P

PEMTREX 100 MG IV INF. ICIN LIYOFILIZE TOZ ICEREN FLAKON

Temel Etkin Maddesi:

pemetrekset disodyum

Üreten İlaç Firması:

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A.Ş.

Gerekli Reçete Durumu:

Beyaz Reçete ile satılır.

Temel Etkin Maddesi:

pemetrekset disodyum

Üreten İlaç Firması:

KOÇAK FARMA İLAÇ VE KİMYA SANAYİ A.Ş.

Gerekli Reçete Durumu:

Beyaz Reçete ile satılır.

Barkod Numarası:

8699828790211

TİTCK’nın Satış Fiyatı:

5042,7 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025

Barkod Numarası:

8699828790211

Hekimler İçin Klavuz:

TİTCK’nın Satış Fiyatı:

5042,7 ₺
Güncelleme Tarihi: 13 Eylül 2025

Bilgilendirme:

İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.

ATC Sınıflaması:

ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01B ANTİMETABOLİTLER, L01BA Folik asit analogları, L01BA04, pemetrekset disodyum

Bilgilendirme:

İlaç kullanmadan önce mutlaka doktorunuza danışınız.

ATC Sınıflaması:

ATC SINIFLAMASI – L – ANTİNEOPLASTİK VE İMMÜNOMODÜLATÖR AJANLAR, L01 ANTİNEOPLASTİKLER, L01B ANTİMETABOLİTLER, L01BA Folik asit analogları, L01BA04, pemetrekset disodyum

Personeller İçin Kullanma Talimatı

KULLANMA TALİMATI

PEMTREX 100 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Damar içine uygulanır.

Steril, sitotoksik
Etkin madde: Pemetrekset.

Her bir liyofilize toz içeren flakon, 100 mg pemetreksete eşdeğer eşdeğer 110,809 mg Pemetrekset disodyum içerir. Sulandırıldıktan sonra her bir 1 ml’lik çözelti 25 mg pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler: Mannitol (E421), pH ayarı için hidroklorik asit çözeltisi ve sodyum hidroksit çözeltisi.

Bu ilacı kullanmaya başlamadan önce bu KULLANMA TALİMATINI dikkatlice okuyunuz, çünkü sizin için önemli bilgiler içermektedir.

Bu kullanma talimatını saklayınız. Daha sonra tekrar okumaya ihtiyaç duyabilirsiniz.Eğer ilave sorularınız olursa, lütfen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Bu ilaç kişisel olarak sizin için reçete edilmiştir, başkalarına vermeyiniz.

Bu ilacın kullanımı sırasında, doktora veya hastaneye gittiğinizde doktorunuza bu ilacı kullandığınızı söyleyiniz.

Bu talimatta yazılanlara aynen uyunuz. İlaç hakkında size önerilen dozun dışında yüksek veya düşük doz kullanmayınız.

Bu Kullanma Talimatında:

1.PEMTREX nedir ve ne için kullanılır?

2.PEMTREX’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler 3.PEMTREX nasıl kullanılır?

4.Olası yan etkiler nelerdir?

5.PEMTREX’in saklanması

Başlıkları yer almaktadır.

1.PEMTREX nedir ve ne için kullanılır?

PEMTREX, beyaz ila açık sarı veya yeşil-sarı renkte liyofilize tozdur. PEMTREX flakon içinde infüzyon çözeltisi için konsantre toz halde bulunur. Her PEMTREX ambalajında bir adet flakon mevcuttur.

30 ml’lik flakona 20 ml %0.,9’luk sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ilave edilerek her bir ml’de 25 mg pemetrekset olacak şekilde bir çözelti elde edilir. Sağlık görevliniz gerek gördüğünde uygulama öncesi başka sulandırma da yapabilir. Çözelti hazırlandıktan sonra damar içine yavaş yavaş uygulanır.

PEMTREX, kanser tedavisinde kullanılan bir ilaçtır.

PEMTREX, daha önce kemoterapi almamış, akciğeri saran zarı etkileyen bir kanser türü olan malign plevral mezotelyomalı hastaların tedavisinde, kansere karşı bir başka ilaç olan sisplatin ile birlikte kullanılır.

PEMTREX, daha önce kemoterapi almamış ileri evre akciğer kanseri hastalarının başlangıç tedavisinde sisplatin ile birlikte kullanılır.

PEMTREX ileri evre akciğer kanseri hastalarında hastalığınız tedaviye yanıt vermişse veya başlangıç kemoterapisinden sonra hastalık büyük oranda değişmeden kalmışsa reçete edilebilir.

PEMTREX ayrıca daha önce kemoterapi alan ileri evre akciğer kanseri hastalarının tedavisinde kullanılır.

2. PEMTREX’i kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler

PEMTREX’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer,

•Pemetreksete veya PEMTREX’in içeriğindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığınız (alerjiniz) varsa.

•Emziriyorsanız, PEMTREX ile tedavi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

•Size sarıhummaya karşı kullanılan aşı son zamanlarda uygulandı ise veya uygulanması düşünülüyorsa.

PEMTREX’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

PEMTREX kullanmadan önce doktorunuz veya hastane eczacınızla konuşunuz.

•Herhangi bir böbrek rahatsızlığı yaşadıysanız veya halen yaşamaktaysanız, doktorunuza veya hastane eczacısına danışınız. Her infüzyondan önce sizden alınan kan örneklerine göre, PEMTREX kullanabilmek için karaciğer ve böbreklerinizin normal çalışıp çalışmadığı ve kan hücrelerinin yeterliliği kontrol edilecektir. Eğer, kan hücrelerinin miktarı çok düşükse doktorunuz genel durumunuza bağlı olarak tedaviyi ertelemeye veya ilacın dozunu değiştirmeye karar verebilir.

•Eğer, PEMTREX ile birlikte sisplatin de kullanıyorsanız doktorunuz gerekli sıvı uygulamasının yapılmış olduğundan ve kusmayı önlemek için sisplatin kullanımından önce ve sonra uygun tedaviyi aldığınızdan emin olmalıdır.

•Eğer, geçmişte radyasyon tedavisi görmüşseniz veya halen görüyorsanız PEMTREX ile radyasyonun erken veya geç reaksiyonu olabileceği için doktorunuza söyleyiniz.

•Eğer, son zamanlarda size aşı yapılmışsa bu PEMTREX ile kötü etkilere sebep olabileceği için doktorunuza söyleyiniz.

• Eğer kalp hastalığınız ya da kalp hastalığı geçmişiniz varsa doktorunuza bildiriniz. •Eğer, akciğerlerinizde sıvı birikimi varsa doktorunuz size PEMTREX uygulamadan önce sıvıyı boşaltma kararı verebilir.

Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

PEMTREX’in yiyecek ve içecek ile kullanılması
Uygulama yöntemi açısından yiyecek ve içeceklerle etkileşimi yoktur.

Hamilelik

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Eğer hamileyseniz ya da hamile kalmayı düşünüyorsanız doktorunuza söyleyiniz. PEMTREX’in hamilelik sırasında kullanımı engellenmelidir. Doktorunuz hamilelik sırasında PEMTREX kullanımının olası zararı hakkında sizinle konuşacaktır. PEMTREX tedavisi sırasında ve son dozu aldıktan sonra 6 ay boyunca kadınlar etkili korunma yöntemi kullanmalıdırlar.

Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme

İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

PEMTREX’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Dolayısıyla, PEMTREX ile tedaviedilirken bebeğinizi emzirmemelisiniz.

Fertilite
Erkeklere PEMTREX ile tedavi sırasında ya da tedaviden 3 ay sonra çocuk sahibi olmamaları tavsiye edilir ve o nedenle PEMTREX ile tedavi sırasında ya da tedaviden3 ay sonraya kadar etkili doğum kontrolü yöntemleri kullanılmalıdır. Tedavi sırasında ya da tedaviden 3 ay sonraya kadar çocuk sahibi olmak istenirse doktorunuz ya da eczacınızdan yardım alınız.

Tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık isteyebilirsiniz.

Araç ve makine kullanımı
PEMTREX yorgunluğa neden olabilir. Eğer kendinizi yorgun hissediyorsanız araç ve dikkat gerektiren makineleri kullanmaktan kaçınınız.

PEMTREX’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler Her bir 500 mg’lık flakon 54 mg sodyum içerir.

Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı

Eğer ağrı ve iltihap (şişme) gibi durumlar için “steroid olmayan antienflamatuvar (NSAİİ) ilaçlar” olarak bilinen (ibuprofen gibi) ve reçetesiz satılan ilaçların da (aspirin gibi) bulunduğu gruptan herhangi bir ilaç alıyorsanız doktorunuza bildiriniz. Farklı etki sürelerine sahip çok sayıda NSAİİ vardır. PEMTREX’in uygulanma zamanına ve/veya böbrek fonksiyonlarınızın durumuna göre, doktorunuz hangi ilacı ne zaman almanız gerektiğini size önerecektir. Kullandığınız ilaçların NSAİİ olduğundan emin değilseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

3. PEMTREX nasıl kullanılır?

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
PEMTREX’in dozu, vücut yüzey alanınızın her metrekaresine 500 mg düşecek şekildedir. Boyunuz ve kilonuz ölçülerek, bu ölçümler doğrultusunda vücudunuzun yüzey alanı hesaplanacaktır. Doktorunuz vücudunuzun yüzey alanını kullanarak sizin için uygun olan doza karar verecektir. Bu doz ayarlanabilir ya da genel sağlık durumunuz ve kan hücre sayımına bağlı olarak tedaviniz ertelenebilir. Hastane eczacısı, hemşire veya doktorunuz toz halinde bulunan PEMTREX’i (% 0,9) sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile sulandırılarak size uygulayacaktır.

