POSAKSIN 100 MG GASTRO REZISTAN TABLET (24 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
POSAKSİN® 100 mg gastro rezistan tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Etkin madde: Her bir gastro rezistan tablet 100 mg posakonazol içerir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı) 99,4 mg
Kroskarmelloz sodyum 32 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Gastro rezistan tablet
Sarı renkte, bikonveks, oblong tablet

4.KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1Terapötik endikasyonlar
POSAKSİN® gastro rezistan tablet yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):
 İnvazif asperjiloz
POSAKSİN® gastro rezistan tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkin hastalarda aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):
•Amfoterisin B ya da itrakonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyen invazif asperjiloz hastalığı olan hastalarda;
•Amfoterisin B ile tedaviye refrakter ya da Amfoterisin B’yi tolere edemeyen fusariozis hastalığı olan hastalarda;
•İtrakonazol ile tedaviye refrakter ya da itrakonazolü tolere edemeyen kromoblastomikoz ya da miçetoma hastalığı olan hastalarda;
•Amfoterisin B, itrakonazol ya da flukonazol ile tedaviye refrakter ya da bu tıbbi ürünleri tolere edemeyen koksidioidomikoz hastalığı olan hastalarda.

Tedaviye refrakter olmak, mevcut enfeksiyona yönelik etkin bir antifungal tedavi en az 7 gün uygulandıktan sonra enfeksiyonda ilerleme ya da iyileşme gösterememe olarak tanımlanmaktadır.

POSAKSİN® gastro rezistan tablet 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde aşağıdaki invazif mantar enfeksiyonlarının profilaksisinde de endikedir:
•İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve uzun süreli nötropeni oluşabileceği düşünülen Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Miyelodisplastik Sendrom (MDS) nedeniyle remisyon–indüksiyon kemoterapisi alan hastalarda;
•İnvazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan ve Graft versus host hastalığına yönelik olarak yüksek doz immünsupresif tedavi alan hematopoetik kök hücre transplantı (HSCT) alıcısı olan hastalarda.

Orofaringeal kandidiyazda kullanımı için bkz. POSAKSİN® Oral Süspansiyon’un Kısa Ürün Bilgisi.

4.2Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posokonazolün profilaktik olarak endike olduğu yüksek riskli hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

POSAKSİN® Tablet ve POSAKSİN® Oral Süspansiyon arasında değişiklik yapılmaması Her iki formülasyonun dozlama sıklıkları, yiyecek ile uygulanması ve ulaşılan plazma ilaç konsantrasyonlarının farklı olması nedeniyle tablet ve oral süspansiyon birbiriyle değişimli olarak kullanılamaz. Bundan dolayı, her formülasyon için spesifik doz önerilerini takip ediniz.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi
Posakonazol, 40 mg/mL oral süspansiyon ve 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti formunda da mevcuttur. Posakonazol tablet, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için tercih edilen formülasyondur ve genel olarak posakonazol oral süspansiyondan daha yüksek plazma ilaç maruziyetleri sağlamaktadır. Bu nedenle, tabletler, plazma konsantrasyonlarını optimize etmek için oral süspansiyon yerine tercih edilen formülasyondur.

40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde önerilen doz Tablo 1’de gösterilmektedir.

Tablo 1. Endikasyona göre 40 kilogramdan fazla 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda ve yetişkinlerde önerilen doz

Endikasyon

Doz ve Tedavi Süresi
(Bkz bölüm 5.2)

İnvazif asperjiloz tedavisi (sadece yetişkinler için)

İlk gün günde iki kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti) yükleme dozu, ardından günde bir kez 300 mg (üç adet 100 mg tablet veya 300 mg infüzyonluk konsantre çözelti).

Her bir tablet dozu, gıda alımına bakılmaksızın alınabilir.

Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır.

Klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulama arasında geçiş yapmak uygundur.

Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları
(IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve başlangıç tedavisini tolere edemeyen

İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir.

İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi

İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg (üç tane 100 mg tablet), bunu takiben günde bir defa 300 mg doz (üç tane 100 mg tablet). Her doz gıda alımından bağımsız olarak alınabilir.

Tedavi

immünosupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. Akut myeloid lösemi veya miyelodisplastik sendromlu hastalarda POSAKSİN® ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm3’ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.

Uygulama şekli:
Ağız yolu ile kullanılır.

Önerilen doz Tablo 1’de gösterilmiştir.

POSAKSİN® gastro rezistan tablet oral kullanım içindir. Tabletler yiyecek ile birlikte veya tek başına alınabilir (bkz bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak su ile yutulmalı ve ezilmemeli, çiğnenmemeli ve kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliğinin posakonazolün farmakokinetiği üzerinde etkisi olması beklenmemekte ve herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2). Maruz kalma değişkenliği nedeniyle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar, ani mantar enfeksiyonları için yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin (kronik karaciğer hastalığında Child-Pugh C sınıfı dahil) posakonazolün farmakokinetiği üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması gerektiğini gösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon
Posakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon
Geriatrik hastalar ile genç hastalar arasında güvenlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir; bu nedenle geriatrik hastalarda dozaj ayarlaması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

4.3Kontrendikasyonlar
▪Etkin maddeye, bölüm 6.1’de belirtilen herhangi bir yardımcı madde bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

▪Ergot alkaloidleriyle birlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5).

