PALVEON 50 MG/0,5 ML IM ENJEKSIYONLUK UZATILMIS SALIMLI SUSPANSIYON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
PALVEON 50 mg/0.5 mL IM enjeksiyonluk uzatılmış salımlı süspansiyon Steril

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her kullanıma hazır dolu enjektörün 0,50 ml’sinde;
Paliperidon palmitat 78 mg (50 mg paliperidona eşdeğer)

Yardımcı maddeler:
Her 1 ml’de;
Susuz disodyum hidrojen fosfat: 5 mg
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat: 2,4 mg
Sodyum hidroksit: yeteri miktarda (pH 7 için)

Diğer yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Kullanıma hazır enjektör içinde uzatılmış salımlı süspansiyon Beyaz – beyazımsı renkte süspansiyon.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
PALVEON şizofreni tedavisi ve şizofreni semptomlarının tekrarının önlenmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji:
PALVEON’un önerilen başlangıç dozu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılması amacıyla tedavinin birinci gününde 150 mg ve bir hafta sonra (8. gün) 100 mg’dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır) (Bkz. Bölüm 5.2). Üçüncü doz, ikinci başlangıç dozdan bir ay sonra uygulanmalıdır. Önerilen aylık idame dozu 75 mg’dır. Önerilen 25 mg ila 150 mg’lık doz

1

aralığında hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre bazı hastalar daha düşük ya da daha yüksek dozlardan yarar görebilir. İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:
İdame dozunun ayarlanması ayda bir yapılabilir. PALVEON’un uzatılmış salım özelliği doz ayarlaması yaparken göz önüne alınmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2); çünkü idame dozlarının tam etkisi birkaç ay ortaya çıkmayabilir.

Uygulama şekli:

PALVEON,

yoldan

uygulanmamalıdır. Deltoid veya gluteal kas içine yavaş ve derin olarak enjekte edilmelidir. Her enjeksiyon bir sağlık uzmanı tarafından uygulanmalıdır. Uygulama tek bir enjeksiyon şeklinde yapılmalıdır. Doz, ayrı enjeksiyonlar şeklinde uygulanmamalıdır.

1. gün ve 8. gün başlangıç dozu hızla terapotik konsantrasyona ulaşmak amacıyla deltoid kas içine uygulanmalıdır. (Bkz. Bölüm 5.2). İkinci dozu takiben aylık idame dozları deltoid veya gluteal kas içine uygulanabilir. Enjeksiyon yerinde ağrı durumunda enjeksiyon yerindeki rahatsızlık iyi tolere edilemiyorsa gluteal kasından deltoid kasına (veya tam tersi) geçiş düşünülebilir. (Bkz. Bölüm 4.8). Ayrıca sağ ve sol taraf arasında alternatif değişim de tavsiye edilir.

PALVEON kullanımı ve kullanım yönergeleri için Kullanma Talimatına bakınız.

PALVEON’un deltoid kas içine uygulanması için önerilen iğne boyutu hastanın vücut ağırlığı ile belirlenir. 90 kg veya daha ağır olan hastalarda (11/2 inch 22 G (38,1 mm x 0,72 mm)) güvenlik iğnesi önerilir. 90 kg’dan hafif olan hastalarda (1 inch 23 G (25,4 mm x 0,64 mm)) güvenlik iğnesi önerilir. Deltoid enjeksiyonlar iki deltoid kas arasında değiştirilmelidir.

PALVEON’un gluteal kas içine uygulanması için önerilen iğne (11/2 inch 22 G (38,1 mm x 0.72.mm)) güvenlik iğnesidir. Uygulama gluteal bölgenin üst dış kadranı içine yapılmalıdır. Gluteal enjeksiyonlar, iki gluteal kas arasında değiştirilmelidir.

