun olmayan yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında
SWOG S0777 çalışmasında, REVLİMİD-deksametazon kombinasyonuna göre REVLİMİD-bortezomib-deksametazon kombinasyonunda daha sık görülen ciddi advers reaksiyon (≥5%):

•Hipotansiyon (% 6,5), akciğer enfeksiyonu (%5,7), dehidrasyon (% 5,0)

Melfalan, prednizon ve talidomid (MPT) ile karşılaştırıldığında düşük doz deksametazon (Rd ve Rd18) ile kombinasyon halinde lenalidomid ile daha sık görülen ciddi advers reaksiyonlar (≥5%):
•Pnömoni (%9,8)
•Böbrek yetmezliği (akut dahil)(% 6,3)
Rd veya Rd18 ile MPT’den daha sık görülen istenmeyen etkiler: ishal (%45,5), yorgunluk (%32,8), sırt ağrısı (%32,0), asteni (%28,2), uykusuzluk (%27,6), döküntü (%24,3), iştah azalması (%23,1), öksürük (%22,7), pireksi (%21,4) ve kas spazmları (%20,5)

Yeni tanı konmuş multipl miyelom:Melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen transplant için uygun olmayan hastalar
Melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından lenalidomid idamesi (MPR+R) veya melfalan, prednizon ve lenalidomidin ardından plasebo (MPR+p) ile melfalan, prednizon ve plasebo ve ardından plasebo (MPp+p) ile daha sık (≥ %5) gözlenen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:

•Febril (ateşli) nötropeni (%6.0)
•Anemi (%5.3)

MPR+R veya MPR+p ile MPp+p’den daha sık gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır:nötropeni (%83,3), anemi (%70,7), trombositopeni (%70,0), lökopeni (%38,8), kabızlık (%34,0), ishal (%33,3), döküntü (%28,9), ateş (%27,0), periferik ödem (%25.0), öksürük (%24.0), iştah azalması (%23.7) ve asteni (%22.0).

Önceden en az bir tedavi almış multipl Miyelom
İki adet faz 3 plasebo-kontrollü çalışmada, multipl miyelomlu 353 hastaya lenalidomid/deksametazon kombinasyonu ve 351 hastaya plasebo/deksametazon kombinasyonu uygulanmıştır.

Plasebo/deksametazon kombinasyonununa göre lenalidomid/deksametazon kombinasyonunda daha sık gözlenen en şiddetli advers reaksiyonlar şunlardır:
•Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli) (bakınız bölüm 4.4),
•4. derece nötropeni (bakınız bölüm 4.4).

Birleştirilen multipl miyelom klinik çalışmalarında (MM-009 ve MM-010) plasebo ve deksametazona kıyasla lenalidomid ve deksametazon ile daha sık gözlenen advers reaksiyonlar, yorgunluk (%43,9), nötropeni (%42,2), kabızlık (%40,5), diyare (%38,5), kas krampı (%33,4), anemi (%31,4), trombositopeni (%21,5) ve deri döküntüsüdür (%21,2).

30

Miyelodisplastik sendrom
Miyelodisplastik sendrom hastalarında REVLİMİD’in genel güvenlilik profili, bir faz 2 çalışma ve bir faz 3 çalışmada yer alan toplam 286 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Faz 2 çalışmasında yer alan 148 hastanın tamamına lenalidomid tedavisi uygulanmıştır. Faz 3 çalışmasında, çalışmanın çift kör fazı sırasında 69 hastaya 5 mg lenalidomid, 69 hastaya 10 mg lenalidomid ve 67 hastaya plasebo uygulanmıştır.

Advers olayların birçoğu, REVLİMİD ile tedavinin ilk 16 haftası boyunca oluşma eğilimi göstermiştir.

Ciddi advers reaksiyonlar şunlardır:
•Venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner embolizm) (bakınız bölüm 4.4) •3. veya 4. derece nötropeni, febril nötropeni ve 3. veya 4. derece trombositopeni (bakınız bölüm 4.4).

Faz 3 çalışmasında kontrol koluna kıyasla lenalidomid gruplarında en sık gözlenen advers reaksiyonlar, nötropeni (%76,8), trombositopeni (%46,4), diyare (%34,8), kabızlık (%19,6), bulantı (%19,6), pruritus (%25,4), döküntü (%18,1), yorgunluk (%18,1) ve kas spazmlarıydı (%16,7).

Mantle hücreli lenfoma
Mantle hücreli lenfoma hastalarında REVLİMİD’in genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 2 çalışma olan MHL-002’deki 254 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır (bakınız bölüm 5.1). Buna ek olarak, destekleyici çalışma MHL-001’den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 3’e dahil edilmiştir.

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık gözlenen (en az %2 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir:
• Nötropeni (%3,6)
• Pulmoner embolizm (%3,6)
• Diyare (%3,6)

MHL-002 çalışmasında kontrol kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid kolunda daha sık meydana gelmiş en sık gözlenen advers reaksiyonlar; nötropeni (%50,9), anemi (%28,7), diyare (%22,8), yorgunluk (%21,0), konstipasyon (%17,4), pireksi (%16,8) ve deri döküntüsüdür (alerjik dermatit dahil) (%16,2).

MHL-002 çalışmasında erken (20 hafta içinde) ölümlerde genel olarak belirgin bir artış meydana gelmiştir. Başlangıçta yüksek tümör yükü bulunan hastalar, erken ölüm açısından daha yüksek bir risk altındadır; lenalidomid kolunda 16/81 (%20) erken ölüm ve kontrol kolunda 2/28 (%7) erken ölüm meydana gelmiştir.

52 haftalık dönemde elde edilen rakamlar sırasıyla 32/81 (%40) ve 6/28’dir (%21) (bakınız bölüm 5.1).

Tedavinin birinci siklusu sırasında, lenalidomid kolunda yüksek tümör yükü bulunan 11/81 (%14) hasta tedaviden çekilirken bu sayı kontrol grubunda 1/28’dir (%4). Lenalidomid kolunda tedavi siklusu 1 sırasında yüksek tümör yükü bulunan hastaların tedaviden ayrılmasının temel nedeni advers olaylardır, 7/11 (%64).

Yüksek tümör yükü, çapı ≥5 cm olan en az bir lezyon ya da ≥3 cm olan 3 lezyon olarak tanımlanmıştır.

Foliküler lenfoma
Önceden tedavi edilmiş foliküler lenfoma hastalarında rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomidin genel güvenlilik profili, randomize, kontrollü bir faz 3 çalışma olan NHL-007’deki 294 hastadan elde edilen verilere dayanmaktadır. Buna ek olarak, destekleyici çalışma NHL-008’den elde edilen advers reaksiyonlar da Tablo 5’e dahil edilmiştir.

NHL-007 çalışmasında plasebo / rituksimab kolu ile karşılaştırıldığında lenalidomid/ rituksimab kolunda

31

daha sık gözlenen (en az %1 farklılık) ciddi advers reaksiyonlar aşağıdakilerdir: • Febril nötropeni (% 2,7)
• Pulmoner embolizm (% 2,7)
• Pnömoni (%2,7)

NHL-007 çalışmasında, lenalidomid / rituksimab kolunda plasebo / rituksimab koluna (kollar arasında en az % 2 daha yüksek sıklıkta) kıyasla daha sık gözlenen advers reaksiyonlar nötropeni (% 58,2), ishal (% 30,8), lökopeni idi. (% 28,8), kabızlık (% 21,9), öksürük (% 21,9) ve yorgunluk (% 21,9).