Uygulama yolu ve metodu:
PEMTREX her zaman herhangi bir damardan (intravenöz) infüzyon şeklinde uygulanacaktır. İnfüzyon yaklaşık 10 dakika sürer.

PEMTREX ile sisplatin birlikte kullanıldığında:
Doktor veya hastane eczacısı ihtiyacınız olan dozu boy ve kilonuza göre hesaplayacaktır. PEMTREX’in uygulamasının tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, damarlarınızdan birisine sisplatin de 2 saatlik bir süreyle infüzyonla verilir.

İnfüzyonunuz her 3 haftada bir tekrarlanır.

İlave olarak alınan ilaçlar:
Kortikosteroidler: PEMTREX tedavisinden 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kullanmak üzere doktorunuz size steroid tabletleri (günde iki kez 4 mg deksametazona eşdeğer) reçete edecektir. Bu ilaç size antikanser tedaviniz süresince cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için uygulanmaktadır.

Vitamin desteği: Doktorunuz size, PEMTREX tedavisi sırasında günde bir kez folik asit (vitamin) veya folik asit içeren (350-1000 mikrogram) bir multivitamin reçete edecektir. İlk PEMTREX uygulamasından önceki yedi günde en az 5 doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son PEMTREX uygulamasından sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. İlk PEMTREX dozundan önceki haftada ve bunun ardından yaklaşık 9 haftada bir (3 kür PEMTREX tedavisine karşılık gelir) boyunca size B12 vitamini (1000 mikrogram) enjeksiyonu yapılacaktır. Folik asit ve B12 vitamini size antikanser tedavisi sırasındaki olası toksik etkileri azaltmak için uygulanmaktadır.

Bu ilacın kullanımıyla ilgili başka herhangi bir sorunuz olursa doktorunuza ve eczacınıza sorunuz.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanımı:

Çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde bu ilaçla ilgili deneyim bulunmadığından, çocuklarda veya ergenlerde kullanılmamalıdır.

Yaşlılarda kullanımı:

65 yaş veya üzerindeki hastalar için, önerilenler dışında, genel olarak doz azaltılması gerekli değildir.

Özel kullanım durumları:
Böbrek yetmezliği:
Klinik çalışmalarda hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. İleri safha böbrek hastaları için yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda PEMTREX kullanılması önerilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda PEMTREX kullanımı araştırılmamıştır.

Her dozdan önce, kan hücreleri sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmek için kan testleri yapılacaktır. Test sonuçlarına göre, doktorunuz tedaviyi durdurmaya veya ilacın dozunu değiştirmeye karar verebilir.

Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça, bu talimatları takip ediniz.İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.

Doktorunuz PEMTREX ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Tedaviyi erken kesmeyiniz aksi takdirde istenen sonucu alamazsınız.

Eğer PEMTREX’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla PEMTREX kullandıysanız

PEMTREX doktor veya hemşire tarafından uygulanacağından, ilacın fazla miktarda verilmesi pek muhtemel değildir. Ancak size uygulanan ilacın çok fazla olduğunu düşünüyorsanız, hemen doktor veya hemşireye söyleyiniz.

PEMTREX’i kullanmayı unutursanız

Doktorunuz atlanan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir. Takip eden dozun yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uymanız önemlidir.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

PEMTREX ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler:

Veri bulunmamaktadır. Doktorunuz tarafından belirtilmedikçe PEMTREX kullanmayı bırakmayınız. PEMTREX’in kullanımı ile ilgili herhangi bir sorunuz varsa doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

4.Olası yan etkiler nelerdir?

Tüm ilaçlar gibi, PEMTREX’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa, PEMTREX’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

•Ateş veya enfeksiyon (yaygın): 38 ºC veya daha yüksek ateş, terleme veya diğer enfeksiyon belirtileri varsa (akyuvar sayısının normalden daha az olabilmesine bağlı olarak çok yaygın). Enfeksiyon ciddi olabilir ve ölüme neden olabilir.

•Göğüs ağrısı (yaygın) veya kalp atışınızda değişiklikler (hızlı veya düzensiz) (yaygın olmayan) hissetmeye başlarsanız,
•Ağzınızda ağrı, kızarıklık, şişme veya yara varsa (çok yaygın),
•Alerjik reaksiyon: Eğer deri döküntüsü (çok yaygın)/yanma veya karıncalanma hissi (yaygın) veya ateş (yaygın) gelişirse. Nadiren cilt reaksiyonları ciddi olabilir ve ölüme neden olabilir. Eğer ciddi bir döküntünüz, ya da kaşıntınız, ya da kabarıklığınız (Steven-Johnson Sendromu ya da Toksik epidermal nekroliz) olursa doktorunuzla temasa geçiniz.

•Yorgunluk, halsizlik varsa veya nefesiniz daralıyorsa veya solgun görünüyorsanız (kırmızı kan hücrelerinin sayısının normalden daha az olabilmesine bağlı olarak, bu çok yaygındır),
•Durdurulamayan kanamanız varsa (diş eti, burun veya ağızda veya herhangi bir bölgede kanama), kırmızımsı veya pembemsi renkte idrara çıkma, sebepsiz morarma olursa (kandaki pulcuk (pıhtı hücresi) sayısının normalden daha az olabilmesine bağlı olarak, bu çok yaygındır).

•Aniden nefes darlığı meydana gelirse, yoğun göğüs ağrısı veya kanlı balgamla öksürük şikayeti varsa (nadiren) (akciğerlerin kan damarlarında kan pıhtısı olduğunu gösterebilir).

Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Bu kullanma talimatındaki yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır. Çok yaygın: 10 hastanın 1’inden fazlasını etkiler.

Yaygın: 100 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.

Yaygın olmayan: 1.000 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.

Seyrek: 10.000 hastanın 1 ila 10’unu etkiler.

Çok seyrek: 10.000 hastanın 1’inden daha azını etkiler.

Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle sıklık derecesi tahmin edilemiyor.

Buna göre PEMTREX ile görülen yan etkiler aşağıdakileri içerebilir:

Çok yaygın:
•Enfeksiyon
•Bir tür boğaz ağrısı (faranjit)
•Bir tür beyaz kan hücresinin (nötrofil granülosit) düşük sayıda olması •Beyaz kan hücre sayısının az olması
•Hemoglobin düzeyinin az olması
•Ağızda ağrı, kızarıklık, şişme ya da yara
•İştah azalması
•İshal
•Kusma
•Bulantı

•Ciltte döküntü
•Deride pul pul dökülme
Böbreklerin azalmış işlevselliğini gösteren anormal kan testleri•Yorgunluk

Yaygın:
•Kanda enfeksiyon
•Ateş ile birlikte bir tür beyaz kan hücresinin (nötrofil granülosit) düşük sayıda olması •Düşük kan pulcuğu sayısı
Alerjik reaksiyon
•Vücut sıvılarının kaybı
•Tat değişikliği
•İlk olarak kollarda ve bacaklarda kas zayıflığına ve küçülmeye (atrofi) neden olabilecek motor sinirlerde hasar
•Duyu kaybına, yanıcı ağrıya ve dengesiz yürüyüşe neden olabilecek sensoriyel sinirlerde hasar
•Baş dönmesi
•Göz kapaklarını kaplayan ve gözün beyazını kaplayan zarın (konjonktiva) veya şişmesi
•Kuru göz
•Gözlerin sulanması
•Göz kapaklarını kaplayan ve gözün beyazını kaplayan zarın (konjonktiva) ve iris ve göz bebeğinin önündeki şeffaf tabakanın (kornea) kuruluğu
•Göz kapaklarının şişmesi
•Kuruluk, sulanma,tahriş ve/veya ağrı ile birlikte göz rahatsızlıkları
•Kalp kaslarınızın pompalamagücünü etkileyen durum (kalp yetmezliği)
•Düzensiz kalp ritmi
•Hazımsızlık
•Kabızlık
•Karın ağrısı
•Karaciğer: karaciğerin ürettiği kandaki kimyasallarda artış
•Ciltte kaşıntı
•Vücutta, izlerin boğa gözüne benzediği döküntü
•Saç kaybı
•Ürtiker
•Böbrek fonksiyonlarının durması
•Böbrek fonksiyonlarının azalması
•Ateş
•Ağrı
•Şişmeye neden olan, vücut dokularında fazla sıvı birikimi
•Göğüs ağrısı
•Sindirim sistemini kaplayan mukoza zarının iltihaplanması ve ülserasyonu

Yaygın olmayan:
•Kırmızı, beyaz kan hücreleri ve kan pulcuğu sayısında azalma •Felç
•Beyne giden bir arter tıkandığında olan inme türü

•Kafatasının içinde kanama
•Kalbe giden kan akışının azalmasından kaynaklanan göğüs ağrısı (anjina)
•Kalp krizi
•Koroner arterlerin daralması veya tıkanması
•Kalp atımının hızlanması
•Kol ve bacaklarda yetersiz kan akışı
•Akciğerlerdeki pulmoner arterlerden birinde tıkanıklık
•Solunum problemleriyle birlikte akciğer zarının iltihaplanması ve skarlaşması
•Anüsten parlak kırmızı kan geçişi
•Gastrointestinal sistemde kanama
•Bağırsak yırtılması
•Yemek borusu zarının iltihabı
•Bazen bağırsak kanamasının ve rektal kanamanın da eşlik ettiği kalın bağırsak duvarında iltihap (sadece sisplatin ile kombinasyon halinde görülür)
•Radyasyon tedavisinin neden olduğu, yemek borusunun mukozal yüzeyinde iltihaplanma, ödem, eritem ve erozyon
•Radyasyon tedavisinin neden olduğu akciğer iltihabı

