PREZISTA 600 MG 60 FILM KAPLI TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PREZISTA 600 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir film kaplı tablet 600 mg darunavire karşılık gelen 650,46 mg darunavir etanolat içerir.

Yardımcı maddeler:
Her bir film kaplı tablet en fazla 2,75 mg günbatımı sarısı FCF (E110) içerir Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “600 mg” ve diğer yüzünde “TMC” baskısı olan oval biçimli turuncu tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
PREZISTA yetişkin hastalardaki insan immün yetersizlik virüsü (HIV) enfeksiyonunun tedavisinde, düşük doz ritonavir (PREZISTA/ritonavir) ve diğer antiretroviral ajanlarla kombine kullanımda endikedir.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli
HIV enfeksiyonunda deneyimli doktorlar tarafından tedaviye başlanmalıdır. PREZISTA ile

dozajı

değiştirmemeleri veya ilacı kesmemeleri önerilmelidir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
PREZISTA her zaman, farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile ve diğer antiretroviral ürünlerle kombine edilerek oral olarak (ağızdan) verilmelidir. Bu nedenle, PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlamadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgilerine başvurulmalıdır.

1

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan yetişkin hastalar
Önerilen doz rejimi 100 mg ritonavir ile birlikte 600 mg günde iki defa olarak yemeklerle birlikte alınmasıdır. PREZISTA 600 mg tablet, 600 mg günde iki defa rejimine başlamak için kullanılabilir.

Spesifik renklendirici ajanlara karşı aşırı duyarlılık ihtimali ya da 600 mg tabletleri yutmada güçlük varsa önerilen dozu sağlamak için 75 mg ve 150 mg tabletlerin kullanılması uygundur.

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olmayan yetişkin hastalar
ART deneyimi olmayan yetişkin hastalarda doz önerileri için PREZISTA 400 mg Tablet’in Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Uygulama şekli:
Hastalar, PREZISTA’nın yemekten sonraki 30 dakika içerisinde düşük doz ritonavir ile birlikte alınması hakkında bilgilendirilmelidir. Besinlerin türü darunavire maruz kalımı etkilemez (bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 5.2).

Unutulan doz için öneri
Eğer PREZISTA ve/veya ritonavir’in günlük tek dozu alınması gereken zamanda unutulduğunda 6 saat içinde hatırlanırsa, reçetelenen PREZISTA ve ritonavir dozunun yiyeceklerle birlikte mümkün olduğu kadar çabuk alınması konusunda hastalar bilgilendirilmelidir. Eğer alınması gereken zamandan 6 saat sonra fark edilirse, unutulan doz alınmamalıdır ve hasta olağan doz takvimine kaldığı yerden devam etmelidir.

Bu kılavuz, ritonavir varlığında darunavirin 15 saatlik yarılanma ömrünü esas almaktadır ve önerilen doz aralığı yaklaşık 12 saattir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer yetmezliği:
Darunavir hepatik sistem tarafından metabolize edilir. Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta derecede (Child-Pugh Sınıf B) karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, PREZISTA bu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda farmakokinetik veri mevcut değildir. Ciddi karaciğer yetmezliği, darunavire maruziyetin artışı ve güvenlilik profilinin kötüleşmesiyle sonuçlanabilir. Bu nedenle,

2

PREZISTA ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır (Child-Pugh Sınıf C) (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediatrik popülasyon:
PREZISTA 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır çünkü bu popülasyon için doz yeterli sayıda hastada belirlenmemiştir.

Geriatrik popülasyon :
Bu popülasyona dair bilgiler kısıtlı olduğundan, PREZISTA bu yaş grubunda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Gebelik ve doğum sonrası:
PREZİSTA/ritonavir için gebelik ve doğum sonrası dönemde herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. PREZISTA gebelikte ancak potansiyel yarar potansiyel riske ağır basıyorsa kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 5.2).

4.3Kontrendikasyonlar
PREZISTA, darunavire ya da 6.1 bölümünde listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalara verilmemelidir.

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) kontrendikedir.

PREZISTA ile düşük doz ritonavir kombinasyonunun rifampisin gibi güçlü CYP3A indükleyicileri ile eş zamanlı kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

Lopinavir/ritonavir kombinasyon ürününün PREZISTA ile beraber kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

PREZISTA alınırken St John’s Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel preparatlar kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

3

PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile, klirens açısından CYP3A’ya büyük oranda bağlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonlarının ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirildiği etkin maddelerle birlikte uygulanması kontrendikedir. Bu etkin maddeler arasında;
-Amiodaron, bepridil, dronaderon, ivabradin, kinidin, ranolazin,
-Alfuzosin
-Astemizol, terfenadin
-Böbrek ve/veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda kullanıldığında kolşisin (bkz. Bölüm 4.5),-Ergot türevleri (örn., dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin, metilergonovin),
-Elbasvir/grazoprevir
-Sisaprid
-Dapoksetin
-Domperidon
-Naloksegol
-Lurasidon, pimozid, ketiapin, sertindol (bkz. Bölüm 4.5),
-Triazolam, ağızdan alınan midazolam (parenteral olarak alınan midazolam hakkında uyarı için, bkz. Bölüm 4.5)
-Sildenafil (pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde kullanıldığında), avanafil
-Simvastatin. lovastatin ve lomitapid (bkz. Bölüm 4.5)
-Tikagrelor (bkz. Bölüm 4.5).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Antiretroviral tedavi ile etkili viral baskılamanın cinsel yolla bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı kanıtlanmış olsa da, artık bir risk göz ardı edilemez. Bulaşmayı önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

Virolojik cevabın düzenli olarak değerlendirilmesi önerilmektedir. Virolojik başarısızlık veya virolojik cevabın kaybı durumunda, direnç testi yapılmalıdır.

PREZISTA, her zaman farmakokinetik güçlendirici olarak düşük doz ritonavir ile birlikte ve diğer antiretroviral tıbbi ürünler ile kombine olarak oral yoldan verilmelidir (bkz. Bölüm 5.2). Dolayısıyla, PREZISTA ile tedaviye başlanmadan önce ritonavirin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır.

Bölüm 4.2’de önerilen ritonavir dozunun artırılması, darunavir konsantrasyonlarını anlamlı derecede etkilememiştir. Ritonavir dozunun değiştirilmesi önerilmemektedir.

4

Darunavir ağırlıklı olarak alfa-1 asit glikoproteine bağlanır. Bu protein bağlanması, bağlanma saturasyonu için konsantrasyona bağımlıdır. Bu nedenle, alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünün protein yer değiştirmesi göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 4.5).

Antiretroviral tedavi (ART) deneyimi olan hastalar – günlük tek doz:
ART deneyimi olan hastalarda PREZISTA ile kobisistat veya günde bir kez düşük doz ritonavirin kombinasyonu, bir veya birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV- 1RNA>100.000 kopya/mL veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/L olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2). >2 Nükleotid Revers Transkriptaz İnhibitörleri (NRTI) dışındaki optimize edilmiş arkaplan rejimiyle (OBR) kombinasyonlar bu popülasyonda çalışılmamıştır. B dışında HIV-1 suşları bulunan hastalar için sınırlı veri bulunmaktadır (bkz. Bölüm 5.1).

Pediatrik popülasyon:
PREZISTA’nın 3 yaşın veya 15 kg vücut ağırlığının altındaki pediatrik hastalarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.3).

Gebelik:
PREZISTA/ritonavir gebelik sırasında ancak potansiyel yararı potansiyel riskine ağır basıyorsa kullanılabilir. Hamile kadınlarda darunavir maruziyetini daha da azaltabilecek ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunmalıdır(bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2).

Yaşlılar:
PREZISTA’nın 65 yaş ve üzerindeki hastalarda kullanımına ilişkin mevcut bilgiler sınırlı olduğundan, karaciğer fonksiyonlarında azalma ve eşzamanlı başka bir hastalık ya da diğer tedavilerin çok daha sık görülme olasılığı nedeniyle, yaşlı hastalarda PREZISTA uygulamasında dikkatli davranılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Ciddi cilt reaksiyonları:
Darunavir/ritonavir klinik geliştirme programı (N=3.063) sırasında, hastaların %0,4’ünde ateş ve/veya transaminaz artışının eşlik edebileceği ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir. DRESS (İlaca Bağlı Döküntü ile birlikte Eozinofili ve Sistemik Semptomlar) ve Stevens-Johnson Sendromu nadiren (<%0,1) ve pazarlama sonrası deneyim sırasında toksik epidermal nekroliz ve akut jeneralize ekzantematöz püstüloz bildirilmiştir. Ciddi cilt reaksiyonu belirti veya semptomları gelişmesi halinde PREZISTA tedavisi hemen kesilmelidir. Bunlar, şiddetli döküntü veya

5

ateşlenmenin eşlik ettiği döküntü, genel kırıklık, halsizlik, kas veya eklem ağrıları, içi sıvı dolu kabartılar, oral lezyonlar, konjunktivit, hepatit ve/veya eozinofiliyi içermektedir fakat bunlarla sınırlı değildir.

Döküntü, PREZISTA olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir alan hastalara göre PREZISTA/ritonavir +raltegravir rejimi ile tedavi gören deneyimli hastalarda daha sık meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Darunavir bir sülfonamid kısmı içermektedir. PREZISTA, bilinen sülfonamid alerjisi olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Hepatotoksisite:
PREZISTA kullanımında ilaçla indüklenen hepatit (örn., akut hepatit, sitolitik hepatit)

sırasında,

PREZISTA/ritonavir ile kombine antiretroviral tedavi gören hastaların %0.5’inde hepatit bildirilmiştir. Kronik aktif hepatit B veya C dahil önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül hepatik advers reaksiyonları içeren karaciğer fonksiyon anomalileri için artmış risk söz konusudur. Hepatit B veya C için eşlik eden antiviral terapi uygulanması durumunda, bu tıbbi ürünler için lütfen ilgili ürün bilgilerine bakınız.

PREZISTA/ritonavir ile tedaviye başlanmadan önce uygun laboratuvar testleri gerçekleştirilmeli ve hastalar tedavi süresince izlenmelidir. Altta yatan kronik hepatit, siroz hastalığı bulunan hastalarda veya özellikle PREZISTA/ritonavir ön tedavisinin ilk birkaç ayı esnasında transaminaz yükselmesi olan hastalarda artan AST/ALT takibi düşünülmelidir.

PREZISTA/ritonavir kullanan hastalarda yeni veya kötüleşen karaciğer fonksiyon bozukluğu (klinik açıdan anlamlı karaciğer enzimleri artışı ve/veya halsizlik, anoreksi, mide bulantısı, sarılık, koyu idrar, karaciğerde hassasiyet, hepatomegali gibi semptomlar dahil) kanıtı varsa, gecikmeden tedaviye ara verilmesi veya bırakılması düşünülmelidir.

Eşlik eden hastalığı olan bireyler:
Karaciğer yetmezliği:
Altta yatan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda PREZISTA’nın güvenlilik ve etkililiği değerlendirilmemiştir ve bu nedenle, PREZISTA ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. Serbest darunavir plazma konsantrasyonunun yükselmesine bağlı olarak, hafif ya

6

da orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması darunavir ve ritonavir için gerekmemektedir. Darunavir ve ritonavirin her ikisi de plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, bunların hemodiyaliz ya da periton diyalizi yoluyla önemli ölçüde atılması olası değildir. Bu nedenle, bu hastalarda özel önlem veya doz ayarlaması gerekmemektedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Hemofili hastaları:
Proteaz inhibitörleri (PI’ları) ile tedavi edilen hemofili tip A ve B hastalarında, spontan deri hematomları ve hemartroz dahil olmak üzere kanama artışı olduğu bildirilmiştir. Bazı hastalarda ek faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olguların yarısından fazlasında PI tedavisi sürdürülmüş ya da tedavinin bırakılmış olması durumunda tedaviye yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanamamış olmakla birlikte nedensel bir ilişki olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, hemofili hastalarında kanama artışı olasılığı konusunda dikkatli davranılmalıdır.

Kilo ve metabolik parametreler:
Antiretroviral tedavi süresi boyunca kilo artışı, kan lipid seviyelerinde ve glukozda artış meydana gelebilir. Bu değişiklikler hastalık kontrolünün ve yaşam tarzının bir parçası olabilir. Kilo alımı için herhangi bir tedavi ile ilişkilendirilecek güçlü bir kanıt bulunmaz iken, lipidler için bazı vakalarda tedavi etkisine dair kanıtlar vardır. Kan lipidleri ve glukoz görüntülemesi için HIV tedavi kılavuzları referans alınır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun tedavi edilmelidir.

Osteonekroz:
Etiyoloji multifaktöriyel kabul edilse de (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, yüksek vücut kütle indeksi dahil) osteonekroz vakaları özellikle ileri derece HIV hastalarında ve/veya uzun dönem kombine antiretroviral tedaviye (KART) maruz kalan hastalarda rapor edilmiştir. Hastaların eklem ağrısı ve acısı, eklem sertliği veya hareket etmede güçlük çekmeleri durumunda doktora başvurmaları önerilir.

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu:
Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlatılması sırasında ciddi immün yetersizliği olan HIV ile enfekte olmuş hastalarda, asemptomatik ya da rezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon ortaya çıkabilir ve ciddi klinik durumlara ya da semptomların 7

ağırlaşmasına neden olabilir. Tipik olarak bu tip reaksiyonlar KART’nin başlatıldığı ilk haftalar ya da aylarda gözlenmektedir. İlgili örnekler arasında sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis carinii olarak da bilinir) pnömonisi yer almaktadır. Her bir enflamatuvar belirti değerlendirilmeli ve gerekli olduğunda tedavi başlatılmalıdır. Ek olarak, herpes simpleks ve herpes zoster reaktivasyonu düşük doz ritonavirle uygulanan PREZISTA’lı klinik çalışmalarda gözlenmiştir.

İmmün reaktivasyon zemininde otoimmün bozuklukların da oluştuğu bildirilmiştir (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi); ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri daha değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Tıbbi ürünlerle etkileşimler:
Çeşitli etkileşim çalışmaları önerilen darunavir dozundan daha düşük dozlarla gerçekleştirilmiştir. Bu nedenle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin etkileri az tahmin edilebilir ve güvenliliğin klinik olarak izlenmesi gerekebilir. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler hakkında bilgi almak için Bölüm 4.5’e bakınız.