▪CYP3A4 substratları olan terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin veya kinidin

ile birlikte eşzamanlı uygulanması, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açabilir; bu da QTc uzamasına ve nadir olarak da torsades de pointes gelişimine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

▪HMG-CoA redüktaz inhibitörleri olan simvastatin, lovastatin ve atorvastatin ile birlikte eşzamanlı uygulama (bkz. Bölüm 4.5)
▪Kronik Lenfositik Lösemi (KKL) hastalarında venetoklaksın başlangıç ve doz titrasyon fazı sırasında birlikte uygulama (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

4.4Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Aşırı duyarlılık
Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara POSAKSİN® reçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi:
Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde hafif ile orta derece yükselme ve /veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol kısıtlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi:
Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. POSAKSİN® tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, POSAKSİN® tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). POSAKSİN® aşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

•Konjenital veya edinsel QTc uzaması
•Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği varlığında •Sinus bradikardisi
•Mevcut olan semptomatik aritmi

•QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle (bölüm 4.3. de konu edilenlerden başka) birlikte kullanım

Elektrolit bozuklukları, özellikle de potasyum, magnezyum veya kalsiyum düzeylerindeki bozukluklar, izlenmeli ve posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında gerekli olduğunda düzeltilmelidir.

İlaç Etkileşimleri
Posakonazol bir CYP3A4 inhibitörüdür ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer tıbbi ürünlerle tedavi sırasında, yalnızca spesifik koşullarda kullanılmalıdır (bakınız Bölüm 4.5).

Midazolam ve diğer benzodiazepinler
Sedasyon süresinin uzaması ve olası respiratuvar depresyon riski nedeniyle, posakonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen herhangi bir benzodiazepinle (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) birlikte kullanılması, eğer sadece net olarak gerekliysedüşünülmelidir. CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin dozunun ayarlanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Vinkristin Toksisitesi
Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, nörotoksisite ve nöbetler, periferik nöropati, uygunsuz antidiüretik hormon sekresyon sendromu ve paralitik ileus gibi diğer ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri; alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız (bkz. Bölüm 4.5).

Venetoklaks toksisitesi
Posakonazol dahil olmak üzere güçlü CYP3A inhibitörlerinin CYP3A4 substratı venetoklaks ile birlikte uygulanması, tümör lizis sendromu (TLS) ve nötropeni riski dahil venetoklaks toksisitelerini Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56S3k0Q3NRQ3NRZmxXZW56Z1Axak1U Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

artırabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Ayrıntılı bilgi için venetoklaks KÜB’e bakınız.

Rifamisin içeren antibakteriyel ilaçlar (rifampisin, rifabutin), bazı antikonvülzanlar (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) ve efavirenz.

Bu ilaçlarla birlikte kombine kullanımda posakonazol konsantrasyonları anlamlı ölçüde azalabilir; bu nedenle, hastaya olan fayda riskten daha ağır basmadıkça bu ilaçların posakonazol ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Plazma maruziyeti
Posakonazol tablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları, genel olarak posakonazol oral süspansiyon ile elde edilen konsantrasyonlara göre daha yüksektir. Posakonazol tablet uygulaması ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanla yükselebilir (bkz. Bölüm 5.2). Şu anda posakonazol tablet ile elde edilen daha yüksek maruziyet düzeyleriyle ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır.

Gastrointestinal fonksiyon bozukluğu
Ciddi gastrointestinal fonksiyon bozukluğu olan (örn., şiddetli diyare) hastalara ilişkin sınırlı farmakokinetik verileri mevcuttur. Şiddetli diyare veya kusma yaşayan hastalar yeni gelişen mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir.

Yardımcı maddeler:
Sodyum
Bu tıbbi ürün tablet başına 1 mmol’den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasen ‘sodyum içermez’.

Laktoz
Bu tıbbi ürün tablet başına 99,4 mg laktoz monohidrat içerir.

İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:
Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 enzimleri) yoluyla metabolize olur ve p- glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, bu klirens yolaklarının inhibitör ajanları (örn.

verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanları (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin
Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün Cmaks (maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu – zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57 ve %51’e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolü rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin’in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz
Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir
Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eşzamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cmaks ve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Fosamprenavir ritonavir ile birlikte uygulandığında, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin
Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla % 41 ve %50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri:
Posakonazol tablet, antasidler, H2 reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında klinik olarak ilişkili etkiler gözlenmemiştir. Posakonazol tablet, antasidler, H2 Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

reseptör antagonistleri ve proton pompa inhibitörleri birlikte kullanıldığında doz ayarlaması

gerekmemektedir.

Posakonazolün Diğer Tıbbi Ürünlere Etkisi:
Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 subtratlarıyla eşzamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer Posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eşzamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması

verildiği

hastalardakinden çok daha yüksek olduğunu gösteren, çeşitli etkileşim çalışmaları yapılmıştır. Posakonazolün hastalardaki CYP3A4 substratları üzerine etkisi, sağlıklı gönüllülerde gözlenenden daha az olabilir ve hastalardaki söz konusu etkinin, posakonazole maruz kalan hastalar arasında değişken olması beklenebilir. Eşzamanlı olarak verilen posakonazolün CYP3A4 substratlarının plazma düzeyleri üzerindeki etkisi aynı hastada bile farklı olabilir.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları): Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eşzamanlı olarak

plazma

konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot Alkaloidleri
Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eşzamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Vinka Alkaloidleri
Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eşzamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.

Rifabutin
Posakonazol rifabutinin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eşzamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus
Posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg, tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla ortalama 6.7 kat ve 8.9 kat (3.1 – 17.5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimusla beraber kullanılması kontrendikedir. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına gore ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz- öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eşzamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Siklosporin
Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını

bir

lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4’ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus
Posakonazol takrolimusun Cmaks ve EAA (tek doz 0.05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve % 358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eşzamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4’ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eşzamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cmaks ve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2.6 kat ve 3.7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7 gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cmaks ve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1.5 kat ve 2.5 kat (0.9-4.1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün artazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4’ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eşzamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın (0.05 mg/kg) maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0.4 mg intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1.3 ve 4.6 kat (1.7 ila 6.4 kat aralığında)artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cmaks ve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1.6 kat ve 6.2 kat artmasına (1.6 ila 7.6 kat aralığında) neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cmaks ve EAA değerlerini, sırasıyla 2.2 ve 4.5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Uzatılmış sedasyon riski dolayısıyla, posakonazol ile eşzamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Posakonazol ile birlikte eşzamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin
Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre
Posakonazol ile glipizid eşzamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz

izlenmesi

önerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin
ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks
Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks Cmaks’ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA’yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB’e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Pediatrik popülasyon
Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. POSAKSİN® oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik Dönemi
Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bölüm 5.3’e bakınız). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. POSAKSİN® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). Posakonazol’ün insan sütüyle atılıp atılmadığı araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Erkek sıçanlarda 180 mg/kg’a kadar dozlarda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 3.4 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda kararlı hal plazma konsantrasyonlarına dayanarak 300 mg dozda elde edilen maruziyetin 2.6 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol açmamıştır. İnsanlarda posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.