Seyrek:
•Kırmızı kan hücrelerinin yıkımı
•Ciddi alerjik reaksiyon (anafilaktik şok)
•Karaciğerin iltihabı durumu
•Ciltte kızarıklık
•Daha önce radyasyona maruz kalmış cilt bölgesinde ortaya çıkan döküntü

Çok seyrek:
•Deri ve yumuşak doku enfeksiyonları
•Hayatı tehdit edebilen bir tür şiddetli cilt ve mukoz membran reaksiyonu (Stevens- Johnson sendromu)
•Hayatı tehdit edebilen bir tür şiddetli cilt reaksiyonu (toksik epidermal nekroliz) •Bacaklarda, kollarda ve karında deri döküntüleri ve kabarma ile sonuçlanan otoimmün bozukluk
•Sıvı ile dolu büllerin varlığı ile karakterize cilt iltihabı
•Cilt frajilitesi, kabarcıklar ve erozyonlar ve cilt yara izi
•Daha çok vücudun alt kısımlarında kızarıklık, ağrı ve şişlik
•Cilt ve altındaki yağ dokusunun iltihabı (psödoselülit)
•Cilt iltihabı (dermatit)
•İltihaplı, kaşıntılı, kırmızı, çatlamış ve pürüzlü hale gelen cilt
•Şiddetle kaşıntılı noktala

Bilinmiyor:
•Ağırlıklı olarak böbrek patolojisi kaynaklı diyabet türü
•Renal tübülleri oluşturan tübüler epitel hücrelerinin ölümünü içeren böbrek bozukluğu Bu belirti ve/veya durumlardan herhangi birisi sizde olabilir. Bu yan etkilerden herhangi biri başınıza gelmişse en kısa zamanda doktorunuza bildiriniz.

Eğer herhangi bir yan etkiden dolayı endişeleniyorsanız doktorunuzla konuşunuz.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Yan etkilerin raporlanması
Kullanma talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumuczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkilerisitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonunu tıklayarak ya da 0 800 3ı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

5. PEMTREX’in saklanması:

PEMTREX’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

Açılmamış flakonları 25 oC altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırılmış infüzyon çözeltileri hemen kullanılmalıdır. Belirtilen şekilde hazırlandığında, pemetreksetin sulandırılmış infüzyon çözeltileri 2-8ºC arasında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Bu ilaç tek bir kullanım içindir. Kullanılmayan çözelti yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra PEMTREX’i kullanmayınız.

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik

Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Sitotoksik ve sitostatik beşeri tıbbi ürünlerin kullanımları sonucu boşalan iç ambalajlarının atıkları TEHLİKELİ ATIKTIR ve bu atıkların yönetimi 2/4/2015 tarihli ve 29314 sayılı Resmî Gazetede yayımlanan Atık Yönetimi Yönetmeliğine göre yapılır.

Ruhsat sahibi: KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23
Bağcılar / İSTANBUL

Üretim yeri: KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş. Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi,
Karaağaç Mah. 11. Sok. No:5
Kapaklı/ Tekirdağ

Bu kullanma talimatı // tarihinde onaylanmıştır.

AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR:

Kullanım, uygulama ve atma talimatları

1. PEMTREX’in intravenöz infüzyon uygulaması için sulandırılması sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.

2. Gerekli olan doz ve PEMTREX flakon sayısını hesaplayınız. Her flakona, etikette belirtilen miktarın rahatça çekilebilmesi için fazladan pemetrekset eklenmiştir.

3. 30 ml’lik flakon 20 ml 9 mg/ml (% 0,9’luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile sulandırılarak 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonu hafifçe çalkalayınız. Son çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin pH’ı 6,6-7,8 arasındadır. Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0,9’luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml’ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, polivinil klorür ve poliolefin kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ile uyumludur. Pemetrekset laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonunun da dahil olduğu kalsiyum içeren çözücülerle uyumsuzdur.

6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Tüm kullanılmayan ürün ya da atık materyaller, yerel düzenlemelere uygun olarak atılmalıdır.

Hazırlama ve uygulama önlemleri: Diğer potansiyel olarak toksik anti-kanser ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi mukoza ile temas ederse akan su ile iyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. PEMTREX’in ekstravazasyonu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.

Doktorlar İçin Kullanma Talimatı

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

PEMTREX 100 mg IV infüzyon için liyofilize toz içeren flakon Steril, sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir liyofilize toz içeren flakon 100 mg Pemetrekset’e eşdeğer 110,809 mg Pemetrekset disodyum içerir.

Sulandırıldıktan sonra her bir 1 ml’lik çözelti 25 mg pemetrekset içerir.

Yardımcı maddeler:
Her bir 10 ml’lik flakon 11 mg sodyum içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfüzyon çözeltisi için toz

Beyaz ila açık sarı ya da sarı-yeşil liyofilize toz.

Sulandırmanın ardından oluşan çözelti berrak renksiz-sarı ya da yeşil-sarı arasında renklidir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar
Malign plevral mezotelyoma
PEMTREX, daha önce kemoterapi almamış, rezeke edilemeyen malign plevral mezotelyoması olan hastaların tedavisinde platin ile kombine olarak endikedir.

Non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK)
PEMTREX, lokal ileri hastalık ya da metastatik evredeki küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların, sadece non-skuamöz histolojik alt gruplarında olanlarında sisplatinle kombine olarak başlangıç tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

PEMTREX, birinci seri platin bazlı kemoterapiden sonra hastalığı progrese olmamış relaps veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinin sadece non-skuamöz histolojik alt tiplerinde idame tedavisinde tek başına endikedir. (bkz. Bölüm 5.1).

PEMTREX, daha önce pemetrekset bazlı tedavi kullanmamış relaps veya metastatik non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisinde endikedir. (bkz. Bölüm 5.1)

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
PEMTREX sadece, antikanser kemoterapi uygulamasında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

PEMTREX sisplatinle kombine olarak:

Önerilen PEMTREX dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere, 500 mg/m2 (vücut yüzey alanı “VYA”nın metre karesi başına 500 mg)’dir. Önerilen sisplatin dozu, her 21 günlük kürün ilk gününde pemetrekset infüzyonunun tamamlanmasından yaklaşık 30 dakika sonra, iki saatlik bir süreyle infüzyon ile uygulanmak üzere, 75 mg/m2’dir. Hastalara sisplatin verilmeden önce ve/veya sonra yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır (Özel dozlama için ayrıca sisplatin Kısa Ürün Bilgisine bakınız).

PEMTREX tek ajan olarak:

Önceden kemoterapi almış non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanseri için tedavi edilen hastalarda, önerilen PEMTREX dozu her 21 günlük kürün ilk gününde 10 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmak üzere 500 mg/m2’dir.

Premedikasyon rejimi:

Cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltmak için, pemetrekset uygulamasından 1 gün önce, uygulama gününde ve uygulamadan sonraki günde kortikosteroid verilmelidir. Verilen kortikosteroid oral olarak günde iki kez uygulanan 4 mg deksametazona eşdeğer olmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Toksisiteyi azaltmak için pemetrekset ile tedavi edilen hastalara vitamin desteği de verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). Hastalar günlük olarak, oral folik asit veya folik asit içeren (350-1000 mikrogram) multivitamin kullanmalıdırlar. İlk pemetrekset dozundan önceki 7 günde en az 5 doz folik asit alınmalı ve bu doz uygulaması tüm tedavi kürü boyunca ve son pemetrekset dozundan sonra da 21 gün daha devam ettirilmelidir. Hastalara ilk pemetrekset dozundan önceki haftada ve bunun ardından her üç kürde bir intramusküler B12 vitamini (1000 mikrogram) enjeksiyonu yapılmalıdır. Pemetrekset uygulaması ile aynı günde B12 vitamini enjeksiyonları da uygulanabilir.

Monitorizasyon:

Pemetrekset uygulanan hastalar, her dozdan önce diferansiyel lökosit ve trombosit sayımını da içeren, tam kan sayımı ile izlenmelidir. Her kemoterapi uygulamasından önce, renal ve hepatik fonksiyonları değerlendirmek için kan biyokimya testleri yapılmalıdır. Herhangi bir kemoterapi kürüne başlamadan önce hastanın aşağıdaki değerlere sahip olması gereklidir:
Mutlak nötrofil sayısı (MNS) ≥ 1500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı ≥ 100,000 hücre/mm3 olmalıdır. Kreatinin klerensi ≥ 45 ml/dak olmalıdır.

Toplam bilirubin, normal değer üst limitinin ≤ 1,5 katı olmalıdır. Alkalen fosfataz (AP), aspartat amino transferaz (AST veya SGOT) ve alanin amino transferaz (ALT veya SGPT) normal değer üst limitinin ≤ 3 katı olmalıdır. Eğer karaciğerde tümör metastazı varsa, alkalen fosfataz, AST veya ALT’nin normal değer üst limitinin ≤ 5 katı olması kabul edilebilir.