İstenmeyen reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar sistem, organ sınıfı ve sıklığa göre listelenmektedir. Advers reaksiyonlar her bir sıklık gruplaması içinde, azalan ciddiyet sırasıylasunulmaktadır. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (izole raporlar dahil <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden yola çıkarak tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda, ana klinik çalışmaların herhangi birinde gözlenen en yüksek sıklığa göre ilgili kategori altına dahil edilmiştir.

Multipl miyelomda REVLİMİD monoterapisi için tablolaştırılmış özet
Aşağıda verilen tablo, OKHT geçirmiş REVLİMİD idame tedavisi alan hastalarla yürütülen yeni tanı almış multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden çıkarılmıştır. Veriler, pivot multipl miyelom çalışmalarında plasebo kolları karşısında hastalık progresyonuna kadar devam eden REVLİMİD içeren kollardaki daha uzun tedavi süresi için düzeltilmemiştir (bakınız bölüm 5.1).

Tablo 1. REVLİMİD idame tedavisi ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarla yürütülen klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Yaygın
Enfeksiyon◊, idrar yolu
enfeksiyonu◊,*, alt solunum sistemi enfeksiyonu, akciğer enfeksiyonu◊

Çok yaygın
Pnömoni◊, a, nötropenik

enfeksiyon

Yaygın
Sepsis◊, b, bakteremi,
akciğer enfeksiyonu◊, alt

solunum yolu enfeksiyonu bakteriyel, bronşit◊,
influenza◊, gastroenterit◊, herpes zoster◊, enfeksiyon◊

İyi huylu ve kötü huylu
neoplazmalar (Kist ve
polipler dahil olmak üzere)

Yaygın
Miyelodisplastik sendrom ◊*

32

Çok yaygın
Nötropeni^,◊, febril nötropeni^,◊,
trombositopeni^,◊, anemi, lökopeni◊, lenfopeni

Çok yaygın
Nötropeni^,◊, febril
nötropeni^,◊,
trombositopeni^,◊, anemi, lökopeni◊, lenfopeni

Yaygın
Periferik nöropatic

Çok yaygın
Öksürük

Yaygın
Dispne◊, rinore

Yaygın
Kusma, üst abdominal ağrı

Hepato-bilier hastalıklar

Çok yaygın
Anormal karaciğer
fonksiyon testleri

Yaygın
Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın
Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın
Miyalji, kas-iskelet ağrısı

Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın
Yorgunluk, asteni, pireksi

◊ Klinik çalışmalardaki OKHT geçirmiş yeni tanı almış multipl miyelom hastalarında ciddi olarak bildirilen advers reaksiyonlar
* Sadece ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir
^ Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

33

a “Pnömoni” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bronkopnömoni, Lobar pnömoni, Pneumocystis jiroveci pnömonisi, Pnömoni, Pnömoni klebsiella, Pnömoni legionella, Pnömoni
mikoplazmal, Pnömoni pnömokokkal, Pnömoni streptokokkal, Pnömoni viral, Akciğer hastalığı, Pnömonit b “Sepsis” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Bakteriyel sepsis, Pnömokokkal sepsis, Septik şok, Stafilokokkal sepsis
c “Periferik nöropati” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Nöropati periferik, Periferik sensöriyal nöropati, Polinöropati
d “Derin ven trombozu” kombine advers olay ifadesi şu tercih edilen terimleri kapsar: Derin ven trombozu, Tromboz, Venöz tromboz

Multipl Miyelom kombinasyon tedavisi için tablolaştırılmış özet
Aşağıdaki tablo kombinasyon tedavisi ile multipl miyelom çalışmaları sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir. Veriler, pivotal multipl miyelom çalışmalarındaki karşılaştırma kollarına karşılık hastalık ilerlemesine kadar devam eden lenalidomid içeren tedavi kollarındaki daha uzun tedavi sürelerine göre ayarlanmamıştır. (bkz. Bölüm 5.1).

Tablo 2: Bortezomib ve deksametazon veya deksametazon veya melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda klinik çalışmalarda bildirilen tüm advers reaksiyonlar

Çok yaygın:
Pnömoni◊,◊◊, üst solunum yolu enfeksiyonu◊, bakteriyel, viral ve

mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) ◊,nazofarenjit, farenjit bronşit◊, rinit

Yaygın olmayan:
Bazal hücreli karsinoma^◊ skuamöz deri kanseri^◊*

Yaygın:
Akut miyeloid lösemi◊, miyelodisplastik
sendrom◊, skuamöz deri kanseri^,◊,**

Yaygın olmayan:
T-hücre tipi akut lösemi◊, Bazal hücreli karsinoma^,◊, tümör lizis sendrom

34

Yaygın:
Febril nötropeni^,◊, pansitopeni◊,

Yaygın olmayan:
Hemoliz, otoimmün hemolitik anemi, hemolitik anemi

Çok yaygın:
Nötropeni^,◊,◊◊,
trompositopeni^,◊,◊◊, anemi◊, lökopeni, lenfopeni

Yaygın:
Febril nötropeni^,◊,
pansitopeni◊, hemolitik anemi

Yaygın:
hipomagnezemi, hiperürisemi, hiperkalsemi+

Yaygın:
Depresyon, uykusuzluk

Yaygın: Ataksi, denge bozukluğu, senkop◊◊, nevralji, distezi

Çok yaygın:
Periferik nöropatiler◊◊

Yaygın:
Serebrovasküler olaylar◊, baş dönmesi◊◊, senkop◊◊, nevralji

Yaygın olmayan:
İntrakranial hemoraji^, geçici iskemik atak,
serebral iskemi

35

Yaygın:
Katarakt

Yaygın olmayan: Körlük

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın:
Miyokard infarktüsü (akut dahil) ^,◊, atriyal
fibrilasyon◊,◊◊, konjestif
kardiyak yetmezlik,◊,
taşikardi, kardiyak
yetmezlik◊,◊◊ ,
miyokardiyal iskemi◊

Yaygın:
Hipertansiyon, ekimoz^

Çok yaygın: Dispne◊,◊◊, Epistaksis^, öksürük

Yaygın:
Disfoni

Yaygın:
Solunum sıkıntısı◊,
dispne◊,◊◊, Pleuritik ağrı◊◊, hipoksi◊◊

36

Yaygın: Kolestaz◊,
hepatotoksisite, hepatoselüler yaralanma◊◊, Alanin
aminotransferazda artış,
anormal karaciğer fonksiyon testleri◊,

Çok yaygın:
Deri döküntüleri◊◊, piruritus

Yaygın:
Ürtiker, hiperhidroz, deri kuruluğu, deride hiperpigmentasyon, egzama, eritem

Yaygın olmayan: Eozinofili ve sistemik semptomları olan ilaç
döküntüsü◊◊, ciltte renk değişikliği, fotosensitivite reaksiyonu

Yaygın:
Deri döküntüleri◊◊

Yaygın: Eklem şişmesi,

Yaygın olmayan: Eklem şişmesi

37

Yaygın olmayan:
Renal tübüler nekroz

Çok yaygın:
Yorgunluk◊,◊◊, ödem (periferik ödem dahil), Pireksi◊,◊◊, asteni,influenza benzeri hastalık sendromları hastalık sendromu (pireksi dahil, öksürük, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı ve titizlik)

Çok yaygın:
Yorgunluk◊,◊◊

Yaygın:
Periferik ödem, pireksi◊,◊◊,

asteni

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait
komplikasyonlar

Yaygın:
Düşme, kontüzyon^

◊◊ Klinik çalışmalarda bortezomib ve deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen yeni tanı almış multipl miyelomlu hastalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR ^ Bakınız Bölüm 4.8-Seçilmiş yan etkilerin tanımı
◊ Deksametazon ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya melfalan ve prednizon ile klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR +Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir.