4.7Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen belirli istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

Posakonazol oral süspansiyonunun güvenliliği, klinik çalışmalara dahil edilen > 2.400 hastada ve sağlıklı gönüllüde pazarlama sonrası deneyime dayanılarak değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi ilgili advers reaksiyonlar bulantı, kusma, ishal, pireksi ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol tablet

Posakonazol tabletin güvenliliği, bir antifungal profilaksi klinik çalışmasına kayıtlı 104 sağlıklı gönüllü ve 230 hastada değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve posakonazol tabletin güvenliliği, aspergillozla ilgili bir klinik çalışmaya katılan 288 hastada değerlendirilmiştir; 161 hastaya infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastaya tablet formülasyonu verilmiştir.

Tablet formülasyonu yalnızca AML ve MDS hastalarında ve Graft versus Host Hastalığı (GvHD) olan veya bu hastalığa yakalanma riski taşıyan HSCT geçiren hastalarda araştırılmıştır. Tablet formülasyonuna maruz kalmanın maksimum süresi oral süspansiyona göre daha kısaydı. Tablet formülasyonundan kaynaklanan plazma maruziyeti oral süspansiyonla gözlemlenenden daha yüksekti.

antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol tablet üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir. Hastaların, hematolojik malignite, kemoterapi sonrası nötropeni, GVHD ve HSCT sonrası dahil altta yatan sebepler ile bağışıklığı zayıflamıştır. Posakonazol tedavisi 28 günlük medyan süresince uygulanmıştır. Yirmi hastaya 200 mg günlük doz ve 210 hastaya 300 mg günlük doz (her bir kohortta 1. günde günde iki kere dozlamanın ardından) verilmiştir.

Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvazif aspergilloz tedavisinin maksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1000 ve <1/100), seyrek (≥1/10.000 ve <1/1000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve /veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek :

Nötropeni
Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı

Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraji

Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan:
Seyrek:

Alerjik reaksiyon
Aşırı duyarlık reaksiyonu

Endokrin hastalıkları Seyrek :

azalması

Psödoaldosteronizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın:

Yaygın olmayan:

hipokalemi, hipomagnezemi

Hiperglisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan:

Seyrek:

Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu Psikotik bozukluk, depresyon

Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:
Yaygın olmayan:

Seyrek:

Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi

insomnia

periferal

nöropati

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma

Diplopi, skotom

Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek:

İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan:

Seyrek:

uzamış QT sendromu§, anormal EKG§, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistoller, taşikardi

Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü

Vasküler hastalıklar Yaygın:
Yaygın olmayan:
Seyrek:

Hipertansiyon
Hipotansiyon, vaskülit
Pulmoner emboli, derin ven trombozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan:

Seyrek:

Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik

ağrı, takipne

Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit

Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın:

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Bulantı

Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık

epigastrik

rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, ağızda ödem

enli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Z1Axak1U Gastrointestinal kanama, ileus Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Hepato-bilierhastalıklarıYaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri

(ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı)

Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali,

kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer

fonksiyonu

Karaciğer

hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis

Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Döküntü, kaşıntı

Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi

Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan:

Böbrek ve idrar hastalıkları Yaygın olmayan:

Seyrek:

Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış

Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit

Meme ve üreme sistemi hastalıkları Yaygın olmayan:

Seyrek:

Menstruasyon bozuklukları

Meme ağrısı

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Ateş, asteni, yorgunluk

intoleransı, gerginlik, mukozal enflamasyon

Dilde ödem, yüzde ödem,

Araştırmalar
Yaygın olmayan:

Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

*Oral süspansiyon, enterik tablet, infüzyonluk konsantre çözelti ve oral süspansiyon için enterik toz ve çözücü ile gözlemlenen advers reaksiyonlara göre.
§ Bölüm 4.4’e bakınız.

Seçili advers reaksiyonların tanımı:
Hepatobiliyer bozukluklar
Posakonazol oral süspansiyonun pazarlama sonrası izlemesi sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9Doz aşımı ve tedavisi
Posakonazol tabletin doz aşımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg’a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı bir istenmeyen reaksiyon bildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik Grup: Sistemik olarak kullanılan antimikotikler, triazol ve tetrazol türevleri ATC Kodu: J02AC04

Etki Mekanizması:
Posakonazol ergosterol biyosentezinde temel basamağı katalize eden lanosterol 14-alfa-demetilaz (CYP51) enzimini inhibe eder.

Mikrobiyoloji:
Posakonazolü aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ortamda etkili olduğu gösterilmiştir: Aspergillus türleri (Aspergillus fumigatus, A.flavus, A.terreus, A.nidulans, A.niger, A.ustus), Candida türleri (Candida albicans, C.glabrata, C.krusei, C.parapsilosis, C.tropicalis, C.dubliniensis, C.famata, C.inconspicua, C.lipolytica, C.norvegensis, C.pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi ve Fusarium, Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus türleri. Mikrobiyolojik veriler posakonazolün Rhizomucor, Mucor ve Rhizopus’a karşı etkili olduğunu düşündürmektedir. Ancak klinik veriler, posakonazolün bu nedensel mikroorganizmalara karşı etkililiğini değerlendirmek için halihazırda çok sınırlıdır.