Doz ayarlamaları:
Bir sonraki kürün başlangıcındaki doz ayarlaması, bir önceki tedavi küründeki en düşük hematolojik sayımlara veya maksimum hematolojik olmayan toksisiteye dayanarak yapılmalıdır. Laboratuvar bulguları düzelene kadar tedavi ertelenebilir. Düzelme sağlandıktan sonra hastalar, PEMTREX’in tek ajan veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanımı için geçerli olan Tablo 1, 2 ve 3’teki kılavuzlara göre yeniden tedavi edilmelidir.

TABLO 1 – PEMTREX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu – Hematolojik toksisiteler

En düşük MNS < 500 /mm3 ve en düşük trombosit ≥ 50,000 / mm3

Önceki dozun %75’i (hem PEMTREX hem sisplatin)

En düşük MNS’ye bakmaksızın, en düşük trombosit < 50,000 / mm3

Önceki dozun %75’i (hem PEMTREX hem sisplatin)

En düşük MNS’ye bakmaksızın, kanamalıa en düşük trombosit < 50,000 / mm3

Önceki dozun %50’i (hem PEMTREX hem sisplatin)

Kısaltmalar: MNS: Mutlak nötrofil sayısı

aBu kriter Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) ≥ GTK Grade 2 kanama tanımına uyar

Eğer hastalarda (nörotoksisite hariç) ≥ Grade 3 hematolojik olmayan toksisite gelişirse, hastanın tedavi öncesi değerlerinden daha düşük veya eşit değerlere geri dönülünceye dek PEMTREX uygulaması durdurulmalıdır. Tedavi, Tablo 2’deki kılavuzlara uygun olarak sürdürülmelidir.

TABLO 2 – PEMTREX (tek ajan veya kombine olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu – Hematolojik olmayan toksisitelera,b

Sisplatin Dozu (mg / m2)

Mukozit haricinde her türlü Grade 3 veya 4 toksisiteler

Hospitalizasyon gerektiren tüm diyareler (düzeyine bakılmaksızın) veya Grade 3 veya 4 diyare

Grade 3 veya 4 mukozit

Önceki dozun %50’si

Önceki dozun %100’ü

a Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998) b Nörotoksisite hariç

Nörotoksisite gelişmesi halinde, PEMTREX ve sisplatin için önerilen doz ayarlamaları Tablo 3’te verilmiştir. Eğer Grade 3 veya 4 nörotoksisite gözlenirse, hastalarda tedavi kesilmelidir.

TABLO 3 – PEMTREX (tek ajan veya kombinasyon olarak) ve sisplatin için doz ayarlama tablosu – Nörotoksisite

GTKa Grade

0-1

2

a Ulusal Kanser Enstitüsü Genel Toksisite Kriterleri (GTK) (v2.0; NCI 1998)

PEMTREX tedavisi, hastanın iki doz azaltılması sonrasında herhangi bir hematolojik veya hematolojik olmayan Grade 3 veya 4 toksisite görülmesi halinde bırakılmalı veya Grade 3 veya 4 nörotoksisite görülmesi halinde ise derhal kesilmelidir.

Uygulama Şekli:

PEMTREX intravenöz kullanım içindir. PEMTREX her 21 günlük periyodun ilk gününde 10 dakikayı aşkın intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

PEMTREX’i hazırlamadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler ve uygulamadan önce PEMTREX’in sulandırılması ve seyreltme talimatları için Bölüm 6.6’ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
(Standard Cockcroft ve Gault formülü veya Tc99m-DPTA serum klerens metodu ile ölçülen Glomerüler Filtrasyon Oranı): Pemetrekset esas olarak değişmemiş halde böbrek yoluyla atılır. Klinik çalışmalarda, kreatinin klerensi ≥ 45 ml/dak olan hastalar, tüm hastalar için önerilenler dışında bir doz ayarlamasına gereksinim duymamışlardır. Kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan hastalarda pemetrekset kullanımı ile ilgili yeterli veri mevcut değildir; bu nedenle bu hastalarda pemetrekset kullanılması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:
AST (SGOT), ALT (SGPT) veya toplam bilirubin ve pemetrekset farmakokinetiği arasında bir ilişki saptanmamıştır. Bununla beraber, bilirubin değeri normal değer üst limitinin > 1,5 katı ve/veya aminotransferaz normal değer üst limitinin > 3,0 katı (hepatik metastazın olmadığı) veya normal değer üst limitinin > 5,0 katı (hepatik metastazın olduğu) olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalar spesifik olarak araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
PEMTREX’in malign plevral mezotelyoma ve küçük hücreli dışı akciğer kanserinde pediyatrik popülasyonda kullanımı yoktur. 18 yaş altındaki hastalarda önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:
Klinik çalışmalarda, 65 yaş veya üzerindeki hastaların 65 yaşın altındaki hastalarla karşılaştırıldığında artmış bir advers olay riski altında bulunduklarına dair bir bulgu saptanmamıştır. Genel olarak tüm hastalar için, önerilenler dışında, doz azaltılması gerekli değildir.

4.3 Kontrendikasyonlar

Pemetrekset veya ilacın bölüm 6.1’de içerdiği maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı bulunan hastalarda kontrendikedir.

Pemetrekset ile tedavi sırasında emzirme kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Sarıhumma aşısı ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Pemetrekset, nötropeni, trombositopeni ve anemi (veya pansitopeni) ile kendini gösteren kemik iliği supresyonu yapabilir (bkz. Bölüm 4.8). Miyelosupresyon genellikle doz kısıtlayıcı toksisitedir. Hastalar tedavi süresince miyelosupresyon açısından izlenmeli ve hastalara, mutlak nötrofil sayıları (MNS) ≥ 1.500 hücre/mm3ve trombosit sayısı ≥ 100.000 hücre/mm3 düzeyine dönünceye kadar pemetrekset uygulanmamalıdır. Bir sonraki kürler için doz azaltılması bir önceki kürde gözlenen en düşük MNS, trombosit sayısı ve hematolojik olmayan maksimum toksisiteye dayanarak ayarlanır (bkz. Bölüm 4.2).

Folik asit ve B12 vitamini ile premedikasyon uygulandığında, daha az toksisite ve nötropeni, febril nötropeni ve Grade 3/4 nötropeni ile birlikte enfeksiyon gibi Grade 3/4 hematolojik ve hematolojik olmayan toksisitelerde azalma bildirilmiştir. Bu nedenle pemetrekset ile tedavi edilen tüm hastalar, tedaviyle ilişkili toksisiteyi azaltabilmek için profilaktik olarak folik asit ve B12 vitamini almaları konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Kortikosteroid ile premedikasyon görmemiş hastalarda cilt reaksiyonları bildirilmiştir. Deksametazon (veya eşdeğeri) ile premedikasyon cilt reaksiyonlarının sıklık ve şiddetini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Araştırmalara katılmış, kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olanhasta sayısı yeterli değildir. Bu nedenle, kreatinin klerensi 45 ml/dak’nın altında olan hastalarda pemetreksetin kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.2).

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalar (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra 2 gün süreyle ibuprofen ve asetilsalisilik asit (günlük > 1,3 g) gibi nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ) almaktan kaçınmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Pemetrekset tedavisi için düşünülen orta ya da hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü uzun olan NSAİİ’ler pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulama gününden sonra en az 2 gün süresince kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Pemetrekset tek başına ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kullanıldığında akut böbrek yetmezliği dahil ciddi böbrek bozuklukları bildirilmiştir. Bu hastaların çoğunda böbrek bozukluklarının gelişmesine neden olabilecek dehidrasyon, önceden var olan hipertansiyon veya diyabet gibi risk faktörleri mevcuttur. Pazarlama sonrası dönemde tek başına pemetreksetle ya da diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte nefrojenik diyabetes insipidus ve renal tübüler nekroz bildirilmiştir. Bu olayların çoğu pemetreksetin bırakılmasından sonra çözülmüştür. Hastalar akut tübüler nekroz, azalan böbrek fonksiyonu ve nefrojenik diyabetes insipidusun belirti ve semptomları (örn. hipernatremi) için düzenli olarak izlenmelidir.

Plevral efüzyon veya assit gibi vücut boşluklarındaki sıvıların pemetrekset üzerine olan etkileri tam olarak tanımlanmamıştır. Sıvı birikimi olan 31 solid tümör hastasında yapılan bir faz 2 çalışmada, sıvı birikimi olmayan hastalarla kıyaslandığında pemetreksetin plazma konsantrasyonu ya da klerensi bir farklılık göstermemiştir. Bu nedenle pemetrekset tedavisi öncesinde toplanmış sıvı birikimlerinin drenajı değerlendirilmelidir; ama gerekli olmayabilir.

Pemetreksetin, sisplatin ile kombine olarak verildiğindeki gastrointestinal toksisitesine bağlı olarak şiddetli dehidrasyon gözlenmiştir. Bu nedenle, hastalara tedavi öncesinde ve/veya sonrasında yeterli antiemetik tedavi ve uygun hidrasyon uygulanmalıdır.

Pemetrekset klinik çalışmalarında, genellikle diğer bir sitotoksik ajan ile kombine verildiği durumlarda, yaygın olmayan miyokardiyal enfarktüs ve serebrovasküler olaylar dahil ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu olayların gözlendiği hastaların çoğu önceden var olan kardiyovasküler risk faktörlerine sahiptir (bkz. Bölüm 4.8).

Kanser hastalarında bağışıklık sistemi çoğunlukla baskılanmış durumdadır. Sonuç olarak, zayıflatılmış canlı aşılarla birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

Pemetreksetin, genetik olarak hasar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir. Kontraseptif yöntemler veya ilişkiden kaçınma tavsiye edilir. Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme ihtimalinden dolayı erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması hakkında danışmanlık almaları önerilir.

Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.6).

Pemetrekset tedavisi sırasında, tedavisini takiben veya tedaviden önce radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon pnömönisi bildirilmiştir. Bu hastalarda ve diğer radyosensitif (radyasyona duyarlaştırıcı) ajanların kullanıldığı hastalarda özellikle dikkat edilmesi gerekir.

Haftalar veya yıllar öncesi radyasyon tedavisi gören hastalarda radyasyon anımsatma dermatiti vakaları bildirilmiştir.

Bu tıbbi ürün flakon başına yaklaşık 54 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Pemetrekset büyük bir oranda değişmeden tübüler sekresyon ve daha az olarak da glomerüler filtrasyon ile böbrek yoluyla atılır. Nefrotoksik ilaçların (Örneğin: aminogligozid, kıvrım diüretikleri, platin bileşikleri, siklosporin) eş zamanlı olarak kullanılması, potansiyel olarak pemetreksetin klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu kombinasyon dikkatle kullanılmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

Pemetreksetin, tübüler sekresyonla atılan maddeler (ör. probenesid, penisilin) ile de eş zamanlı olarak kullanılması potansiyel olarak klerensinin gecikmesine neden olabilir. Bu ilaçlar pemetrekset ile kombine kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Gerekiyorsa, kreatinin klerensi yakından izlenmelidir.

Normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 80 ml/dak), yüksek dozlarda nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar (NSAİİ, ör. ibuprofen > 1.600 mg/gün) ve daha yüksek dozda asetilsalisilik asit (günde ≥ 1,3 g) pemetrekset atılımını azaltabilir ve sonuç olarak pemetrekset advers etkilerinin oluşumunu arttırabilir. Bu nedenle, pemetrekset ile eş zamanlı olarak yüksek dozlarda NSAİİ ve yüksek dozda asetilsalisilik asit alan normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 80 ml/dak) dikkatli olunmalıdır.

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi 45-79 ml/dak), pemetrekset uygulamasının 2 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle NSAİİ (ör. ibuprofen) veya yüksek dozlarda asetilsalisilik asit ile pemetreksetin eş zamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pemetreksetin, piroksikam veya rofekoksib gibi uzun yarılanma ömürlü NSAİİ ile potansiyel etkileşimine ilişkin veri bulunmadığı için hafif ya da orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda bunların, pemetrekset uygulamasının en az 5 gün öncesinden itibaren, uygulama gününde ve uygulamadan sonra en az 2 gün süreyle eş zamanlı kullanımı kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).Eğer NSAİİ ile eş zamanlı kullanım gerekli ise hastalar özellikle miyelosupresyon ve gastrointestinal toksisite nedeniyle yakından izlenmelidir.

Pemetreksetin hepatik metabolizması sınırlıdır. İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitroçalışmaların sonuçları, pemetreksetin CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP1A2 ile metabolize edilen ilaçların metabolik klerenslerinde klinik olarak anlamlı bir inhibisyona neden olmasının beklenmediğini göstermiştir.

Tüm sitotoksiklerde görülen etkileşimler:
Kanserli hastalarda tromboz riskinin artmış olması nedeniyle, antikoagülan tedavisi kullanımı sıktır. Hastalık sırasında, koagülasyon durumunun bireysel olarak değişkenliğinin yüksek olması ve oral antikoagülanlar ile antikanser kemoterapisi arasındaki olası etkileşim, hastanın oral antikoagülanlar ile tedavisine karar verilmesi halinde daha sık INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Değer) izlemesini gerektirir.

Kontrendike eş zamanlı kullanım: Sarıhumma aşısı: Ölümcül jeneralize aşı hastalığı riski (bkz. Bölüm 4.3).

Önerilmeyen eş zamanlı kullanım: Zayıflatılmış canlı aşılar (eş zamanlı kullanımı kontrendike olan sarıhumma dışında): Sistemik, olasılıkla ölümcül, hastalık riski. Altta yatan hastalıkları nedeniyle bağışıklık sistemi baskılanmış bireylerde risk artmaktadır. Bulunabilirse bir inaktif aşı kullanılmalıdır (çocuk felci) (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Doğum yapma potansiyeli olan kadınlarda pemetrekset ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takiben 6 ay boyunca etkin kontraseptif yöntemler kullanılmalıdır.

Pemetreksetin, genetik olarak zarar verici etkileri olabilir. Cinsel olgunluktaki erkeklere, tedavi sırasında ve sonraki3 aya kadar çocuk sahibi olmamaları önerilir.

Gebelik dönemi
Pemetreksetin hamile kadınlarda kullanımına ait veri yoktur ancak pemetreksetin diğer anti-metabolitler gibi, gebelik döneminde uygulandığında ciddi doğum kusurlarına neden olmasından kuşkulanılmaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Pemetreksetin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. PEMTREX, annenin gereksinimleri ve fetüs için riskin dikkatle değerlendirmesinden sonra, belirgin şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi

Pemetreksetin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir ve emzirilen çocuk üzerindeki advers reaksiyonları göz ardı edilemez. PEMTREX ile tedavi boyunca emzirme durdurulmalıdır. (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

Pemetrekset tedavisinin geri dönüşümsüz infertiliteye sebep olabilme olasılığı nedeniyle erkeklere, tedaviye başlamadan önce sperm saklanması konusunda danışmanlık almaları önerilir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Pemetreksetin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerine olan etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, yorgunluğa neden olabileceği bildirilmiştir. Bu etkinin ortaya çıkması durumunda, hastalar araç sürme veya makine kullanma konusunda uyarılmalıdır.

4.8 İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Pemetreksete ilişkin en yaygın bildirilen istenmeyen etkiler, ister monoterapi olarak ya da kombine olarak kullanılsın, kendini anemi, nötropeni, lökopeni, trombositopeni ile belli eden kemik iliği baskılanması; ve kendini anoreksi, bulantı, kusma, diyare, konstipasyon, farenjit, mukozit ve stomatit ile gösteren gastrointestinal toksisitelerdir. Diğer istenmeyen etkiler renal toksisiteler, aminotransferaz düzeylerinde artış, alopesi, yorgunluk, dehidrasyon, döküntü, enfeksiyon/sepsis ve nöropatiyi içerir. Seyrek olarak görülen olaylar Steven-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekrolizi içerir.

Advers reaksiyonların tablolanmış listesi

Tablo 4, pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN ve PARAMOUNT) ve pazarlama sonrası dönemden elde edilen monoterapi veya sisplatin ile kombinasyon halinde kullanılan pemetrekset tedavisi ile ilişkili nedenselliğe bakılmaksızın advers ilaç olaylarını listeler.

Advers ilaç reaksiyonları MedDRA vücut sistem organ sınıfına göre listelenmiştir.

Sıklık derecesi: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 4. Pivotal ruhsatlandırma çalışmalarından [JMEI (PEMTREX vs dosetaksel), JMDB (PEMTREX ve sisplatin vs GEMZAR ve sisplatin, JMCH (pemetrekset artı sisplatin vs sisplatin), JMEN ve PARAMOUNT (pemetrekset artı en iyi destekleyici bakım vs plasebo artı en iyi destekleyici bakım)] ve pazarlama sonrası dönemden nedenselliğe bakılmaksızın tüm derecelerdeki advers ilaç olaylarının sıklığı.

Sistem organ sınıfı
(MedDRA)

Çok yaygın

Yaygın

Yaygın
olmayan

Seyrek

Bilinmiyor

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyona Farenjit

Sepsisb

Dermo-
hipodermit

Kan ve
sistemi
hastalıkları

Febril nötropeni Platelet

İmmün yanıt
sonucu

Hemoglobin azalması

sayısında azalma

gelişen
hemolitik anemi

Bağışıklık sistemi

hastalıkları

Anaflaktik şok

Metabolizma ve beslenme
hastalıkları

Dehidrasyon

Sinir sistemi

hastalıkları

Tat
bozukluğu

Periferal nöropati

alma motor

Periferal
sensoriyel nöropati

Baş dönmesi

Serebrovasküler olay

İskemik inme

İntrakranial hemoraji

Konjunktivit Kuru göz

Gözyaşı
salgılanmasında artış
Kuru göz sendromu
Göz kapağı ödemi

Oküler yüzey hastalığı

Kardiyak
hastalıklar

Kalp yetmezliği Aritmi

Anjina

Miyokard
enfarktüsü

Koroner kalp
hastalığı

Supraventriküler aritmi

Vasküler
hastalıklar

Solunum, göğüs bozuklukları ve

mediastinal

Pulmoner emboli

İntersitisyel

hastalıklar

Gastrointestinal hastalıklar

Stomatit Anoreksi Kusma
İshal
Bulantı

Dispepsi
Konstipasyon Karın ağrısı

Rektal
kanama
Gastrointest inal kanama İntestinal
perforasyon Ösofajit

Kolite

Hepato-bilier hastalıklar

Alanin
aminotransferaz yükselmesi

Aspartat
aminotransferaz düşmesi

Hepatit

Döküntü
Deri
soyulması

Hiperpigmentas yon

Pruritus
Eritema
multiforme Alopesi

Ürtiker

Eritem

Stevens-
Johnson
sendromub Toksik
epidermal
nekroliz b
Pemfigoid
Büllöz
dermatit
Kazanılmış epidermoliz bülloza
Eritematöz ödemf
Psödosellüli t
Dermatit
Egzama