2

Atlanan dozlar
Dozların atlanmasının önlenmesi: PALVEON’un ikinci başlangıç dozunun ilk dozdan bir hafta sonra verilmesi önerilir. Doz atlanmasını önlemek için ikinci doz, bir haftalık (8. gün) zaman noktasından dört gün önce veya sonra verilebilir. Benzer şekilde, başlangıç rejiminden sonraüçüncü enjeksiyonun ve sonraki enjeksiyonların ayda bir verilmesi önerilir. Aylık dozun atlanmaması için enjeksiyon, aylık zaman noktasından yedi gün önce veya sonra verilebilir.İkinci PALVEON enjeksiyonu için hedef tarih (gün 8 ± 4 gün) atlanırsa, önerilen yeniden başlangıç zamanı hastaya ilk enjeksiyonun uygulanmasından itibaren geçen süreye bağlıdır.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra <4 hafta): İlk enjeksiyondan sonra 4 haftadan daha kısa bir süre geçmişse, deltoid kas içine mümkün olan en kısa sürede 100 mg’lık ikinci enjeksiyon uygulanmalıdır. 75 mg’lık üçüncü PALVEON enjeksiyonu, ilk enjeksiyondan 5 hafta sonra deltoid ya da gluteal kas içine uygulanmalıdır (ikinci enjeksiyonun zamanlamasından bağımsız olarak). Daha sonra hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusu takip edilmelidir.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra 4-7 hafta): İlk PALVEON enjeksiyonundan sonra 4 ila 7 haftalık bir süre geçmişse, doz uygulamasına aşağıdaki şekilde 100 mg’lık iki enjeksiyonla devam edilmelidir:
1. Mümkün olan en kısa sürede deltoid kas içine bir enjeksiyon,
2. Bir hafta sonra bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,
3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan ikinci başlangıç dozu (ilk enjeksiyondan sonra >7 hafta): İlk PALVEON enjeksiyonununüzerinden yedi haftadan daha uzun bir süre geçmişse, doz uygulaması yukarıda “Pozoloji”bölümünde tarif edildiği şekilde başlatılır.

Atlanan aylık idame dozu (1 ay – 6 hafta): Tedaviye başlandıktan sonra PALVEON’un ayda bir enjeksiyon siklusu önerilir. Son enjeksiyondan sonra altı haftadan daha kısa bir süre geçmişse, daha önce stabilize olmuş doz, mümkün olan en erken zamanda uygulanmalı ve bunu takiben ayda bir enjeksiyon yapılmalıdır.

3

Atlanan aylık idame dozu (>6 hafta – 6 ay): Son PALVEON enjeksiyonunun üzerinden altıhaftadan daha uzun bir süre geçmişse öneriler şu şekildedir:
25 mg ila 100 mg arasındaki dozlarla stabilize olan hastalar için:
1. Mümkün olan en kısa sürede hastanın daha önce stabilize olduğu aynı dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,
2. Bir hafta sonra (8. gün) bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon (aynı doz),
3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

150 mg ile stabilize olan hastalar için:
1. Mümkün olan en kısa sürede 100 mg dozda deltoid kas içine bir enjeksiyon,
2. Bir hafta sonra (8. gün) 100 mg dozda bir kez daha deltoid kas içine bir enjeksiyon,
3. Hastanın bireysel tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre 25 mg ila 150 mg aralığındaki deltoid ya da gluteal dozun normal aylık enjeksiyon siklusunun sürdürülmesi.

Atlanan aylık idame dozu (>6 ay): PALVEON’un son enjeksiyonunun üzerinden altı aydan daha uzun bir süre geçmişse, yukarıda PALVEON’un önerilen başlangıç tedavisi için tarif edildiğişekilde doz uygulaması başlatılır.

Oral uzun salımlı paliperidon veya oral risperidondan PALVEON’a geçiş:
PALVEON, yukarıda bölüm 4.2’nin başlangıcında tarif edildiği şekilde başlatılmalıdır.

Paliperidon uzun salımlı tabletlerin farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, PALVEON ile aylık idame tedavisi sırasında kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşabilirler. PALVEON için kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli olan dozlar aşağıda verilmektedir;

4

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli olan paliperidon uzun salımlı tablet ve PALVEON dozları

Daha önceki paliperidon uzun salımlı tablet dozu

PALVEON tedavisi başlanacağı zaman daha önce kullanılan oral paliperidon veya oral risperidon kesilebilir. Bazı hastalar için kademeli kesilmesi faydalıdır. Yüksek paliperidon oral dozlarından (örneğin günde 9-12 mg) PALVEON gluteal enjeksiyonuna geçen bazı hastalarda, geçişten sonraki ilk 6 ay içinde düşük plazma maruziyeti gözlenebilir. Bu nedenle alternatif olarak ilk 6 ay deltoid alanına enjeksiyon uygulanması düşünülebilir.