* Skuamöz cilt kanseri, kontrol çalışmasına göre lenalidomid/deksametazonlu daha önce tedavi edilen miyelom hastalarında klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

** Kontrollere göre lenalidomid / deksametazonlu yeni teşhis edilen miyelom hastalarında skuamöz hücreli cilt karsinomu klinik çalışmada bildirilmiştir.

Monoterapi özet tablo
Aşağıdaki talolar miyelodisplatik sendrom ve mantle hücreli lenfoma için monoterapi ile yapılan ana çalışmalar sırasında toplanan verilerden hazırlanmıştır.

38

Tablo 3: Lenalidomid ile tedavi edilen miyelodisplastik sendrom hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar#

Çok yaygın:
Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) ◊

Çok yaygın:
Pnömoni◊

Çok yaygın: Trompositopeni^,◊, nötropeni^,◊, anemi◊, lökopeni

Çok yaygın:
Trompositopeni^,◊, nötropeni^,◊, anemi◊, lökopeni

Yaygın:
Febril nötropeni^,◊

Yaygın:
Aşırı demir yükü, kilo azalması

Yaygın:
Venöz tromboembolik olaylar, başlıca derin ven trombozu ve pulmoner embolizm^,◊

39

Çok yaygın:
Epistaksis^

Yaygın:
Ağız kuruluğu, dispepsi

Yaygın:
Diyare◊, bulantı, diş ağrısı

Çok yaygın:
Deri döküntüleri, deri kuruluğu, pruritus

Yaygın:
Deri döküntüleri, pruritus

Çok yaygın:
Yorgunluk, periferik ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi, öksürük, faranjit, miyalji, kas-iskelet ağrısı, baş ağrısı dahil)

Yaygın:
Pireksi

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre ait
komplikasyonlar

^Bakınız Bölüm 4.8 Seçili advers reaksiyonların tanımı.

◊ Miyelodisplastik sendrom klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar.

~ Duygu durum değişikliği miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışmasında, yaygın ciddi advers olay olarak bildirilmiştir; 3. veya 4. Derece advers olay olarak bildirilmemiştir.

Kısa Ürün Bilgisi (KÜB)’ne dahil edilmede uygulanan algoritma: Faz 3 çalışma algoritmasının kapsadığı tüm advers reaksiyonlar KÜB’e dahil edilmektedir. Bu advers reaksiyonlar için faz 2 çalışma algoritmasının kapsadığı advers reaksiyonların sıklığı ile ilgili ilave bir kontrol yapılmıştır. Faz 2 çalışmasında görülen advers reaksiyonların sıklığı, faz 3 çalışmasında görülenlerden daha yüksek olmuş ise, advers olay faz 2 çalışmasında görüldüğü sıklıkta KÜB’e dahil edilmiştir.

# Miyelodisplastik sendrom için uygulanan algoritma:

• Miyelodisplastik sendrom faz 3 çalışması (çift kör güvenlilik popülasyonu; en az 2 gönüllüde ortaya çıkan başlangıç doz rejimine göre lenalidomid 5/10 mg ve plasebo arasında farklılık) oLenalidomid alan gönüllülerin ≥%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %2 farklılık
oLenalidomid alan gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık
oLenalidomid alan gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve plasebo arasında oransal olarak en az %1 farklılık
• Miyelodisplastik sendrom faz 2 çalışması
oLenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin ≥%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar
oLenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4.

Derece advers olaylar

oLenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerin %1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

Tablo 4: Lenalidomid ile tedavi edilen mantle hücreli lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

Çok yaygın:
Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil)◊,
nazofarenjit, pnömoni◊

Yaygın:
Sinüzit

Yaygın:
Bakteriyel, viral ve mantar enfeksiyonları (oportunistik enfeksiyonlar dahil) ◊,
pnömoni◊

İyi huylu ve kötü huylu
neoplazmalar (Kist ve
polipler dahil olmak üzere)

Yaygın:
Tümör alevlenme reaksiyonu

Çok yaygın:
Trompositopeni^, nötropeni^,◊, lökopeni◊, anemi◊

Yaygın:
Febril nötropeni^,◊

Çok yaygın:
Trompositopeni^, nötropeni^,◊, anemi◊

Çok yaygın:
İştah azalması, kilo azalması, hipokalemi

Yaygın:
Dehidratasyon◊

Yaygın:
Dehidratasyon◊, hipnatremi,

hipokalsemi

Çok yaygın:
Dispne◊

Çok yaygın:
Deri döküntüleri (alerjik dermatit dahil), pruritus

Yaygın:
Gece terlemesi, cilt kuruluğu

Yaygın:
Deri döküntüleri

Çok yaygın:
Kas spazmı, sırt ağrısı

Yaygın:
Sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü◊,

artralji, ektremitelerde ağrı

Çok yaygın:
Yorgunluk, asteni◊, periferik
ödem, influenza benzeri hastalık sendromları (pireksi◊, öksürük dahil)

Yaygın:
Soğuk algınlığı nöbeti

^Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8’e bakınız.

◊ Mantle hücreli lenfoma ile ilgili klinik çalışmalarda ciddi olarak bildirilen advers olaylar Mantle
hücreli lenfoma için uygulanan algoritma:
• Mantle hücreli lenfoma kontrollü faz 2 çalışması
oLenalidomid kolundaki gönüllülerin ≥%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %2 farklılık
oLenalidomid kolundaki gönüllülerin ≥%1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. Derece advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık oLenalidomid kolundaki gönüllülerin ≥%1’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar ve lenalidomid ve kontrol kolu arasında oransal olarak en az %1 farklılık
• Mantle hücreli lenfoma tek kol faz 2 çalışması
oGönüllülerin ≥%5’inde tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar
o2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm 3. veya 4. derece advers olaylar
o2 veya daha fazla gönüllüde bildirilen, tedaviyle ortaya çıkan tüm ciddi advers olaylar

FL’de kombinasyon tedavisinin tablolaştırılmış listesi

Aşağıdaki tablo, foliküler lenfomalı hastalar için lenalidomid ile rituksimab kombinasyonunun kullanıldığı ana çalışmalar (NHL-007 ve NHL-008) sırasında toplanan verilerden elde edilmiştir.

Tablo 5: Rituksimab ile kombinasyon halinde lenalidomid ile tedavi edilen foliküler lenfoma hastalarında yapılan klinik çalışmalarda bildirilen advers reaksiyonlar

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler dahil olmak
üzere)

Çok yaygın:
Tümör alevlenmesi ^

Yaygın:
Ciltte Skuamöz Hücreli Karsinom◊, ^, +

Yaygın:
Bazal hücreli karsinoma^,◊

Çok yaygın:
Nötropeni ^,◊ , Anaemi◊,
Trombositopeni^, Lökopeni** Lenfopeni***

Çok yaygın:
Nötropeni^,◊

Yaygın:
Anemi◊, Trombositopeni^,
Febril nötropeni◊, Pansitopeni,

Lökopeni**, Lenfopeni***

Çok yaygın:
İştah azalması, hipokalemi

Yaygın:Hipofosfatemi, Dehidrasyon

Yaygın:
Dehidratasyon,
Hiperkalsemi◊, Hipokalemi, Hipofosfatemi,
Hiperürisemi

Yaygın:
Senkop

Çok yaygın:
Dispne◊ , Öksürük

Yaygın:
Orofarengeal ağrı, Disfoni

Çok yaygın:
Döküntü*, Kaşıntı

Yaygın:
Kuru cilt, Gece terlemeleri, Eritem

Yaygın:
Döküntü*, Kaşıntı

Çok yaygın:
Kas spazmı, sırt ağrısı,Artralji

Yaygın:
Kas güçşüzlüğü, Boyun ağrısı

Çok yaygın:
Pireksi, Yorgunluk, Asteni, Periferik ödem

Yaygın:
Halsizlik, Üşüme

Yaygın:
Yorgunluk, Asteni

^Seçilmiş advers reaksiyonların açıklaması için bölüm 4.8’e bakınız.