Aşağıdaki in vitro veriler mevcuttur, ancak bunların klinik önemi bilinmemektedir. 2010-2018’den elde edilen > 3.000 klinik küf izolatlarının bir gözetim çalışmasında, Aspergillus olmayan mantarların %90’ı aşağıdaki in vitro minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) sergilemiştir: Mucorales spp (n=81) 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) 2 mg/L; 0,5 mg/L’lik Exophiala dermatiditis (n=15) ve 1 mg/L’lik Purpureocillium lilacinum (n=21).

Direnç:
Posakonazole karşı duyarlılığı azalan klinik izolatlar tanımlanmıştır. En önemli direnç mekanizması hedef enzim, CYP 51’deki değişikliklerin olmasıdır.

EUCAST ECOFF değerleri:
•Aspergillus flavus: 0.5 mg/L
•Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/L
•Aspergillus nidulans: 0.5 mg/L
•Aspergillus niger: 0.5 mg/L
•Aspergillus terreus: 0.25 mg/L

Aspergillus spp. için klinik kırılma noktalarını belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. ECOFF değerleri klinik kırılma noktalarıyla eşit değildir.

Eşik değerler
EUCAST’ın (Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Testleri Komitesi) posakonazol için MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) eşik değerleri [duyarlı (S); dirençli (R)]:

•Candida albicans: S ≤0.06 mg/L, R>0.06 mg/L

•Candida tropicalis: S ≤0.06 mg/L, R>0.06 mg/L •Candida parapsilosis: S ≤0.06 mg/L, R>0.06 mg/L •Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L

Diğer Candida türleri için klinik eşik değerler oluşturmaya yetecek miktarda veri halihazırda mevcut değildir.

Diğer antifungal ajanlarla kombinasyon:
Antifungal kombinasyon tedavilerinin kullanılmasının ne posakonazolün ne de diğer tedavilerin etkinliğini azaltmayacağı düşünülmekle birlikte, halihazırda kombinasyon tedavisinin ek bir fayda sağladığına dair herhangi bir klinik kanıt yoktur.

Klinik Deneyim
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tablet invazif asperjiloz çalışmasının özeti

Posakonazolün invazif asperjilozlu hastaların tedavisindeki güvenliliği ve etkililiği, EORTC/MSG kriterlerine göre kanıtlanmış, muhtemel veya olası invazif mantar enfeksiyonu olan 575 hastada çift kör kontrollü bir çalışmada (çalışma-69) değerlendirilmiştir.

Günde tek doz (QD) olarak 300 mg verilen (1. gün, günde iki doz [BID]) posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet ile hastalar (n=288) tedavi edilmiştir. Karşılaştırma hastaları (n=287) 1.

gün 6 mg/kg BID dozunda IV vorikonazol ardından 4 mg/kg BID verilen vorikonazol (intravenöz), veya 1. gün 300 mg BID ardından 200 mg BID dozunda oral yoldan verilen vorikonazol ile tedavi edilmiştir. Medyan tedavi süresi 67 gün (posakonazol) ve 64 gün (vorikonazol) idi.

Tedavi amaçlı (ITT) popülasyonda (en az bir doz çalışma ilacı alan tüm gönüllüler), 288 hasta posakonazol ve 287 hasta vorikonazol almıştır. Tam analiz seti popülasyonu (FAS), ITT popülasyonundaki bağımsız yargı tarafından kanıtlanmış veya olası invazif asperjiloz olarak sınıflandırılan tüm gönüllülerin alt kümesidir: posakonazol için 163 gönüllü ve vorikonazol için 171 gönüllü. Bu iki popülasyondaki tüm nedenlere bağlı mortalite ve genel klinik yanıt, sırasıyla Tablo 3 ve 4’te sunulmaktadır.

Tablo 3. Posakonazol invazif asperjiloz tedavisi çalışması 1: ITT ve FAS popülasyonlarında 42. Ve 84. günlerde tüm nedenlere bağlı mortalite

Popülasyon

42. Günde
ITT’de mortalite

84. Günde
ITT’de mortalite

42. Günde
FAS’de mortalite

84. Günde
FAS’de mortalite

56 (34,4)
a şeması kulla minen’in yönte

* Cochran-Mantel-Haenszel ağırlıklandırm a şeması kulla nılarak, rando mizasyon faktörüne (ölüm riski/kötü sonuç riski) göre sınıflandırılmış Miettinen ve Nurminen’in yöntemine dayalı düzeltilmiş tedavi farkı.

Tablo 4. Posakonazol invazif asperjiloz tedavisi çalışması 1: FAS popülasyonunda 6. haftadaki ve 12. haftadaki genel klinik yanıt

Popülasyon

FAS’ta

global klinik yanıt

12. Haftada FAS’ta global klinik yanıt

* Başarılı küresel klinik yanıt, kısmi veya tam bir yanıtla hayatta kalma ol arak tanımlanmıştır
Cochran-Mantel-Haenszel ağırlıklandırma şeması kullanıla rak, randomiza syon faktörüne (ölüm riski/kötü sonuç riski) göre sınıflandırılmış Miettinen ve Nurminen’in yöntemine dayalı düzeltilmiş tedavi farkı.

Posakonazol tablet köprüleme çalışması özeti
Çalışma 5615, posakonazol tabletin farmakokinetik özellikleri, güvenliliği ve tolerabilitesinin incelendiği, komparatif olmayan, çok merkezli bir çalışmadır. Çalışma 5615, pivotal posakonazol klinik programında daha önceden çalışılan ile benzer bir hasta popülasyonunda yürütülmüştür. Çalışma 5615’den farmakokinetik ve güvenlilik verileri, oral süspansiyon ile mevcut olan verilerle (etkililik verileri dahil) köprülenmiştir.