Efavirenzin günde bir kez arttırılmış PREZISTA ile kombinasyonu optimalin altında darunavir Cmin’e neden olabilir. Efavirenz, PREZISTA ile kombinasyon halinde kullanılırsa PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki kere rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Yaşamı tehdit eden ve ölümcül ilaç etkileşimleri CYP3A ve P-glikoprotein’in güçlü inhibitörleriyle ve kolşisin ile tedavi edilen hastalarda rapor edilmiştir (P-glikoprotein; bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

PREZISTA tabletlerinde, alerjik reaksiyona neden olabilecek günbatımı sarısı FCF (E110) bulunur.

Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol’den düşük düzeyde sodyum (23 mg) içermektedir, yani gerçek anlamda ‘sodyum içermemektedir’.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

8

Ritonavir ile güçlendirilmiş darunavirden etkilenebilecek tıbbi ürünler

Darunavir ve ritonavir CYP3A, CYP2D6 ve P-gp’nin inhibitörleridir. Darunavir/ritonavir ile esas olarak CYP3A ve/veya CYP2D6 ile metabolize edilen veya P-gp ile taşınan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda artışa yol açabilir ve bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir.

Darunavir/ritonavirin, aktif metaboliti/metabolitleri CYP3A tarafından oluşturulan ilaçlarla birlikte uygulanması, bu aktif metabolitin/metabolitlerin plazma konsantrasyonlarının azalmasına ve potansiyel olarak terapötik etkilerinin ortadan kalkmasına yol açabilir (aşağıdaki Etkileşim tablosuna bakınız).

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir, klirens açısından CYP3A’ya büyük oranda bağlı olan ve artmış sistemik maruz kalımın ciddi ve/veya yaşamı tehdit edici olaylarla ilişkilendirilen tıbbi ürünlerle kombine edilmemelidir (dar terapötik indeks) (bkz. Bölüm 4.3).

Ritonavir ile sağlanan genel farmakokinetik güçlenme etkisi, 600 mg darunavirin tek bir dozu günde iki kez 100 mg ritonavir ile birlikte ağız yoluyla uygulandığında darunavirin sistemik maruz kalımında yaklaşık 14 katlık bir artıştır. Bu nedenle, PREZISTA farmakokinetik arttırıcı olarak sadece düşük doz ritonavirle birlikte kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Sitokrom CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin bir karışımını kullanan bir klinik çalışma, darunavir/ritonavir varlığında CYP2D6’nın aktivitesinde inhibisyon ve CYP2C9 ve CYP2C19’un aktivitesinde artışı göstermiştir ki bu etkiler düşük doz ritonavirin varlığıyla ilişkili olabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2D6 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., flekainid, propafenon, metoprolol) birlikte uygulanması bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açarak bunların kendi terapötik etkisini ve istenmeyen reaksiyonlarını arttırabilir veya süresini uzatabilir. Darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C9 (örn., varfarin) ve CYP2C19 (örn., metadon) ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

CYP2C8 üzerindeki etki sadece in vitro koşullarda çalışılmışsa da darunavir ve ritonavirin esas olarak CYP2C8 ile metabolize edilen tıbbi ürünlerle (örn., paklitaksel, rosiglitazion, repaglinid) birlikte uygulanması bu tip tıbbi ürünlere sistemik maruz kalımda azalmaya yol açabilir ve onların terapötik etkisini azaltabilir veya süresini kısaltabilir.

9

Ritonavir P-glikoprotein, OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe eder ve bu taşıyıcıların substratlarıyla birlikte uygulama bu bileşiklerin (örn., dabigatran eteksilat, digoksin, statinler ve bosentan) plazma konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir (bkz. aşağıdaki Etkileşim tablosu).

Darunavir/ritonavire maruz kalımı etkileyen tıbbi ürünler
Darunavir ve ritonavir CYP3A ile metabolize edilir. CYP3A aktivitesini indükleyen tıbbi ürünlerin darunavir ve ritonavir klirensini arttırması beklenir ve bunun da darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalmasına yol açarak terapötik etki kaybı ve muhtemel direnç gelişimi ile sonuçlanmasına neden olur (örn., rifampisin, St. John’s Wort ve lopinavir).

Darunavir ve ritonavirin CYP3A’yı inhibe eden diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanılması, darunavir ve ritonavirin klirensini azaltabilir ve darunavir ve ritonavirin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir (örn., indinavir, klotrimazol gibi azol antifungallar). Bu etkileşimler aşağıdaki etkileşim tablosunda gösterilmektedir.

Etkileşim tablosu
PREZISTA/ritonavir ile antiretroviral ve non-antiretroviral tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Henüz belirlenmemiş olan etkileşimler “HB” şeklinde verilmektedir. Her farmakokinetik parametrenin yanında bulunan okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığına dayanmaktadır ve %80-125 aralığının içinde (↔︎), altında (↓) ya da üzerinde (↑) anlamındadır.

Etkileşim çalışmalarının bazıları (aşağıdaki tabloda # işareti ile gösteriliyor), önerilen darunavir dozlarından daha düşük dozlar ya da farklı bir doz uygulama rejimiyle yürütülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji). Bu nedenle birlikte uygulanan tıbbi ürünler üzerindeki etkiler, olduğundan daha az gösterilmiş olabilir ve ilacın güvenliliğine yönelik klinik izlem yapılması endike olabilir.

Aşağıda belirtilen ilaç-ilaç etkileşimi örnekleri kapsamlı değildir ve bu nedenle PREZISTA ile birlikte uygulanan her ilacın Kısa Ürün Bilgisi; metabolizma yolu, etkileşim yolları, potansiyel riskler ve birlikte uygulamaya yönelik alınacak spesifik önlemler açısından dikkate alınmalıdır.

10

DİĞER TIBBİ ÜRÜNLERLE ETKİLEŞİMLER VE DOZ ÖNERİLERİ

Terapötik
alanlara göre tıbbi ürün
örnekleri

Etkileşim
Geometrik ortalama değerinde değişim (%)

Birlikte uygulamaya yönelik tavsiyeler

HIV ANTİRETROVİRALLER

İntegraz zincir transfer inhibitörleri

Dolutegravir

Dolutegravir EAA ↓ %22
Dolutegravir C24saat ↓%38 Dolutegravir Cmaks ↓ %11
Darunavir ↔︎*
* Geçmişteki farmakokinetik verilerle çalışmalar arası
karşılaştırmalar yapılarak

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA doz
ayarlaması yapılmaksızın
dolutegravir ile eş zamanlı
kullanılabilir.

Raltegravir

Bazı klinik çalışmalarda
raltegravirin darunavir plazma
konsantrasyonlarında küçük bir azalmaya yol açabileceği izlenimi oluşmuştur.

rs transkriptaz inhibitörleri (NRTI’

Mevcut veriler temelinde
raltegravirin darunavir plazma konsantrasyonları üzerindeki
etkisinin klinik önem taşımadığı gözükmektedir. Düşük doz
ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve raltegravir doz ayarlaması yapılmaksızın
kullanılabilir.

Nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar)

Didanosin
Günde bir kez 400 mg

Didanosin EAA ↓ %9

Didanosin Cmin HB
Didanosin Cmaks ↓ %16 Darunavir EAA ↔︎

Darunavir Cmin ↔︎ Darunavir Cmaks ↔︎

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
didanosin doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

Didanosinin aç karnına alınması gereklidir; dolayısıyla,
yemeklerle birlikte alınan
PREZISTA/ritonavir
uygulamasından 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.

11

Tenofovir EAA ↑ %22

Tenofovir Cmin ↑ %37
Tenofovir Cmaks ↑ %24
#Darunavir EAA ↑ %21
#Darunavir Cmin ↑ %24
#Darunavir Cmaks ↑ %16
(↑ tenofovir, renal tübüllerdeki MDR-1 transportu üzerindeki etkiden dolayı)

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA tenofovir disoproksil ile kombine
edildiğinde, özellikle altta yatan sistemik ya da renal bozukluğu olan hastalarda veya nefrotoksik ajanlar almakta olan hastalarda böbrek fonksiyonlarının
izlenmesi endike olabilir.

Emtrisitabin/tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid ↔︎ Tenofovir ↑

PREZISTA + düşük doz
ritonavir ile kombine kullanımda emtrisitabin/tenofovir alafenamid için önerilen doz, günde bir kez 200/10 mg’dır.

Abakavir
Emtrisitabin
Lamivudin
Stavudin
Zidovudin

Çalışılmamıştır. Primer olarak renal yolla atılan diğer
NRTI’ların (zidovudin,
emtrisitabin, stavudin,
lamivudin) atılım yollarının
farklı olmasına ve abakavir
metabolizmasında CYP450’nin aracılık etmemesine dayanarak, bu tıbbi bileşikler ile
PREZISTA/düşük doz ritonavir arasında herhangi bir ilaç
etkileşimi beklenmemektedir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, bu
NRTI’lar ile doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

12

Non-nükleosid/nükleotid revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI’lar)

Efavirenz
Günde bir kez 600 mg

Efavirenz EAA ↑ %21 Efavirenz Cmin ↑ %17 Efavirenz Cmaks ↑ %15 #Darunavir EAA ↓ %13

#Darunavir Cmin ↓ %31
#Darunavir Cmaks ↓ %15
(↑ Efavirenz, CYP3A inhibisyonu nedeniyle)
(↓ Darunavir, CYP3A indüksiyonu nedeniyle)

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA
efavirenz ile kombinasyon
şeklinde verildiğinde, efavirenz maruziyetinde artışa bağlı
merkez sinir sistemi toksisitesine yönelik klinik izleme yapılması endike olabilir.

Günde bir kez
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile kombinasyon halinde
efavirenz, optimalin altında
darunavir Cmin
konsantrasyonlarıyla
sonuçlanabilir. Eğer efavirenz
PREZISTA/ritonavir ile
kombinasyon şeklinde
kullanılacak ise, günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg doz rejimi kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Etravirin
Günde iki kez 100 mg

Etravirin EAA ↓ %37 Etravirin Cmin ↓ %49 Etravirin Cmaks ↓ %32 Darunavir EAA ↑ %15 Darunavir Cmin ↔︎
Darunavir Cmaks ↔︎

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
günde iki kez 200 mgetravirin doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

13

Nevirapin
Günde iki kez 200 mg

Nevirapin EAA ↑ %27
Nevirapin Cmin ↑ %47
Nevirapin Cmaks ↑ %18
#Darunavir konsantrasyonları önceden edinilmiş verilerle uyumludur.

(↑ Nevirapin, CYP3A inhibisyonu nedeniyle)

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
nevirapin doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

Rilpivirin
Günde bir kez 150 mg

Rilpivirin EAA ↑ %130 Rilpivirin Cmin ↑ %178 Rilpivirin Cmaks ↑ %79 Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↓ %11 Darunavir Cmaks ↔︎

i (PI)- birlikte ek düşük doz ritonavi

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
rilpivirin doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

HIV Proteaz inhibitörleri (PI)- birlikte ek düşük doz ritonavir uygulaması olmaksızın†

Atazanavir
Günde bir kez 300 mg

Atazanavir EAA ↔︎

Atazanavir Cmin ↑ %52

Atazanavir Cmaks ↓ %11

#Darunavir EAA ↔︎

#Darunavir Cmin ↔︎

#Darunavir Cmaks ↔︎

Atazanavir:

Atazanavir/ritonavir (günde bir kez 300/100 mg) ve darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile
kombinasyon halinde atazanavir (günde bir kez 300 mg)
karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve darunavir/ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ile kombinasyon
halinde atazanavir (günde bir kez 300 mg) karşılaştırması.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
atazanavir doz ayarlaması
yapılmaksızın kullanılabilir.

14

İndinavir
Günde iki kez 800 mg

İndinavir EAA ↑ %23

İndinavir Cmin ↑ %125

İndinavir Cmaks ↔︎

#Darunavir EAA ↑ %24

#Darunavir Cmin ↑ %44

#Darunavir Cmaks ↑ %11

İndinavir: İndinavir/ritonavir
(günde iki kez 800/100 mg) ve indinavir/darunavir/ritonavir
(günde iki kez 800/400/100 mg) karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve
darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde indinavir
(günde iki kez 800 mg)
karşılaştırması.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
kombine olarak kullanıldığında intolerans gelişmesi halinde,
indinavir dozunun günde iki kez 800 mg’dan günde iki kez 600 mg’a düşürülmesi gerekebilir

.

15

Sakinavir
Günde iki kez 1.000 mg

#Darunavir EAA ↓ %26

#Darunavir Cmin ↓ %42

#Darunavir Cmaks ↓ %17

Sakinavir EAA ↓ %6

Sakinavir Cmin ↓ %18

Sakinavir Cmaks ↓ %6
Sakinavir: Sakinavir/ritonavir
(günde iki kez 1.000/100 mg) ve sakinavir/darunavir/ritonavir
(günde iki kez 1.000/400/100 mg) karşılaştırması.

Darunavir: Darunavir /ritonavir (günde iki kez 400/100 mg) ve
darunavir/ritonavir 400/100 mg ile kombinasyon halinde sakinavir (günde iki kez 1.000 mg)
karşılaştırması.

i (PI)- düşük doz ritonavir uygulam

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
sakinavirin kombine edilmesi önerilmemektedir.

HIV Proteaz inhibitörleri (PI)- düşük doz ritonavir uygulamasıyla birlikte†

Lopinavir/ritonavir
Günde iki kez 400/100 mg

Lopinavir EAA ↑ %9
Lopinavir Cmin ↑ %23 Lopinavir Cmaks ↓ %2 Darunavir EAA ↓ %38‡

Darunavir maruziyetinde (EAA) %40’lık azalma nedeniyle
kombinasyon için uygun dozlar belirlenmemiştir. Bu nedenle
düşük doz ritonavir ile birlikte

16

Lopinavir/ritonavir
Günde iki kez 533/133,3 mg

Darunavir Cmin ↓ %51‡Darunavir Cmaks ↓ %21‡Lopinavir EAA ↔︎

Lopinavir Cmin ↑ %13 Lopinavir Cmaks ↑ %11 Darunavir EAA ↓ %41

Darunavir Cmin ↓ %55
Darunavir Cmaks ↓ %21
‡ Doza göre normalize edilmemiş değerlere dayanarak.

uygulanan PREZISTA ile
kombinasyon ürünü
lopinavir/ritonavir kullanımı
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CCR5 ANTAGONİSTİ

Maravirok
Günde iki kez 150 mg

Maravirok EAA ↑ %305

Maravirok Cmin HB

Maravirok Cmaks ↑ %129

Darunavir ve ritonavir
konsantrasyonları önceden
edinilmiş verilerle uyumluydu.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
kombine olarak kullanıldığında, maravirok dozu günde iki kez 150 mg olmalıdır.