Foliküler lenfoma için uygulanan algoritma:

Kontrollü – 3. Aşama denemesi:

o NHL-007 ADR’ler – Kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin ≥% 5.0’ı ve Len kolunda en az% 2.0 daha yüksek frekans (%) olan tüm tedaviyle ortaya çıkan AE’ler – (Güvenlilik popülasyonu)

o NHL-007 Gr 3/4 ADR’ler – Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1,0’ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid kolunda en az% 1,0 daha yüksek sıklığa sahip tüm Derece 3 veya Derece 4 tedaviyle ortaya çıkan AE’ler – (güvenlilik popülasyonu)

o NHL-007 Ciddi ADR’ler – Lenalidomid / rituksimab kolunda deneklerin en az% 1.0’ı ve kontrol koluna kıyasla lenalidomid / rituksimab kolunda en az% 1.0 daha yüksek sıklığa sahip tüm ciddi tedaviyle ortaya çıkan AE’ler – (güvenlilik popülasyonu)

FL tek kollu – faz 3 denemesi:
o NHL-008 ADR’ler – Deneklerin% 5.0’ı ile tedaviyle ortaya çıkan tüm advers olaylar

◊Foliküler lenfoma klinik çalışmalarında ciddi olarak bildirilen advers olaylar + Yalnızca ciddi advers ilaç reaksiyonları için geçerlidir
* Döküntü, döküntü PT’si ve makülo-papüler döküntüyü içerir
** Lökopeni, PT lökopeni içerir ve beyaz kan hücresi sayısında azalma *** Lenfopeni, PT lenfopeni içerir ve lenfosit sayısında azalma

Pazarlama sonrası advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi
Pivotal klinik çalışmalarda tanımlanan yukarıdaki advers reaksiyonlara ek olarak, aşağıdaki tablo pazarlama sonrası verilerden toplanarak oluşturulmuştur.

Tablo 6: REVLİMİD ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası kullanımda bildirilen advers reaksiyonlar

Bilinmiyor:
Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viral
enfeksiyonlar

Bilinmiyor:
Herpes zoster ve hepatit B virüs reaktivasyonu dahil viral enfeksiyonlar

İyi huylu ve kötü huylu
neoplazmalar (Kist ve
polipler dahil olmak üzere)

Seyrek:
Tümör lizis sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Seyrek:
Anafilaktik reaksiyon^

Bilinmiyor:
Katı organ nakli reddi

Seyrek:
Anafilaktik
reaksiyon^

Yaygın olmayan:
Pulmoner hipertansiyon

Yaygın olmayan: Anjiyoödem

Seyrek:
Stevens-Johnson
sendromu^, toksik epidermal nekroliz^

Bilinmiyor:
Lökositoklastik vaskülit Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç
reaksiyonu^

Yeni tanı almış multipl miyelom: OKHT geçirmiş REVLİMİD idame tedavisi gören hastalar Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben REVLİMİD idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 4. Derece nötropeni ile ilişkilidir (sırasıyla CALGB 100104’te %32,1 karşısında %26,7 [idame tedavisi başladıktan sonra %16,1’e %1,8] ve IFM 2005-02’de %16,4’e %0,7). Tedaviden kaynaklanan ve REVLİMİD’in kesilmesine neden olan nötropeni advers olayları sırasıyla CALGB 100104’te hastaların %2.2’sinde ve IFM 2005- 02’de hastaların %2,4’ünde bildirilmiştir. Dördüncü derece febril (ateşli) nötropeni her iki çalışmada da REVLİMİD idame kolları ile plasebo idame kolları arasında benzer sıklıklarda bildirilmiştir (sırasıyla CALGB 100104’te %0,4 karşısında %0,5 [idame tedavisi başladıktan sonra %0,4’e %0,5] ve IFM 2005-02’de %0,3’e %0).

Otolog kök hücre transplantasyonunu takiben REVLİMİD idamesi plasebo idamesi ile karşılaştırıldığında daha yüksek sıklıkta 3. veya 4. Derece trombositopeni ile ilişkilidir (CALGB 100104’te %37,5’e %30,3 [idame tedavisi başladıktan sonra %17,9’a %4,1] ve IFM 2005-02’de

%13,0’a %2,9).

Yeni tanı almış multipl miyelom: Kök hücre transplantasyonuna uygun olmayan hastalarda bortezomib ve deksametazon ile REVLİMİD kombinasyonu

Dördüncü derece nötropeni, SWOG S0777 çalışmasında REVLİMİD’in bortezomib ve deksametazon ile kombinasyonu (RVd) kolunda Rd karşılaştırma koluna göre daha düşük sıklıkta görülmüştür (% 2,7’ye karşı % 5,9). Dördüncü derece febril nötropeni RVd ve Rd kolda benzer sıklıkta rapor edilmiştir (%0,0’a karşı % 0,4).

Üçüncü veya 4. Derece trombositopeni, RVd koluna kıyasla ve Rd karşılaştırma koluna göre daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla %17,2’e karşı % 9,4).

Yeni tanı almış multipl miyelom: transplantasyona uygun olmayan deksametazon ile kombinasyon halinde REVLİMİD ile tedavi edilen hastalar

Üçüncü veya 4. Derece trombositopeni, karşılaştırma koluna kıyasla Rd ve Rd18 kollarında daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (sırasıyla MPT kolunda %11,1’e karşı Rd ve Rd18 kollarında %8,1).

Lenalidomidin yeni tanı konmuş multipl miyelom hastalarında melfalan ve prednizon ile kombinasyonu, MPp+p’ye (%13.7) kıyasla daha yüksek 3. Derece ve 4. Derece trombositopeni (MPR+R/MPR+p’de %40,4) ile ilişkilidir.

Önceden en az bir tedavi almış multipl miyelom hastaları
Deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu, multipl miyelom hastalarında daha yüksek 4. derece nötropeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,6’ya kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 5,1). 4. Derece febril (ateşli) nötropeni atakları seyrek olarak gözlemlenmiştir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki % 0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda % 0,6).

Multipl miyelom hastalarında deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu daha yüksek 3. Derece ve 4. Derece trombositopeni insidansıyla ilişkilidir (plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalardaki sırasıyla %2,3 ve %0,0’a kıyasla lenalidomid/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 9,9 ve %1,4).

Miyelodisplastik sendrom hastaları
Lenalidomid miyelodisplastik sendrom hastalarında, daha yüksek 3. veya 4. Derece nötropeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %14,9’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %74,6). 3. veya 4. derece febril nötropeni atakları plasebo alan hastalardaki %0,0’a kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastaların %2,2’sinde gözlenmiştir. Lenalidomid daha yüksek 3. veya 4. derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (faz 3 çalışmasında plasebo alan hastalardaki %1,5’e kıyasla lenalidomid ile tedavi edilen hastalarda %37).

Mantle hücreli lenfoma hastaları

Foliküler lenfoma hastaları
Lenalidomidin foliküler lenfomada rituksimab ile kombinasyonu, daha yüksek bir derece 3. veya 4. Derece nötropeni oranıyla ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda % 50,7’siyle karşılaştırıldığında plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastaların % 12,2’sinde). Tüm 3. veya 4. Derece nötropeni, dozun kesilmesi, azaltılması ve / veya büyüme faktörleriyle destekleyici bakım yoluyla geri dönüşümlüdür. Ek olarak, febril nötropeni seyrek olarak gözlenmiştir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 2,7, plasebo / rituksimab ile tedavi edilen hastalarda% 0,7).