Denek popülasyonunda, 1) yakın zamanda kemoterapi görmüş olan ve belirgin nötropeni geliştiren ya da geliştirmesi beklenen AML ya da MDS hastaları, ya da 2) HSCT geçiren ve GVHD’nin proflaksisi ya da tedavisi için immünosupresif tedavi gören hastalar bulunmaktadır. İki farklı doz grubu incelenmiştir: 1. Günde günde iki kere 200 mg, sonrasında günde bir kere 200 mg (Kısım IA) ve 1. Günde günde iki kere 300 mg, sonrasında günde bir kere 300 mg (Kısım IB ve Kısım 2).

Tablo 3’de, kartil analiz olarak tarif edilen hastalarda terapötik dozlarda posakonazol tablet ve posakonazol oral süspansiyon uygulaması sonrası maruziyetin karşılaştırmasını göstermektedir. Tablet uygulamasının ardından maruziyetler, posakonazol oral süspansiyon uygulaması sonrasındaki maruziyetlerden genellikle daha yüksektir ancak örtüşmektedir.

Tablo 5. Posakonazol tablet ve oral süspansiyon ile pivotal hasta çalışmalarının Cort kartil analizi

Posakonazol tablet

AML ve HSCT Proflaksisi
Çalışma 5615

GVHD
Proflaksisi
Çalışma 316

Nötropeni Proflaksisi Çalışma
1899

İnvazif Aspergilloz Tedavisi
Çalışma 0041

300 mg günde bir kez (1. Gün 300 mg günde iki kez)*

200 mg günde üç kez

200 mg günde üç kez

200 mg günde dört kez (hospitalize)
ardından 400 mg

Kartil

pCort Aralık (ng/mL)

Cort Aralık (ng/mL)

Cort
Aralık

Cort Aralık (ng/mL)

K1

K2

K3

915 – 1,563

K4

1,563 – 3,650

734 – 2,200

pCort: tahmini Cort
Cort = kararlı durumda ölçülen ortalama konsantrasyon
*20 hasta günde bir kez 200 mg almıştır (1.Gün 200 mg günde iki kez)

Posakonazol oral süspansiyon çalışmalarının özeti

İnvazif Aspergilloz
Bölünmüş dozlarda günde 800 mg olarak uygulanan posakonazol oral süspansiyon, refrakter invazif Aspergilloz hastalığında amfoterisin B (lipozomal formulasyonlar da dahil) veya itrakonazol ya da bu ilaçları tolere edemeyen hastalarda değerlendirilmiştir (Çalışma 0041). Klinik sonuçlar, bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Bu kontrol grubu hemen hemen aynı zaman dilimi içinde ve aynı merkezlerde mevcut olan tedaviyi alan ve posakonazol ile tedavi edilen 86 hastayı içermekteydi. Aspergilloz vakalarının çoğunun hem posakonazol ile tedavi edilen grupta (%88) hem de kontrol grubunda (%79) önceki tedaviye refrakter Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Tablo 4’de gösterildiği gibi, tedavi sonunda başarılı yanıt (tam veya kısmi iyileşme), dış kontrol grubunda % 26 olmasına karşılık, posakonazol ile tedavi edilen hastalarda %42 olarak bulunmuştur. Ancak, bu prospektif, randomize kontrollü bir çalışma değildir ve bu nedenle kontrol grubu ile yapılan tüm karşılaştırmalara temkinli yaklaşılmalıdır.

Tablo 6. Bir önceki çalışmalardaki, retrospektif kayıtlardan elde edilen kontrol grubuna kıyasla, invazif aspergilloz tedavisi sonunda posakonazol oral süspansiyonun genel etkinliği

Posakonazol oral süspansiyon

Dış Kontrol Grubu

Toplam Cevap

45/107 (%42)

Türlere göre başarı

Hepsi mikolojik olarak doğrulanmış Aspergillus spp.*

A.fumigatus

A.flavus

A.terreus

A. niger

*daha az görülen diğer türleri veya bilinmeyen türleri içerir.

Fusarium spp.

24 hastadan 11’inin kanıtlanmış ya da olası fusaryozu, 212 güne kadar (medyan 124 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Amfoterisin B ya da itrakonazolü tolere edemeyen ya da bu enfeksiyonlara refrakter olan 18 hastadan 7’si tedaviye yanıt verenler olarak sınıflandırılmıştır.

Kromoblastomikoz/Miçetom
11 hastadan 9’u, 377 güne kadar (medyan 268 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir. Bu hastaların 5’inde Fonsecaea pedrosoi’ye bağlı kromobastomikoz, 4’ünde çoğu Madurella türüne bağlı olan miçetom bulunmaktadır.

Koksidioidomikoz
16 hastanın 11’i 460 güne kadar (medyan 296 gün) bölünmüş dozlarda posakonazol oral süspansiyon 800 mg/gün ile başarılı biçimde tedavi edilmiştir (tedavinin sonunda, başlangıçtaki belirtiler ve semptomlar tamamen ya da kısmen geçmiştir).

İnvazif Fungal Enfeksiyonların (IFI) Profilaksisi (Çalışmalar 316 ve 1899)

İnvazif fungal enfeksiyon geliştirme riski yüksek olan hastalarda iki randomize, kontrollü profilaksis Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Çalışma 316, GVHD’li allojeneik hematopoietik kök hücre nakli hastaları üzerinde yapılan posakonazol oral süspansiyon (günde üç kere 200 mg) ve flukonazol kapsüllerinin (günde bir kere 400 mg) karşılaştırıldığı randomize, çift kör bir çalışmadır. Primer etkililik son noktası, bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, randomizasyondan 16 hafta sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, tedavi döneminde kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır (araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna + 7 gün). Çalışmanın başında hastaların çoğunda (377/600 [%63]) akut 2. ya da 3. derece ya da kronik yaygın (195/600 [%32.5]) GVHD vardır. Ortalama tedavi süresi, posakonazol için 80 gün, flukonazol için 77 gündür.

