RACE PLUS 2.5 MG/12.5 MG 28 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİLERİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

RACE® PLUS 2,5 mg/12,5 mg tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

2,5 mg
12,5 mg

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Tablet
Tabletler oblong, bir yüzü çentikli ve “+12,5” baskılı beyaz, beyaza yakın renklidir.

Çentiğin amacı tabletin eşit dozlara bölünmesi içindir, tablet eşit yarımlara bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
RACE® PLUS, kombinasyon tedavisinin uygun olduğu hastalarda, esansiyel hipertansiyon tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
RACE® PLUS, tek başına ya da diğer antihipertansif ajanlarla kombine olarak kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Doz kişiye göre belirlenmelidir. Her bir etkin madde için doz titre edilmelidir. Sabit kombinasyon bu titrasyonla belirlenen doz ve doz alım sıklığını temsil ediyorsa, hastaların tedavisinde RACE® PLUS kullanımı daha uygun olabilir. İdame tedavisi süresince doz ayarlaması gerekiyorsa, ilaçların ayrı ayrı kullanımı önerilmektedir. RACE® PLUS kullanırken anjiyoödem gelişimine karşı dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4.).

Genel doz: Günlük alınan RACE® PLUS 1 adet 2,5 mg/12,5 mg tablettir.

Maksimum günlük doz: Günlük alınan 10 mg ramipril 25 mg hidroklorotiyazid.

Uygulama şekli:
RACE® PLUS oral kullanım içindir. Genellikle sabahları aynı saatte olacak şekilde günde tek doz alınması önerilir. RACE® PLUS yeterli miktarda sıvı ile (yaklaşık 1/2 bardak su)

1

yemekten önce/sonra veya yemek sırasında bütün olarak yutulmalıdır. Çiğnenmemeli veya ezilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Ağır böbrek yetmezliği:
RACE® PLUS tabletin ağır böbrek yetmezliği olan (1,73 m2 vücut yüzey alanı başına kreatinin klirensi < 30 mL/dak.) ve diyaliz uygulanan hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Orta derecede böbrek yetmezliği:
1,73 m2 vücut yüzey alanı başına kreatinin klirensi 60-30 mL/dak. olan hastalar: Tedaviye sadece günde 1,25 mg ramipril ile başlanır. Kademeli olarak ramipril dozu artırıldıktan sonra, kombinasyon tedavisine günde 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroklorotiyazid dozu ile başlanır. İzin verilen maksimum günlük doz: 5 mg ramipril/25 mg hidroklorotiyaziddir. 10 mg/12,5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Ağır karaciğer yetmezliği:
RACE® PLUS Tablet bu hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği:
Hafif ila orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda RACE® PLUS Tablet ile tedaviye ancak yakın tıbbi gözetim altında başlanmalı ve maksimum günlük doz 2,5 mg ramipril olmalıdır. 5 mg/25 mg, 10 mg/12,5 mg ve 10 mg/25 mg dozları bu hasta grubunda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:
İlacın bu yaş grubundaki etkililiği ve güvenliliği ile ilgili veriler yeterli olmadığı için, RACE® PLUS tabletin çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4).

Geriyatrik popülasyon:
Yan etki görülme olasılığı, özellikle çok yaşlı ve zayıf hastalarda daha yüksek olduğu için, başlangıç dozu daha düşük tutulmalı ve doz titrasyonu daha yavaş yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Bazı yaşlı hastalar özel olarak anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonun değerlendirmesi tavsiye edilir.

Diğer:
Diüretik kullanan hastalar:
Diüretik kullanan hastalarda, RACE® PLUS tedavisine başlanmadan en az 2-3 gün önce veya (diüretik etkisinin sürmesine bağlı olarak) daha uzun bir süre diüretik ilaç kesilmeli veya en azından diüretik dozu azaltılmalıdır.

2

İlaç kesilmesi mümkün değilse tedavinin serbest bir kombinasyonda mümkün olan en az ramipril dozuyla (günde 1,25 mg) başlatılması önerilir. Sonradan 2,5 mg ramipril/12,5 mg hidroklorotiyazidden daha yüksek olmayan başlangıç günlük dozuna geçiş yapılması tavsiye edilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar
RACE® PLUS aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır:
•Ramipril, herhangi bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü, hidroklorotiyazid, diğer tiyazid diüretikleri, sülfonamidler veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan hastalar(bkz. Bölüm 6.1).

•Eş zamanlı olarak sakubitril/valsartan tedavisi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

•Anjiyoödem hikayesi bulunan hastalarda (kalıtsal, idiyopatik veya ADE inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistlerine (AIIRA) bağlı olarak).

•Kreatinin klirensi 30 mL/dak.’nın altındaki şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan ve diyaliz uygulanmayan hastalar(bkz. Bölüm 4.2).

•Tek işleyen böbrekte önemli bilateral renal arter darlığı veya renal arter stenozu, •RACE® PLUS tedavisini takiben kötüleşebilecek belirgin vücut elektrolit içeriği bozukluğu olan hastalar (örn. hipokalemi, hiponatremi veya hiperkalsemi)(bkz. Bölüm 4.4).

•Hepatik ensefalopati
•Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar(bkz. Bölüm 4.2).

•RACE® PLUS anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB’ler) veya anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ile aliskirenin beraber kullanımı, diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR <60 mL/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

•Gebelerde (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

•Emziren anneler(bkz. Bölüm 4.6)
•Hipotansif ya da hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda

Kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ve ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anafilaktoid reaksiyonlara yol açabileceği için, bu tür kullanımlardan kaçınılmalıdır. Bu tür ekstrakorporeal tedaviler, bazı yüksek-akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımını içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
RACE® PLUS ile tedavi, devamlı tıbbi gözetim gerektirir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı:
ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS’ın dual blokajına yol açması nedeniyle ADE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (Bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

3

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Melanom dışı cilt kanseri
Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlar

Gebelik:
Gebelik döneminde, ramipril gibi ADE inhibitörleri veya Anjiyotensin II Reseptör Antagonistleri (AIIRA) ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü/AIIRA tedavisine devam edilmesinin mutlaka gerekli görüldüğü durumlar haricinde, gebe kalmayı planlayan hastalarda, gebelik döneminde kullanım için uygun güvenlilik profiline sahip olduğu kanıtlanmış alternatif antihipertansiflere geçilmelidir. Gebelik saptandığında, ADE inhibitörleri/AIIRA tedavisi hemen sonlandırılmalı ve gerekiyorsa alternatif bir tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

RACE® PLUS’ın çocuklarda, şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ve diyaliz hastalarında (kreatinin klirensi 20 mL/dk.’dan düşük olanlar, vücut yüzey alanı başına 1,73 m2) kullanımı ile ilgili yeterli deneyim kazanılamamıştır.