α1-ADRENORESEPTÖR ANTAGONİSTİ

Alfuzosin

Teorik varsayımlara
dayandırılarak, PREZISTA’nın alfuzosin plazma
konsantrasyonlarını artırması beklenir (CYP3A inhibisyonu).

Düşük doz ritonavirlre birlikte uygulanan PREZISTA ve
alfuzosinin birlikte uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

ANESTEZİK

Alfentanil

Çalışılmamıştır. Alfentanil
metabolizması CYP3A aracılığında gerçekleşir ve bu nedenle düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile inhibe olabilir.

17

Disopiramid
Flekainid
Lidokain (sistemik) Meksiletin
Propafenon

Amiodaron
Bepridil
Dronedaron
Ivabradin
Kinidin
Ranolazin

Çalışılmamıştır. PREZISTA’nın antiaritmiklerin plazma
konsantrasyonlarını arttırması beklenir (CYP3A ve/veya
CYP2D6 inhibisyonu).

Düşük doz ritonavir ve
PREZISTA ile birlikte
uygulandığında dikkatli olunması ve bu antiaritmiklerin terapötik konsantrasyonunun izlenmesi
(eğer mevcutsa) önerilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin veya
ranolazinin birlikte kullanımı
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Digoksin
Tek doz 0,4 mg

Digoksin EAA ↑ %61
Digoksin Cmin HB
Digoksin Cmaks ↑ %29 (↑ digoksin, olası bir Pgp inhibisyonu nedeniyle)

Digoksinin dar bir terapötik
indekse sahip olması nedeniyle, darunavir/ritonavir tedavisindeki hastalara digoksin verilmesi
durumunda, başlangıçta mümkün olan en düşük digoksin dozunun reçetelenmesi önerilmektedir.

Hastanın bütünsel klinik durumu değerlendirilmeli ve digoksin
dozu, istenilen klinik etkiye
ulaşıncaya kadar, dikkatle titre edilmelidir.

18

ANTİBİYOTİK

Klaritromisin
Günde iki kez 500 mg

Klaritromisin EAA ↑ %57 Klaritromisin Cmin ↑ %174 Klaritromisin Cmaks ↑ %26 #Darunavir EAA ↓ %13 #Darunavir Cmin ↑ %1
#Darunavir Cmaks ↓ %17

PREZISTA/ritonavir ile
kombine edildiğinde 14-OH- klaritromisin konsantrasyonları saptanamaz durumdaydı.

(↑ klaritromisin, CYP3A
inhibisyonu ve olası bir P-gp inhibisyonu nedeniyle)

Klaritromisin, düşük doz
ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile kombine olarak kullanıldığında dikkatli
olunmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan
hastalarda, önerilen doz
için klaritromisinin Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurulmalıdır

ANTİKOAGÜLANLAR

Apiksaban
Rivaroksaban

Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA ile bu
antikoagülanların birlikte
uygulanması antikoagülanın
konsantrasyonlarını arttırabilir.

(CYP3A ve/veya P-gp inhibisyonu)

CYP3A4 tarafından metabolize edilen ve P-gp ile taşınan bir
direkt oral antikoagülan (DOAC) ile güçlendirilmiş PREZISTA
kullanımı, kanama riskinde artışa yol açabileceğinden kullanımı önerilmemektedir.

19

Dabigatran eteksilat Edoksaban

Tikagrelor

Klopidogrel

Dabigatran eteksilat (150 mg): Darunavir/ritonavir 800/100 mg tek doz:
Dabigatran EAA ↑ %72
Dabigatran Cmax ↑ %64

Darunavir/ritonavir 800/100 mg günde 1 kere:
Dabigatran EAA ↑ %18
Dabigatran Cmax %22

Teorik bilgilere dayalı olarak,
güçlendirilmiş PREZISTA’nın
tikagrelor ile birlikte uygulanması tikagrelor konsantrasyonlarını
artırabilir (CYP3A ve/veya P
glikoprotein inhibisyonu).

Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA ile klopidogrelin
birlikte uygulanmasının,
klopidogrelin antiplatelet
aktivitesini azaltabilecek olan
klopidogrel aktif metabolit plazma konsantrasyonunu azaltması
beklenmektedir.

Darunavir/ritonavir:
Dabigatran eteksilat ve
edoksaban dahil olmak üzere P-gp tarafından taşınan ancak
CYP3A4 tarafından metabolize edilmeyen bir DOAC,
PREZISTA/rtv ile birlikte
uygulandığında, DOAC’ın klinik olarak izlenmesi ve/veya
dozunun azaltılması
düşünülmelidir.

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın tikagrelor ile birlikte
uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Güçlendirilmiş PREZISTA ile klopidogrelin birlikte
uygulanması önerilmemektedir.

CYP inhibisyonu veya
indüksiyonundan etkilenmeyen diğer antitrombotiklerin (örn., prasugrel) kullanılması önerilir.

Varfarin

Çalışılmamıştır. Darunavir, düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulandığında, varfarin
konsantrasyonları etkilenebilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile
varfarin kombine edildiğinde, uluslararası normalize oranın (INR) izlenmesi önerilmektedir.

20

ANTİKONVÜLSANLAR

Fenobarbital Fenitoin

Çalışılmamıştır. Fenobarbital ve fenitoinin, darunavirin ve farmakogüçlendiricisinin
plazma konstantrasyonlarını azaltması beklenmektedir
(CYP450 enzimlerinin
indüksiyonu).

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu ürünler kombinasyon şeklinde kullanılmamalıdır.

Karbamazepin
Günde iki kez 200 mg

Karbamazepin EAA ↑ %45 Karbamazepin Cmin ↑ %54 Karbamazepin Cmaks ↑ %43 Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↓ %15
Darunavir Cmaks ↔︎

PREZISTA/ ritonavir için doz ayarlaması önerilmemektedir.

PREZISTA/ ritonavir ile
karbamazepini kombine etme ihtiyacı varsa, hastalar
karbamazepine bağlı potansiyel advers olaylar yönünden
izlenmelidir. Karbamazepin
konsantrasyonları izlenmeli ve uygun bir yanıt alma amacıyla dozu titre edilmelidir. Edinilen bulgular temelinde, PREZISTA/ ritonavir varlığında,
karbamazepin dozunun %25 ile %50 arasında azaltılması
gerekebilir.

Klonazepam

Çalışılmamıştır. Güçlendirilmiş PREZISTA’nın klonazepam ile birlikte uygulanması, klonazepam konsantrasyonlarını artırabilir.

(CYP3A inhibisyonu)

Güçlendirilmiş
PREZISTA’nın
klonazepam ile birlikte uygulanması sırasında klinik izlem önerilir.

21

Paroksetin
Günde bir kez 20 mg

Sertralin
Günde bir kez 50 mg

Amitriptilin
Desipramin
İmipramin
Nortriptilin
Trazodon

Paroksetin EAA ↓ %39
Paroksetin Cmin ↓ %37
Paroksetin Cmaks ↓ %36
#Darunavir EAA ↔︎
#Darunavir Cmin ↔︎
#Darunavir Cmaks ↔︎
Sertralin EAA ↓ %49
Sertralin Cmin ↓ %49
Sertralin Cmaks ↓ %44
#Darunavir EAA ↔︎
#Darunavir Cmin ↓ %6
#Darunavir Cmaks ↔︎
Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile bu
antidepresanların eş zamanlı
kullanımı antidepresanın plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir.

(CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu).

Düşük doz ritonavir ve
PREZISTA ile birlikte
antidepresanlar uygulanırsa,
önerilen yaklaşım, antidepresan yanıtının klinik
değerlendirmesine dayalı olarak antidepresan ilacın dozunda
titrasyon yapılmasıdır. Ayrıca, bu antidepresanların stabil bir
dozunu almakta olan ve düşük doz ritonavir ile birlikte
PREZISTA tedavisine başlayan hastalar antidepresan yanıtı
yönünden izlenmelidir.

Bu antidepresanlar ile birlikte düşük doz ritonavir ve
PREZISTA uygulanırken klinik takip önerilir ve antidepresan dozunda ayarlama gerekebilir.

Domperidon

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile domperidonun birlikte kullanımı kontrendikedir.

22

Vorikonazol

Çalışılmamıştır. Ritonavir, plazma vorikonazol konsantrasyonlarını azaltabilir (CYP450 enzimlerinin indüksiyonu).

Yarar/risk oranı değerlendirmesi vorikonazol kullanımını
doğrulamadığı sürece, düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ile vorikonazol
kombine edilmemelidir.

Flukonazol
İsavukonazol İtrakonazol
Posakonazol

Klotrimazol

Çalışılmamıştır. PREZISTA,
antifungal plazma
konsantrasyonlarını ve
posakonazol, isavukonazol,
itrakonazol veya flukonazol da darunavir konsantrasyonlarını artırabilir. (CYP3A ve/veya P-gp inhibisyonu)

Çalışılmamıştır. Klotrimazol ile düşük doz ritonavirle
güçlendirilmiş darunavirin eş
zamanlı sistemik kullanımı,
darunavirin ve/veya klotrimazolün plazma konsantrasyonlarını
artırabilir. Darunavir EAA24s ↑ %33 (popülasyon farmakokinetik modeline göre).

Dikkatli olunması ve klinik izlem uygulanması önerilir.

Birlikte uygulama gerektiğinde ise, günlük itrakonazol dozu 200 mg’ı geçmemelidir.

23

ANTİGUT İLAÇLAR

Kolşisin

Çalışılmamıştır.Kolşisin ile birlikte darunavir/ düşük doz ritonavir
kullanımı, kolşisin maruziyetini arttırabilir (CYP3A ve/veya P-
glikoprotein inhibisyonu).

Eğer düşük doz ritonavir ile
birlikte uygulanan PREZISTA tedavisi gerekirse, böbrek ve
karaciğer fonksiyonları normal olan hastalarda kolşisin
dozunun azaltılması, ya da
kolşisin tedavisine ara verilmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları
yetersiz olan hastalarda,
PREZISTA ve düşük doz
ritonavir ile birlikte kolşisin
kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

ANTİMALARYALLER

Artemeter/Lumefantrin 80/480 mg, 0, 8, 24, 36, 48 ve 60.

saatlerde 6 doz

Artemeter EAA ↓ %16
Artemeter Cmin ↔︎
Artemeter Cmaks ↓ %18
Dihidroartemisinin EAA↓ %18 Dihidroartemisinin Cmin ↔︎
Dihidroartemisinin Cmaks ↓ %18 Lumefantrin EAA ↑ %175
Lumefantrin Cmin ↑ %126
Lumefantrin Cmaks ↑65
Darunavir EAA ↔︎
Darunavir Cmin ↓ %13
Darunavir Cmaks ↔︎

PREZISTA ve
artemeter/lumefantrin
kombinasyonu doz ayarlamaları yapılmaksızın kullanılabilir;
ancak, lumefantrin
maruziyetindeki artış nedeniyle kombinasyon dikkatle
kullanılmalıdır.

24

ANTİMİKOBAKTERİYELLER

Çalışılmamıştır.Rifampisin ve
rifapentin güçlü CYP3A
indükleyicileridir ve diğer proteaz inhibitörlerinin
konsantrasyonlarında, virolojik

başarısızlık ve direnç gelişimiyle sonuçlanabilecek, büyük ölçüde düşmelere yol açtıkları
gösterilmiştir (CYP450 enzim
indüksiyonu). Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan diğer proteaz inhibitörlerinin dozunu arttırarak, azalan sistemik maruziyetin
üstesinden gelinmeye çalışılırken, rifampisin ile yüksek sıklıkta
karaciğer reaksiyonları
gözlenmiştir.

Rifapentin ile düşük doz ritonavir/PREZISTA
kombinasyonu önerilmez.

Rifampisin ve düşük doz
ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA kombinasyonu
kontrendikedir (bkz.Bölüm 4.3).

25

Rifabutin
Gün aşırı bir kez 150 mg

Rifabutin EAA** ↑ %55
Rifabutin Cmin** ↑ HB
Rifabutin Cmaks** ↔︎
Darunavir EAA ↑ %53
Darunavir Cmin ↑ %68
Darunavir Cmaks ↑ %39
**aktif rifabutin bileşiklerinin toplamı
(ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti)
Etkileşim çalışmasında, tek başına günde bir kez 300 mg rifabutin ile gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin tedavisi ile PREZISTA/ritonavir (günde iki kez 600/100 mg)
kombinasyonu arasında
kıyaslanabilir bir günlük sistemik rifabutin maruziyeti bulunduğu ve aktif metabolit 25-O-dezasetil
rifabutinin günlük maruziyetinde 10 kat civarında artış olduğu
gösterilmiştir. Ayrıca, aktif
rifabutin bileşikleri toplamının (ana ilaç + 25-O-dezasetil metaboliti) EAA değeri 1,6 kat artarken, Cmaks kıyaslanabilir düzeyde kalmıştır.

Günde bir kez 150 mg referans dozuyla kıyaslama verisi
bulunmamaktadır.

(Rifabutin, CYP3A’nın
indükleyicisi ve substratıdır).

Rifabutin (gün aşırı bir kez 150
mg), PREZISTA 100 mg ritonavir ile birlikte uygulandığında sistemik darunavir maruziyetinde artış
gözlenmiştir.

Ritonavir ile PREZİSTA
kombinasyonun birlikte
verildiği hastalarda, olağan
rifabutin dozajı olan 300
mg/gün’ün %75 oranında
düşürülmesi (yani, gün aşırı bir kez 150 mg rifabutin) ve
rifabutine bağlı advers olaylara yönelik izlemenin arttırılması gereklidir. Güvenliliğe ilişkin sorunlar ortaya çıktığında,
rifabutin doz uygulama
aralığında ikinci bir uzatma
ve/veya rifabutin düzeylerinin izlenmesi gündeme
getirilmelidir.