Prurigo

Kreatinin
klerensinde azalma

Kan
kreatininin
yükselmesi e

Böbrek
yetmezliği

Glomerüler
filtrasyon
hızında azalma

Nefrojenik diyabetes
insipidus

Renal
tübüler nekroz

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Yorgunluk

Pireksi
Ağrı
Ödem
Göğüs ağrısı

Mukozit

Araştırmalar

Gamma
glutamil
transferaz artışı

Yaralanma,
zehirlenme ve prosedürel
komplikasyonlar

Radyasyon ösofajiti

Radyasyon pnömönisi

Anımsatma fenomeni

a nötropeni ile veya nötropeni olmadan
b bazı durumlarda ölümcül
c bazen ekstremite nekrozuna yol açan
d solunum yetmezliği ile
e sadece sisplatin ile kombinasyon halinde görülmüştür
f genellikle alt uzuvlarda

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Bildirilmiş doz aşımı semptomları nötropeni, anemi, trombositopeni, mukozit, duyusal polinöropati ve döküntüyü içermektedir. Doz aşımının beklenen komplikasyonları kendini nötropeni, trombositopeni ve anemi ile belli eden kemik iliği baskılanmasıdır. Ayrıca ateş ile birlikte veya ateş olmaksızın enfeksiyon, diyare ve/veya mukozit görülebilir. Doz aşımından şüphelenildiğinde, hastalar kan sayımı ile izlenmeli ve gereken destek tedaviler uygulanmalıdır. Pemetrekset doz aşımında kalsiyum folinat/folinik asit kullanımı düşünülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grubu: Folik asit analogları
ATC kodu: L01BA04

PEMTREX (pemetrekset) etkisini, hücre çoğalması için temel oluşturan folata bağımlı metabolik süreçleri bozmak suretiyle gösteren çok hedefli, antikanser, antifolat bir ajandır.

In vitro çalışmalar pemetreksetin, timidin ve pürin nükleotidlerinin de novo biyosentezi için folata bağımlı önemli enzimler olan timidilat sentaz (TS), dihidrofolat redüktaz (DHFR) ve glisinamid ribonükleotid formiltransferazı (GARFT) inhibe etmek suretiyle çok-hedefli bir antifolat olduğunu göstermiştir. Pemetrekset, indirgenmiş folat taşıyıcı ve membran folat bağlayıcı protein taşıma sistemlerinin her ikisi tarafından hücre içine taşınmaktadır. Hücre içine girdiğinde pemetrekset, folilpoliglutamat sentetaz enzimi tarafından hızla ve etkin bir şekilde poliglutamat formlarına dönüştürülür. Poliglutamat formları hücre içinde tutulur ve daha da kuvvetli TS ve GARFT inhibitörleridirler. Poliglutamasyon, tümör hücrelerinde ve daha az olarak da normal dokularda meydana gelen, zaman ve konsantrasyona bağımlı bir süreçtir. Poliglutamata dönüştürülmüş metabolitlerin hücre içi yarılanma ömrü artmış olup, bu da malign hücrelerde ilaç etkisinin daha uzun sürmesini sağlamaktadır.

Klinik Etkililik:
Mezotelyoma:
Malign plevral mezotelyomalı, daha önce kemoterapi almamış hastalarda, pemetrekset ve sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatinin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, tek kör, Faz 3 çalışması (EMPHACIS), pemetrekset + sisplatin kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların yalnızca sisplatin verilen hastalara kıyasla klinik olarak anlamlı 2,8 aylık bir medyan sağkalım avantajına sahip olduklarını göstermiştir.

Çalışma sırasında toksisiteyi düşürmek için hastaların tedavisine düşük dozda folik asit ve B12 vitamini eklenmiştir. Bu çalışmanın primer analizi, randomize olarak bir tedavi grubuna ayrılan ve çalışma ilacı verilen (randomize olan ve tedavi edilen) tüm hasta popülasyonunda gerçekleştirilmiştir. Çalışma tedavisi süresince folik asit ve B12 vitamini desteği alan hastalarda alt grup analizi gerçekleştirilmiştir.Bu etkililik analizlerinin sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo 5.Malign plevral mezotelyomada pemetrekset-sisplatin kombinasyonuna karşılık sisplatin etkililiği

Randomize ve tedavi edilmiş hastalar

Etkililik
parametresi

Pemetrekset /Sisplatin
(N=226)

Pemetrekset /Sisplatin
(N=168)

Sisplatin
(N=163)

Medyan genel
sağkalım (ay) (GA % 95)

12,1
(10,0-14,4)

9,3
(7,8-10,7)

13,3
(11,4-14,9)

10,0
(8,4-11,9)

Log Rank
p-değeri*

Tümör
progresyonuna kadar geçen
medyan süre
(ay) (GA %95)

5,7
(4,9-6,5)

3,9
(2,8-4,4)

6,1
(5,3-7,0)

3,9
(2,8-4,5)

Log Rank
p-değeri*

Tedavi
başarısızlığına
kadar geçen süre (ay)
(GA % 95)

4,5
(3,9-4,9)

2,7 (2,1-
2,9)

4,7 (4,3-
5,6)

2,7
(2,2-3,1)

Log Rank
p-değeri*

Genel yanıt
oranı**

(GA %95)

% 41,3
(34,8-48,1)

%16,7
(12,0-22,2)

%45,5
(37,8-53,4)

%19,6
(13,8-26,6)

Fisher kesin p- değeri*

Kısaltmalar: GA: Güven aralığı
*p-değeri kollar arasında karşılaştırmayı gösterir.

** Pemetrekset/sisplatin kolunda randomize ve tedavi edilmiş (N=225) ve tam takviye almış (N=167)

Tek başına sisplatin koluna (218 hasta) kıyasla Pemetrekset/sisplatin kolunda (212 hasta) Akciğer Kanseri Semptom Ölçeği (Lung Cancer Symptom Scale) kullanılarak, malign plevral mezotelyoma ile ilişkili klinik olarak önemli semptomlarda (ağrı ve dispne) istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme gözlenmiştir. Pulmoner fonksiyon testlerinde de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir.Tedavi kolları arasındaki ayrım, Pemetrekset/sisplatin kolunda akciğer fonksiyonunda iyileşme ve kontrol kolunda ise zaman içinde akciğer fonksiyonunda kötüleşme ile gösterilmiştir.

Yalnız pemetrekset ile tedavi edilen malign mezotelyomalı hastalara ait çok sınırlı veri bulunmaktadır. Pemetrekset 500 mg/m2 dozunda malign plevral mezotelyomalı 64 daha önce kemoterapi almamış hastada tek ajan olarak çalışılmıştır. Tüm cevap oranı % 14,1’dir.

İkinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında, daha önce alınan kemoterapi sonrasında pemetrekset ile dosetakselin karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli faz 3 çalışma sonuçlarında medyan sağkalım süresi pemetrekset ile tedavi edilen hastalarda 8.,3 ay (tedavi denenen popülasyon (ITT) n=283), dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 7.,9 ay (ITT n=288)dır. Önceki kemoterapiler pemetrekset içermemektedir. KHDAK histolojisine göre tedavinin genel sağkalım üzerindeki etkisi ile ilgili bir analiz, baskın olarak skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, dosetaksele karşı pemetreksetin istatistiksel olarak anlamlı düzeyde üstün olduğunu gösterirken (399 hasta, 9,3 aya karşılık, 8,0 ay düzeltilmiş HR = 0,78; %95 GA =0,61-1,00, p=0,047), skuamöz hücreli karsinom histolojisine sahip hastalarda ise dosetaksel lehindedir (172 hasta, 7,4 aya karşılık 6,2 ay, düzeltilmiş HR = 1,56; % 95 GA =1,08-2,26, p=0,018). Histolojik alt gruplar arasında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak önemli hiçbir fark gözlenmemiştir.

Ayrı bir randomize, Faz 3, kontrollü çalışmadan elde edilen sınırlı klinik veriler pemetreksete yönelik etkililik verilerinin (genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım) daha önce dosetaksel ile tedavi edilen hastalar (n = 41) ve daha önce dosetaksel tedavisi almayan hastalar (n = 540) arasında benzer olduğunu göstermektedir.

Tablo 6.KHDAK’inde pemetreksetin dosetaksele karşı etkililiği – ITT popülasyonu

Pemetrekset

Sağ kalım süresi (ay)
▪ Medyan (m)
▪ Medyan için GA % 95
▪ HR
▪ HR için GA % 95
▪ Daha az etkili olmama (non-inferiority) sınırı p-değeri (HR)

(n=283) 8,3
9,4)

0,99
(0,82-1,20) 0,226

(n=288) 7,9 (7,0-(6,3-9,2)

Progresyonsuz sağkalım (ay)
▪ Medyan
▪ HR (GA %95)

(n=283) 2,9

0,97 (0,82-1,16)

(n=288) 2,9

Tedavi başarısızlığına dek geçen süre (TTTF-ay) ▪ Medyan
▪ HR (GA % 95)

(n=283) 2,3

0,84 (0,71-,997)

(n=288) 2,1

Yanıt (n: yanıt için uygun)
▪ Yanıt oranı (%) (GA % 95) ▪ Stabil hastalık (%)

(n=264)
9,1 (5,9-13,2)
45,8

(n=274)
8,8 (5,7-12,8)
46,4

Kısaltmalar: GA=güven aralığı HR=tehlike oranı ITT=tedavi denenen popülasyon n=toplam popülasyon büyüklüğü

Birinci basamak küçük hücreli dışı akciğer kanseri:

Daha önce kemoterapi almamış, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik (Evre IIIb veya IV) KHDAK hastalarında yapılan çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasında pemetrekset artı sisplatin tedavisini gemsitabin artı sisplatin tedavisi ile karşılaştırmış ve pemetrekset artı sisplatinin IIT popülasyonunda (862 hasta) primer sonlanım noktasını karşılayarak genel sağkalım açısından gemsitabin artı sisplatin ile benzer klinik etkinlik gösterdiği belirlenmiştir. Bu çalışmaya alınan tüm hastaların ECOG (The Eastern Cooperative Oncology Group-Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu) performans durumu 0 veya 1’dir.