Lenalidomid, rituksimab ile kombinasyon halinde daha yüksek bir 3 veya 4. Derece trombositopeni insidansı ile ilişkilidir (lenalidomid / rituksimab ile tedavi edilen hastaların %1,4’ü ile karşılaştırıldığında plasebo / rituksimab hastaların % 0’ında).

Venöz tromboembolizm
Multipl miyelomlu hastalarda deksametazon ile lenalidomid kullanımı artmış derin ven trombozu ve pulmoner embolizm riskiyle ilişkilidir, bu risk melphalan ve prednisolon ile lenalidomid kombinasyonu ile tedavi edilen multipl miyelomlu hastalarda veya lenolinomid monoterapisi ile tedavi edilen multipl miyelom, miyelodisplastik sendrom ve mantle hücre lenfomalı hastalarda daha düşük düzeydedir (bakınız bölüm 4.5). Eritropoetik ilaçların eşzamanlı uygulanması veya geçirilmiş derin ven trombozu öyküsü de bu hastalardaki trombotik riski artırabilir.

Miyokard infarktüsü

Hemorajik hastalıklar
Hemorajik hastalıklar birkaç sistem organ sınıfı altında listelenmiştir: Kan ve lenf sistemi hastalıkları; sinir sistemi hastalıkları (intrakraniyal kanama); solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar (epistaksis); gastrointestinal hastalıklar (diş eti kanaması, hemoroid kanaması, rektal kanama); böbrek ve idrar hastalıkları (hematüri); yaralanma, zehirlenme ve prosedür ile ilgili komplikasyonlar (kontüzyon) ve vasküler hastalıklar (ekimoz).

Alerjik reaksiyonlar ve şiddetli deri reaksiyonları
Lenalidomid kullanımı ile anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon ve Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz ve DRESS gibi ciddi deri reaksiyonları dahil alerjik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Literatürde lenalidomid ve talidomid arasında olası bir çapraz reaksiyon bildirilmiştir.

Talidomid tedavisi ile ilişkili şiddetli döküntü öyküsü olan hastalar lenalidomid kullanmamalıdır (bakınız bölüm 4.4).

İkincil Primer Maligniteler
Klinik araştırmalarda, Lenalidomid/Deksametazon ile daha önce tedavi görmüş miyelom hastalarında kontroller ile karşılaştırıldığında başlıca bazal hücreli veya skuamöz hücreli deri kanserlerini içermektedir.

Akut miyeloid lösemi
•Multipl miyelom
Yeni teşhis edilmiş multipl miyelom klinik çalışmalarında, melfalan ile kombinasyon halinde lenalidomid tedavisi alan hastalarda veya yüksek doz melfalan ve OKHT’den hemen sonra AML vakaları gözlenmiştir (bakınız bölüm 4.4). Bu artış, melfalan ve prednizon ile talidomid kombinasyonuna kıyasla yeni tanı almış multipl miyelom klinik çalışmalarında düşük doz deksametazon ile lenalidomid kombinasyonu alan hastalarda gözlenmemiştir.

•Miyelodisplastik sendromlar
Transfüzyona gereksinimi olan ve del(5q) anomalisi bulunan hastalarda, kompleks sitogenetik ve TP53 mutasyonu dahil başlangıç değişkenleri AML’ye progresyon ile ilişkilendirilmektedir (bakınız bölüm 4.4). İzole del(5q) anomalisi olan hastalarda tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı, del(5q) ve ek bir sitogenetik anomalisi olan hastalarda %17,3’e ve kompleks karyotipi olan hastalarda %38,6’ya kıyasla %13,8 olmuştur.

Miyelodisplastik sendromlularda bir REVLİMİD çalışmasının post-hoc analizinde tahmini 2 yıllık AML’ye progresyon oranı IHC-p53 pozitif hastalarda %27,5 ve IHC-p53 negatif hastalarda %3,6 olmuştur (p=0,0038). IHC-p53 pozitif hastalarda, yanıt vermeyen hastalara (%34,8) kıyasla transfüzyona gereksinimi olmayan (TI) yanıt elde eden hastalar arasında (%11,1) daha düşük bir AML’ye progresyon oranı gözlenmiştir.

Karaciğer bozuklukları
Aşağıda yer alan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar bildirilmiştir (sıklık bilinmiyor):
Akut karaciğer yetmezliği ve kolestaz (her iki bozukluk da potansiyel olarak ölümcüldür), toksik hepatit, sitolitik hepatit, karma sitolitik/kolestatik hepatit.

Tiroid bozuklukları
Hipotiroidizm ve hipertiroidizm olguları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4 Tiroid bozuklukları).

Tümör alevlenme reaksiyonu ve tümör lizis sendromu
MHL-002 çalışmasında lenalidomid ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %10’unda TAR gözlenmişken, bu oran kontrol kolunda %0’dır. Olayların büyük bir çoğunluğu 1. siklusta ortaya çıkmış olup, tümü tedavi ile ilişkili olarak değerlendirilmiştir ve bildirimlerin büyük kısmı 1. ya da 2. Derecedir. Tanıda MIPI’sı yüksek olan ya da başlangıçta kitlesel hastalığı (en uzun çapı ≥7 cm olan en az bir lezyon) olan hastalar TAR riski altında olabilirler. MHL-002 çalışmasında iki tedavi kolunun her birinde, birer hastada TLS bildirilmiştir. Destekleyici MHL-001 çalışmasında gönüllülerin yaklaşık %10’unda TAR görülmüştür; tüm bildirimler 1. Derece veya 2. Derece şiddetindedir ve tümü de tedavi

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüphyonu Türs Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Her ne kadar doz aralığı çalışmalarında bazı hastalar 150 mg’a kadar doza ve tekli doz çalışmalarında, bazı hastalar 400 mg doza maruz kalmışlarsa da, hastalarda REVLİMİD doz aşımının tedavisi konusunda herhangi bir özel deneyim bulunmamaktadır. Bu çalışmalardaki doz kısıtlayıcı toksisite esas olarak hematolojiktir. Aşırı doz durumunda, destekleyici tedaviler önerilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve immünmodülleyici ajanlar, Diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX04.

Lenalidomid ve rituksimab kombinasyonu, ADCC’yi arttırır ve foliküler lenfoma hücrelerinde tümör apoptozunu yönlendirir.

Lenalidomid etki mekanizması ayrıca anti-anjiyojenik ve pro-eritropoietik özellikler gibi ek aktiviteleri içerir. Lenalidomid, endotel hücrelerinin göçünü ve adezyonunu, mikrodamarların oluşumunu engelleyerek anjiyogenezi inhibe eder, CD34+ hematopoetik kök hücreleri aracılığıyla fetal hemoglobin üretimini artırır ve monositler aracılığıyla pro-inflamatuar sitokinlerin (örneğin, TNF-α ve IL-6) üretimini inhibe eder.

Klinik etkililiği ve güvenliliği
Lenalidomidin etkinliliği ve güvenliliği, yeni teşhis edilen multipl miyelomda altı faz 3 çalışmasında, relaps refrakter multipl miyelomda iki faz 3 çalışmasında, miyelodisplastik sendromda bir faz 3 çalışmasında ve bir faz 2 çalışmasında ve aşağıda açıklandığı gibi mantle hücreli lenfomada bir faz 2 ve NHL’de bir faz 3 ve bir faz 3b çalışmasında değerlendirilmiştir.

Yeni teşhis edilen multipl miyelom

Otolog kök hücre transplantasyonu geçirmiş hastalarda REVLİMİD idamesi

REVLİMİD idamesinin etkililiği ve güvenliliği iki faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör, iki kollu, paralel gruplu, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir: CALGB 100104 ve IFM 2005-02.