Hipertansiyon açısından özellikle risk altında olan hastalar
– Hiper-stimüle renin anjiyotensin sistemli hastalar:
Hiper-stimüle renin-anjiyotensin aldosteron sistemli hastaların tedavisinde, özel tedbirler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Özellikle bir ADE inhibitörü ilk kez verildiği ya da ilk kez doz artışı yapıldığı zaman, bu tür hastalar, ADE inhibisyonuna bağlı böbrek fonksiyon bozukluğu ve kan basıncında akut belirgin bir düşme riski altındadırlar. Başlangıç dozları ya da başlangıç doz artırımlarına, kan basıncında daha fazla akut düşüş olmayacağı anlaşılana kadar, sıkı kan basıncı takibi eşlik etmelidir.

4

Örneğin aşağıdaki hasta gruplarında renin anjiyotensin sisteminin kayda değer aktivasyonu beklenir ve kan basıncı takibini de içeren tıbbi gözetim gereklidir.

– Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda
– Dekompanse konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda
– Hemodinamik olarak ilgili sol ventrikül giriş veya çıkış bozukluğu olan hastalarda (örn.

aort veya mitral kapak stenozu)
– Eşlik eden (özellikle ağır) kalp yetmezliği olan hastalarda. Eğer kalp yetmezliği şiddetliyse, tedavinin başlangıç evresi özel tıbbi kontrol gerektirir.

– Tek taraflı renal arter stenozu olan ve ikinci bir fonksiyonel böbreği olan hastalarda – Sıvı ya da tuz kaybı olan ya da olabilecek hastalarda (diüretik kullanan hastalar dahil) – Karaciğer sirozu ve/veya asidi olan hastalarda
– Önemli bir operasyon geçiren hastalarda ve hipotansiyon oluşturan ajanlarla anestezi sırasında

Genellikle, su kaybı, hipovolemi ya da tuz kaybının, tedaviye başlamadan önce düzeltilmesi tavsiye edilir (bununla birlikte, kalp yetmezliği olan hastalarda, bu tür düzeltici işlemler aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatlice tartılmalıdır). Bu koşullar klinik olarak yerinde olduğu zaman, RACE® PLUS tedavisi ancak eğer aynı zamanda kan basıncındaki aşırı düşüşü ve böbrek fonksiyon bozukluğunu önlemek üzere uygun adımlar atıldıysa başlatılmalı ya da sürdürülmelidir.

Akut hipotansiyon durumunda kalp veya serebral iskemi riski olan hastalar Tedavinin ilk aşaması özel tıbbi gözetim gerektirir.

Cerrahi
Ramipril gibi anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleriyle tedavinin, mümkünse cerrahi girişimden bir gün önce kesilmesi önerilir.

– Kan basıncındaki belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturduğu hastalar
Kan basıncındaki arzu edilmeyen belirgin bir düşüşün özel bir risk oluşturacağı hastalarda (örn. hemodinamik olarak ilgili koroner damarların ya da beyni besleyen kan damarlarının stenozu olan hastalar), tedavinin başlangıç evresi tıbbi kontrol gerektirir.

• Primer Hiperaldosteronizm
Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonu primer hiperaldosteronizmde tercih edilen bir tedavi değildir. Ramipril+hidroklorotiyazid kombinasyonunun primer hiperaldosteronizmi olan bir hastada kullanılması halinde, plazma potasyum düzeylerinin dikkatli takibi gerekir.

• Yaşlı hastalar
Bazı yaşlı hastalar özel olarak ADE inhibitörlerine karşı hassas olabilirler. 70 yaş üzerindeki hastalarda hiperkalemi riski artar. Tedavinin başlangıcında böbrek fonksiyonunun değerlendirmesi tavsiye edilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

5

• Karaciğer hastalığı olan hastalar
Hidroklorotiyazidler dahil diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir.

Böbrek fonksiyonunun izlenmesi
Özellikle tedavinin ilk haftalarında, böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve dozajın ayarlanması tavsiye edilmektedir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda özellikle dikkatli izleme gereklidir (bkz. Bölüm 4.2). Özellikle konjestif kalp yetmezliği olan veya böbrek nakli sonrası veya hemodinamik açıdan ilgili tek taraflı renal arter stenozu olan hastalar dahil olmak üzere renovasküler hastalığı olan hastalarda böbrek fonksiyonunda bozulma riski vardır.

Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliği olan hastalarda tiyazidler üremiye neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, etkin maddenin birikimine bağlı etkiler ortaya çıkabilir. Protein olmayan azot artışının işaret ettiği ilerleyici böbrek yetmezliğinin ortaya çıkması halinde, tedavi titizlikle yeniden değerlendirilmeli, gerekirse diüretik tedavinin kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Elektrolit dengesizliği
Diüretik tedavisi alan bütün hastalarda olduğu gibi, serum elektrolitlerinin uygun aralıklarla düzenli olarak izlenmesi gerekir. Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere tiyazidler, sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilirler (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Tiyazid diüretiklerin kullanımına bağlı olarak hipokalemi gelişebilmekle beraber, ramiprille eşzamanlı tedavi diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi azaltabilir. Hipokalemi riski karaciğer sirozu olan, diürezin hızlı olduğu, elektrolit alımı yetersiz ve eşzamanlı olarak kortikosteroidler veya ACTH ile tedavi edilen hastalarda daha yüksektir (bkz. bölüm 4.5). İlk plazma potasyum düzeyi tayini, tedaviye başlandıktan sonra bir hafta içinde yapılmalıdır. Düşük potasyum düzeylerinin saptanması halinde, gereken düzeltme yapılmalıdır.

Dilüsyonel hiponatremi ortaya çıkabilir. Sodyum düzeylerindeki düşüş başlangıçta asemptomatik seyredebileceğinden, düzenli takip şarttır. Yaşlı ve sirozlu hastalarda daha sık takip yapılmalıdır.

Tiyazidlerin magnezyumun idrarla atılımını artırdıkları gösterilmiştir; buna bağlı olarak hipomagnezemi görülebilir.

Elektrolit İzleme: Hiperkalemi
RACE® PLUS da dahil olmak üzere, ADE inhibitörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi gözlenmiştir. Hiperkalemi gelişimi açısından risk taşıyan hastalar, böbrek yetmezliği olanlar, >70 yaş üzeri hastalar, kontrol altına alınmamış diabetes mellitusu olanlar veya potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini artıran diğer etkin maddeleri kullanan veya buna yol açan bir durumu (dehidratasyon, kalp yetmezliğinde akut dekompansasyon, metabolik asidoz) olan hastalardır. Yukarıda belirtilen ajanların birlikte kullanılması uygun görülüyorsa, serum potasyumunun düzenli olarak izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

6

Elektrolit İzleme: Hiponatremi
Ramipril ile tedavi edilen bazı hastalarda Uygunsuz Anti-diüretik Hormon Sendromu (SIADH) ve ardından hiponatremi gözlenmiştir. Serum sodyum seviyelerinin yaşlılarda ve hiponatremi riski taşıyan diğer hastalarda düzenli olarak izlenmesi önerilir.