Çalışma 1899, akut miyelojenöz lösemi ya da miyelodisplastik sendromlar için sitotoksik kemoterapi gören nötropenik hastlarda, posakonazol oral süspansiyonunun (günde üç kere 200 mg) flukonazol süspansiyonuyla (günde bir kere 400 mg) ya da itrakonazol oral solüsyonuyla (günde iki kere 200 mg) karşılaştırıldığı, randomize ve değerlendiricileri kör olan bir çalışmadır. Primer etkinlik son noktası, tedavi döneminde bağımsız, kör bir uzman panelinin değerlendirmesine göre, kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Önemli bir sekonder son nokta, randomizasyondan 100 gün sonra kanıtlanmış/olası IFI insidansıdır. Altta yatan hastalıkların en yaygını, yeni akut miyelojenöz lösemi tanısıdır (435/602 [%72]). Ortalama tedavi süresi posakonazol için 29 gün, flukonazol/itrakonazol için 25 gündür.

Her iki profilaksis çalışmasında, en yaygın ani enfeksiyon aspergillozdur. Her iki çalışmada elde edilen sonuçlar için bkz. Tablo 5 ve 6. Kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında posakonazol profilaksisi alan hastalarda ani Aspergilloz enfeksiyonu sayısı daha azdır.

Tablo 7. İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının profilaksisine yönelik olarak yapılan klinik çalışmalarının sonuçları

Kanıtlanmış / Olası Invazif Mantar Enfeksiyonlu Hastaların Oranı ( %)

14/304 (5)
Bu belge, güvenli elektronik i

33/298 (11) za ile imzalanmıştır.

RQ3NRZmxXZW56Z1Axak1U 16/301 (5)

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899’da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316’da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.

c: 1899’da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316’da, başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.

d: Tümü randomizedir.

e: Tümü tedavi edilmiştir.

Tablo 8. İnvazif fungal enfeksiyon profilaksisi klinik çalışmalarının sonuçları

Posakonazol oral
süspansiyonu
ış/olası Aspergilloz hastalarının

FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol.

a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).

b: 1899’da, randomizasyondan araştırılan tıbbi ürünün son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gün, 316’da, araştırılan tıbbi ürünün ilk dozundan son dozuna kadar geçen dönem artı 7 gündür.

c: 1899’da, randomizasyon ve randomizasyondan 100 gün sonrası arasındaki dönem, 316’da, başlangıç ve başlangıçtan 111 gün sonrasına kadar geçen dönemdir.

d: Tümü randomizedir.

e: Tümü tedavi edilmiştir.

Çalışma 1899’da, posakonazol lehine tüm mortalite nedenlerinde belirgin bir düşüş görülmüştür [POS 49/304 (%16) vs. FLU/ITZ 67/298 (%22) p= 0.048]. Kaplan-Meier tahminlerine göre, randomizasyondan 100 gün sonrasına kadar hayatta kalma olasılığı posakonazol alan hastalar için belirgin biçimde daha yüksektir; hayatta kalmayla ilgili bu yarar, tüm ölüm nedenleriyle ilgili analizlerde (P= 0.0354) ve IFI ile ilişkili ölümlerde kanıtlanmıştır (P = 0.0209).

Çalışma 316’da, genel mortalite benzedir (POS, %25; FLU, %28); ancak, IFI ile ilişkili ölümlerin oranı, POS grubunda (4/301) FLU grubuna göre (12/299) belirgin biçimde daha düşüktür (p=0.0413).

Pediyatrik popülasyon:

POSAKSİN® tablet ile herhangi bir pediyatrik deneyim mevcut değildir.

İnvazif aspergilloz tedavisi çalışmasında, 14-17 yaşları arasındaki üç hasta posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve günde 300 mg tablet (1. Günde BID, ardından QD) ile tedavi edildi.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve başka bir posakonazol oral toz formülasyonunun güvenliliği ve etkililiği, 2 ila 18 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda belirlenmiştir. Posakonazolün bu yaş gruplarında kullanımı, posakonazolün erişkinlerde yapılan yeterli ve iyi kontrollü çalışmalarından elde edilen kanıtlar ve pediyatrik çalışmalardan elde edilen farmakokinetik ve güvenlilik verileriyle desteklenmektedir (bkz. Bölüm 5.2). Pediyatrik çalışmalarda posakonazolün pediyatrik hastalarda kullanımına ilişkin yeni güvenlilik sinyalleri tanımlanmamıştır (bkz. Bölüm 4.8).

2 yaş altındaki pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik henüz belirlenmemiştir.

Veri bulunmamaktadır.

Elektrokardiyogram değerlendirmesi
18 ila 85 yaşları arasında 173 sağlıklı erkek ve kadın gönüllüde POSAKSİN® oral süspansiyonunun (günde iki kere 400 mg ile birlikte yüksek yağlı yemek) uygulanmadan önce ve uygulama sırasında 12 saatlik sürede, çoklu, zaman karşılaştırmalı EKG’ler toplanmıştır. Başlangıçtan itibaren ortalama QTc (Fridericia) intervalinde klinik ilişkili bir değişiklik görülmemiştir.

5.2Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
POSAKSİN® tablet ortalama Tmaks 4 ila 5 saat olacak şekilde emilir ve 300 mg’a kadar tek veya çoklu dozlama sonrası doz orantısal farmakokinetik gösterir.

EAA0-72saat ve Cmaks, sağlıklı gönüllülerde açken uygulamaya kıyasla yüksek yağ içeren öğün sonrasında 300 mg posakonazol tabletin tek dozlu uygulamasının ardından daha yüksektir (EAA0-72saat ve Cmaks için sırasıyla %51 ve %16’dır). Popülasyon farmakokinetik modeline göre, posakonazol Cav, aç duruma kıyasla yemekle birlikte verildiğinde %20 artar.

Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazol plazma konsantrasyonları bazı hastalarda zamanlar artabilir. Bu zamana bağlılığın sebebi tamamen anlaşılamamaktadır.

Dağılım:
Posakonazol tabletin uygulamasının ardından posakonazolün ortalama belirli dağılım hacmi 394L (%42) olup, sağlıklı gönüllülerdeki çalışmalarda 294-583L arasında değişmektedir.