Uzun etkili enjektabl risperidondan PALVEON’a geçiş:
Stabil hastalar uzun etkili enjektabl antipsikotik ilaçlardan PALVEON’a geçerken, PALVEON tedavisi bir sonraki programlanmış enjeksiyon zamanında başlatılmalıdır. PALVEON bundan sonra ayda bir aralıklarla devam edilmelidir. Yukarıda Bölüm 4.2’nin başlangıcında tarif edilen bir haftalık doz uygulaması başlatma rejimi gerekli değildir.

Uzun etkili enjektabl risperidon intramüsküler enjeksiyon için uzatılmış salımlı süspansiyonun farklı dozlarında daha önce stabilize olmuş hastalar, ayda bir verilen dozlarla aşağıda tarif edildiğişekilde PALVEON ile idame tedavisi sırasında benzer paliperidon kararlı durum maruziyetine ulaşabilirler:

Kararlı durumda benzer paliperidon maruziyetine ulaşmak için gerekli uzun etkili enjektabl risperidon ve PALVEON dozları

Daha önceki uzun etkili enjektabl risperidon dozu

5

Önceki antipsikotik ilaçların sonlandırılması, doğru reçeteleme bilgileri ile uyumlu olarak yapılmalıdır. PALVEON kullanımı sonlandırılacaksa, uzatılmış salım özelliği göz önüne alınmalıdır. Diğer antipsikotik ilaçların kullanımında önerildiği gibi devam eden ekstrapiramidal semptomlar (EPS) için ilaç gereksinimi periyodik olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
• PALVEON, böbrek yetmezliği olan hastalarda sistematik olarak incelenmemiştir (Bkz.

Bölüm 5.2). Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥50 – <80 ml/dak.), PALVEON’un önerilen başlangıç dozu, tedavinin birinci gününde 100 mg ve bir hafta sonra 75 mg’dır (her ikisi de deltoid kas içine uygulanır). Hastanın tolerabilitesine ve/veya etkililiğe göre önerilen aylık idame dozu 25 mg ila 100 mg aralığında 50 mg’dır.• Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) PALVEON önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:
• Oral paliperidon ile yapılan çalışmaya göre hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda, doz ayarlaması gerekli değildir.

• Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir. Bu hastalarda dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
PALVEON’un çocuklarda ve 18 yaşın altındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir. Herhangi bir veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:
PALVEON’un etkililiği ve güvenililiği 65 yaş üstü hastalarda incelenmemiştir.

Genel olarak, böbrek fonksiyonu normal olan yaşlı hastalarda, PALVEON’un önerilen dozu, böbrek fonksiyonu normal olan genç erişkin hastalarda önerilen dozla aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonları azalabileceğinden, böbrek fonksiyonunun durumuna göre doz ayarlamasıgerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).

6

Diğer
PALVEON için cinsiyet, ırk veya sigara kullanımına bağlı olarak doz ayarlaması yapılmasıönerilmez (Gebe kadınlar ve emziren anneler için Bkz. Bölüm 4.6).

4.3. Kontrendikasyonlar
Paliperidon palmitat veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

Paliperidon, risperidonun aktif bir metaboliti olduğu için PALVEON risperidona karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı olan hastalarda kullanımı
PALVEON akut ajitasyon veya ciddi psikotik rahatsızlığı yönetmek için acil semptom kontrolüsağlanana kadar kullanılmamalıdır.

QT Aralığı
Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzama öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanılacağı durumlarda, PALVEON reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik malign sendrom
Hipertermi, kas rijiditesi, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan nöroleptik malign sendrom’un (NMS), paliperidon ile oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyoliz) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS işaret eden bulgu ve semptomlar gelişirse, paliperidon kesilmelidir.

Tardif Diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar
Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve semptomları ortaya çıkarsa, PALVEON da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi değerlendirilmelidir.

7

Psikostimulanlarla (örneğin metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatli olunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm. 4.5)

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz
PALVEON’la lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrasıizlemde agranülositoz çok nadiren (<1/10.000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmişlökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortada başka nedensel faktörler yokken WBC’de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtide PALVEON kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkmasıhalinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1 X 109/L) PALVEON kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takip ettirmelidir.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları
Daha önceden oral risperidon veya oral paliperidon ile tolere edilmiş hastalardaki anafilaktik reaksiyonlar pazarlama sonrası deneyim süresince nadiren rapor edilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.1 ve 4.8).