Hepatik ensefalopati
Hidroklorotiyazid de dahil olmak üzere diüretik tedaviye bağlı elektrolit bozuklukları, karaciğer hastalığı olan hastalarda hepatik ensefalopatiye neden olabilir. Hepatik ensefalopati ortaya çıkması halinde tedavi hemen sonlandırılmalıdır.

Hiperkalsemi
Hidroklorotiyazid böbreklerden kalsiyum reabsorbsiyonunu uyararak hiperkalsemiye neden olabilir. Paratiroid fonksiyon testleriyle etkileşebilir.

Anjiyoödem
Ramipril dahil ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Anjiyoödem riski (örn. solunum yetmezliği ile birlikte olan veya olmayan solunum yollarının veya dilin şişmesi), mTOR (memeli rapamisin hedefi) inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus), vildagliptin veya rasekodotril gibi neprilsin (NEP) inhibitörleri gibi anjiyoödeme neden olabilecek ilaçları eş zamanlı olarak alan hastalarda artabilir. Ramiprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu, artan anyioödem riski nedeni ile kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5)
Anjiyoödem durumunda, RACE® PLUS kesilmelidir.

Acil tedavi derhal başlatılmalıdır. Hasta en az 12-24 saat gözlem altında tutulmalı ve semptomlar tamamen ortadan kalktıktan sonra taburcu edilmelidir.

Ramipril ve hidroklorotiyazid dahil olmak üzere ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda bağırsaklara ait anjiyoödem bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu hastalar karın ağrısı ile başvurmuş olup (bulantı veya kusma olsun veya olmasın) bağırsaklara ait anjiyoödem semptomları, ADE inhibitörü durdurulduktan sonra düzelmiştir.

Koroidal Efüzyon, Akut Miyopi ve İkincil Kapalı Açılı Glokom
Sülfonamid veya sülfonamid türevi ilaçlar, görme alanı defekti, geçici miyop ve akut açı kapanması glokomu ile koroidal efüzyonla sonuçlanan idiyosenkratik bir reaksiyona neden olabilir. Görme keskinliğinde akut başlangıçlı azalma veya göz ağrısı gibi semptomlar, tipik olarak ilaca başlandıktan sonraki birkaç saat ila birkaç hafta içinde başlayabilir. Tedavi edilmeyen akut açı kapanması glokomu, kalıcı görme kaybına neden olabilir. Birincil tedavi, ilaç alımının mümkün olduğunca çabuk kesilmesidir. Göz içi basıncının kontrol altına alınamaması durumunda derhal tıbbi veya cerrahi tedavi uygulanması gerekebilir. Önceden sülfonamid veya penisiline alerji hikayesi de akut açı kapanması glokomu gelişiminin risk faktörleri arasında yer alır.

Akut Solunum Toksisitesi
Hidroklorotiyazid alımından sonra akut solunum sıkıntısı sendromu (ASSS) dahil olmak üzere çok seyrek ciddi akut solunum toksisitesi vakaları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid alımından sonra dakikalar ila saatler içinde tipik olarak pulmoner ödem gelişir.

7

Başlangıçta, semptomlar dispne, ateş, pulmoner kötüleşme ve hipotansiyonu içerir. ASSS tanısından şüpheleniliyorsa, RACE® PLUS tedavisi kesilmeli ve uygun tedavi uygulanmalıdır. Hidroklorotiyazid alımını takiben daha önce ASSS yaşayan hastalara hidroklorotiyazid uygulanmamalıdır.

Nötropeni/agranülositoz
Nadiren nötropeni/agranülositoz gözlenmiş, kemik iliği depresyonu da bildirilmiştir. Olası bir lökopeninin tespitine olanak tanımak için beyaz kan hücre sayımının takibi tavsiye edilmektedir. Tedavinin başlangıç evresinde ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile birlikte kollajen hastalığı olanlarda (örn. lupus eritematoz ya da skleroderma) ya da kan sayımında değişikliklere yol açabilecek diğer ilaçlarla tedavi edilenlerde daha sık takip önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Desensitizasyon sırasında anafilaktik reaksiyonlar
ADE inhibisyonu altında, böcek zehrine ve diğer alerjenlere karşı oluşabilecek anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyon gelişme eğilimi ve reaksiyonların şiddeti artar. Desensitizasyon öncesinde RACE® PLUS tedavisinin geçici olarak durdurulması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar
ADE inhibitörleri siyahi hastalarda, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha yüksek oranda anjiyoödeme neden olmaktadır. Diğer ADE inhibitörleri gibi ramipril de siyahi hastalarda kan basıncının düşürülmesinde, siyahi olmayan hastalara kıyasla daha düşük etkililik gösterebilir. Bunun büyük olasılıkla, siyahi hipertansiyon hastalarında renin düzeyi düşük hipertansiyonun daha yüksek sıklıkta görülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir.

Atletler
Hidroklorotiyazid anti-doping testte pozitif analitik sonuca neden olabilir.

Metabolik ve endokrin etkiler
Tiyazid tedavisi glukoz toleransını bozabilir. Diyabetik hastalarda insülinin veya oral hipoglisemik ilaçların dozunda ayarlama yapmak gerekebilir. Tiyazid tedavisi sırasında gizli diyabet, aşikâr hale gelebilir.

Tiyazid diüretiklerle tedaviye bağlı olarak kolesterol ve trigliserid düzeylerinde artışlar olabilir. Tiyazid tedavisi uygulanan bazı hastalarda hiperürisemi ortaya çıkabilir veya aşikâr gut tetiklenebilir.

Öksürük
ADE inhibitörlerinin kullanımına bağlı öksürük bildirilmiştir. Öksürük tipik olarak balgamsız ve inatçıdır ve tedavi kesildikten sonra iyileşir. ADE inhibitörlerine bağlı öksürük, öksürüğün ayırıcı tanısında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer
Alerji ve bronşiyal astım hikayesi olan veya olmayan hastalarda duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkabilir. Sistemik lupus eritematozus (SLE) alevlenmesi veya aktivasyonu bildirilmiştir.

8

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tavsiye edilmeyen etkileşimler:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE

inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili

blokajının, tekli RASS etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon,

hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers

olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Kontrendike kombinasyonlar:

ADE inhibitörleri ile eş zamanlı olarak sakubitril/valsartan kullanımı anjiyoödem riskini

artırdığı için kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Ramipril tedavisi, son

sakubitril/valsartan dozundan sonra 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır.

Sakubitril/valsartan tedavisi, son RACE® PLUS dozundan sonra 36 saat geçmeden

başlatılmamalıdır.

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. poliakrilonitril

membranlar) ve dekstran sülfat ile düşük dansiteli lipoprotein aferezi gibi, kanın negatif

yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporal tedaviler: Şiddetli anafilaktoid

reaksiyon riski (bkz. Bölüm 4.3). Bu tür tedavilerin yapılması gerekiyorsa, ya farklı bir

diyaliz membranı kullanılmalı ya da farklı sınıftan bir antihipertansifle tedavi

düşünülmelidir.