Posakonazol, en fazla serum albuminine bağlı olmak kaydıyla, proteinlere yüksek oranda (>%98) bağlanır.

Biyotransformasyon:
Posakonazolün ana dolaşım metaboliti yoktur ve konsantrasyonlarının CYP450 enzim inhibitörleri ile değiştirilme olasılığı yoktur. Dolaşımdaki metabolitlerinin büyük bölümü posakonazolün glukuronat konjugatları olup, sadece küçük bir kısmı oksidatif (CYP450 aracılı) metabolitlerdir. İdrar ve feçesle atılan metabolitler uygulanan radyoaktif madde işaretli dozun yaklaşık % 17’sini teşkil eder.

Eliminasyon:
Posakonazol tabletin uygulamasının ardından, posakonazol yavaşça elimine edilmektedir ve ortalama yarı ömrü (t1/2) 29 saat (26 ila 31 saat aralığında), ortalama belirli klirensi 7.5 ila 11 L/sa’dır. 14C- posakonazolün uygulamasından sonra, radyoaktivitenin büyük bölümü dışkıda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun %77’si); majör bileşen parent maddedir (radyoaktif işaretli dozun %66’sı). Renal klirens minör bir eliminasyon yolağıdır; radyoaktif işaretli dozun %14’ü idrarda elde edilmiştir (radyoaktif işaretli dozun <%0.2)’si parent bileşendir). Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına, 300 mg dozunda 6. günde ulaşılmaktadır (1. günde iki kerelik yükleme dozundan sonra günde bir kere).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.

kez 300 mg tablet uygulanan hastalarda kararlı durum posakonazol konsantrasyonları tahmin edilmiştir.

Tablo 9. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti veya tablet 300 mg QD (1. günde BID) uygulamasını takiben hastalarda popülasyon tarafından tahmin edilen medyan (10. yüzdelik, 90.

yüzdelik) posakonazol kararlı durum plazma konsantrasyonları

1.550
(874; 2.690)

1.330
(667; 2.400)

1.780
(879; 3.540)

1.490
(663; 3.230)

1.890
(1.100; 3.150)

1.500
(745; 2.660)

2.240
(1.230; 4.160)

1.780
(874; 3.620)

Posakonazolün hastalardaki popülasyon farmakokinetik analizi, ırk, cinsiyet, böbrek yetmezliği ve hastalığın (profilaksi veya tedavi) posakonazolün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermektedir.

Çocuklar (18 yaşından küçüklerde)
Posakonazol tablet ile ilgili kısıtlı (n=3) pediyatrik deneyim bulunmaktadır.

Posakonazol oral süspansiyonun farmakokinetikleri pediyatrik hastalarda değerlendirilmiştir. İnvazif mantar enfeksiyonlarının tedavisi için posakonazolün bölünmüş dozlarda her gün 800 mg verilmesini takiben, yaşları 8-17 olan 12 hastadaki ortalama çukur plazma konsantrasyonları (776 ng/ml), yaşları 18-64 arasında olan 194 hastanın ortalama çukur konsantrasyonları (817 ng/ml) ile benzer bulunmuştur. 8 yaşından küçük çocuklardan elde edilen farmakokinetik veri bulunmamaktadır. Benzer şekilde, profilaksi çalışmalarında, yaşları 13-17 olan 10 adolesanda posakonazolün ortalama kararlı durum konsantrasyonları, yaşları 18 ve daha büyük olan yetişkinlerde ulaşılabilen konsantrasyonlarla karşılaştırılabilir bulunmuştur.

Cinsiyet
Posakonazol tabletin farmakokinetikleri erkekler ve kadınlarda benzerdir.

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir. Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin yaşla ilişkili olduğunu gösterir. Posakonazol Cav genellikle genç ve yaşlı hastalar (≥ 65 yaş) arasında karşılaştırılabilir; ancak çok yaşlılarda (≥ 80 yaş) Cav %11 artar. Bu nedenle, çok yaşlı hastaların (≥ 80 yaş) advers olaylar açısından yakından izlenmesi önerilir. Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin farmakokinetiği, genç ve yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) benzerdir.

Yaşa dayalı farmakokinetik farklılıkların klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemelidir; bu nedenle doz ayarlaması gerekmez.

Irk
Posakonazol tabletin ırklar arasında gösterdiği farklarla ilgili yeterli veri bulunmamaktadır.

Posakonazol oral süspansiyonda Siyah deneklerin EAA ve Cmaks değerinde Kafkas deneklere göre küçük bir düşüş görülmüştür (%16). Ancak, Siyah ve Kafkas deneklerde posakonazolün güvenlilik profili benzerdir.

Kilo
Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve tabletler için popülasyon farmakokinetik modeli, posakonazol klirensinin kiloyla ilişkili olduğunu gösterir. 120 kg’ın üzerindeki hastalarda Cav %25 azalır ve < 50 kg olan hastalarda Cav %19 artar. Bu yüzden, 120 kg’den ağır hastalarda ani fungal enfeksiyonların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak, posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Karaciğer Yetmezliği
Posakonazol oral süspansiyonun 400 mg tekli bir oral dozu hafif (Child-Pugh sınıf A), orta (Child-Pugh sınıf B) veya ciddi (Child-Pugh sınıf C) karaciğer yetmezliği olan hastalara (grup başına altı) uygulandığında ortalama EAA, karaciğer fonksiyonu normal kişilerden oluşan eşleştirilmiş kontrole kıyasla 1.3 -1.6 kat daha yüksek bulunmuştur. Serbest konsantrasyonlar ölçülmemiştir ve serbest posakonazole maruz kalım artışının toplam EAA’da gözlenen %60 artıştan daha fazla olabileceği dışlanamaz. Bu gruplarda eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2) yaklaşık 27 saatten ~43 saate uzamıştır. Hafiften ciddiye kadar derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmez ancak daha yüksek plazma düzeyleri potansiyeli nedeniyle dikkatli olunması önerilir.