HIV ile enfekte hastalarda
uygun tüberküloz tedavisi
konusundaki resmi kılavuzlar

dikkate alınmalıdır.

PREZISTA/ritonavir’in

güvenlilik profili temelinde, rifabutin varlığında darunavir maruziyetindeki artış,
PREZISTA/ritonavir dozunda ayarlama yapılmasını
gerektirmemektedir.

Farmakokinetik modelleme
verileri temelinde, %75’lik doz azaltımı, 300 mg/gün’ün dışında dozlarda rifabutin almakta olan

hastalar için de geçerlidir.

26

ANTİNEOPLASTİKLER

Dasatinib
Nilotinib
Vinblastin
Vinkristin

Everolimus
İrinotekan

Çalışılmamıştır. PREZISTA’nın bu antineoplastiklerin plazma konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP3A
inhibisyonu)

Düşük doz ritonavir/
PREZISTA ile birlikte
uygulandıklarında bu tıbbi
ürünlerin konsantrasyonları
artabilir ve bu ajanlarla sıklıkla ilişkili istenmeyen olay
potansiyelinde artış ortaya
çıkabilir.

Bu antineoplastik ajanlardan biri ile düşük doz
ritonavir/PREZISTA kombine edilirken dikkatli olunmalıdır.

Everolimus veya irinotekan ile düşük doz
ritonavir/PREZISTA’nın eş zamanlı kullanımı önerilmez.

ANTİPSİKOTİKLER/NÖROLEPTİKLER

Ketiapin

Çalışılmamıştır. PREZISTA’nın bu antipsikotiklerin plazma
konsantrasyonlarını artırması beklenir. (CYP3A inhibisyonu)

PREZISTA’nın düşük doz
ritonavir ve ketiapin ile birlike uygulanması kontrendikedir. Çünkü eş zamanlı uygulama ketiapinle ilişkili toksisiteyi arttırabilir. Ketiapin
konsantrasyonlarında artış
komaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Çalışılmamıştır. PREZISTA’nın bu antipsikotiklerin plazma
konsantrasyonlarını arttırması
beklenmektedir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA ile birlikte uygulandıklarında bu ilaçların dozunda azaltma gerekebilir.

27

Lurasidon
Pimozid
Sertindol

(CYP3A, CYP2D6 ve/veya P- gp inhibisyonu)

Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA’nın
lurasidon, pimozid veya
sertindol ile eş zamanlı
uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

BETA-BLOKERLER

Karvedilol
Metoprolol
Timolol

Çalışılmamıştır. PREZISTA’nın bu beta-blokerlerin plazma
konsantrasyonlarını arttırması beklenmektedir. (CYP2D6
inhibisyonu)

PREZISTA ile beta-blokerler birlikte uygulanırken klinik takip önerilir. Beta-blokerin daha düşük bir dozu
düşünülmelidir.

KALSİYUM KANAL BLOKERLERİ

Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil

Çalışılmamıştır.Düşük doz
ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın kalsiyum kanal blokerlerinin plazma
konsantrasyonlarını arttırması beklenebilir. (CYP3A ve/veya CYP2D6 inhibisyonu)

Bu ilaçlar PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulandığında terapötik ve advers etkilerin klinik olarak izlenmesi önerilmektedir.

28

KORTİKOSTEROİDLER

Öncelikli olarak CYP3A ile metabolize olan
kortikosteroidler
(betametazon,
budesonid, flutikazon,
mometazon, prednizon, triamsinolon dahil olmak üzere)

Flutikazon: Sağlıklı kişilerde, 7 gün süreyle günde iki kez 100 mg ritonavir kapsülün 50 mcg
intranazal flutikazonpropiyonat (günde 4 kez) ile birlikte
uygulandığı bir klinik çalışmada, plazma flutikazon propiyonat
konsantrasyonları anlamlı ölçüde yükselirken, intrinsik kortizol
düzeyleri yaklaşık %86 (%90 GA %82-89) oranında azalmıştır.

Flutikazon inhale edildiğinde daha büyük etkiler beklenebilir.

Ritonavir ve inhale ya da
intranazal uygulamalıflutikazon almakta olan hastalarda, Cushing sendromu ve adrenal supresyon dahil, sistemik kortikosteroid
etkiler bildirilmiştir. Yüksek
sistemikflutikazon maruziyetinin plazma ritonavir düzeyleri
üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Diğer kortikosteroidler: etkileşim çalışılmamıştır. Bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonları düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA ile
uygulandığında,düşük serum
kortizol konsantrasyonları ile
sonuçlanacak şekilde artabilir.

Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA ve CYP3A tarafından metabolize edilen
kortikosteroidlerin (tüm
uygulama yöntemleri) birlikte kullanımı, Cushing sendromu ve adrenal supresyon gibi
sistemik kortikosteroid etkilerin gelişme riskini artırabilir. Hasta için potansiyel yarar, riske ağır basmadığı sürece CYP3A ile metabolize edilen
kortikosteroidlerin birlikte
kullanımıönerilmez. Bu tip
hastalar sistemik kortikosteroid etkiler için izlenmelidir.

Özellikle uzun süreli kullanım için, CYP3Ametabolizmasına daha az bağımlı olan alternatif kortikosterodilerin (örn.,
beklometazon) kullanımı
değerlendirilmelidir.

29

Deksametazon (sistemik)

Çalışılmamıştır. Deksametazon plazma darunavir
konsantrasyonlarını azaltabilir.

(CYP3A indüksiyonu)

Sistemik deksametazon
PREZISTA/düşük doz ritonavir ile kombine edildiğinde,
dikkatle kullanılmalıdır.

ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Bosentan

Çalışılmamıştır. Bosentanın
düşük doz ritonavir ile verilen PREZİSTA ile birlikte
kullanılması plazma bosentan konsantrasyonlarını arttırabilir.

Bosentanın, darunavirin ve/veya farmako- güçlendiricisinin
plazma konsantrasyonlarını
azaltması beklenir. (CYP3A
indüksiyonu)
E (HCV) DİREKT ETKİLİ ANTİ

PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulandığında,
hastanın bosentana karşı toleransı izlenmelidir.

HEPATİT C VİRÜSÜNE (HCV) DİREKT ETKİLİ ANTİVİRALLER

NS3-4A proteaz inhibitörleri

Elbasvir/grazoprevir

Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA grazoprevire maruziyeti artırabilir (CYP3A ve OATP1B inhibisyonu)

Düşük doz ritonavir ile birlikte verilen PREZISTA ve
elbasvir/grazoprevir’in birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

30

Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA
glesaprevir ve pibrentasvir
maruziyetini artırabilir. (P-gp, BCRP ve/veya OATP1B1/3 inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın glesaprevir/pibrentasvir ile
birlikte uygulanması önerilmez.

BİTKİSEL ÜRÜNLER

St. John’s Wort bitkisi (Hypericum perforatum)

Çalışılmamıştır. St. John’s Wort bitkisinin darunavir ve ritonavir plazma konsantrasyonlarını
azaltması beklenmektedir.

(CYP450 indüksiyonu)

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA, St.

John’s Wort bitkisi (Hypericum perforatum) içeren ürünler ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz.

Bölüm 4.3). Eğer hasta
halen St. John’s Wortbitkisi
almakta ise, bu ilaç kesilmeli ve mümkünse viral düzeyler
kontrol edilmelidir. Darunavir maruziyeti (ve aynı zamanda ritonavir maruziyeti), St. John’s Wort bitkisinin kesilmesiyle
artabilir. Bu indükleyici etki, St.

John’s Wort bitkisiyle tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süreyle devam edebilir.

31

HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Lovastatin
Simvastatin

Çalışılmamıştır. PREZİSTA
düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığında, lovastatin ve
simvastatinin önemli ölçüde
yükselmiş plazma
konsantrasyonlarına sahip olması beklenmektedir. (CYP3A
inhibisyonu)

Artmış plazma lovastatin ya da simvastatin konsantrasyonları, rabdomiyoliz dahil olmak üzere miyopatiye yol açabilir.

Lovastatin ve simvastatinin
PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte kullanılması bu
nedenle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Atorvastatin
Günde bir kez 10 mg

Atorvastatin EAA ↑ 3-4 kat
Atorvastatin Cmin ↑ ≈ 5,5-10 kat Atorvastatin Cmaks ↑ ≈ 2 kat
#Darunavir/ritonavir

Atorvastatinin
PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanması
istenildiğinde, günde bir kez 10 mg atorvastatin dozuyla
başlanması önerilmektedir.

Klinik yanıta göre, atorvastatin dozu basamaklı olarak
arttırılabilir.

Pravastatin
Tek doz 40 mg

Pravastatin EAA ↑ %81¶
Pravastatin Cmin HB
Pravastatin Cmaks ↑ %63
¶ Olguların sınırlı bir alt-grubunda beş kata kadar artış görülmüştür.

Pravastatinin PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulanması gerekli olduğunda, mümkün olan en düşük
pravastatin dozuyla başlanması ve güvenlilik izlemesi
yapılırken, istenilen klinik etki elde edilinceye kadar titre
edilmesi önerilmektedir.

32

Rosuvastatin
Günde bir kez 10 mg

Rosuvastatin EAA ↑%48║
Rosuvastatin Cmaks ↑%144║
║darunavir/ritonavir ile yayımlanan verilere dayanır.

Rosuvastatinin
PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanması gerekli olduğunda, mümkün olan en
düşük rosuvastatin dozuyla
başlanması ve güvenlik izlemesi yapılırken,istenilen klinik etki elde edilinceye kadar titre
edilmesi önerilmektedir.

DİĞER LİPİD DEĞİŞTİREN AJANLAR

Lomitapid

Teorik değerlendirmelere göre, PREZISTA’nın lomitapid
maruziyetini artırması beklenir.

(CYP3A inhibisyonu)

Birlikte uygulama
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

H2-RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Ranitidin
Günde iki kez 150 mg

# Darunavir EAA ↔︎ # Darunavir Cmin ↔︎ # Darunavir Cmaks ↔︎

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve H2-reseptör antagonistleri doz
ayarlaması yapılmaksızın
birlikte kullanılabilir.

33

İMMÜNOSUPRESANLAR

Siklosporin
Sirolimus
Takrolimus

Everolimus

Çalışılmamıştır. PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte
uygulandığında, bu
immünosupresanlara maruziyet
artacaktır. (CYP3A inhibisyonu)

Birlikte uygulama
gerçekleştiğinde,
immünosupresif ajana yönelik terapötik ilaç izlemesi
yapılmalıdır.

Düşük doz ritonavir/PREZISTA ile everolimusun eş zamanlı
kullanımı önerilmemektedir.

İNHALE BETA AGONİSTLER

Salmeterol

Çalışılmamıştır. Darunavir/düşük doz ritonavir ile birlikte
salmeterol uygulaması, salmeterol plazmakonsantrasyonlarını
arttırabilir.

Salmeterolün PREZISTA/düşük doz ritonavir ile birlikte
kullanılması önerilmemektedir. Bu kombinasyon, salmeterol ile kardiyovasküler advers olay
riskinde artış ile sonuçlanabilir (örn., QT uzaması, çarpıntılar ve sinüs taşikardisi).

34

NARKOTİK ANALJEZİKLER / OPİOİD BAĞIMLILIĞI TEDAVİSİ

Metadon
Günde bir kez 55 mg ile 150 mg arasında değişen bireysel dozlar

R(-) metadon EAA ↓ %16 R(-) metadon Cmin ↓ %15 R(-) metadon Cmaks ↓ %24

PREZISTA/ritonavir ile birlikte uygulama başlatılırken,
metadon dozajında ayarlama
gerekmez. Ancak, birlikte
uygulama uzun bir dönem
sürdüğünde, ritonavir tarafından metabolizma indüksiyonu
nedeniyle, metadon dozunun
arttırılması gerekli olabilir. Bu nedenle klinik izleme
önerilmektedir, çünkü bazı
hastalarda idame tedavisinde
ayarlama yapılması gerekli
olabilmektedir.

Buprenorfin/nalokson Günde bir kez 8/2 mg – 16/4 mg

Buprenorfin EAA ↓ %11
Buprenorfin Cmin ↔︎
Buprenorfin Cmaks ↓ %8
Norbuprenorfin EAA ↑ %46 Norbuprenorfin Cmin ↑ %71 Norbuprenorfin Cmaks ↑ %36 Nalokson EAA ↔︎
Nalokson Cmin HB
Nalokson Cmaks ↔︎

Norbuprenorfin farmakokinetik parametrelerindeki yükselmenin klinik önemi belirlenmemiştir. PREZISTA/ritonavir ile birlikte uygulandığında, buprenorfin
için doz ayarlaması gerekli
olmayabilir, ancak opioid
toksisitesi işaretlerine yönelik dikkatli bir klinik izleme
önerilmektedir.

35

Fentanil
Oksikodon
Tramadol

Teorik değerlendirmelere göre, güçlendirilmiş PREZISTA bu analjeziklerin plazma
konsantrasyonlarını artırabilir.

(CYP2D6 ve/veya CYP3A inhibisyonu)

Güçlendirilmiş PREZISTA’nın bu analjeziklerle birlikte
uygulanması sırasında klinik izlem önerilir.

ÖSTROJEN BAZLI KONTRASEPTİFLER

Drospirenon
Etinilestradiol
(günde bir kez 3 mg/0,02 mg)

Etinilestradiol
Noretindron
Günde bir kez 35 mcg/1 mg

Darunavir/ritonavir ile birlikte çalışılmamıştır.

Etinilestradiol EAA↓ %44βEtinilestradiol Cmin ↓ %62βEtinilestradiol Cmax ↓ %32βNoretindron EAA ↓ %14βNoretindron Cmin ↓ %30β
Noretindron Cmax ↔︎β
β darunavir/ritonavir ile

PREZISTA ile drospirenon içeren bir ürün birlikte
uygulandığında, hiperkalemi potansiyeli nedeniyle klinik izlem önerilir.