Aliskiren:

ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskirenle kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek

yetmezliği (GFR<60 mL/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve

4.4).

Kullanım önlemleri:

Potasyum tuzları, heparin, potasyum tutucu diüretikler ve plazma potasyum düzeyini

arttıran diğer etkin maddeler (Anjiyotensin II antagonistleri, trimetoprim ve

sülfametoksazol, takrolimus, siklosporin ile sabit doz kombinasyonu dahil) ile birlikte

hiperkalemi oluşabilir. Bu nedenle serum potasyumunun yakından izlenmesi gerekir.

Antihipertansif ajanlar (örn. diüretikler) veya antihipertansif etkili diğer ilaçlar (örn.

nitratlar, trisiklik antidepresanlar, anestezikler, akut alkol alımı, baklofen, alfuzosin,

doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1) ile birlikte

kullanıldığında antihipertansif etkinin potansiyalize olma ihtimali göz önünde

bulundurulmalıdır (diüretikler için bkz. Bölüm 4.2).

Vazopresör sempatomimetikler ve ramiprilin antihipertansif etkisini azaltabilen diğer

maddeler (epinefrin): Bunlar, RACE® PLUS’ın antihipertansif etkilerini azaltabilirler. Özel

olarak sıkı kan basıncı takibi tavsiye edilmektedir. Ayrıca vazopresör sempatomimetiklerin

etkisi hidroklorotiyazid tarafından azaltılabilir.

9

Allopurinol, immünosüpressif ilaçlar, kortikosteroidler, prokainamid, sitostatikler ve kan tablosunu değiştirebilen diğer ilaçlar kan tablosu değişikliği olasılığını artırırlar. Hematolojik reaksiyonlar artmış olabilir. (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum tuzları: ADE inhibitörleri lityum atılımını azaltabilir. Bu durum serumdaki lityum düzeylerinin artmasına ve lityuma bağlı toksisitenin artmasına yol açabilir. Bu nedenle lityum düzeyleri izlenmelidir. Ramipril+hidroklorotiyazidin lityumla birlikte kullanılması önerilmez.

İnsülin dahil olmak üzere antidiyabetik ajanlar: Hipoglisemik reaksiyonlar meydana gelebilir. Hidroklorotiyazid, antidiyabetik ilaçların etkisini azaltabilir. Bu nedenle birlikte uygulamanın başlangıç evresinde, sıkı kan glikozu takibi tavsiye edilmektedir.

Nonsteroidal anti-inflamatuvar ilaçlar (örn. indometazin) ve asetilsalisilik asit: Akut böbrek yetmezliği gelişebileceği veya serum potasyumunda artış olabileceği gibi RACE®PLUS etkisinde olası azalma olasılığı vardır.

Oral antikoagülanlar: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı kullanıma bağlı olarak antikoagülan etki azalabilir.

Kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin B, karbenoksolon, büyük miktarlarda meyan kökü, laksatifler (uzun süreli kullanımda) ve diğer kaliüretik veya plazma potasyum düzeyini düşüren ajanlar: Hipokalemi riskinde artış.

Digitalis preparatları, QT aralığını uzattığı bilinen etkin maddeler ve antiaritmikler: Elektrolit konsantrasyonundaki değişmelerin (örn. hipokalemi, hipomagnezemi) bir sonucu olarak bu ilaçların proaritmik toksisitesi artabilir veya antiaritmik etkileri azalabilir.

Metildopa: Hemoliz olasıdır.

Kolestiramin veya enteral uygulanan diğer iyon değiştiriciler: Hidroklorotiyazid absorpsiyonunda azalma. Sülfonamid diüretiklerin, bu ilaçlardan en az bir saat önce veya 4-6 saat sonra alınması gerekir.

Kürar tipi kas gevşeticiler: Kas gevşetici etkinin kuvvetlenmesi ve daha uzun süreli olması mümkündür.

Kalsiyum tuzları ve plazma kalsiyum düzeyini yükselten tıbbi ürünler: Hidroklorotiyazidle eşzamanlı uygulanmaları halinde serum kalsiyum düzeylerinde artış beklenir; bu nedenle serum kalsiyum düzeyinin yakından takip edilmesi gereklidir.

Karbamazepin: Hidroklorotiyazidle aditif etkiye bağlı olarak hiponatremi riski.

İyot içeren kontrast maddeler: Hidroklorotiyazidin de dahil olduğu diüretiklerle dehidratasyon durumunda, özellikle iyot içeren kontrast maddeler yüksek dozda uygulandığında akut böbrek yetmezliği riski artar.

10

Penisilin: Hidroklorotiyazid distal tübülden atılır ve penisilin atılımını azaltabilir.

Kinin: Hidroklorotiyazid kinin atılımını azaltabilir.

Heparin: Serum potasyum konsantrasyonu artabilir.

mTOR inhibitörleri ya da DPP-IV inhibitörleri: mTOR inhibitörleri (örn. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ya da vildagliptin gibi ilaçların eş zamanlı kullanımı anjiyoödem riskini artırabilir. Tedaviye başlanırken dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Neprilisin (NEP) inhibitörleri: ADE inhibitörleri ve rasekadotril gibi NEP inhibitörlerinin eş zamanlı olarak kullanımı ile anjiyoödem riskinde artış raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.4).

Sakubitril/valsartan: Sakubitril/valsartan ile ADE inhibitörlerinin eş zamanlı olarak kullanımı anjiyoödem riskini arttırdığı için kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında gebelikten kaçınılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince uygun ve etkili bir doğum kontrolü uygulamalıdır. Kontrasepsiyon yöntemlerine etkisi konusunda veri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi
Ramipril, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Bu nedenle tedaviye başlanmadan önce, gebelik durumu değerlendirilmelidir.

ADE inhibitörleri veya diüretikler olmadan mümkün olmayan tedavi rejimlerine geçiş durumlarında hamilelikten kaçınılmalıdır. Aksi taktirde fetüse zarar verme riski doğar.

Gebeliğin ilk trimestirinde ADE inhibitörlerinin kullanımına ilişkin teratojenik riske ait epidemiyolojik kanıt için karara varılamamış olmakla birlikte bir miktar risk artışı dışlanamaz. ADE inhibitörü tedavisine devam edilmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebelik planlayan hastalarda tedavi gebelikte güvenlilik profili saptanmış alternatif

11

antihipertansif tedaviyle değiştirilmelidir. Gebelik tanısı konulduktan sonra ADE inhibitörü ile tedavi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlanmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimestirde ADE inhibitörü/Anjiyotensin II Reseptör Antagonisti (AIIRA) tedavisinin insanda fetotoksisite (renal fonksiyonda azalma, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinde gecikme) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) yol açtığı bilinmektedir (bkz. Bolüm 5.3). Gebeliğin ikinci trimestirinde ADE inhibitörü maruziyetinde renal fonksiyon ve kafatasının ultrasonografik kontrolü önerilir. Anneleri ADE inhibitörü kullanmış yenidoğanlar hipotansiyon, oligüri ve hiperkalemi açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin üçüncü trimestirinde uzun süreli hidroklorotiyazid kullanımı fetoplasental iskemi ve büyüme geriliği riskine neden olabilir. Ayrıca nadiren doğuma yakın zamanda kullanımda yenidoğanda hipoglisemi ve trombositopeni olguları bildirilmiştir. Hidroklorotiyazid plazma hacmini ve uteroplasental kan akımını düşürebilir.