Eğer anafilaktik reaksiyon meydana gelirse, PALVEON kullanımı kesilir, klinik olarak uygunşekilde genel destekleyici önlemler başlatılır ve belirti ve semptomlar kayboluncaya dek hasta izlenir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus
Hiperglisemi, diabetes mellitus ve diabetik koma ve ketoasidoz dahil olmak üzere önceden var olan diyabetin kötüleşmesi paliperidon tedavisi sırasında bildirilmiştir. Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. PALVEON ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlik gibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

8

Prolaktine bağlı tümörü olan hastalarda kullanım
Doku kültürü çalışmaları meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotik kullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Paliperidon prolaktine bağlı önceden var olan tümörü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Kilo alma
PALVEON kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Kilo düzenli olarak izlenmelidir.

Ortostatik hipotansiyon
Paliperidon, alfa-blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet (INVEGA 3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8’ine karşılık oral paliperidon ile tedavi edilen deneklerin %2,5’inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. PALVEON, bilinen kardiyovasküler hastalığıolan hastalarda (örn.; kalp yetmezliği, miyokart infarktüsü veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn.; dehidratasyon ve hipovolemi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler
PALVEON, nöbet öyküsü olan hastalarda veya nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren diğer koşulların bulunduğu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Böbrek yetmezliği
Paliperidonun plazma konsantrasyonu, böbrek yetmezliği olan hastalarda artmıştır ve bu nedenle hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir. Orta derece veya ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <50 ml/dak.) PALVEON önerilmez (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği
Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C) herhangi bir veri mevcut değildir. Paliperidon, bu tür hastalarda kullanılıyorsa dikkatli olunması önerilir.

Demansı olan yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

9

PALVEON demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. İnme için risk farktörlü demansı olan yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Aşağıda değinilen risperidon tecrübesi paliperidon için de düşünülebilir.

– Genel mortalite
17 kontrollü klinik çalışmanın meta-analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen ve demansı olan yaşlı hastalarda, mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda, plasebo için % 3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

– Serebrovasküler advers olaylar
Randomize plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazıatipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda serebrovasküler advers olaylarda yaklaşık 3 kat artmış risk görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizması bilinmemektedir.

– Venöz tromboembolik olay
Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE için tüm olasırisk faktörleri, PALVEON ile tedaviden önce ve tedavi süresince tanımlanmalı ve koruyucuönlemler alınmalıdır.

– Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans
Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demanslı hastalara PALVEON da dahil olmak üzere antipsikotik ilaçlar reçete edilirken doktorlar yarar risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte Nöroleptik Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilite olabilir.

– Priapizm
Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olan paliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 4 saat içinde düzelmemesi durumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

10

– Vücut ısısının kontrolü
Vücudun iç vücut ısısını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır. Aşırıegzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlıuygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi iç vücut ısısında yükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara PALVEON reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

– Antiemetik etki
Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda, antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veya belli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

– Uyku apnesi sendromu
PALVEON kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda PALVEON kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

– Uygulama
PALVEON’un kan damarı içine kaza ile enjekte edilmesinin önlenmesi için dikkatli olunmalıdır.

– Intraoperatif Floppy Iris Sendrom
PALVEON gibi alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8) IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları, ameliyat öncesinde hastanın alfa1 adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veya önceden kullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahi öncesinde, alfa1 adrenerjik blokör tedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurma riskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

PALVEON her ml’sinde 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”. Sodyuma bağlı herhangi bir etki gözlenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
PALVEON’un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı diğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederken dikkatli olunması önerilir. Bu liste gösterge niteliğindedir ve ayrıntılı değildir.

11

PALVEON’un diğer ilaçları etkileme potansiyeli
Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), PALVEON diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler, opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır.

Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), PALVEON bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI), tramadol, meflokin, vb.).

Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmışsalımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarak uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir.

PALVEON ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Diğer ilaçların PALVEON’u etkileme potansiyelleri
In vitro çalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4’ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığını gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkin in vitro veya in vivo bulgular yoktur.

Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir.

Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAA değerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp’nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renal klerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanmasıesnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYP

12

metabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepin kullanımına başlandığında PALVEON dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımı kesildiğinde PALVEON dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır.