Östrojen bazlı kontraseptifler PREZISTA ve düşük doz
ritonavir ile birlikte
uygulandığında, alternatif ya da ek kontraseptif önlemler
alınması önerilmektedir.

Hormon replasman tedavisi şeklinde östrojen kullanmakta olan hastalar, östrojen
yetmezliği bulguları yönünden klinik olarakizlenmelidir.

36

OPİOİD ANTOGONİSTLERİ

Naloksegol

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile naloksegolün birlikte kullanımı kontrendikedir.

FOSFODİESTERAZ TİP 5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ

Erektil disfonksiyon tedavisinde;
Avanafil
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

Bir etkileşim çalışmasında#, tek başına tek doz 100 mg sildenafil ve PREZISTA ve düşük doz
ritonavir ile birlikte uygulanan tek doz 25 mg sildenafil arasında, kıyaslanabilir bir sistemik
sildenafil maruziyeti
gözlenmiştir.

Avanafil ve düşük doz
ritonavir/PREZISTA’nın
kombinasyonu kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Erektil
disfonksiyon tedavisinde diğer PDE-5 inhibitörlerinin
PREZISTA ve düşük doz
ritonavir ile birlikte kullanılması dikkatle ele alınmalıdır. Eğer
sildenafil, vardenafil ya da
tadalafilin PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte
kullanılması endike ise
sildenafilin 48 saat içinde 25
mg’ı geçmeyen tek doz olarak, vardenafilin 72 saat içinde 2,5 mg’ı geçmeyen tek doz olarak veya tadalafilin 72 saat içinde 10 mg’ı geçmeyen tek doz
olarak alınması önerilmektedir.

37

Pulmoner arteriyel hipertansiyon
tedavisinde;
Sildenafil
Tadalafil

Çalışılmamıştır. Pulmoner
arteriyel hipertansiyon tedavisi için sildenafil ya da tadalafilin
darunavir ve düşük doz ritonavir ile birlikte kullanılması, sildenafil ya da tadalafilin plazma
konsantrasyonlarını yükseltebilir.

(CYP3A inhibisyonu)

Pulmoner arteriyel
hipertansiyon tedavisinde
PREZISTA ve düşük doz
ritonavir ile birlikte kullanılan sildenafil için güvenli ve etkili bir doz belirlenmemiştir.

Sildenafile bağlı advers olay potansiyelinde artış söz
konusudur (görme bozuklukları, hipotansiyon, uzamış ereksiyon ve senkop dahil). Bu nedenle pulmoner arteriyel
hipertansiyon tedavisi için
sildenafilin PREZISTA ve

düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanması kontrendikedir
(bkz. Bölüm 4.3).Pulmoner
arteriyel hipertansiyon tedavisi için tadalafilin PREZISTA ve düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

PROTON POMPASI İNHİBİTÖRLERİ

Omeprazol
Günde bir kez 20 mg

# Darunavir EAA ↔︎

# Darunavir Cmin↔︎

# Darunavir Cmaks↔︎

Düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA ve
proton pompası inhibitörleri, doz ayarlaması yapılmaksızın kullanılabilir.

SEDATİFLER/HİPNOTİKLER

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Midazolam (parenteral) Zoldipem

Çalışılmamıştır.

Sedatifler/hipnotikler CYP3A ile kapsamlı biçimde metabolize
edilir.

PREZISTA/ritonavir ile birlikte
uygulama bu ilaçların
konsantrasyonunda büyük bir artışa

PREZISTA bu
sedatifler/hipnotikler ile birlikte uygulandığında klinik takip
önerilir ve
sedatiflerin/hipnotiklerin daha düşük bir dozu düşünülmelidir.

38

Midazolam (oral) Triazolam

yol açabilir.

Parenteral midazolam düşük doz ritonavir/ PREZISTA ile birlikte uygulanırsa bu benzodiazepinin
konsantrasyonunda büyük bir artışa neden olabilir. Parenteral
midazolamın diğer proteaz
inhibitörleriyle eş zamanlı
kullanımına ait veriler
midazolamın plazma düzeylerinde muhtemel 3-4 kat artışı ortaya
koymaktadır.

Eğer parenteral midazolam
düşük doz ritonavir/PREZISTA ile birlikte uygulanacaksa, bu uygulamanın solunum sıkıntısı ve/veya uzamış sedasyon
durumunda uygun tıbbi
müdahale ve yakın klinik takibi sağlayan bir yoğun bakım
ünitesinde (YBÜ) veya benzer bir ortamda yapılması gerekir.

Özellikle de midazolamın tek bir dozundan daha fazlası
uygulanırsa midazolam dozunda ayarlama düşünülmelidir.

Düşük doz ritonavir/PREZISTA ile birlikte triazolam veya oral yolla uygulanan midazolamın birlikte kullanımı
kontrendikedir(4.3’e bakınız).

PREMATÜR EJAKÜLASYON TEDAVİSİ

Dapoksetin

Çalışılmamıştır.

Güçlendirilmiş PREZISTA ile dapoksetinin birlikte kullanımı kontrendikedir

ÜROLOJİK İLAÇLAR

Çalışılmamıştır.

Dikkatli kullanılmalıdır.

Fesoterodin veya solifenasin advers olaylar yönünden
izlenmelidir, fesoterodin veya solifenasin doz azaltılması
gerekli olabilir.

# Çalışmalar, darunavirin önerilen dozlarından daha düşük dozlarda veya farklı bir dozlama rejimiyle gerçekleştirilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji)
† HIV hastalarında PREZISTA’nın 100 mg ritonavir ve herhangi başka bir HIV PI (örn., (fos)amprenavir ve tipranavir) ile birlikte kullanılmasının etkililik ve güvenliliği belirlenmemiştir. Güncel tedavi kılavuzlarına göre, proteaz inhibitörleriyle ikili tedavi genellikle önerilmemektedir.

‡ Çalışma, günde bir kez 300 mg tenofovir disoproksil fumarat ile gerçekleştirilmiştir.

39

4.6Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Darunavir/ritonavir’in eşzamanlı kullanımı, oral yolla alınan östrojen bazlı doğum kontrol ilaçları ile etkileşime neden olmaktadır. Metabolizmasının ritonavir tarafından indüklenmesi ile etinilestradiol plazma konsantrasyonlarında düşüş olabilir. Bu nedenle, tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi
Genel bir kural olarak, gebe kadınlarda HIV enfeksiyonunun tedavisinde antiretroviral ajanların kullanımına karar verildiği zaman, sonuç olarak yenidoğana dikey bulaşma riskinin azaltılması için, gebe kadınlardaki klinik verinin yanısıra hayvan çalışmalarındaki veriler de dikkate alınmalıdır.

Gebe kadınlarda darunavir ile yapılmış iyi kontrollü bir çalışma ve yeterli bilgi bulunmamaktadır. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda, gebeliğe, embriyonal/fetal gelişime, doğum ve doğum sonrası gelişime direkt zararlı etkiler tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. PREZISTA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

PREZISTA’nın gebelikte düşük doz ritonavir ile birlikte kullanımı yalnızca potansiyel yararın potansiyel zarara ağır bastığı kanıtlanırsa kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Darunavirin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sıçanlar üzerinde yapılan çalışmalar darunavirin süt ile birlikte atıldığını göstermiştir ve yüksek düzeylerde atılımı (1.000 mg/kg/gün) yavrularda toksisiteye neden olur. Emzirilen bebeklerde hem HIV bulaşma potansiyeli hem de advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlar PREZISTA alıyorlarsa emzirmemelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite
Darunavirin insanlardaki fertilite etkisine ait veri yoktur. Darunavir ile tedavi edilen sıçanlarda çiftleşme ve fertilite üzerinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm

40

5.3).

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Ritonavir ile kombine olarak uygulanan PREZISTA’nın araç ya da makine kullanma yeteneği üzerine etkisi ya hiç yoktur ya da ihmal edilebilir düzeydedir. Bununla birlikte, bazı hastalarda PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile kombinasyonunu içeren rejimlerle tedavi sırasında baş dönmesi bildirilmiştir. Bu durumun hastanın araç ya da makine kullanma yeteneğini etkileyebileceği göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

4.8İstenmeyen etkiler
a.Güvenlilik profilinin özeti
Klinik geliştirme programı (PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki doz ile tedaviye başlayan tedaviye deneyimli hastalar, N=2.613) sırasında hastaların %51,3’ü en az bir advers reaksiyon geçirmiştir. Hastalar için toplam ortalama tedavi süresi 95,3 haftadır. Klinik çalışmalar ve spontan raporlarda en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare, mide bulantısı, döküntü, baş ağrısı ve kusmadır. En sık karşılaşılan ciddi reaksiyonlar ise akut böbrek yetmezliği, miyokard enfarktüsü, immün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu, trombositopeni, osteonekroz, diyare, hepatit ve pireksidir.

96 haftalık analizde, hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın güvenlilik profili mide bulantısının daha sık görülmesi dışında, daha önce tedavi almış hastalarda günde iki doz PREZISTA/ritonavir 600/100 mg’ın güvenlilik profiliyle aynıdır. Bu hafif yoğunlukta mide bulantısı ile tetiklenir. Hiç tedavi görmemiş hastalarda günde tek doz PREZISTA/ritonavir 800/100 mg ile ortalama tedavi süresi 162.5 hafta olan 192 haftalık analizde yeni güvenlilik verileri tespit edilmemiştir.

b.Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfı (SOC) ve sıklık kategorisine göre listelenmiştir. Her bir sıklık kategorisinde, advers reaksiyonlar azalan ciddiyete göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (sıklık mevcut verilerden hesaplanamamaktadır).

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası darunavir/ritonavir ile gözlemlenen advers reaksiyonlar
41

MedDRA Sistem Organ Sınıfı Sıklık Kategorisi

Advers reaksiyon

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan

Herpes simpleks

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Artan eozinofil sayısı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu (ilaca karşı) aşırı duyarlılık

Endokrin hastalıkları

Yaygın olmayan

Hipotiroidizm, kanda tiroid uyarıcı hormonun artması

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Diabetes mellitus, hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi

Gut, anoreksi, iştah azalması, kilo kaybı, kilo artışı, hiperglisemi, insülin direnci, HDL
düşmesi, iştah artışı, polidipsi, kanda laktat dehidrogenaz artışı

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

İnsomnia

Depresyon, dezoryantasyon, anksiyete, uyku bozukluğu, anormal rüyalar, kabus, libido azalması

Konfüzyonal durum, değişen ruh hali, huzursuzluk

42

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Baş ağrısı, periferik nöropati, baş dönmesi

Letarji, parestezi, hipoestezi, disguzi, dikkat

dağınıklığı, bellek bozukluğu, somnolans

Senkop, konvülsiyon, agüzi, uyku fazı ritim

bozukluğu

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Konjunktival hiperemi, göz kuruluğu

Görme bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın olmayan

Vertigo

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan

Seyrek

Miyokard

pektoris,

elektrokardiyogramda uzun QT aralığı, taşikardi

Akut miyokard enfarktüsü, sinüs bradikardisi,

çarpıntı

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan

Hipertansiyon, yüzde ve boyunda kızarıklık

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan

Seyrek

Dispne, öksürük, epistaksis, boğaz tahrişi

Rinore

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın olmayan

Diyare

Kusma, mide bulantısı, karın ağrısı, kan amilazı artışı, dispepsi, abdominal distansiyon,
flatülans

Pankreatit, gastrit, gastroözofagal reflü
hastalığı, aftöz stomatit, öğürme, ağız kuruluğu,

43

Seyrek

abdominal rahatsızlık, kabızlık, lipaz artışı, erüktasyon, oral disestezi,

Stomatit, hematemez, keilitis, dudak kuruluğu, paslı dil

Hepatobiliyer hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Alanin aminotransferaz artışı

Hepatit, sitolitik hepatit, hepatik steatoz,
hepatomegali, transaminaz artışı, aspartat
aminotransferaz artışı, kanda bilirübin artışı, kanda alkalin fosfataz artışı, gama
glutamiltransferaz artışı

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Döküntü (maküler, makülopapüler, papüler, eritematöz ve pruritik döküntü dahil), prürit

Anjiyoödem, yaygın döküntü, alerjik dermatit, ürtiker, egzama, eritem, hiperhidroz, gece
terlemeleri, saç dökülmesi, akne, cilt kuruluğu, tırnak pigmentasyonu

DRESS, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme, dermatit, seboreik dermatit, cilt lezyonu, kserodermi

Toksik epidermal nekroliz, akut jeneralize ekzantematöz püstüloz

Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan

Seyrek

Miyalji, osteonekroz, kas spazmları, kas

güçsüzlüğü,

ağrısı,

osteoporoz, kan kreatinin fosfokinaz artışı

Kas-iskelet sertliği, artrit, eklem sertliği

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

44

Yaygın olmayan

Seyrek

Seyrek

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, nefrolitiyazis, kan kreatinin artışı, proteinüri, bilirübinüri, dizüri, noktüri, pollakiüri

Kreatinin renal klirensinde azalma

Kristal nefropatisi§

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan

Erektil disfonksiyon, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın

Yaygın olmayan

Seyrek

Asteni, yorgunluk

Pireksi, göğüs ağrısı, periferik ödem, kırıklık,

sıcak basması, huzursuzluk, ağrı

Titreme, anormal duygu, kseroz

§ pazarlama sonrası dönemde tanımlanan advers reaksiyon. Kısa Ürün Bilgisi hakkındaki kılavuza göre (2. Revizyon, Eylül 2009), pazarlama sonrası dönemde bu advers reaksiyonun sıklığı “Üç Kuralı” kullanılarak belirlenmiştir.

c.Seçilen advers reaksiyonların tanımı

Döküntü

Klinik çalışmalarda, döküntü çoğunlukla hafif ile orta düzeyde olup, sıklıkla tedavinin ilk dört haftası içinde oluşmuş ve devam eden dozlarla gerilemiştir. Ciddi deri reaksiyonu vakalarında Bölüm 4.4’teki uyarıya bakınız.