Laktasyon dönemi
RACE® PLUS, emzirme döneminde kontrendikedir.

Ramipril ve hidoroklorotiyazidin terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığında, ramipril ve hidroklorotiyazidin anne sütüne geçmesi nedeniyle emzirilen çocuk üzerindeki etkileri olasıdır. Emzirme döneminde ramipril kullanımına ilişkin yetersiz bilgi mevcuttur ve emzirme döneminde, özellikle yeni doğmuş veya prematüre bir bebeği emzirirken, daha iyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir. Hidroklorotiyazid insan sütüne geçer. Tiyazidler, emziren anneler tarafından emzirme döneminde, emzirmenin azalması veya baskılanması ile ilişkilendirilmiştir. Sülfonamid türevi aktif maddelere karşı aşırı duyarlılık, hipokalemi ve nükleer ikterus meydana gelebilir. Emzirilen bebeklerde her iki etkin maddeden dolayı ciddi reaksiyon potansiyeli nedeniyle, bu tedavinin anne için önemi dikkate alınarak emzirmeyi bırakıp bırakmama kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Ne erkek ne de dişi sıçanlarda fertilite etkilenmemiştir. İlacın bileşenleriyle tek tek elde edilen sonuçlar temelinde herhangi bir toksik etki beklenmediğinden, kombine ürünün fertilite ve üreme yeteneği üzerindeki olası etkilerini araştırmak üzere çalışma yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Araç ve makine kullanma yeteneği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bazı advers etkiler (örneğin, baş dönmesi gibi kan basıncındaki düşme semptomları) hastanın konsantre olma ve tepki verme yeteneğini bozabilir. Bu sebeple, bu yeteneklerin özellikle önemli olduğu durumlarda (örneğin bir araç veya makine kullanmak) bir risk oluşturabilir. Bu durum, özellikle tedavinin başlangıcında veya diğer preparatlardan geçiş yaparken meydana gelebilir. İlk dozdan veya sonrasındaki doz artışlarından sonra, birkaç saat boyunca araç veya makine kullanılması tavsiye edilmez.

12

4.8. İstenmeyen etkiler
Ramipril + hidroklorotiyazidin güvenlilik profili hipotansiyon ve/veya artan diürez sonucu sıvı azalmasına bağlı advers reaksiyonları içerir. Ramipril etkin maddesi sürekli kuru öksürüğe yol açabilirken hidroklorotiyazid etkin maddesi glikoz, lipid ve ürik asit metabolizmasında bozulmaya yol açabilir. İki etkin madde plazma potasyum düzeyi üzerinde ters etki gösterir. Ciddi advers reaksiyonlar anjiyoödem ya da anafilaktik reaksiyon, renal ya da hepatik yetmezlik, pankreatit, ciddi deri reaksiyonları ve nötropeni/agranülositozu içerir.

Advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki kural kullanılarak tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ilâ <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ilâ <1/100); seyrek (≥1/10000 ilâ <1/1000); çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Ramiprile
karşı
anafilaktik ya da
anafilaktoid
reaksiyonlar,
hidroklorotiyazide karşı

anafilaktik reaksiyon

antinükleer antikor artışı

13

14

Akut solunum
sıkıntısı sendromu (ASSS) (bkz.

Bölüm 4.4)

15

Pankreatit (ADE
inhibitörleri ile, fatal
sonuç veren olgular çok istisnai olarak
bildirilmiştir), pankreas enzimlerinde artış, ince bağırsakta anjiyoödem

Hidroklorotiazide bağlı sialoadenit

Anjiyoödem:
Çok istisnai
olarak,
anjiyoödemden kaynaklanan
hava yolu
tıkanıklığı fatal sonuç

verebilmektedir;

psöriaziform

dermatit,
hiperhidroz
(terleme),
özellikle
makülopapüler
döküntü, kaşıntı, alopesi

Toksik epidermal nekroliz, Stevens-

Johnson sendromu,
eritema multiforme,
pemfigus, psöriazisinşiddetlenmesi,
eksfolyatif dermatit,
fotosensitivite
reaksiyonu, onikoliz,
pemfigoid ya da
likenoid ekzantem veya enantem, ürtiker
Hidroklorotiyazide
bağlı sistemik lupus

eritematoz

16

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ doku ve kemik
hastalıkları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Genel bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin
hastalıklar

*Seçilen yan etkilerin tanımı
Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel:0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Belirtiler: ADE inhibitörlerinin aşırı dozuyla ilişkili semptomlar arasında yaygın periferik vazodilatasyon (belirgin hipotansiyon, şok), bradikardi, elektrolit bozuklukları, böbrek yetmezliği, kardiyak aritmi, koma dahil bilinç bozuklukları, serebral konvülsiyonlar, parezi ve paralitik ileus olabilir. Yatkınlığı olan hastalarda (örn., prostatik hiperplazi) hidroklorotiyazid doz aşımı akut üriner retansiyona neden olabilir.

Tedavi: Hasta yakından izlenmeli ve tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Önerilen önlemler arasında birincil detoksifikasyon (gastrik lavaj, adsorbanların

uygulanması) ve alfa 1 adrenerjik agonistleri veya anjiyotensin II (anjiyotensinamid)

17

uygulaması dahil olmak üzere hemodinamik stabiliteyi yeniden sağlayacak önlemler yer alır. Ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, hemodiyaliz ile genel dolaşımdan zayıf bir şekilde uzaklaştırılır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: ADE inhibitörleri ve diüretikler ATC kodu: C09BA05

Etki mekanizması
Ramipril:
Ön ilaç ramiprilin aktif metaboliti olan ramiprilat, dipeptidilkarboksipeptidaz I enzimini (eşanlamları: Anjiyotensin dönüştürücü enzim, kininaz II) inhibe etmektedir. Plazma ve dokuda, bu enzim anjiyotensin I’in aktif vazokonstriktör madde anjiotensin II’ye dönüşümünü ve aktif vazodilatatör bradikinin parçalanmasını katalize etmektedir.

Azalan anjiyotensin II oluşumu ve bradikinin yıkımının inhibisyonu vazodilatasyona yol açmaktadır.

Anjiyotensin II aynı zamanda aldosteron salıverilmesini de uyardığı için, ramiprilat aldosteron sekresyonunda bir azalmaya neden olmaktadır.