12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg’lık tablet) eşzamanlı olarak uygulanmasımuhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cmaks ve EAA’sında

yaklaşık

klerenste

etki

divalproeks sodyum

tabletler

PALVEON’un

intramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Bu etkileşim PALVEON ile çalışılmamıştır.

PALVEON’un risperidon veya oral paliperidon ile birlikte kullanımı
Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, PALVEON ile risperidon veya oral paliperidon uzun süre için eş zamanlı kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır. PALVEON’un diğer antipsikotikler ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik bilgileri sınırlıdır.

PALVEON’un psikostimülanlarla birlikte kullanımı
Psikostimülanların (örn., Metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
PALVEON’un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli bilgi mevcut değildir.

13

PALVEON’un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi
İntramüsküler enjekte edilen paliperidon palmitat veya oral uygulanan paliperidon hayvançalışmalarında teratojen bulunmamıştır ama diğer üreme toksisitesi türleri görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuvar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir. PALVEON, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
Paliperidon terapötik dozda emziren kadınlara uygulandığı takdirde anne sütüne geçtiği için bebeküzerine etkileri muhtemeldir.

PALVEON emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Non-klinik çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir. Fakat üreme toksitesinin diğer tipleri görülmüştür (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Paliperidonun sedasyon, somnolans, senkop ve bulanık görme gibi potansiyel görsel ve sinir sistemi üzerindeki etkilerinden dolayı araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta derecede etkiye sahiptir. (Bkz. Bölüm 4.8) Bu nedenle hastalar, PALVEON’a karşıbireysel duyarlılıkları bilinene kadar araç veya makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdır.

14

4.8. İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (ADR’ler) insomnia, başağrısı, anksiyete, kilo alımı, enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, parkinson, ajitasyon, somnolans/ sedasyon, akatizi, bulantı, konstipasyon, sersemlik, kas iskelet sistemi ağrıları, tremor, abdominal ağrı, yorgunluk, distoni, kusma, üstsolunum yolu enfeksiyonu, diyare ve taşikardidir. Bu advers ilaç reaksiyonları arasından akatizi ve sedasyon/ somnolans dozla ilişkili olarak ortaya çıkmaktadır.

Aşağıda verilen tüm ADR’ler klinik çalışmalarda paliperidon palmitat ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ile <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ile <1/100); seyrek (≥1/10,000 ile <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers İlaç Reaksiyonları

Sıklık

Çok
yaygın

Yaygın

Seyrek

Üst solunum yolu
enfeksiyonu, idrar yolu
enfeksiyonu, grip

Göz
enfeksiyonu,

akarodermatit,

deri altı apsesi

Nötropeni,
eozinofil sayısında artma

Hiperprolakti nemib

Uygunsuz
antidiüretik
hormon
salgılama,
idrarda glukoz bulunması

15

İnsomniae

Hiperglisemi, kilo alımı, kilo kaybı, iştah
kaybı

Ajitasyon, depresyon, anksiyete

Distonic,
parkinsonizm c, akatizic,
diskinezic,
tremor,
sersemlik,
somnolans/
sedasyon, başağrısı

Nöroleptik malign sendrom, serebral iskemi, uyaranlara yanıt vermeme,
bilinç kaybı,
deprese bilinç
düzeyi,
konvülsiyone,
denge bozukluğu, anormal
koordinasyon

Glokom, göz
hareket
bozukluğu, göz
kayması, fotofobi, göz yaşarmasında artma, oküler
hiperemi

Intraoperatif gevşek

(floppy ) iris sendromu

16

Taşikardi

Atriyal
fibrilasyon, sinüs aritmi

Hipertansiyon

Venöz tromboz, kızarma

Öksürük,
burun
tıkanıklığı

Uyku apnesi
sendromu,
pulmoner
tıkanıklık, raller

Abdominal
ağrı, kusma,
bulantı,
konstipasyon, diyare,
dispepsi, diş
ağrısı

Pankreatit, şişmişdil, fekal
enkontinans,
fekalom, dudak
iltihabı

Transaminaz artışı

İlaç döküntüsü,-hiperkeratozis, kepek

Kas-iskelet
ağrısı, sırt
ağrısı, artralji

Rabdomiyoliz, eklem şişliği,

17

İdrar
retansiyonu

Meme
rahatsızlığı,
meme
dolgunluğu, meme
büyümesi,
vajinal akıntı

Yüksek ateş, asteni,
yorgunluk,
enjeksiyon
bölgesinde
reaksiyon

Hipotermi,
titreme,
susuzluk, ilaç
yoksunluk
sendromu,
enjeksiyon
yerinde apse,
enjeksiyon
bölgesinde
selülit,
enjeksiyon
bölgesinde kist, enjeksiyon
bölgesinde
hematom