CALGB 100104
Tedavi gerektiren aktif multipl miyelomu olan ve başlangıç tedavisi sonrasında progresyonu olmayan 18 ve 70 yaş arası hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Hastalar OKHT’ten sonraki 90-100 gün içinde REVLİMİD veya plasebo idamesi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. İdame dozu, tekrarlanan 28 günlük siklusların 1 ila 28. günlerinde günde bir defa 10 mg’dır (doz sınırlayıcı toksisite olmaması durumunda doz 3 ay sonra günde bir defa 15 mg’a kadar yükseltilmiştir) ve hastalık progresyonuna kadar tedaviye devam edilmiştir.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra plasebo kolundaki hastaların hastalık progresyonundan önce REVLİMİD almak üzere çapraz geçiş yapmalarına izin verilmiştir.

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında, körlemenin kaldırıldığı zamanda 17 Aralık 2009 veri kesim tarihinin kullanıldığı PFS sonuçları (15,5 aylık takip sonrası) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde REVLİMİD lehine % 62’lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,38; % 95 GA 0,27; 0,54; p <0,001). Medyan genel PFS, REVLİMİD kolunda 33,9 ay (%95 GA tahmin edilemez, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 19,0 ay (%95 GA 16,2;25,6) olarak bulunmuştur.

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli çalışma sonuçları Tablo 7’de sunulmaktadır.

Tablo 7: Genel etkililik verilerinin özeti

Birincil sonlanım noktası, randomizasyondan hangisi daha önce gerçekleşirse progresyon tarihine kadar progresyonsuz sağkalım (PFS) veya ölümdür; çalışma genel sağkalım sonlanım noktasını karşılaştırmak için dizayn edilmemiştir. Toplamda 614 hasta randomize edilmiştir: 307 hasta REVLİMİD ve 307 hasta plasebo.

Önceden planlanan ara PFS analizi için eşik aşıldıktan sonra veri izleme komitesinin önerileri üzerine çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Körleme kaldırıldıktan sonra, plasebo almakta olan hastalar hastalık progresyonundan önce REVLİMİD tedavisine çapraz geçiş yapmamışlardır. İkinci primer malignitelerde bir dengesizlik gözlemlendikten sonra REVLİMİD kolu proaktif bir

güvenlilik tedbiri olarak sonlandırılmıştır (bakınız Bölüm 4.4).

Önceden planlanmış olan bir ara analiz sonrasında körlemenin kaldırıldığı zamanda 7 Temmuz 2010 veri kesim tarihli PFS sonuçları (31,4 aylık takip sonrasında) hastalık progresyonu ve ölüm riskinde REVLİMİD lehine %48’lik bir azalma göstermiştir (Tehlike oranı = 0,52; %95 GA 0,41; 0,66; p <0,001). Medyan genel PFS REVLİMİD kolunda 40,1 ay (%95 GA 35,7; 42,4), plasebo kolunda ise 22,8 aydır (%95 GA 20,7; 27,4).

1 Şubat 2016 veri kesim tarihli güncellenmiş PFS sonuçları (96,7 aylık takip sonrasında), PFS avantajının devam ettiğini göstermektedir: Tehlike oranı = 0,57 (%95 GA 0,47; 0,68; p < 0,001). Medyan genel PFS, REVLİMİD kolunda 44,4 ay (39,6; 52,0) iken plasebo kolunda 23,8 aydır (%95 GA 21,2; 27,3). PFS2 için gözlenen tehlike oranı plaseboya göre REVLİMİD için 0,80’dir (%95 GA 0,66; 0,98; p = 0,026). Medyan genel PFS2, REVLİMİD kolunda 69,9 ay (%95 GA 58,1; 80,0) iken plasebo kolunda 58,4 aydır (%95 GA 51,1; 65,0). Genel sağkalım için gözlenen tehlike oranı, plaseboya göre REVLİMİD için 0,90’dur (%95 GA 0,72; 1,13; p = 0,355). Medyan genel sağkalım REVLİMİD kolunda 105,9 ay (%95 GA 88,8, tahmin edilemez), plasebo kolunda ise 88,1 aydır (%95 GA 80,7; 108,4).

olarak fayda RVd lehineydi.

Tablo 8. Etkililik Sonuçlarının Genel Özeti

PFS- IRAC değerlendirmesi (ay)

Genel Yanıt: CR, VGPR, or PR

≥ VGPR

Takip (ay)

Medyanf (min, maks): bütün hastalar

HR = tehlike oranı; maks = maksimum; min = minimum; NE = tahmin edilemez; OS = genel sağkalım; PFS = progresyonsuz sağkalım

Veri kesim tarihi = 1 Aralık 2016.

01 Mayıs 2018 (Hayatta kalan denekler için 84,2 aylık medyan takibi) tarihli veri kesimi kullanılarak güncellenmiş genel sağkalım sonuçları, RVd kolunu destekleyen bir genel sağkalım avantajı göstermeye devam etmektedir: HR=0,73 (%95 GA 0,57;0394; p=0,014). RVd kolunda 7 yıl sonra canlı kalan deneklerin oranı % 54,7, Rd kolunda %44,7’dir.

Rd
(N = 535)

Rd18
(N = 541)

gÇalışmanın tedavi aşamasında karar verilen yanıtın en iyi değerlendirilmesi (her yanıt kategorisinin tanımları için Veri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013).
hVeri kesim tarihi= 24 Mayıs 2013

MPR+R
(N=152)

MPR+p
(N=153)

MPp+p
(N=154)

PFS Araştırmacı
değerlendirmesi- (ay)

Medyana PFS süresi, ay (%95 GA)

HR [%95 GA]; p-değeri

MPR+R karşı MPp+p

MPR+R karşı MPR+p

MPR+p karşı MPp +p

Genel sağkalım (Ay)

Medyana OS süresi, ay (%95 GA)

MPR+R karşı MPp+p

MPR+R karşı MPR+p

MPR+p karşı MPp +p

Takip (Ay)

Medyan (min, maks): bütün hastalar

Araştırmacı tarafından değerlendirilen Miyelom yanıtı n (%)

Araştırmacı tarafından değerlendirilen Yanıt süresi (CR + PR) – (ay)

Önceden En Az Bir Tedavi Almış Multipl Miyelom
REVLİMİD’in etkililiği ve güvenliliği, önceden tedavi görmüş multipl miyelomlu hastalarda tek başına deksametazona karşı REVLİMİD artı deksametazon ile yapılan iki tane faz 3 çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, paralel-gruplu kontrollü çalışmada (MM-009 ve MM-010) değerlendirilmiştir. Lenalidomid/deksametazon alan MM-009 ve MM-010 çalışmalarındaki 353 hastanın %45,6’sı 65 yaş veya üzerindedir. MM 009 ve MM-010 çalışmalarında değerlendirilen 704 hastanın %44,6’sı 65 yaş ve üzeridir.

Her iki çalışmada, lenalidomid/deksametazon (len/deks) grubundaki hastalar, her bir 28 günlük siklusun 1 ila 21’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 25 mg lenalidomid ve 22 ila 28’inci günleri arasında günde bir kez karşılık gelen plasebo kapsül almıştır. Plasebo/deksametazon (plasebo/deks) grubundaki hastalar her bir 28 günlük siklusun 1 ila 28’inci günleri arasında 1 plasebo kapsül almıştır. Her iki tedavi grubundaki hastalar, ilk 4 tedavi siklusu boyunca her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4, 9 ila 12 ve 17 ila 20’inci günleri arasında ağızdan günde bir kez 40 mg deksametazon aldı. İlk 4 tedavi siklusundan sonra her bir 28 günlük siklusun 1 ila 4’üncü günleri arasındaki deksametazon dozu ağızdan günlük 40 mg’a azaltılmıştır. Her iki çalışmada, tedavi hastalık progresyonuna kadar devam etmişti. Her iki çalışmada, klinik ve laboratuar bulgularına dayanarak doz ayarlamalarına izin verilmiştir.