Primer etkililik analizi, ITT popülasyonuna dayalıdır. Ayrıca ana etkililik sonlanım noktalarının duyarlılık analizleri Protokole Uygun (PQ) popülasyonda değerlendirilmiştir. PQ popülasyonu kullanılarak yapılan etkililik analizleri ITT popülasyonuna yönelik analizlerle tutarlıdır ve Pemetrekset/Sisplatin (AC) etkinliğinin Gemsitabin/Sisplatin (GC)’den az olmadığını desteklemektedir.

Progresyonsuz sağkalım (PES) ve genel yanıt oranı tedavi gruplarında benzer olmuştur: medyan PFS pemetrekset artı sisplatin için 4,8 ay iken gemsitabin artı sisplatin için 5,1 ay (düzeltilmiş HR 1,04; % 95 GA=0,94-1,15), genel yanıt oranı pemetrekset artı sisplatin için %30,6 (% 95 GA 27,3- 33,9) iken gemsitabin artı sisplatin için % 28,2’dir (% 95 GA=25,0-31,4). PFS verileri bağımsız bir değerlendirme ile kısmen doğrulanmıştır (1.725 hastadan 400’ü değerlendirme için rastgele seçilmiştir).

KHDAK histolojisinin genel sağkalım üzerindeki etkisi ile ilgili analiz histolojiye göre klinik olarak farklılıklar göstermektedir, bakınız aşağıdaki tablo.

Tablo 7. KHDAK’nin Birinci Basamak Tedavisinde Pemetrekset + Sisplatin ile Gemsitabin + Sisplatinin Etkililiklerinin Karşılaştırması –IIT Popülasyonu ve Histolojik Alt Gruplar

IIT Popülasyon ve Histolojik Alt
Gruplar

Ay Olarak Medyan Genel Sağkalım (GA %95)

Düzeltilmiş
Tehlike Oranı (HR) (GA
%95)

Pemetrekset + Sisplatin

Gemsitabin + Sisplatin

IIT Popülasyon (N=1725)

10,3
(9,8-11,2)

10,3
(9,6-10,9)

0,94a
(0,84-1,05)

Adenokarsinom (N=847)

12,6
(10,7-13,6)

0,84
(0,71-0,99)

Büyük Hücreli (N=153)

10,4
(8,6- 14,1)

6,7
(5,5- 9,0)

0,67
(0,48-0,96)

Diğer (N=252)

8,6
(6,8- 10,2)

9,2
(8,1- 10,6)

1,08
(0,81-1,45)

Skuamöz Hücreli (N=473)

9,4
(8,4- 10,2)

10,8
(9,5- 12,1)

1,23
(1,00-1,51)

Kısaltmalar: GA = Güven aralığı; ITT = tedavi denenen popülasyon; N = Toplam popülasyon büyüklüğü aHR oranı için tüm güven aralığı 1,17645’den daha az etkili olmama sınırının oldukça
altında olacak şekilde, daha az etkili olmama sınırı için istatistiksel olarak anlamlılık
vardır. (p<0,0001)

Histolojiye Göre Genel Sağkalım İçin Kaplan Meier Eğrileri
Adenokarsinom Büyük hücreli karsinom

Sağkalım süresi (ay)

Sağkalım süresi (ay)

Histoloji alt gruplarında pemetrekset artı sisplatinin güvenlilik profilinde klinik olarak ilişkili bir farklılık gözlenmemiştir.

Pemetrekset artı sisplatin ile tedavi edilen hastalarda daha az transfüzyon (%28,9’a karşılık %16,4, p <0,001), eritrosit transfüzyonu (%27,3’e karşılık %16,1, p<0,001) ve trombosit trasfüzyonu (% 4,5’e karşılık %1,8, p=0,002) gerekmiştir. Ayrıca bu hastalara daha az eritropoietin/darbopoietin (%18,1’e karşılık % 10,4, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (% 6,1’e karşılık %3,1, p=0,004) ve demir preperatı (% 7,0’a karşılık %4,3, p=0,021) verilmesi gerekmiştir.

KHDAK, idame tedavisi:

JMEN
Gemsitabin, paklitaksel veya dosetaksel ile kombine sisplatin veya karboplatin içeren birinci basamak 4 kür ikili tedaviden sonra progrese olmayan lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV) KHDAK hastalarında pemetrekset artı en iyi destekleyici bakım (BSC) (n=441) ile plasebo artı BSC (n=222) idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (JMEN). pemetrekset içeren birinci basamak ikili tedavi çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmaya dahil edilen tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1’dir. Hastalar, hastalık ilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar ölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset ile medyan 5 kür, plasebo ile medyan 3,5 kür idame tedavisi görmüştür. Toplam 213 hasta (%48,3) ≥ 6 kür, toplam 103 hasta (%23,4) ≥ 10 kür pemetrekset tedavisini tamamlamıştır.

Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=581, bağımsız olarak incelenen popülasyon; sırasıyla medyan 4,0 ay ve 2,0 ay) (HR=0,60, % 95 CI=0,49-0,73, p < 0,00001). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesi bulgularını doğrulamıştır. Genel popülasyon için medyan OS (Overall Survival-Genel Sağkalım) (n=663), pemetrekset kolunda 13,4 ay ve plasebo kolunda 10,6 ay olmuştur;

HR=0,79 (%95 GA=0,65-0,95, p=0,01192).

Diğer pemetrekset çalışmalarıyla tutarlı bir şekilde, JMEN’de de KHDAK histolojisine göre etkililik farkı gözlenmiştir. Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında (n=430, bağımsız olarak incelenen popülasyon) medyan PFS, pemetrekset kolu için 4,4 ay ve plasebo kolu için 1,8 ay olmuştur; HR=0,47 (% 95 GA=0,37-0,60, p=0,00001). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında medyan OS (n=481) pemetrekset kolu için 15,5 ay ve plasebo kolu için 10,3 ay olmuştur; HR=0,70 (%95 GA=0,56-0,88, p=0,002). Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında, indüksiyon fazı dahil medyan OS, pemetrekset kolu için 18,6 ay ve plasebo kolu için 13,6 ay olmuştur; HR=0,71 (% 95 GA=0,56-0,88, p=0,002).

Skuamöz hücre histolojisi olan hastalardaki PFS ve OS sonuçları pemetrekset için plaseboya göre herhangi bir avantaj göstermemiştir.

Histoloji alt gruplarında pemetreksetin güvenlilik profili açısından klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.

JMEN: Ağırlıklı olarak skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre pemetrekset ile progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım için Kaplan Meier grafikleri:

PARAMOUNT

Birinci basamak 4 kür pemetrekset/sisplatin ikili tedavisinden sonra progrese olmayan skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki lokal ileri (Evre IIIB) veya metastatik (Evre IV) KHDAK hastalarında pemetrekset artı BSC (n=359) ve plasebo artı BSC (n=180) idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini karşılaştıran çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmadır (PARAMOUNT). Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonu ile tedavi edilen 939 hastadan 539’u pemetrekset veya plasebo ile idame tedavisine randomize edilmiştir. Randomize edilen hastaların % 44,9’u pemetrekset artı sisplatin indüksiyonuna tam/kısmi yanıt verirken %51,9’u stabil hastalık yanıtı vermiştir. İdame tedavisine randomize edilen hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1’dir. Pemetrekset artı sisplatin indüksiyon tedavisinin başlangıcından idame tedavisinin başlangıcına kadar geçen medyan süre hem pemetrekset hem de plasebo kolunda 2,96 ay olmuştur. Randomize edilen hastalar, hastalık ilerleyene kadar idame tedavisi almıştır. Etkililik ve güvenlilik randomizasyon tarihinden birinci basamak (indüksiyon) tedavi tamamlanana kadar

ölçülmüştür. Hastalar, pemetrekset ve plasebo kolunda medyan 4 kür boyunca idame tedavisi görmüştür. Toplam 169 hasta (% 47,1) pemetrekset ile ≥ 6 kür idame tedavisini tamamlamıştır, bu da pemetrekset için en az toplam 10 kürdür.

Çalışma primer sonlanım noktasını karşılamış ve pemetrekset kolunda plasebo koluna göre PFS açısından istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme göstermiştir (n=472, bağımsız olarak incelenen popülasyon; sırasıyla medyan 3,9 ay ve 2,6 ay) (HR=0,64, % 95 GA=0,51-0,81, p=0,0002). Hasta taramalarının bağımsız incelemesi araştırmacının PFS değerlendirmesi bulgularını doğrulamıştır. Randomize edilen hastalarda, pemetrekset artı sisplatin birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında ölçülen, araştırmacı tarafından değerlendirilen medyan PFS, pemetrekset kolu için 6,9 ay ve plasebo kolu için 5,6 ay olmuştur (HR=0,59 % 95 GA=0,47-0,74).