Döküntünün, PREZISTA/ritonavir olmadan raltegravir veya raltegravir olmadan PREZISTA/ritonavir içeren rejimlere göre, PREZISTA/ritonavir+raltegravir raltegravir içeren rejimler ile tedavi gören tedavi deneyimli hastalarda nedenden bağımsız olarak daha sık meydana geldiği raltegravirin klinik geliştirme programı esnasında gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Döküntünün benzer oranlarda ilaca bağlı olarak oluştuğu araştırıcı tarafından tespit edilmiştir. Döküntünün maruz kalıma göre düzeltilmiş oranları (tüm nedenler) her 100 hasta yılında sırasıyla 10,9, 4,2 ve 3,8 idi ve ilaç nedenli döküntü her 100 hasta yılında sırasıyla 2.4, 1,1 ve 2,3 idi. Klinik çalışmalarda döküntünün ciddiyetinin hafif ila orta düzeyde olduğu gözlenmiş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Metabolik parametreler

45

Antiretroviral tedavi boyunca kilo ve kan lipid seviyeleri ve glukoz artabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kas-iskelet anormallikleri
Proteaz inhibitörleri kullanımı sonucunda, özellikle NRTI’lerle birlikte kullanımında, artan CPK, miyalji, miyozit ve nadiren rabdomiyoliz rapor edilmiştir.

Özellikle bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı bulunan veya uzun dönem kombine antiretroviral tedavi (KART) alan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün rekonstitüsyon enflamatuvar sendromu
Kombine antiretroviral tedavinin (KART) başlangıcı sırasında ciddi bağışıklık yetmezliği olan HIV ile infekte hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir enflamatuvar reaksiyon ortaya çıkabilir. Otoimmün hastalıklar da (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bu olaylar için bildirilen ortaya çıkış süreleri çok değişkendir ve bunlar tedavi başlatıldıktan aylar sonrasında dahi ortaya çıkabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hemofili hastalarında kanama
Antiretroviral proteaz inhibitörleri kullanan hemofili hastalarında spontan kanamalarda artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediatrik popülasyon

Pediatrik hastalardaki güvenlilik değerlendirmesi, üç Faz II çalışmanın güvenlilik verilerinin 48 haftalık analizine dayanmaktadır. Aşağıdaki hasta popülasyonları değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 5.1):

•6 ila 17 yaşında ve en az 20 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tablet alan ART deneyimli HIV-1 ile enfekte 80 pediatrik hasta.

•3 ila < 6 yaşında ve 10 kg ila < 20 kg (15 kg ila < 20 kg olan 16 katılımcı) olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA oral süspansiyon alan ART deneyimli HIV-1 ile enfekte 21 pediatrik hasta.

46

•12 ila 17 yaşında ve en az 40 kg olan, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde bir kez düşük doz ritonavir ile birlikte PREZISTA tablet alan ART deneyimi olmayan HIV- 1 ile enfekte 12 pediatrik hasta (bkz. Bölüm 5.1).

Genel olarak, bu pediatrik hastalarda görülen güvenlilik profili yetişkin popülasyonda gözlenene benzer olmuştur.

d.Diğer özel popülasyonlar
Hepatit B ve/veya hepatit C virüsüyle koenfekte hastalar
PREZISTA ile birlikte günde iki doz ritonavir 600/100 mg alan 1.968 tedavi deneyimi olan hastalar arasında 236 hasta hepatit B veya C ile koenfekteydi. Koenfekte olan hastalarda, kronik viral hepatiti olmayan hastalara nazaran daha yüksek başlangıç düzeyi ve tedavide ortaya çıkan hepatik transaminaz artışı olma olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99

4.9Doz aşımı ve tedavisi
İnsanlarda PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile kombine tedavisinde akut doz aşımı deneyimi sınırlıdır. Darunavirin tek başına oral çözeltisinin 3.200 mg’a kadarki tek dozları ile PREZISTA’nın tablet formülasyonunun ritonavir ile kombinasyonun 1.600 mg’a kadarki dozları sağlıklı gönüllülere istenmeyen semptomatik etkiler olmadan uygulanabilmiştir.

PREZISTA’nın doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur. PREZISTA ile doz aşımı tedavisi hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlenmesi dahil genel destekleyici önlemleri içerir.

Darunavir proteinlere yüksek oranda bağlı olduğundan, etkin maddenin anlamlı miktarlarda uzaklaştırılmasında diyalizin bir yararı yoktur.

47

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antienfektifler, sistemik kullanım için antiviraller, doğrudan etkili antiviraller, proteaz inhibitörleri
ATC kodu: J05AE10

Etki mekanizması:
Darunavir HIV-1 proteazın dimerizasyonunun ve katalitik aktivitesinin bir inhibitörüdür (KD: 4,5×10-12 M). Virüsle infekte olmuş hücrelerdeki HIV tarafından kodlanan Gag-Pol poliproteinlerinin bölünmesini seçimli olarak inhibe eder, dolayısıyla olgun enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu engeller.

In vitro antiviral etki:
Darunavir akut olarak enfekte T-hücre dizilerinde, insan periferik kan mononükleer hücrelerinde ve insan monositleri/makrofajlarında HIV-1’in laboratuvar suşları ile klinik izolatlarına karşı ve HIV-2’nin laboratuvar suşlarına karşı ortanca EC50 değerleri 1,2-8,5 nM (0,7-5 ng/mL) arasında değişmek üzere etki gösterir. Darunavir geniş bir HIV-1 grup M (A, B, C, D, E, F, G) ve Grup O birincil izolat paneline karşı in vitro olarak EC50 değerleri <0,1 ila 4,3 nM arasında değişmek üzere antiviral etki gösterir. Bu EC50 değerleri 87 mikroM ile >100 mikroM değerindeki hücresel toksisite konsantrasyonu aralığının %50’sinin oldukça altındadır.

Direnç:
Vahşi tip HIV-1’den darunavire dirençli virüsün in vitro seleksiyonu uzun sürmüştür (>3 yıl). Seleksiyonu yapılan virüsler 400 nM üzerindeki darunavir konsantrasyonları varlığında üreyememiştir. Bu koşullar altında seleksiyonu yapılan ve darunavire karşı duyarlılıkta azalma gösteren (aralık: 23-50 kat) virüsler proteaz geninde 2 ila 4 aminoasit substitüsyonu barındırmıştır. Seçilmiş deneylerde, bu virüslerde darunavire karşı duyarlılıktaki azalma bu proteaz mutasyonlarının ortaya çıkışıyla açıklanamamıştır.

PREZISTA’nın düşük doz ritonavir ile birlikte uygulandığı ART deneyimli hastalardan elde edilen klinik çalışma verileri (TITAN çalışması ve POWER 1, 2 ve 3 ve DUET 1 ve 2 çalışmalarının havuzlanmış analizleri), 3 ya da daha fazla darunavir RAM’larının (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L or M, T74P, L76V, I84V ve L89V) başlangıçta var olduğu ya da tedavi esnasında bu mutasyonların oluştuğu durumlarda virolojik cevabın düştüğünü

48

göstermiştir.

EC50’de başlangıçtaki darunavir kat oran (FC) değişimindeki yükselme virolojik cevabın düşmesi ile ilgilidir. Alt ve üst klinik eşik değerler 10 ve 40 olarak tespit edilmiştir. Başlangıçtaki FC değeri ≤10 olan izolatlar duyarlı olup; FC değeri >10 ila 40 olan izolatlarda duyarlılık azalmıştır, FC değeri >40 olan izolatlar dirençlidir (Klinik sonuçlara bakınız).

Günde iki kez 600/100 mg PREZISTA/ritonavir alan ve rebound (supresyon sonrası vireminin nüksü) nedeniyle virolojik başarısızlık yaşayan hastalardan izole edilen başlangıçta tipranavire duyarlı olan virüsler, olguların büyük bir çoğunluğunda tedaviden sonra da duyarlı kalmaya devam etmiştir.

Darunavirin diğer ART’lar ile kombinasyon tedavisini ilk kez alan ART deneyimi olmayan hastalarda dirençli HIV virüs gelişme oranlarının en düşük olduğu gözlenmiştir.

Aşağıdaki tablo, ARTEMIS, ODIN ve TITAN çalışmalarında son noktadaki virolojik başarısızlıklarda proteaz inhibitörlerine karşı duyarlılık kaybını ve mutasyonların gelişimini göstermektedir.

ARTEMIS 192 hafta

ODIN
48 hafta

PREZISTA/ ritonavir
günde
800/100 mg N=343

PREZISTA/ ritonavir
günde
800/100 mg N=294

PREZISTA/
ritonavir günde iki kez
600/100mg
N=296

PREZISTA/
ritonavir günde iki kez
600/100mg
N=298

Toplam
virolojik
başarısızlık

sayısıa,

n(%)

Virolojik
supresyon
sonrası viremi

55 (%16)

39 (%11,4)

65 (%22,1)

11 (%3,7)

54 (%18,2)

11 (%3,7)

31 (%10,4)

16 (%5,4)

49

nüksü
yaşayanlar

Hiç virüs supresyonu
uygulanmamışhastalar

16 (%4,7)

ızlık ve eşleşti

nlar gelişen hast

54 (%18,4)

rilmiş başlangıç/

aların sayısı, n/N

43 (%14,5)

son nokta genotip

15 (%5)

Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/son nokta genotiplerine sahip, son noktada mutasyonlar gelişen hastaların sayısı, n/N

Primer (major) PI
mutasyonları

PI RAM’ları

zlık ve eşleştiril

ıç noktasına kıy

miş başlangıç/ son

asla PI’lara karşı

nokta fenotipler

duyarlılık kayb

Virolojik başarısızlık ve eşleştirilmiş başlangıç/ son nokta fenotiplerine sahip olan ve son noktada, başlangıç noktasına kıyasla PI’lara karşı duyarlılık kaybı gösteren hastaların sayısı, n/N

PI
darunavir
amprenavir atazanavir indinavir
lopinavir
sakinavir
tipranavir

0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39

1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58

0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41

3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25

a HIV-1 RNA<50 kopya/mL temel alınarak virolojik başarısızlığın (VF) sansürlenmediği TLOVR (virolojik yanıtın kaybına kadar geçen süre) algoritması, TITAN haricinde (HIV-1 RNA<400 kopya/mL)
b IAS-ABD listeleri

Çapraz direnç:
Darunavir FC (kat oran değişimi) değerinin, amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, sakinavir ve/veya tipranavire dirençli 3.309 klinik izolatın %90’ında 10’dan küçük olması, PI’ların çoğuna karşı dirençli olan virüslerin darunavire duyarlı kaldığını göstermektedir.

50

ARTEMIS çalışmasının virolojik başarısızlıklarında, diğer proteaz inhibitörleri ile çapraz direnç gözlenmemiştir.

Klinik sonuçlar:
Erişkin hastalar
ART deneyimi olmayan hastalarda klinik çalışmaların sonuçları için PREZISTA 400 mg, Prezista 800 mg tablet ya da Prezista 100 mg/mL oral süspansiyon Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Günde 2 defa 600/100 mg dozunda kullanılan PREZISTA/ritonavir tedavisinin, daha önceden tedavi almış hastalarda etkililiği:
Ritonavir ile eş zamanlı olarak uygulanan PREZISTA’nın (600/100 mg günde iki defa) ART deneyimli hastalarda etkili olduğunun kanıtı, ART deneyimli, daha önceden lopinavir almamış hastalarla yürütülen Faz III TITAN çalışmasının 96. hafta analizi, DRV-RAM’lars bulunmayan ART deneyimli hastalarla yürütülen Faz III ODIN çalışmasının 48. hafta analizi ve yüksek düzeyde proteaz inhibitörü direnci olan ART deneyimli hastalarla yürütülen Faz IIb POWER 1 ve 2 çalışmalarının 96. hafta analiz verilerine dayanmaktadır.

TITAN, ART deneyimli, daha önceden lopinavir almamış HIV-1 ile enfekte yetişkin hastalarda ritonavir (600/100 mg günde iki defa) ile birlikte uygulanan PREZISTA’yı lopinavir/ritonavir (400/100 mg günde iki defa) ile karşılaştıran randomize, kontrollü, açık etiketli bir Faz III çalışmadır. Her iki kol da, en az 2 antiretroviralden (NNRTI ile veya NNRTI’siz NRTI) oluşan optimize edilmiş arkaplan rejimi (OBR) kullanmıştır.

Aşağıdaki tabloda TITAN çalışmasının 48. hafta analizinden elde edilen etkililikle ilgili veriler gösterilmektedir:

Sonuçlar

PREZISTA/ritonavir 600/100 mg günde iki defa + OBR
N=298

Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg günde iki defa + OBR
N=297

51

HIV-1 RNA
< 50 kopya/mLa

%70,8 (211)

medyan CD4 +
hücre sayısında (x 106/L)c başlangıca göre değişim

a İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.

b Yüzdesel yanıttaki farkın normal yakınlaştırmasına dayanmaktadır.

c NC=F (tamamlamayanlar= başarısızlık)

PREZISTA/ritonavir tedavisine virolojik yanıt açısından non-inferiorite (plazma HIV-1 RNA düzeyi <400 ve 50 kopya/mL olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanmıştır), 48. hafta analizinde hem tedavi amaçlı (ITT) hem de protokole (OP) bağlı popülasyonlarda önceden tanımlanmış %12 non-inferiorite marjininde gösterilmiştir. Bu sonuçlar TITAN çalışmasında tedavinin 96. haftasındaelde edilen verilerin analiziyle doğrulanmış olup, PREZISTA/ritonavir kolunda HIV-1 RNA<50 kopya/mL olan hastaların oranı %60,4 iken lopinavir/ritonavir kolundaki hastaların oranı %55,2 bulunmuştur [fark: %5,2 %95 GA (-2,8; 13,1)].

ODIN, ART deneyimli, tarama döneminde yapılan genotipik direnç testinde darunavir RAM’ları göstermeyen (yani V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) HIV-1 ile enfekte ve tarama dönemindeki HIV-1 RNA > 1.000 kopya/mL olan hastalarda günde bir defa 800/100 mg PREZISTA/ritonavir ile günde iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir’i karşılaştıran randomize, açık etiketli bir Faz III çalışmadır

Etkililik analizi 48 haftalık tedaviye dayanır (aşağıdaki tabloya bakınız). Her iki kol da > 2 NRTI içeren optimize edilmiş arkaplan rejimi (OBR) kullanmıştır.