ADE inhibitörleri düşük renin hipertansiyonu olan hastalarda bile etkilidir. ADE inhibitörü monoterapisine ortalama yanıtın siyah (Afro-Karayip) hipertansif hastalarda (çoğunlukla düşük renin hipertansif popülasyon) siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşük olduğu saptanmıştır.

Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid bir tiyazid diüretiktir. Distal tübülde sodyum ve klorür reabsorpsiyonunu inhibe etmektedir. Bu iyonların artan renal atılımına idrar çıkışında artış (suyun ozmotik bağlanmasına bağlı) eşlik etmektedir. Potasyum ve magnezyum atılımı artmakta ve ürik asit atılımı azalmaktadır. Yüksek dozlar bikarbonatların atılımında artışa yol açmakta ve uzun süreli tedavi kalsiyum atılımını azaltmaktadır.

Hidroklorotiyazidin olası antihipertansif etki mekanizmaları şunlar olabilir: Değişen sodyum dengesi, ekstrasellüler su ve plazma hacminde azalma, renal vasküler dirençte bir değişiklik ve norepinefrin ile anjiyotensin II’ye yanıtta bir azalma.

Ramipril-hidroklorotiyazidin eşzamanlı uygulaması
Klinik çalışmalarda kombinasyon, kan basıncında, ürünlerden herhangi birinin tek başına uygulandığından daha fazla azalmaya yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteronun blokajı yoluyla sistemde, ramiprilin hidroklorotiyazid birlikte uygulanması, bu diüretiklerle ilişkili potasyum kaybını tersine çevirme eğilimindedir. Bir ADE-inhibitörünün bir tiyazid diüretik ile kombinasyonu, sinerjistik etki oluşturur ve ayrıca sadece diüretiğin neden olduğu hipokalemi riskini azaltır.

18

Farmakodinamik özellikler:
Ramipril:
Ramiprilin uygulanması periferik arteriyel dirençte belirgin bir azalmaya neden olmaktadır. Genel olarak, renal plazma akımında ve glomerüler filtrasyon hızında önemli bir değişiklik yoktur.

Ramiprilin hipertansiyonu olan hastalara uygulanması, kalp atım hızında dengeleyici bir artış olmaksızın yatar durumda ve ayakta kan basıncında bir azalmaya yol açmaktadır. Hastaların çoğunda, tek bir dozun antihipertansif etkisinin başlangıcı oral uygulamadan 1-2 saat sonra açıkça görülmektedir. Tek dozun doruk etkisine çoğunlukla oral uygulamadan 3-6 saat sonra erişilmektedir. Tek bir dozun antihipertansif etkisi çoğunlukla 24 saat sürmektedir.

Ramipril ile devam eden tedavinin maksimum antihipertansif etkisi genellikle 3-4 hafta sonra açıkça görülmektedir. Antihipertansif etkinin 2 yıl süren uzun süreli tedavide devam ettiği gösterilmiştir.

Ramiprilin ani kesilmesi kan basıncında hızlı ve aşırı bir rebound artışa yol açmamaktadır.

Hidroklorotiyazid:
Hidroklorotiyazid ile diürez 2 saat sonra başlamakta, 4 saat sonra doruk düzeye ulaşmakta ve yaklaşık 6-12 saat devam etmektedir.

Antihipertansif etki 3-4 gün sonra başlamakta ve tedavi kesildikten sonra bir haftaya kadar devam edebilmektedir.

Kan basıncını düşürücü etkiye, fıltrasyon fraksiyonunda, renal vasküler dirençte ve plazma renin aktivitesinde hafif artışlar eşlik etmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Hafif ila orta derecede Esansiyel Hipertansiyon

Ramipril hidroklorotiyazidin etkililiği, hafiften orta dereceye kadar değişen esansiyel hipertansiyonu olan hastaların dahil edildiği iki çalışmada gösterilmiştir:

İlk çalışma (534 hasta), tek başına veya kombine olarak uygulanan ramipril (2,5 mg – 10 mg) ve hidroklorotiyazidin (12,5 mg veya 25 mg) karşılaştırıldığı bir doz-ayarlama çalışmasıdır.

Tedaviler, iki ila dört haftalık plasebo dönemini takiben, altı hafta süreyle uygulandı. Etkililik, plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemin sonundan çalışma sonlanım noktasına kadar (her hasta için son ölçüm) olan dönemde, yatarak ve ayakta ölçülen kan basıncındaki düşüşe göre değerlendirildi. 10 mg ramiprilin etkili antihipertansif doz olduğu doğrulandı. Ramipril ve hidroklorotiyazidle kombine tedavi, tek başına ramipril veya hidroklorotiyazide kıyasla, kan basıncında daha yüksek bir düşüş sağladı (karşılaştırmaların çoğunda p<0,05); 10 mg ramipril, 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazidle kombine uygulandığında, tek başına uygulamaya göre daha etkili oldu. Genel olarak, sistolik kan basıncı (SKB) ve diyastolik kan basıncında (DKB) en yüksek ortalama düşüş, 12,5 mg veya 25 mg hidroklorotiyazidle kombine olarak uygulanan 5 mg veya 10 mg ramipril ile elde edildi.

19

Çift-kör, randomize, paralel gruplu bir çalışma olan ikinci çalışmada (192 hasta), plasebo ile dört haftalık tedavisiz dönemi takiben 12 hafta süreyle aktif tedavi uygulandı. Aktif tedavi döneminin ilk 6 haftasında, hastalara tek başına 10 mg ramipril veya 50 mg hidroklorotiyazid verildi. Etkililik, yatarak ve ayakta ölçülen SKB ve DKB’deki düşüşe göre değerlendirildi. Tedavi cevabı, ilk monoterapi döneminin sonunda yatarak veya ayakta ölçülen DKB’nin ≤90 mm Hg olması olarak tanımlandı. İkinci aktif tedavi döneminde, altı haftalık monoterapi dönemi sonunda tedaviye cevap vermeyen hastalara ramipril 10 mg ve hidroklorotiyazid 50 mg kombinasyonu uygulandı. Altı haftalık monoterapi dönemi sonunda, yatarak ölçülen SKB’deki ortalama düşüş, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda 15,5 mm Hg, ramipril 10 mg grubunda 11,1 mm Hg; ayakta ölçülen SKB’deki ortalama düşüş ise sırasıyla 14,5 ve 8,4 mm Hg idi. Yatarak ölçülen DKB’deki ortalama düşüş, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda 10,7 mm Hg, ramipril 10 mg grubunda 9 mmHg; ayakta ölçülen DKB’deki ortalama düşüş ise sırasıyla 11,3 ve 7,9 mm Hg oldu.

Altı haftanın sonundaki cevap oranları, hidroklorotiyazid 50 mg grubunda % 52,1, ramipril 10 mg grubunda % 37,7 idi (Fisher kesinlik testi, p=0,061). Ramipril 10 mg ile altı haftalık monoterapi döneminin sonunda tedaviye cevap vermeyen 49 hastadan 21’i (% 42,9), 50 mg hidroklorotiyazidin bu ramipril dozuna eklenmesiyle tedaviye cevap verir hale geldi. Aynı şekilde, hidroklorotiyazid 50 mg ile altı haftalık monoterapi döneminin sonunda tedaviye cevap vermeyen 35 hastadan 13’ü (% 37,1), bu hidroklorotiyazid dozuna 10 mg ramipril eklenmesiyle tedaviye cevap verdi.