Pemetrekset artı sisplatin indüksiyonunun ardından (4 kür), pemetrekset ile tedavi, OS açısından plaseboya göre istatistiksel olarak üstün olmuştur (medyan 13,9 ay ve 11,0 ay, HR=0,78, % 95 GA=0,64-0,96, p=0,0195). Bu son sağkalım analizi sırasında, pemetrekset kolundaki hastaların % 28,7’si hayattadır veya takip edilememiştir, bu oran plasebo kolunda % 21,7 olmuştur. pemetreksetin rölatif tedavi etkisi, alt gruplar arasında (hastalık evresi, indüksiyon yanıtı, ECOG PS, sigara içme durumu, cinsiyet, histoloji ve yaş dahil) tutarlı olup, ayarlanmamış OS ve PFS analizlerinde gözlenenlere benzer olmuştur. Pemetrekset grubundaki hastalarda 1 yıllık ve 2 yıllık sağkalım oranları sırasıyla % 58 ve % 32 olup, plasebo grubunda bu oranlar sırasıyla % 45 ve % 21 olmuştur. Pemetrekset artı sisplatin birinci basamak indüksiyon tedavisinin başlangıcında, hastalardaki medyan OS, Pemetrekset kolu için 16,9 ay ve plasebo kolu için 14,0 ay olmuştur (HR=0,78 % 95 GA=0,64-0,96). Çalışma sonrası tedavi gören hasta yüzdesi pemetrekset için % 64,3 ve plasebo için % 71,7’dir.

PARAMOUNT: Skuamöz hücre histolojisi olanlar dışındaki KHDAK hastalarında plaseboya göre devam pemetrekset idamesi için PFS ve OS Kaplan Meier grafiği (randomizasyondan itibaren ölçülen)

Pemetrekset idame tedavisinin JMEN ve PARAMOUNT çalışmalarında elde edilen güvenlilik profilleri benzerdir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, çeşitli solid tümörü bulunan 426 kanser hastasında tek ajan olarak 0,2-838 mg/m2 arası dozlarda, 10 dakikalık infüzyon sonrası değerlendirilmiştir. Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Dağılım:

Pemetreksetin kararlılık durumundaki dağılım hacmi 9 L/m2’dir. In vitro çalışmalar, pemetreksetin yaklaşık % 81 oranında plazma proteinlerine bağlandığını göstermiştir. Değişik evrelerdeki böbrek bozuklukları bu bağlanmayı anlamlı şekilde etkilememiştir.

Biyotransformasyon:

Pemetrekset sınırlı hepatik metabolizmaya maruz kalır.

Eliminasyon:

Pemetrekset esas olarak idrar ile atılmakta olup, uygulamayı takiben 24 saat içinde uygulanan dozun % 70 ile % 90 kadarı idrarda değişmemiş halde saptanmaktadır. In vitro çalışmalar pemetreksetin organik anyon taşıyıcısı olan OAT3 tarafından aktif olarak sekrete edildiğini göstermektedir. Pemetreksetin toplam sistemik klerensi 91,8 ml/dak ve normal böbrek fonksiyonlarına (kreatinin klerensi 90 ml/dak) sahip olan hastalarda plazmadan atılım yarılanma ömrü 3,5 saattir. Klerensteki hastalar arası değişkenlik % 19,3 ile orta düzeydedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Pemetreksetin toplam eğri altı alanı (EAA) ve doruk plazma konsantrasyonu dozla doğru orantılı olarak artar. Pemetreksetin farmakokinetiği, tekrarlayan tedavi kürleri boyunca değişmemektedir.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkiler

Pemetreksetin farmakokinetik özellikleri, eş zamanlı uygulanan sisplatinden etkilenmemektedir. Oral folik asit ve intramüsküler B12 vitamini takviyesi pemetrekset farmakokinetiğini etkilememektedir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Gebe farelere pemetrekset uygulanması, fötal yaşama kabiliyetinde düşüş, fötal ağırlıkta azalma, bazı iskelet yapılarının kemikleşmesinde tamamlanamama ve yarık damak oluşmasıyla sonuçlanmıştır.

Erkek farelere pemetrekset uygulanması, fertilite oranında azalma ve testiküler atrofi ile karakterize olan üreme toksisitesiyle sonuçlanmıştır. 9 ay boyunca intravenöz bolus enjeksiyonu yapılan av köpeklerinde gerçekleştirilen bir çalışmada testiküler bulgular (seminifer epitelyumun dejenerasyonu/nekrozu) gözlenmiştir. Bu bulgular, pemetreksetin erkek fertilitesini azaltabileceğini/erkek fertilitesine zarar verebileceğini göstermektedir. Dişi fertilitesi araştırılmamıştır.

Çin hamsteri over hücrelerinde yapılan in vitro kromozom anormallik testinde ya da Ames testinde pemetreksetin mutajenik bir etkisi gözlenmemiştir. Farelerde in vivo mikronükleus testinde pemetreksetin klastojenik olduğu gösterilmiştir.

Pemetreksetin karsinojenik potansiyelini değerlendiren çalışma yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Mannitol
Hidroklorik asit
Sodyum hidroksit

6.2 Geçimsizlikler

Pemetrekset, laktatlı Ringer enjeksiyonu ve Ringer enjeksiyonu dahil kalsiyum içeren tüm seyrelticiler ile fiziksel olarak geçimsizdir. Pemetreksetin diğer ilaçlar ve seyrelticiler ile diğer geçimlilik çalışmaları olmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3 Raf ömrü
Açılmamış flakon:
24 ay

Sulandırılmış infüzyon çözeltileri:
Tarif edildiği şekilde sulandırılan PEMTREX infüzyon çözeltileri antibakteriyel koruyucu içermemektedir. Pemetrekset infüzyon çözeltilerinin kullanım sırasındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi buzdolabında 24 saattir. Mikrobiyolojik açıdan ürün hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen kullanılmazsa, kullanmadan önceki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve 2 °C – 8 °C arasında 24 saatten fazla olmamalıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
Açılmamış flakon:
Bu tıbbi ürünün saklanması için özel bir gereklilik yoktur.

Sulandırılmış infüzyon çözeltileri:
Sulandırılmış tıbbi ürünlerin saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

PEMTREX, 1 adet 10 ml’lik flakon içeren karton kutularda sunulmaktadır.

100 mg pemetrekset içeren 10 ml’lik Tip I renksiz cam flakonun ağzı gri renkte teflon kaplamalı liyofilize tıpa ve flipofflu alüminyum kapak ile kapatılmıştır.

Tüm dozaj formları pazarlanmamış olabilir.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’’ ve ‘‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’’ne uygun olarak imha edilmelidir.

1. Pemetreksetin intravenöz infüzyon uygulaması için sulandırılması ve daha fazla seyreltilmesi sırasında uygun aseptik teknikleri kullanınız.

2. Gerekli olan doz ve PEMTREX flakon sayısını hesaplayınız. Her flakon, etikette belirtilen miktarın rahatça çekilebilmesi için bir miktar fazla pemetrekset içermektedir.

3. 10 ml’lik flakon 4,2 ml 9 mg/ml (% 0,9’luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile sulandırılarak 25 mg/ml pemetrekset içeren bir çözelti elde edilir. Toz tamamen çözünene kadar flakonları hafifçe çeviriniz. Son çözelti berrak ve ürün kalitesi üzerinde olumsuz etkisi olmaksızın renksiz-sarı veya yeşil-sarı arasında renklidir. Hazırlanmış çözeltinin pH’ı 6,6-7,8 arasındadır. Daha fazla seyreltme gereklidir.

4. Hazırlanan pemetrekset çözeltisinin uygun hacmi, 9 mg/ml (% 0,9’luk) koruyucusuz sodyum klorür enjeksiyonluk çözeltisi ile 100 ml’ye seyreltilmelidir ve 10 dakika süreyle intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

5. Yukarıda tarif edildiği şekilde hazırlanan pemetrekset infüzyon çözeltileri, polivinil klorür ve poliolefin kaplı uygulama setleri ve infüzyon torbaları ile uyumludur.

6. Parenteral ilaç ürünleri uygulamadan önce partikül içeriği ve renk bozuklukları açısından görsel olarak kontrol edilmelidir. Eğer partikül içeriği madde gözlenirse, uygulanmamalıdır.

7. Pemetrekset çözeltileri tek kullanım içindir. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği” ve ‘‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve uygulama önlemleri: Diğer potansiyel olarak toksik antikanser ajanlarda olduğu gibi, pemetrekset infüzyon çözeltilerinin hazırlanması ve kullanımında dikkatli olunmalıdır. Eldiven kullanılması önerilir. Eğer pemetrekset çözeltisi cilt ile temas ederse, cilt hemen sabun ve suyla iyice yıkanmalıdır. Eğer pemetrekset çözeltisi mukoz membranlar ile temas ederse su püskürtülerek iyice yıkanmalıdır. Pemetrekset, vezikan bir madde değildir. Pemetreksetin ekstravazasyonu için spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Pemetrekset ekstravazasyonu için bildirilen birkaç vaka, araştırıcı tarafından ciddi olarak değerlendirilmemiştir. Ekstravazasyon için diğer non-vezikanlarda olduğu gibi yerel standart pratikler uygulanmalıdır.

7. RUHSAT SAHİBİ

KOÇAK FARMA İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

Mahmutbey Mah. 2477. Sok. No:23

Bağcılar / İSTANBUL

Tel. : 0212 410 39 50

Faks. : 0212 447 61 65

8. RUHSAT/İZİN NUMARASI(LARI)

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 24.03.2011
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ


Paylaşmak için Bağlantılar:

Bir yanıt yazın