Sonuçlar

PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg günde bir defa + OBR
N=294

Tedavi farkı
(farkın %95 GA’sı)

HIV-1 RNA< 50

%72,1 (212)

%70,9 (210)

52

kopya/mLa
Başlangıç HIV-1 RNA (kopya/mL) <100,000
> 100,000
Başlangıç CD4+ Hücre Sayımı (x 106/L)
> 100
< 100
HIV-1 tipleri
Tip B
Tip AE
Tip C
Diğerc

%77,6 (198/255)

%35,9 (14/39)

%75,1 (184/245) %57,1 (28/49)

%70,4 (126/179) %90,5 (38/42)
%72,7 (32/44)
%55,2 (16/29)

%73,2 (194/265)

%51,6 (16/31)

%72,5 (187/258) %60,5 (23/38)

%64,3 (128/199) %91,2 (31/34)
%78,8 (26/33)
%83,3 (25/30)

%4,4 (-3; 11,9)

-%15,7 (-39,2; 7,7)

%2,6 (-5,1; 10,3)
-%3,4 (-24,5; 17,8)

%6,1 (-3,4; 15,6) -%0,7 (-14; 12,6) -%6,1 (-2,6; 13,7) -%28,2 (-51; -5,3)

ortalama CD4 + hücre sayısında (x 106/L) e
başlangıca göre
değişimc

a İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.

b Yüzdesel yanıttaki farkın normal yakınlaştırmasına dayanmaktadır.

c Organizmalar A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ve CRF06_CPX tipleri d Ortalamalar arasındaki fark
e Son Gözlemin İleri Taşınması İmpütasyonu

48. haftada, günde bir defa 800/100 mg PREZISTA/ritonavir tedavisi ile plazma HIV-1

RNA düzeyi < 50 kopya/mL olan hasta yüzdesi olarak tanımlanan virolojik cevabın günde

iki defa 600/100 mg PREZISTA/ritonavir ile karşılaştırıldığında hem ITT hem de OP

popülasyonu için non-inferiyor (daha öncede tanımlanmış olan %12 non-inferiyorite

sınırında) olduğu gösterilmiştir.

ART deneyimi olan hastalarda, 800/100 mg PREZISTA/ritonavir günlük tek doz, bir veya

birden fazla darunavir direnciyle ilişkili mutasyon gösteren (DRV-RAM) veya HIV-1

RNA> 100.000 kopya/mL veya CD4+ hücre sayımı <100 hücre x 106/L olan hastalarda

kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). B tipi dışında HIV-1 organizması bulunan

53

hastalar için sınırlı veri mevcuttur.

POWER 1 ve POWER 2 birden daha fazla PI içeren rejimlerde başarısız olmuş HIV-1 ile enfekte hastalarda ritonavir (600/100 mg günde iki defa) ile eş zamanlı uygulanan PREZISTA ile araştırmacı tarafından seçilen PI(ler) rejimini alan kontrol grubunu karşılaştıran randomize, kontrollü çalışmalardır. Her iki çalışmada da enfuvirtidli (ENF) veya enfuvirtidsiz en az 2 NRTI’de oluşan bir OBR kullanılmıştır.

Aşağıdaki tablo, POWER 1 ve POWER 2 çalışmalarının 48 haftalık ve 96 haftalık analizlerinden elde edilen etkililik verilerini göstermektedir:

Sonuçlar

Tedavi farkı

PREZISTA / ritonavir
600/100
rng günde
iki defa
n=131

Tedavi farkı

HIV RNA <50
kopya/mLa

%45
(59)

%11,3 (14)

%33,7
(%23,4; %

44,1)c

%38,9 (51)

%8,9 (11)

%30,1
(20,1; 40)c

CD4 + hücre sayımında
başlangıca
göre ortalama değişim (x
106/L)b

86
(57; 114)c

118
(83,9; 153,4)c

a İmpütasyonlar TLOVR algoritmasına göre yapılmıştır.
b Son Gözlemin İleri Taşınması impütasyonu.

c %95 güven aralıkları

POWER çalışmalarında 96 haftalık tedaviyle elde edilen verilerin analizleri sürdürülebilir antiretroviral etkililik ve immünolojik fayda göstermiştir.

48. haftada tam viral baskılama (<50 kopya/mL) ile cevap veren 59 hastadan 47’si (48.

haftada cevap verenlerin %80’i) 96. haftada da cevap vermeye devam etmiştir.

54

Başlangıç genotipi veya fenotipi ve virolojik sonuç:
Başlangıç genotipi ve darunavir FC’nin (referansa göre duyarlılıkta değişiklik) virolojik sonucu öngören bir faktör olduğu gösterilmiştir.

Başlangıç genotipia, başlangıç darunavir FC ve enfuvirtid (ENF) kullanımına göre ritonavir (600/100 mg günde iki defa) ile eş zamanlı olarak uygulanan PREZISTA’ya cevap veren (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL, 24. haftada) hastaların oranı (%): POWER ve DUET çalışmalarının tedavi gören hastalar analizi

Başlangıçtaki DRV FCb

Cevap (24.

Haftada HIV-1 RNA < 50
kopya/mL) %, n/N

10-40

Tüm hastalar

%54
359/660

ENF
kullanmamış/ daha önceden kullanmış
C
hastalar

%50
238/477

%5
5/94

ENF kullanan d
hastalar

%66
121/183

%17 4/24

a PREZISTA/ritonavir’e azalan cevap ile ilişkili mutasyonlar listesinde yer alan mutasyonların sayısı (V11I, V32I, L33F, I47V, 150V, I54L veya M, T74P, L76V, I84V veya L89V)
b EC50’de kat değişim
c “ENF kullanmamış/daha önceden kullanmış hastalar” ENF kullanmamış veya ilk defa olmamak şartıyla ENF kullanmış hastalardır
d “ENF kullanan hasta” ENF’yi ilk sefer kullanan hastadır

Pediyatrik hastalar
ART deneyimi olmayan 12 ila 17 yaşındaki pediyatrik hastalarda klinik araştırma sonuçları için PREZISTA 400 mg ve 800 mg tablet ya da PREZISTA 100 mg / mL oral süspansiyon Kısa Ürün Bilgisine bakın.

55

ART deneyimi olan 6 ile < 18 yaş arası ve en az 20 kg olan pediatrik hastalar
DELPHI, 6 ila 17 yaşında ve en az 20 kg olan ART deneyimli HIV-1 ile enfekte 80 pediatrik hastada düşük doz ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik, güvenlilik, tolerabilite ve etkililiğinin değerlendirildiği açık etiketli Faz 2 çalışmadır. Bu hastalara, günde iki kez PREZISTA/ritonavir diğer antiretroviral ajanlarla kombine edilerek verilmiştir (vücut ağırlığı başına dozaj önerileri için bkz. Bölüm 4.2). Virolojik yanıt, plazma HIV-1 RNA viral yükünde başlangıca göre en az 1 log10 azalma olarak tanımlanmıştır.

Çalışmada, ritonavir oral çözelti intoleransı nedeniyle tedaviyi bırakma (örn., tadından hoşlanmama) riski taşıyan hastaların kapsül formülasyonuna geçiş yapmasına izin verilmiştir. Ritonavir oral çözelti alan 44 hastanın 27’si 100 mg kapsül formülasyonuna geçiş yapmış ve gözlenen güvenlilikte değişiklik olmaksızın ağırlığa dayalı ritonavir dozunu aşmıştır.

48. haftadaki sonuçlar

PREZISTA/ritonavir
N=80

HIV-1 RNA < 50 kopya/mLa

Başlangıca göre meydana gelen ortalama CD4+ hücre sayımı değişimib

a TLOVR algoritmasına göre impütasyonlar.

b Tedaviyi tamamlamayanlar başarısızlık olarak girilmiştir: zamanından önce tedaviyi bırakanlar hastalarda

değişiklik değeri olarak “0” girilmiştir.

Virolojik başarısızlığın sansürlenmediği TLOVR algoritmasına göre, 24 (%30) hasta virolojik başarısızlık yaşamış, bu hastaların 17’si (%21,3) rebound göstermiş ve 7’si (%8,8) yanıt vermemiştir.

ART deneyimi olan 3 ile < 6 yaş arası pediatrik hastalar
3 ila < 6 yaşında ve 10 kg ila < 20 kg olan ART deneyimli HIV-1 ile enfekte 21 pediatrik hastada, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak günde iki kez PREZISTA/ritonavir tedavisinin farmakokinetik, güvenlilik, tolerabilite ve etkililiği, açık etiketli Faz II ARIEL çalışmasında değerlendirilmiştir. Hastalar ağırlığa dayalı günde iki kez tedavi rejimi almıştır; 10 kg ila < 15 kg hastalara günde iki kez darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg ve 15 kg ila < 20 kg hastalara ise günde iki kez darunavir/ritonavir 375/50 mg verilmiştir. 48. haftada, doğrulanmış plazma viral yükü < 50 HIV-1 RNA kopya/mL olan hastaların yüzdesi olarak tanımlanan virolojik yanıt, diğer antiretroviral ajanlar ile kombine olarak PREZISTA/ritonavir verilen 15 kg ila < 20 kg olan 16 pediatrik hastada ve 10 kg ila < 15 56

kg olan 5 pediatrik hastada değerlendirilmiştir (vücut ağırlığı başına dozaj tavsiyeleri için bkz. Bölüm 4.2).

48. haftadaki sonuçlar

10 kg ila < 15 kg N=5

15 kg ila < 20 kg N=16

HIV-1 RNA < 50 kopya/mLa

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ yüzde değişimib

Başlangıca göre meydana gelen CD4+ hücre sayımı ortalama değişimib

TLOVR algoritmasına göre impütasyonlar. NC=F

15 kg’ın altındaki pediatrik hastalarda sınırlı etkililik verileri bulunmaktadır ve pozoloji ile ilgili tavsiye verilemez.

Gebelik ve doğum sonrası:
Bir arka plan rejimi ile kombine darunavir/ritonavir (günde 2 defa 600/100 mg veya günde 1 defa 800/100 mg) bir klinik çalışmada, 36 gebe kadında (her kolda 18) gebeliğin 2. ve 3. üç aylık döneminde ve doğum sonrasında değerlendirilmiştir. Virolojik yanıt çalışma boyunca her iki kolda da korunmuştur. Doğumda antiretroviral tedavi almaya devam eden 31 bireyin doğan bebeklerinin hiçbirinde anneden çocuğa geçiş olmadı. HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde darunavir/ritonavirin bilinen güvenlik profili ile karşılaştırıldığında klinik ilişkili yeni güvenlik bulgusu bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.2).

5.2Farmakokinetik özellikler
Ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA’nın farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin gönüllülerde ve HIV-1 ile enfekte hastalarda değerlendirilmiştir. Darunavir maruziyeti HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla daha yüksek derecede olmuştur. HIV-1 ile enfekte hastalarda sağlıklı bireylere kıyasla darunavir maruziyetinde gözlenen artış, HIV-1 ile enfekte hastalarda alfa-1 asit glikoprotein (AAG) konsantrasyonlarının yüksek olmasıyla açıklanabilir; bu da, daha fazla darunavirin plazma AAG’sine bağlanmasıyla ve dolayısıyla daha yüksek plazma konsantrasyonlarının elde edilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Darunavir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir. Ritonavir CYP3A’yı inhibe eder; dolayısıyla darunavirin plazma konsantrasyonlarını büyük ölçüde arttırır.

57

Emilim:
Darunavir oral uygulamayı takiben hızla emilir. Düşük dozda ritonavir varlığında maksimum plazma darunavir konsantrasyonuna genellikle 2,5-4 saat içinde erişilir. Tek başına kullanılan 600 mg’lık tek bir PREZISTA dozunun mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık %37’dir ve günde iki kez 100 mg ritonavir varlığında yaklaşık %82’ye yükselir. Ritonavirin genel farmakokinetiği güçlendirici etkisi, oral yolla günde iki kez 100 mg ritonavir ile kombine olarak 600 mg’lık tek bir darunavir dozu verildiğinde sistemik darunavir düzeylerinde yaklaşık 14 kat artış şeklindedir (bkz. Bölüm 4.4).

Düşük doz ritonavir varlığında besinlerle birlikte verilmeyen PREZISTA’nın bağıl biyoyararlanımı, besinlerle birlikte verilmesine kıyasla %30 oranında daha düşüktür. Bu nedenle, PREZISTA tabletleri ritonavir ile ve yiyeceklerle birlikte alınmalıdır. Besinlerin tipi darunavir düzeylerini değiştirmez.

Dağılım:
Darunavir yaklaşık olarak %95 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Darunavir esas olarak plazma alfa-1 asit glikoproteine bağlanır.

İntravenöz uygulama sonrasında, darunavirin dağılım hacmi yalnızca 88,1 ± 59 l (ortalama±standart sapma) idi ve günde 2 kez 100 mg ritonavir varlığında 131 ± 49,9 l (ortalama±standart sapma)’ya yükseldi.

Biyotransformasyon:
İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, darunavirin esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermektedir. Darunavir büyük ölçüde hepatik CYP sistemi tarafından ve hemen hemen yalnızca izoenzim CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir 14C-darunavir çalışmasında 400/100 mg’lık tek bir PREZISTA/ritonavir dozundan sonra plazmadaki radyoaktivitenin büyük bir çoğunluğunun ana etkin maddeye bağlı olduğu gösterilmiştir. İnsanlarda darunavirin en az 3 oksidatif metaboliti tanımlanmıştır. Bunların tümü darunavirin yabanıl tipteki HIV’e karşı etkisinden en az 10 kat daha düşük etki göstermiştir.

Eliminasyon:
400/100 mg’lık bir 14C-darunavir/ritonavir dozundan sonra, uygulanan 14C-darunavir dozunun %79,5’i feçeste ve %13,9’u idrarda yeniden elde edilebilmiştir. Değişime uğramamış darunavir yaklaşık olarak uygulanan dozun feçeste %41,2’sine ve idrarda 58

%7,7’sine karşılık gelmiştir. Darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ritonavir ile kombine edildiğinde yaklaşık 15 saat olarak saptanmıştır.