HOPE Çalışması
Ramipril 10 mg, antihipertansif etkisinin yanı sıra, kan basıncını düşürücü etkisinden bağımsız olarak kardiyovasküler sistem ve böbrekler üzerinde koruyucu etkilere de sahiptir.

Koruma amaçlı, plasebo kontrollü bir çalışma olan HOPE Çalışması’nda, 9.200’ün üzerinde hastada standart tedaviye ramipril eklenmiştir. Aterotrombotik kardiyovasküler hastalık (koroner kalp hastalığı, inme veya periferik damar hastalığı hikayesi) veya en az bir ek risk faktörünün (belgelenmiş mikroalbüminüri, hipertansiyon, yüksek total kolesterol düzeyi, düşük yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol düzeyi veya sigara kullanımı) bulunduğu diyabet nedeniyle kardiyovasküler hastalık riski yükselmiş hastalar çalışmaya alınmıştır.

Çalışmada ramiprilin, tek başına veya bileşik olarak (birincil bileşik olaylar), miyokard enfarktüsü, kardiyovasküler nedenler ve inmeye bağlı ölüm insidansını istatistiksel olarak anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir.

20

HOPE ÇALIŞMASI: Başlıca sonuçlar

Rölatif risk

p-değeri

(%95 güven
aralığı)

Bütün hastalar

%

0,78(0,7-0,86)

< 0,001

N=4.652

Birincil bileşik olaylar

14

17,8

Miyokard enfarktüsü

9,9

12,3

0,80 (0,7-0,9)

< 0,001

Kardiyovasküler nedenli ölüm

6,1

8,1

< 0,001

İnme

3,4

4,9

< 0,001

İkincil sonlanım noktaları

Herhangi bir nedenle ölüm

10,4

0,84 (0,75-0,95)

0,005

Revaskülarizasyon ihtiyacı

16

0,85 (0,77-0,94)

0,002

12,1

0,98 (0,87-1,1)

AD*

yatış

3,2

0,88 (0,70-1,1)

0,25

yatış

Diyabete bağlı komplikasyonlar

6,4

0,84 (0,72-0,98)

0,03

*İstatiksel olarak anlamlı değil.

Ramipril – hidroklorotiyazidin eşzamanlı kullanımı
Klinik çalışmalarda kombinasyon ürünlerin tek başına uygulanmasına göre kan basıncında daha fazla düşüşe yol açmıştır. Muhtemelen renin-anjiyotensin-aldosteron sistem blokajı nedeniyle ramipril ile hidroklorotiyazid eşzamanlı kullanımı bu diüretiklerle ilişkili potasyum kaybını tersine çevirebilir. Bir ADE inhibitörü ve bir tiyazid diüretiğinin kombinasyonu sinerjistik bir etki oluşturur ve tek başına diüretiğin yol açtığı hipokalemi riskini de azaltır.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) ikili blokajı
İki büyük randomize, kontrollü çalışma (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ve VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptör blokeriyle kombine kullanımını incelemiştir.

21

ONTARGET çalışması, kardiyovasküler ya da serebrovasküler hastalık öyküsü olan ya da kanıtlanmış son organ hasarı ile birlikte seyreden tip 2 diabetes mellitus hastalarında yürütülmüştür. VA NEPHRON-D çalışması, tip 2 diabetes mellitus hastalığı olan ve diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda yürütülmüştür.

Bu çalışmalar renal ve/veya kardiyovasküler sonlanımlar ve mortalite üzerinde anlamlı yarar göstermemiş, monoterapiyle kıyaslandığında hiperkalemi, akut böbrek hasarı ve/veya hipotansiyon riskinin arttığı gözlenmiştir. Benzer farmakodinamik özellikleri dikkate alındığında, bu sonuçlar diğer ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri için de anlamlıdır.

Bu nedenle ADE inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri diyabetik nefropati bulunan hastalarda birlikte kullanılmamalıdır.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) çalışması, kronik böbrek hastalığı, kardiyovasküler hastalık ya da her ikisi bulunan tip 2 diabetes mellitus hastalarında standart bir ADE inhibitörü ya da bir anjiyotensin II reseptör blokeri tedavisine aliskiren eklenmesinin yararını test etmek için tasarlanan bir çalışma olmuştur. Advers sonuç riskinde artış olması nedeniyle çalışma erken sonlandırılmıştır. Aliskiren grubunda, plasebo grubuna kıyasla, kardiyovasküler ölüm ve inme vakalarının her ikisi de sayısal olarak daha sık görülmüş ve ilgili advers olaylar ve ciddi advers olaylar (hiperkalemi, hipotansiyon ve renal disfonksiyon) aliskiren grubunda plasebo grubuna göre daha sık bildirilmiştir.

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı bir ilişki gözlenmiştir. Yapılan bir çalışmaya, sırasıyla 1.430.833 ve 172.462 popülasyon kontrolleriyle eşleştirilmiş 71.533 bazal hücreli karsinom vakası ve 8629 skuamöz hücreli karsinom vakasından oluşan bir popülasyon dahil edilmiştir. Yüksek düzeyde hidroklorotiyazid kullanımı (≥ 50,000 mg kümülatif) bazal hücreli karsinom için 1,29 (% 95 güven aralığı (GA): 1,23 – 1,35) ve skuamöz hücreli karsinom için 3,98 (% 95 GA: 3,68 – 4,31) düzeyinde düzeltilmiş maruziyet olasılıkları oranı (OR;Odds Ratio) ile ilişkilendirilmiştir. Hem bazal hücreli karsinom, hem de skuamöz hücreli karsinom için belirgin bir kümülatif doz-yanıt ilişkisi gözlenmiştir. Başka bir çalışma, dudak kanseriyle hidroklorotiyazid maruziyetinin ilişkili olabileceğini göstermiştir: 633 dudak kanseri vakası bir riskli-küme örnekleme stratejisi kullanılarak 63.067 kontrolle eşleştirilmiştir. 2,1 (% 95 GA: 1,7 – 2,6) düzeyinde ayarlanmış bir olasılık oranıyla (OR) ile kümülatif doz-yanıt ilişkisi kanıtlanmış olup, uzun zamandır yüksek düzeyde kullananlar için (~25.000 mg) OR 3,9’a (3– 4,9) ve en yüksek kümülatif doz için (~100.000 mg) 7,7’ye (5,7 – 10,5) yükselmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:
Ramipril:

22

Emilim:
Ramipril oral yoldan uygulandıktan sonra hızla absorbe olmaktadır; ramiprilin plazma konsantrasyonu pik değerine bir saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon yollarından yalnızca birini temsil eden idrarda radyoaktivitenin elde edilmesi yoluyla ölçüldüğü üzere, ramiprilin absorpsiyonu en az % 56’dır. Ramiprilin gıdalarla birlikte uygulanmasının absorpsiyon üzerinde anlamlı bir etkisi saptanmamıştır.