Her iki çalışmadaki birincil etkililik sonlanım noktası, progresyona kadar geçen süreydi (TTP). MM-009 çalışmasında len/deks grubunda 177 hasta ve plasebo/deks grubunda 176 hasta olmak üzere toplam 353 hasta; MM-010 çalışmasında len/deks grubunda 176 ve plasebo/deks grubunda 175 hasta olmak üzere toplamda 351 hasta değerlendirilmiştir.

Her iki çalışmanın önceden planlanan ara analizleri, TTP (medyan 98,0 haftalık takip süresi) için len/deks tek başına deksametazona göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde üstün (p<0,00001) olduğunu göstermiştir. Len/deks kolundaki tam yanıt ve genel yanıt oranları da her iki çalışmada plasebo/deks kolundakinden anlamlı şekilde daha yüksektir. Bu analizlerin sonuçları plasebo/deks grubundaki hastaların takip eden dönemde len/deks kombinasyonu ile tedavi almasına olanak sağlamak amacıyla, her iki çalışmada da körlemenin kaldırılmasına yol açmıştır.

Medyan 130,7 haftalık takip süresi ile uzatılmış bir takip etkililik analizi yürütülmüştür. Tablo 11’de, MM-009 ve MM-010 çalışmalarından birleştirilen takip etkililik sonuçları özetlenmektedir.

Havuzlanan bu uzatılmış takip analizlerinde, medyan TTP, plasebo/deksametazon ile tedavi gören hastalarda (n=351) 20,1 hafta (% 95 CI: 17,7, 20,3) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda (n=353) 60,1 haftaydı (%95 CI: 44,3, 73,1). Medyan progresyonsuz sağkalım plasebo/ deksametazonla tedavi gören hastalarda 20,0 hafta (% 95 CI: 16,1, 20,1) iken lenalidomid/deksametazonla tedavi gören hastalarda 48,1 haftaydı (% 95 CI: 36,4, 62,1). Medyan tedavi süresi lenalidomid/deksametazon için 44,0 hafta (min: 0,1, maks: 254,9) ve plasebo/deksametazon için 23,1 haftadır (min: 0,3, maks: 238,1). Lenalidomid/deksametazon kolunda tam yanıt (CR), kısmi yanıt (PR) ve genel yanıt (CR+PR) oranları, her iki çalışmada deksametazon/plasebo koluna göre anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. Havuzda toplanmış çalışmaların uzatılmış takip analizinde medyan genel sağkalım, lenalidomid/deksametazon ile tedavi

edilen hastalarda 164,3 haftaya (% 95 CI: 145,1 192,6) karşın plasebo/deksametazon ile tedavi edilen hastalarda 136,4 hafta (% 95 CI: 113,1, 161,7). Plasebo/deksametazon ile tedavi için randomize edilmiş olan 351 hastanın 170’i hastalık progresyonundan sonra ya da çalışmaların körlüğü kırıldıktan sonra lenalidomid almış olmalarına karşın, genel sağkalım toplu analizi, lenalidomid/deksametazon tedavisinde plasebo/deksametazon tedavisine göre istatistiksel olarak anlamlı bir sağkalım avantajının bulunduğunu göstermiştir (risk oranı = 0,833, % 95 CI = [0,687, 1,009], p=0,045).

Tablo 11: Uzatılmış takibin bitiş tarihi itibariyle Etkililik Analiz Sonuçlarının Özeti – MM- 009 ve MM-010 Havuzlanmış Çalışmalarının Birleştirilmiş Verilerinin Analizi (bitiş tarihleri sırasıyla 23 Temmuz 2008 ve 2 Mart 2008)

len/deks
(N=353)

60,1 [44,3; 73,1]

20,1
[17,7; 20,3]

0,350 [0,287; 0,426], p < 0,001

Progresyonsuz sağkalım Medyan [%95 GA], hafta

48,1 [36,4; 62,1]

20,0
[16,1; 20,1]

164,3
[145,1;192,6], % 82

0,833[0,687;1,009] p = 0,045

Genel yanıt [n,%] Tam yanıt [n,%]

212 (60,1) 58 (16,4)

75 (21,4) 11 (3,1)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001 6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a Tedavi gören gruplar arasındaki sağkalım eğrilerini karşılaştıran iki-yönlü log-sıra testi b: İki-yönlü devamlılığı- düzeltilmiş ki-kare testi
*GA= Güven Aralığı

Miyelodisplastik sendrom

Lenalidomidin etkililiği ve güvenliliği, diğer sitogenetik anomalilerle birlikte ya da diğer ek bir anomali olmaksızın, 5q delesyon sitogenetik anomalisi ile ilişkili düşük veya orta-1 riskli miyelodisplastik sendromu nedeniyle transfüzyon bağımlı anemisi olan hastalardaki iki ana çalışmada değerlendirilmiştir: lenalidomidin iki oral dozunun (10 mg ve 5 mg) plasebo ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 3 kollu bir faz 3 çalışması (MDS-004) ve lenalidomidin (10 mg) değerlendirildiği çok merkezli, tek kollu, açık etiketli bir faz 2 çalışması (MDS-003).

Aşağıda sunulan sonuçlar MDS-003 ve MDS-004’te incelenen bir tedavi amaçlı popülasyonunu yansıtmaktadır; izole del(5q) alt popülasyonunun sonuçları da ayrı olarak gösterilmektedir.

Birincil etkililik analizi MDS-004 çalışmasında (205 hasta lenalidomid 10 mg, 5 mg ya da plasebo kullanımına eşit şekilde randomize edilmiştir) 10 mg veya 5 mg lenalidomid uygulanan hastalardaki transfüzyona gereksinimi olmama şeklinde belirlenen yanıt oranlarının plasebo ile karşılaştırması ile yapılmıştır (çift kör faz; 16 ila 52 hafta, açık etiketli toplam 156 haftaya kadar). 16 hafta sonra en az bir minör eritroid yanıt bulgusunun görülmediği hastalarda tedavi bırakılmış, en az bir minör eritroid yanıt bulgusu elde edilen hastalar eritroid relapsa, hastalık progresyonuna ve kabul edilemez toksisiteye kadar tedaviye devam edebilmiştir. Başlangıçta plasebo alan ya da 5 mg

lenalidomid aldığı halde 16 haftalık tedavi sonrası en az bir minör eritroid yanıt elde edilemeyen hastaların plasebodan 5 mg lenalidomide geçmelerine ya da lenalidomid tedavisine daha yüksek bir dozda devam etmelerine (dozun 5 mg’dan 10 mg’a artırılmasına) izin verilmiştir.

MDS-003 N = 148

10 mg†
N = 69

5 mg††
N = 69

Plasebo* N = 67

10 mg
N = 148

Transfüzyona gereksinimi olmama (≥182 gün)#

Transfüzyona gereksinimi olmama (≥56 gün)#

Transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen
medyan süre (hafta)

Medyan transfüzyona
gereksinimi olmama süresi (hafta)

MDS-004’te, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların anlamlı oranda daha büyük bir bölümü birincil sonlanım noktası olan transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır (%55,1’e karşı %6,0). İzole del(5q) sitogenetik anomalisi olup lenalidomid 10 mg ile tedavi edilen 47 hastanın 27’si (%57,4) kırmızı kan hücresi transfüzyona gereksinimi olmama durumuna ulaşmıştır.

Lenalidomid 10 mg kolunda, hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,6 haftadır. Tedavi kollarının herhangi birisinde ortanca transfüzyona gereksinimi olmama süresine ulaşılmamıştır; fakat bu süre lenalidomid ile tedavi edilen gönüllülerde 2 yılı geçebilir.