Posakonazol tablet için de bu öneriler geçerlidir; ancak posakonazol tablet için spesifik bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler
MIC (EAA/MIC) ile bölünen toplam tıbbi ürün maruziyeti ve klinik sonuç arasında bir korelasyon görülmüştür. Aspergilloz enfeksiyonlu deneklerin kritik oranı ~200’dür. Aspergillozlu hastalarda maksimum plazma düzeylerine ulaşılmaya çalışılması özellikle önemlidir (önerilen doz rejimleri için bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

5.3Klinik öncesi güvenlilik verileri
Azol grubu diğer antifungal ajanlar ile gözlendiği gibi, posakonazol ile yapılan tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında steroid hormon sentezinin inhibisyonuna bağlı etkiler görülmüştür. Sıçan ve köpekler üzerinde yapılan ve insanlardaki terapötik dozlarda elde edilene eşit ya da daha yüksek maruz kalma değerlerindeki toksisite çalışmalarında adrenal bezin fonksiyonunu baskılayıcı etkiler gözlenmiştir.

İnsanlardaki terapötik dozlarda elde edilenden daha düşük oranda sistemik maruz kalma oluşacak şekilde, üç ay ya da daha uzun süre doz uygulanan köpeklerde nöronal fosfolipidoz gelişmiştir. Bu bulgu bir yıl süreyle doz uygulanan maymunlarda görülmemiştir. Köpeklerde ve maymunlarda on iki ay süreyle yapılan nörotoksisite çalışmalarında, terapötik olarak ulaşılandan daha fazla sistemik maruz kalma durumunda merkezi ve periferik sinir sistemi üzerinde herhangi bir fonksiyonel etki görülmemiştir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Sıçanlarla yapılan iki yıllık çalışmada, alveollerin genişlemesi ve daralması ile sonuçlanan pulmoner fosfolipidoz görülmüştür. Bu bulgular insanlarda fonksiyonel değişimlere yönelik bir potansiyelin belirleyicisi değildir.

İnsanlarda terapötik dozlarda elde edilen konsantrasyonlardan 8.5 kat daha fazla maksimum plazma konsantrasyonlarında maymunlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, elektrokardiyogramda QT ve QTc aralıklarını da içeren herhangi bir etki görülmemiştir. Terapötik olarak ulaşılandan 2.1 kat daha yüksek sistemik maruz kalmalara uğrayan sıçanlarda yapılan bir tekrarlanan doz güvenlilik farmakoloji çalışmasında, ekokardiyogramda kardiyak dekompansasyona ilişkin bir bulgu ortaya çıkmamıştır. Terapötik dozlarla ulaşılandan 2.1 kat ve 8.5 kat daha yüksek sistemik maruz kalmaya uğrayan sıçanlar ve maymunlarda, artmış sistolik ve arteryel kan basınçları (29 mm Hg’ye kadar) saptanmıştır.

Sıçanlarda üreme, perinatal ve postnatal gelişim çalışmaları yapılmıştır. İnsanlarda ulaşılan terapötik dozlardan daha düşük maruz kalma değerlerinde, posakonazol iskelet değişikliklerine ve malformasyonlara, distosiye, gestasyon süresinin uzamasına, ortalama cenin boyutunun küçülmesine ve postnatal yaşam yeteneğinin azalmasına neden olmuştur. Tavşanlarda, posakonazol terapötik dozlarda elde edilenden daha yüksek maruz kalma durumunda embriyotoksik olmuştur. Azol grubu diğer antifungal ajanlarda gözlendiği gibi, üreme üzerindeki bu etkilerin, steroidogenez üzerindeki tedaviyle ilişkili etkiye bağlı olduğu düşünülmüştür.

Posakonazol in-vivo ve in-vitro çalışmalarda genotoksik değildir. Karsinogenisite çalışmaları insanlar için herhangi bir özel tehlikeye işaret etmemiştir.

Çok genç köpeklere (2-8 haftalık) intravenöz posakonazol uygulanan non-klinik çalışmada, tedavi edilen hayvanların beyninde kontrol hayvanlarıyla karşılaştırıldığında ventrikül büyümesi insidansında artış görülmüştür. İzleyen 5 aylık tedavisiz dönemde, kontrol hayvanları ve tedavi edilen hayvanlar arasında beyin ventrikülü büyümesi insidansında fark görülmemiştir. Bu bulgu görülen köpeklerde nörolojik, davranışsal ya da gelişimler anomali yoktur ve juvenil köpeklere (4 günlük ila 9 aylık) oral posakonazol uygulamasından veya juvenil köpeklere (10 haftalık ila 23 haftalık) intravenöz posakonazol uygulamasından sonra beyinde benzer bulgular görülmemiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1Yardımcı maddelerin listesi
Tablet çekirdeği
Hipromelloz asetat süksinat
Laktoz monohidrat (sığır sütü kaynaklı)
Kopovidon
Kroskarmelloz sodyum
Magnezyum stearat
Opadry II 85F220240 Sarı

Opadry II 85F220240 Sarı
Polivinil alkol
Makrogol 3350
Titanyum dioksit (E171)
Talk
Sarı demir oksit (E172)
Siyah demir oksit

6.2Geçimsizlikler
Geçerli değildir

6.3Raf Ömrü
24 ay

6.4Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5Ambalajın niteliği ve içeriği
POSAKSİN® 100 mg gastro rezistan tabletler PVC/PE/PVDC, alüminyum blisterde kullanıma sunulur.

POSAKSİN® gastro rezistantabletler,kutuda24tabletveya96tabletolarak bulunmaktadır. Tüm ambalaj boyutları pazarda olmayabilir.

6.6Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü

Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ

Farma-Tek İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Şerifali Mah. Bayraktar Bulvarı

Beyan Sok. No:12 34775

Ümraniye/İstanbul

8.RUHSAT NUMARASI(LARI)

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 19.03.2025

Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