2,5 mg ve 5 mg ramiprilin oral yoldan uygulanmasından sonra ramiprilatın biyoyararlanımı, aynı dozların intravenöz uygulanmasından sonraki mevcudiyeti ile karşılaştırıldığında yaklaşık % 45’dir.

Ramiprilin tek aktif metaboliti olan ramiprilat, pik plazma konsantrasyonlarına ramipril alımından 2-4 saat sonra ulaşmıştır. Normal ramipril dozları ile günde bir kez uygulamadan sonra, ramiprilatın kararlı durum plazma konsantrasyonlarına tedavinin yaklaşık dördüncü gününde ulaşılır.

Dağılım:
Ramipril ve ramiprilatın proteine bağlanması sırasıyla yaklaşık %73 ve %56’dır.

Biyotransformasyon:
Ramipril neredeyse tamamen ramiprilat ve diketopiperazin ester, diketopiperazin asit, ramipril/ramiprilatın glukuronidlerine metabolize olur.

Eliminasyon:
Metabolitler esas olarak renal yol ile atılır.

Ramiprilat plazma konsantrasyonu polifazik olarak azalır. Anjiyotensin dönüştürücü enzime güçlü ve doyurulabilir biçimde bağlanması ve yavaş ayrılması nedeniyle ramiprilat çok düşük plazma konsantrasyonlarında uzun süreli bir terminal eliminasyon fazı gösterir. Günde tek doz çoklu ramipril kullanımında ramiprilat konsantrasyonunun etkili yarılanma ömrü 5-10 mg doz aralığında 13-17 saat ve 1,25-2,5 mg doz aralığında daha uzundur. Bu fark enzimin ramiprilata bağlanmasındaki doygunluk kapasitesi ile ilişkilidir.

Tek doz ramipril sonrasında anne sütünde ramipril ve metaboliti saptanamayan düzeylerdedir. Fakat çoklu dozdaki etki bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Ramiprilatın renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal ramiprilat klerensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal olan kişilere göre daha yavaş atılan ramiprilat plazma konsantrasyounun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda ramiprilin ramiprilata metabolize olması hepatik esterazların aktivitesinin azalması nedeniyle azalmıştır ve bu hastalarda plazma

23

Hidroklorotiyazid:

Emilim:
Oral uygulamadan sonra hidroklorotiyazidin yaklaşık % 70’i mide bağırsak kanalından absorbe olmaktadır; hidroklorotiyazidin plazma konsantrasyonu pik değerine 1,5-5 saat içinde ulaşılır.

Dağılım:
Hidroklorotiyazidin yaklaşık % 40’ı plazma proteinlerine bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:
Hidroklorotiyazidin hepatik metabolizması ihmal edilebilir düzeydedir.

Eliminasyon:
Hidroklorotiyazid neredeyse tamamen (% 95’in üzerinde) böbrek yoluyla değişmemiş olarak atılmaktadır. Tek bir dozun oral yoldan uygulanmasından sonra, % 50-70’i 24 saat içinde atılmaktadır. Eliminasyon yarılanma ömrü 5 – 6 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum
Yeterli veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Hidroklorotiyazidin renal atılımı renal fonksiyonu bozuk hastalarda azalır ve renal hidroklorotiyazid klirensi kreatinin klirensi ile orantılıdır. Bu durum renal fonksiyonu normal olan kişilere göre daha yavaş atılan hidroklorotiyazid plazma konsantrasyonunun yükselmesine yol açar.

Karaciğer yetmezliği
Hepatik sirozu olan hastalarda hidroklorotiyazid farmakokinetiği anlamlı derecede değişmemiştir. Hidroklorotiyazid farmakokinetiği kalp yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Ramipril + Hidroklorotiyazid:
Ramipril ve hidroklorotiyazidin birlikte uygulanması biyoyararlanımlarını etkilemez.

Kombinasyon ürününün bileşenleri içeren ürünlerle biyoeşdeğer olduğu düşünülebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Akut toksisite
Kemirgenlerde ve köpeklerde oral ramipril uygulamalarında akut toksisite görülmemiştir.

24

Fare ve sıçanlarda ramipril ve hidroklorotiyazid kombinasyonu 10.000 mg/kg doza kadar akut toksisite göstermemiştir. Sıçan ve maymunlarda yürütülen tekrarlayan doz çalışmaları yalnızca elektrolit dengesinde bozukluk göstermiştir.

Kronik toksisite
Kronik uygulamaları kapsayan çalışmalar sıçanlar, köpekler ve maymunlar üzerinde yürütülmüştür. Üç türde de plazma elektrolitlerinde kayma ve kan tablosu değişiklikleri saptanmıştır.

Köpek ve maymunlarda 250 mg/kg/gün dozlarda ramiprilin farmakodinamik aktivitesinin bir görünümü olarak jukstaglomerülar aparatta belirgin büyüme gözlenmiştir.

Sıçan, köpek ve maymunlarda sırasıyla 2, 2,5 ve 8 mg/kg/gün dozlar zararlı etki gözlenmeksizin tolere edilmiştir.

Üreme toksisitesi
Sıçan, tavşan ve maymunlardaki üreme toksikolojisi çalışmaları herhangi bir teratojenik özellik olduğunu göstermemiştir.

Fertilite, erkek ve dişi sıçanlarda bozulmamıştır.

Fetal ve laktasyon dönemindeki dişi sıçanlara 50 mg/kg/vücut ağırlığı ya da üzerindeki günlük dozlarda uygulanan ramipril, yavrularda geri dönüşsüz böbrek hasarına (renal pelviste dilatasyon) yol açmıştır.

Sıçan ve tavşanlarda yürütülen üreme çalışmaları kombinasyonun bileşenlere tek başına kullanımına göre biraz daha toksik olduğunu göstermekle birlikte, çalışmaların hiçbirinde kombinasyon için teratojenik etki saptanmamıştır.

Mutajenite
Etkin madde bileşenlerinin risk göstermemesi nedeniyle kombinasyon ürünü için mutajenisite ve karsinojenisite çalışması yürütülmemiştir.

Tek doz ramipril uygulanan çok genç sıçanlarda geri dönüşsüz böbrek hasarı gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLERİ

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksi propil metil selüloz (3cps)
Mikrokristalin selüloz
Prejelatinize nişasta
Sodyum stearil fumarat

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü
24 ay

25

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
RACE® PLUS tabletler Al/Al blister ambalaj içeren kutularda 28 tablet olarak kullanıma sunulmuştur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
ALİ RAİF İLAÇ SANAYİ A.Ş.

Kağıthane/İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
221/63
9. İLK RUHSAT TARİHİ /RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 09.11.2009
Ruhsat yenileme tarihi:
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

26