aAdvers reaksiyonların paliperidon palmitat klinik çalışmalarında gözlenmemesi sebebiyle bu reaksiyonların sıklığı ‘’bilinmiyor’’ şeklinde belirtiliyor. Bu advers reaksiyonlar ya spontane pazarlama sonrası raporlardan kaynaklanıyor ve sıklığı belirlenemedi, ya da risperidon (herhangi bir formülasyon) veya oral paliperidon klinik deney verilerinden ve/veya pazarlama sonrasıraporlardan kaynaklanıyor.

b Aşağıda ‘Hiperprolaktinemi’ bakınız.

cAşağıda ‘Ekstrapiramidal semptomlar’ bakınız.

18

dPlasebo-kontrollü çalışmalarda, PALVEON ile tedavi edilen kişilerde diyabet, plasebo grubunda %0,39 oran ile karşılaştırılırsa % 0,32 oranında bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalardan elde edilen toplam insidans paliperidon palmitat ile tedavi edilen kişilerde %0,65 olmuştur.

eİnsomnia: Uykuyu başlatma, sürdürme güçlüğü, konvülziyon: grand mal konvülziyon;
Ödem: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem. Adet bozukluğu: adet gecikmesi, düzensiz adet, oligomenore
Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler:
Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Seçilen advers etkilerin açıklanması
Anafilaktik reaksiyon
Nadiren, PALVEON ile enjeksiyondan sonra anafilaktik reaksiyon vakaları, daha önce oral risperidon veya paliperidonu tolere etmiş hastalarda pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Enjeksiyon yerinde reaksiyonlar
Enjeksiyon bölgesinde en sık bildirilen advers etki ağrıdır. Bu reaksiyonların çoğu hafif ila ortaşiddettedir. PALVEON ile bütün faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarında, enjeksiyon bölgesi ağrısının bireysel algısı zamanla sıklık ve yoğunluğu azaltmayı amaçlayan görsel analog skalada değerlendirmiştir. Deltoid enjeksiyonlar gluteal enjeksiyonlara oranla biraz daha fazla ağrılıolarak algılanmıştır. Diğer enjeksiyon bölgesi reaksiyonları çoğunlukla hafif yoğunluktadır ve enjeksiyon bölgesinde sertleşme (yaygın), kaşıntı (yaygın olmayan) ve nodüller (seyrek) olarak tanımlanmıştır.

Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)
EPS belirtilen semptomların bir arada olduğu toplu analizin sonucudur. Bunlar, parkinsonizm (tükrük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu, bradikinezi, hipokinezi, maskeli yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği, parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kas çekilmesi, koreoatetoz, atetoz ve kas seyirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazmı ve trismus) ve tremordur.

19

Semptomların geniş bir spektrumunun, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmadığına dikkat edilmelidir.

Kilo alma
150 mg’lık başlangıç dozunun kullanıldığı 13 haftalık çalışmada, vücut ağırlığının %7’si ve daha fazla kilo alma kriterini karşılayan bireylerin oranları, PALVEON gruplarında plasebo grubuna göre daha yüksek orandadır. %7 ve daha fazla anormal kilo alımı olan denek oranı, dozla ilişkili bir eğilim göstermiştir ve insidans oranı plasebo grubunda %5 iken; PALVEON 25 mg, 100 mg ve 150 mg gruplarında plasebo ile karşılaştırmalı olarak sırasıyla %6, %8 ve %13 bulunmuştur. Uzun dönemde nüksü önleme çalışmasının 33 haftalık açık etiketli geçiş/idame dönemi esnasında, PALVEON ile tedavi edilen deneklerin %12’si bu kritere uymuştur (çift-kör fazından son noktaya kadar ≥%7 kilo artışı); açık etiketli başlangıca göre ortalama (SD) ağırlık değişikliği +0.7 (4,79) kg olmuştur.

Hiperprolaktinemi
PALVEON alan deneklerde her iki cinsiyette de, serum prolaktin düzeyinde ortalama artışlar gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore, galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin %1’inden azında bildirilmiştir.