Darunavirin intravenöz klirensi tek başına (150 mg) 32,8 L/saat ve düşük doz ritonavir varlığında 5.9 L/saat olmuştur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Güçlendirilmiş darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez 400 mg ila 1200 mg veya günde iki kez 400 mg ila 800 mg arasında değişen dozlar için dozla orantılı olandan daha azdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Pediatrik popülasyon:
Daha önceden tedavi deneyimi olan, 6 ila 17 yaş arası ve en az 20 kg ağırlığındaki 74 pediatrik hastada ritonavirle kombine olarak günde iki defa uygulanan darunavirin farmakokinetiği, vücut ağırlığına göre uygulanan dozların, PREZISTA/ritonavir tedavisini günde iki defa 600/100 mg dozunda alan erişkinlerdekiyle kıyaslanabilir bir darunavir maruziyetine neden olduğunu gösterdi. (bkz. Bölüm 4.2).

3 ila < 6 yaşında ve en az 15 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 14 pediatrik hastada günde iki kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde iki kez PREZISTA/ritonavir 600/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2).

12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, ART deneyimi olmayan 12 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg’ın günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir. Dolayısıyla, 12 ila < 18 yaşında ve en az 40 kg olan, darunavire dirençle ilişkili mutasyonları (DRV-RAM)* bulunmayan ve plazma HIV-1 RNA <100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı ≥100 hücre x 106/L olan tedavi deneyimli adolesanlarda aynı günde bir kez dozaj rejimi kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

3 ila < 6 yaşında ve en az 14 kg ila < 20 kg olan tedavi deneyimli 10 pediatrik hastada günde bir kez ritonavirle birlikte alınan darunavirin farmakokinetiği, ağırlığa dayalı dozajların günde bir kez PREZISTA/ritonavir 800/100 mg alan yetişkinlerde ulaşılana benzer

59

darunavir maruziyetine yol açtığını göstermiştir (bkz. Bölüm 4.2). Ek olarak, 3 ile < 18 yaş aralığındaki pediatrik hastalarda darunavir maruziyetlerinin farmakokinetik modelleme ve simülasyonu, klinik çalışmalarda gözlenen darunavir maruziyetlerini doğrulamış ve ART deneyimi olmayan ya da tedavi deneyimi olan, DRV-RAM’ları* bulunmayan ve plazma HIV-1 RNA < 100.000 kopya/mL ve CD4+ hücre sayımı ≥ 100 hücre x 106/L olan en az 15 kg pediatrik hastalar için ağırlığa dayalı günde bir kez PREZISTA/ritonavir dozlama rejimlerinin belirlenmesine olanak sağlamıştır (bkz. Bölüm 4.2).

* DRV-RAM’lar: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ve L89V

Yaşlılar:
HIV ile enfekte hastalarda yapılan popülasyon farmakokinetiği analizinde, PREZISTA farmakokinetiğinin HIV ile enfekte hastalarda (n=12, yaş ≥ 65) değerlendirilen yaş aralığında (18- 75 yaş) önemli ölçüde farklı olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Ancak, 65 yaş üstü hastalarda kısıtlı bilgi bulunmaktadır.

Cinsiyet:
Popülasyon farmakokinetiği analizinde HIV ile enfekte kadınlarda darunavir maruziyetinin (%16,8) erkeklere kıyasla hafifçe daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu farklılık klinik olarak anlamlı değildir.

Böbrek yetmezliği:
14C-darunavir/ritonavir ile yapılan bir kütle denge araştırmasının sonuçları, uygulanan darunavir dozunun yaklaşık olarak %7,7’sinin idrarla değişmemiş ilaç olarak atıldığını göstermiştir.

PREZISTA böbrek bozukluğu olan hastalarda araştırılmamış olmasına karşın, popülasyon farmakokinetiği analizinde PREZISTA farmakokinetiğinin orta dereceli böbrek bozukluğu olan (CrCl 30-60 mL/dakika, n=20) HIV ile enfekte hastalarda anlamlı ölçüde etkilenmediği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
Darunavir birincil olarak karaciğerde metabolize edilir ve atılır. Günde iki kez ritonavir ile birlikte uygulanan PREZISTA (600/100 mg) ile yapılan bir çoklu doz çalışmasında, hafif (Child-Pugh Sınıf A, n=8) ve orta derecede (Child-Pugh Sınıf B, n=8) karaciğer yetmezliği olan kişilerde darunavirin sağlıklı kişilerinkiyle benzer olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bağlanmamış darunavir konsantrasyonları sırasıyla %55 (Child-Pugh Sınıf A) ve 60

%100 (Child-Pugh Sınıf B) daha yüksek bulunmuştur. Bu artışın klinik önemi bilinmemektedir; dolayısıyla PREZISTA dikkatli kullanılmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliğinin darunavirin farmakokinetik özellikleri üzerindeki etkisi çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.4).

Gebelik ve doğum sonrası:
Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir ve günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavir ve ritonavir maruziyeti doğum sonrası dönemle karşılaltırıldığında gebelikte genellikle daha azdı. Ancak, serbest (örn: aktif) darunavir için, , doğum sonrası döneme kıyasla gebelikte serbest darunavir fraksiyonundaki artışa bağlı olarak, doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında farmakokinetik parametreler gebelikte daha az düşer.

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

Toplam darunavir sonuçları
(ortalama±standart sapma)

Gebeliğin 2. üç aylık dönemi
(n=12)a

Gebeliğin 3. üç aylık dönemi
(n=12)

Doğum sonrası (6-12 hafta) (n=12)

Cmaks, ng/mL

4.668 ± 1.097

5.328 ± 1.631

39.37 ± 9.597

45.88 ± 17.36

Cmin, ng/mL

1.922 ± 825

2.661 ± 1.269

a EAA12sa için n=11

Antiretroviral rejimin bir parçası olarak, günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alımı sonrası toplam darunavirin, gebeliğin 2. üç aylık, 3. üç aylık dönemi boyunca ve doğum sonrası dönemdeki farmakokinetik sonuçları

Toplam darunavir sonuçları
(ortalama±standart sapma)

Gebeliğin 2. üç aylık dönemi
(n=17)

Gebeliğin 3. üç aylık dönemi
(n=15)

Doğum sonrası (6-12 hafta) (n =16)

Cmaks, ng/mL

4.964 ± 1.505

5.312 ± 1.198

61

62.289 ± 16.234

61.112 ± 13.79

92.116 ± 29.241

Cmin, ng/mL

1.248 ± 542

1.075 ± 594

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 2 defa 600/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %28, %26 ve %26 daha düşüktü; gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA12sa ve Cmin değerleri sırasıyla %18, %16 ve %2 daha yüksek bulunmuştur.

Gebeliğin 2. üç aylık döneminde günde 1 defa 800/100 mg darunavir/ritonavir alan kadınlarda doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında, toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin için ortalama bireyler arası değerler sırasıyla %33, %31 ve %30 daha düşüktü. Gebeliğin 3. üç aylık döneminde doğum sonrası dönemle karşılaştırıldığında toplam darunavir Cmaks, EAA24sa ve Cmin değerleri sırasıyla %29, %32 ve %50 daha yüksek bulunmuştur.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Hayvan toksikoloji araştırmaları, klinik maruziyet seviyelerine kadarki maruziyetlerde tek başına darunavir ile farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde; ritonavir ile kombinasyon halinde ise sıçanlarda ve köpeklerde gerçekleştirilmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan tekrarlı doz toksikoloji araştırmalarında darunavir ile tedavinin ancak sınırlı etkileri olmuştur. Sıçanda önemli hedef organlar olarak hematopoetik sistem, kan koagülasyon sistemi, karaciğer ve tiroid tanımlanmıştır. Kırmızı kan hücresiyle bağlantılı parametrelerde, aktive kısmi tromboplastik zamanında (PTT) artışlarla birlikte değişken, ancak sınırlı bir azalma gözlenmiştir.

Karaciğer (hepatosit hipertrofisi, vakuolleşme, karaciğer enzimlerinin yükselmesi) ve tiroid (foliküler hipertrofi) değişiklikleri gözlenmiştir. Sıçanlarda, yalnızca darunavir tedavisine kıyasla darunavir ile ritonavir kombinasyonu RBC parametreleri, karaciğer ve, tiroid üzerindeki etkide küçük bir artışa ve pankreasta adacık fibrozisinin artmış insidansına (sadece erkek sıçanlarda) sebep olmuştur. Köpekte önerilen dozda klinik maruziyete eşdeğer

62

maruziyet düzeylerinde önemli toksisite bulguları ya da önemli hedef organlar tanımlanmamıştır.

Sıçanlarda gerçekleştirilen bir araştırmada, maternal toksisite varlığında implantasyonlar ve korpus luteum sayısı düşmüştür. Diğer taraftan, 1.000 mg/kg/gün’e kadar varan dozlarda darunavir tedavisiyle ve insanlarda klinik olarak önerilen dozun altındaki maruziyet düzeyleriyle (EAA – 0.5 katı) çiftleşme ya da fertilite üzerinde bir etki olmamıştır. Aynı doz düzeylerine kadar olan dozlarda tek başına darunavir tedavisinde sıçanlarda ve tavşanlarda, ritonavir ile kombinasyon halinde tedavi edildiğinde de farelerde hiçbir teratojenite görülmemiştir. Maruziyet düzeyleri insanlarda önerilen klinik dozla maruziyetten daha düşük olmuştur.

Sıçanlarda yapılan bir pre- ve post-natal gelişim değerlendirmesinde ritonavir ile birlikte ya da ritonavir olmaksızın darunavir, sütten kesilmeden önce yavrunun vücut ağırlığında geçici bir azalmaya neden olmuştur ve kulaklarda ve gözlerin açılmasında hafif bir gecikme görülmüştür. Darunavirin ritonavir ile kombinasyonu, laktasyonun 15. gününde şaşırma tepkisi veren yavruların sayısında düşüşe ve laktasyon süresince yavru sağkalımında azalmaya neden olmuştur. Bu etkiler, yavrunun etkin maddeye süt ve/veya maternal toksisite yoluyla maruz kalmasına bağlı olabilir. Memeden kesmeden sonraki fonksiyonlar, tek başına ya da ritonavir ile kombinasyon halindeki darunavirden etkilenmemiştir. Yirmi üç ila yirmi altı günlük yaşa kadar darunavir alan juvenil sıçanlarda, hayvanların bazılarında konvülsiyonlar ile birlikte mortalitede artış gözlenmiştir. Beş ile on bir günlük yaş aralığında mg/kg temelinde benzer dozlardan sonra plazma, karaciğer ve beyindeki maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenden önemli ölçüde daha fazlaydı. 23. günden sonra, maruziyet erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur. Juvenil hayvanlarda artan maruziyet kısmen de olsa ilaç metabolize eden enzimlerin olgunlaşmamış olmasına bağlıdır. Yaş olarak 26 günlük juvenil sıçanlarda 1000 mg/kg darunavir (tek doz) ile ve 23 ila 50 günlük olanlarda 500 mg/kg tekrarlanan dozlarda herhangi bir tedavi ile ilişkili mortalite kaydedilmemiştir ve darunavire maruziyet ile toksisite profili erişkin sıçanlarda gözlenenle benzer olmuştur.

İnsan kan beyin engelinin ve karaciğer enzimlerinin gelişim hızı açısından belirsizliklerden dolayı PREZISTA ile düşük doz ritonavir 3 yaşın altındaki pediatrik hastalarda kullanılmamalıdır.

63

Darunavir, karsinojenik potansiyel açısından 104 haftaya kadar fare ve sıçanlara oral gavaj ile uygulamayla değerlendirilmiştir. Farelere 150, 450 ve 1.000 mg/kg’lık ve sıçanlara 50, 150 ve 500 mg/kg’lık günlük dozlar uygulanmıştır. Hepatosellüler adenoma ve karsinoma insidansındaki doz ile ilişkili artışlar her iki türde de erkek ve dişilerde gözlenmiştir. Tiroid foliküler hücre adenomları erkek sıçanlarda kaydedilmiştir. Darunavir uygulaması, fare ve sıçanlarda diğer herhangi malign veya benign neoplazma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmamıştır.

Kemirgenlerde gözlenen hepatosellüler tümörler ve tiroid tümörlerinin, insanlarda anlamının sınırlı olacağı düşünülmektedir. Sıçanlarda tekrarlı darunavir uygulaması, hepatik mikrozomal enzim indüksiyonuna ve tiroid hormonu eliminasyonunda artışa neden olmuştur ve bu durum, insanlarda değil fakat sıçanlarda tiroid neoplazmalarına yatkınlığa neden olur. Test edilen en yüksek dozlarda darunavire sistemik maruziyet (EAA temelinde), insanlarda önerilen terapötik dozlarda gözlenenlere kıyasla, 0,4 ve 0,7 kat (fareler) ile 0,7 ve 1 kat (sıçanlar) arasındaydı.

İnsandaki maruziyet düzeyinde veya altında darunavir uygulamasından 2 yıl sonra, fare (nefroz) ve sıçanlarda (kronik progresif nefropati) böbrek değişiklikleri gözlenmiştir.

Darunavir insan lenfositlerindeki bakteriyel revers mutasyon (Ames), kromozomal aberasyon gibi in vitro ve in vivo ölçümlerde ve farelerdeki bir dizi in vivo mikronükleus testinde mutajenik veya genotoksik bulunmamıştır.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1Yardımcı maddelerin listesi
Çekirdek Tablet:
PROSOLV ® SMCC HD90 (%98 mikrokristal selüloz ve %2 kolodial susuz silika) Kolloidal susuz silika
Krospovidon
Magnezyum stearat

Film kaplama:
OPADRY ® II
(açık) Orange 85F93377 (Polivinil Alkol-Kısmi Hidrolize, PEG 3350, NF/Macrogol, Titanyum Dioksit, Talk, FD&C Sarı #6/ Güneş Sarısı FCF Alüminyum (E.E.C. No. 110)) Saf su

64

6.2Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3Raf ömrü

36 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler

30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
PREZISTA film kaplı tabletler, 60 tablet içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) plastik 160 mL şişelerde, polipropilen (PP) çocuk emniyetli kapakla kapatılmış olarak pazara sunulmuştur.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik” lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Johnson and Johnson Sıhhi Mal. San. ve Tic. Ltd. Şti.

Kavacık/Beykoz/İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI
131/39

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi : 09.05.2011
Ruhsat yenileme tarihi : 14.06.2016

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

65