10 mg lenalidomid kolunda başlangıca göre hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 6,4 g/dL’dir.

Çalışmanın ilave sonlanım noktaları arasında sitogenetik yanıt (sitogenetik yanıtlar 10 mg kolunda majör ve minör gönüllülerin sırasıyla %30,0 ve %24,0’ünde gözlenmiştir), Sağlığa Bağlı Yaşam Kalitesinin (HRQoL) değerlendirilmesi ve akut miyeloid lösemiye progresyon yer almıştır. İlave sonlanım noktalarının tüm sonuçları birincil sonlanım noktası bulguları ile tutarlıdır ve plasebo ile karşılaştırıldığında lenalidomid tedavisi lehinedir.

MDS-003’te, lenalidomid 10 mg alan miyelodisplastik sendromlu hastaların büyük bir bölümü (%58,1) transfüzyona gereksinimi olmama (>182 gün) noktasına ulaşmıştır. Hastaların transfüzyona gereksinimi olmaması için geçen medyan süre 4,1 haftadır. Medyan transfüzyona gereksinimi olmama süresi 114,4 haftadır. Hemoglobindeki (Hgb) medyan artış 5,6 g/dL’dır. Majör ve minör sitogenetik yanıtlar gönüllülerin sırasıyla %40,9 ve %30,7’sinde gözlenmiştir.

Lenalidomid Kolu N=170

37,6 [24, 52,6]

22,7 [15,9, 30,1]

60 (35,3)
50 (29,4)
34 (20)
18 (10,6)

9 (10,7)
44 (52,4)
26 (31)
5 (6)

ORR (CR, CRu, PR), n (%)[%95 GA] c

68 (40) [32,58, 47,78]

9 (10,7)d [5,02; 19,37]

69,6 [41,1; 86,7]

45,1 [36,3; 80,9]

Genel sağkalım
HR [%95 GA]c
Log-rank testi, p-değeri

0,89 [0,62; 1,28]
0,52

GA = güven aralığı; CRR = tam yanıt oranı; CR = tam yanıt; CRu = tam yanıt doğrulanmadı; DMC = Veri İzleme Komitesi; ITT = tedavi etme amacı; HR = tehlike oranı; KM = KaplanMeier; MIPI = Mantle Hücreli Lenfoma Uluslararası Prognostik İndeks; NA = uygulanamaz; ORR = genel yanıt oranı; PD = progresif hastalık; PFS = progresyonsuz sağkalım; PR = kısmi yanıt; SCT = kök hücre nakli; SD = stabil hastalık; SE = standart hata. aMedyan KM tahminine dayanmaktadır.

Aralık, medyan sağkalım süresi hakkında %95 GA olarak hesaplandı.

Ortalama ve medyan, sansürleme ayarlanmadan tek değişkenli istatistiklerdir.

Tabakalaşma değişkenleri tanıdan ilk doza kadar geçen süreyi (<3 yıl ve ≥3 yıl), son önceki sistemik anti-lenfoma

tedavisinden ilk doza kadar (<6 ay ve ≥6 ay), önceki SCT’yi (evet veya hayır), ve başlangıçta MIPI (düşük, orta ve yüksek riskli).

log-rank testi kullanılarak bir log-rank test istatistiği ağırlıklı bir ortalamasına dayanmaktadır. Ağırlıklar, 3. DMC toplantısının yapıldığı sırada gözlemlenen olaylara ve birincil analiz sırasında gözlemlenen ve beklenen olaylar arasındaki farka dayanır. İlişkili sıralı HR ve karşılık gelen %95 GA sunulur.

ITT popülasyonunda MHL-002 çalışmasında, 20 hafta içinde ölümlerde kontrol kolundaki 6/84’e (%7) karşı lenalidomid kolunda 22/170 (%13) olarak genel bir belirgin artış vardır. Yüksek tümör yükü olan hastalarda, karşılık gelen rakamlar 16/81 (%20) ve 2/28 (%7) idi (bkz. Bölüm 4.4).

Foliküler lenfoma

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

REVLİMİD ve rituksimab kombinasyonunun, rituksimab artı plaseboya karşı etkililiği ve

güvenliliği, bir Faz 3, çok merkezli, randomize, çift kör kontrollü çalışmada FL dahil relaps /

refrakter iNHL hastalarında değerlendirilmiştir (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

REVLİMİD, 12 siklus boyunca veya kabul edilemez toksisiteye kadar, tekrarlayan 28 günlük

siklusların ilk 21 günü boyunca günde bir kez 20 mg oral olarak uygulanmıştır. Rituksimab dozu,

1.siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 2. ila 5. sikluslarda her 28 günlük siklusun 1.

gününde 375 mg / m2’dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, gerçek hasta ağırlığı

kullanılarak hastanın vücut yüzey alanına (BSA) dayanmaktadır.

Demografik ve hastalıkla ilişkili başlangıç özellikleri iki tedavi grubunda benzerdir.

FL
(N = 295)

Lenalidomid ve Rituksimab (N = 147)

Plasebo ve Rituksimab (N = 148)

Progresyonsuz sağkalım (PFS) (EMA Sansürleme Kuralları)

Tam yanıtd, n
(%)
(IRC, 2007 IWGRC) % 95 CIf

51 (34,7)
(27, 43)

29 (19,6)
(13,5, 26,9)

HR [%95 CI]

Takip

Ortalama takip süresi (min, maks.) (Ay)

67,81
(0,5, 89,3)

65,72
(0,6, 90.9)

İndüksiyon tedavisi süresi boyunca, 12 siklusa veya kabul edilemez toksisite oluncaya veya geri çekilmesine veya hastalık ilerlemesine kadar, tekrarlayan 28 günlük siklusların 1-21. günlerinde 20 mg REVLİMİD verilmiştir. Rituksimab dozu 1. siklusta her hafta (1., 8., 15. ve 22. günler) ve 12 siklusa kadar 28 günlük siklusların ikisinde bir (3., 5., 7., 9. ve 11. sikluslar) 1. gününde 375 mg / m2’dir. Rituksimab için tüm dozaj hesaplamaları, hastanın vücut yüzey alanına (BSA) ve gerçek ağırlığa dayanmaktadır.

Sunulan veriler, tek kollu indüksiyon tedavi dönemine odaklanan bir ara analize dayanmaktadır. Etkililik belirlemeleri, 1999 Uluslararası Çalışma Grubu Yanıt Kriterleri’nin (IWGRC) bir modifikasyonu kullanılarak, birincil sonlanım noktası olarak en iyi yanıtla ORR’ye dayanmaktadır. İkincil amaç DoR gibi diğer etkililik parametrelerini değerlendirmektir.

Tablo 15: Genel etkililik verilerinin özeti (İndüksiyon Tedavi Süresi) – Study CC-5013- NHL-008

Toplam N=187a

Rituksimab Refrakter:

Evet
N=77

Toplam N=148

Rituksimab Refrakter:

Evet
N=60

RR, n (%) (CR+Cru)

CI = güven aralığı; DOR = yanıt süresi; FL = foliküler lenfoma
a Bu çalışma için birincil analiz popülasyonu indüksiyon etkililiği değerlendirilebilir (IEE)

popülasyonudur.

b Yanıt süresi, hangisinin önce gerçekleştiğine bağlı olarak, ilk yanıttan (en az PR)

belgelenmiş hastalık ilerlemesi veya ölümüne kadar geçen süre (ay) olarak tanımlanır.

kadınlar, blister veya kapsülü ellememelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve

“Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi

Sarıyer – İstanbul

Tel: 0 212 335 8900

Fax: 0 212 286 2496 – 97

e-mail:r

8. RUHSAT NUMARASI(LARI)

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

Ruhsat tarihi: 08.11.2024

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