Sınıf etkileri
Antipsikotik ilaçların kullanılması sonucunda QT uzaması, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), ani beklenmedik ölüm, kardiyak arrest ve Torsades de pointes görülebilir.

Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

20

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Genellikle, beklenen bulgu ve semptomlar paliperidonun bilinen farmakolojik etkilerinin artmasışeklindedir. Bunlar, uyuşukluk ve sedasyon, taşikardi ve hipotansiyon, QT uzaması ve ekstrapiramidal semptomlardır. Torsade de pointes ve ventriküler fibrilasyon, oral paliperidon ile doz aşımı ayarında rapor edilmiştir. Akut doz aşımı durumunda, birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi gereksinimleri ve iyileşme değerlendirilirken PALVEON’un uzatılmış salım özelliği ve paliperidonun uzun yarılanma ömrü göz önünde tutulmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı, korunmalı ve yeterli oksijenasyon, ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kollapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ilaçlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Ciddi ekstrapiramidal semptomların varlığında antikolinerjik ilaçlar uygulanmalıdır. Hasta iyileşene kadar yakın denetim ve gözlem sürdürülmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13
PALVEON paliperidonun (+)- ve (-)- rasemik karışımını içerir.

Etki mekanizması:
Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2 ve dopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1 adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa-2 adrenerjik reseptörlerin ve H1 histaminerjik reseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)- ve (-)- paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklerden daha az motor fonksiyonları azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotonin antagonizma, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

21

Klinik Etkililik
Şizofreninin akut tedavisi
PALVEON’un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmada değerlendirilmiştir. Buçalışmalarda I PALVEON’un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1., 8. ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64. günde verilmiştir. PALVEON ile akut şizofreni tedavisi sırasında oral antipsikotik takviyesine ihtiyaç olmamıştır. Primer etkinlik bitiş noktası, toplam skorların aşağıda tabloda gösterildiği Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri (PANSS) azalmasıolarak tanımlanır.

PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında 4 etkide kişisel ve sosyal fonksiyonu ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: Faydalı sosyal aktiviteler (iş ve çalışma), kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsız edici ve agresif davranışlar.

PALVEON’un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg’lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deltoid doz) plasebo ile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), PALVEON’un üç dozu da, PANSS toplam puanınıdüzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4 hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi grupları PSP puanı açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir. Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS’de düzelmeyi desteklemektedir ve dördüncügün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25 mg ve 150 mg’lık PALVEON gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir.

Diğer çalışmaların sonuçları PALVEON lehine istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir; 50 mg doz ile yapılan bir çalışma hariç (aşağıdaki tabloya bakınız).

22

Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Toplam Skor – Ana hattan son noktaya değişim- Araştırmalar R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ve R092670-PSY-3007: Primer Etkinlik Analiz

Placebo

25 mg

50 mg

100 mg

150 mg

R092670-PSY-3007* Temel baseline
Temel değişiklik
P-değeri

(placeboya göre)

n=160
86,8
(10,,31)-2,9 (19,26)

——

n=155
86,9 (11,99)-8,0 ( 19,90) 0,034

n=161
86,2 ( 10,77 )-11,6 ( 17,63) < 0, 001

n=160
88,4 ( 11,70 )-13,2 ( 18,48) < 0,001

R092670-PSY-
3003Temel baseline

Temel değişiklik

P-değeri

(placeboya göre)

n=132
92,4 ( 12,55)-4,1 ( 21,01) —–

n=93
89,9 (10,78)

-7,9 ( 18,71)

0,193

n=94
90,1 (11,66)-11,00
(19,06)
0,019

n=30
92,2(11,72)-5,5( 19,78)—–

R092670-PSY-3004 Temel baseline

Temel değişiklik P-değeri

(placeboya göre)

n=125
90,7 (12,22)

-7,0 (20,07)

—–

n=129
90,7 (12,25)-13,6
(21,45)
0.015

n=128
91,2 (12,02)

-13,2 (20,14) 0,017

n=131
90,8(11,70)

-16,1 ( 20,36) <0,001

R092670-SCH-201 Temel baseline
Temel değişiklik
P-değeri
(placeboya göre)

n=66
87,8 (13,90) 6,2 (18,25)
—–

n=63
88,0 (12,39)-5,2 (21,52) 0,001

n=68
85,2 (11,09)-7,8 ( 19,40) <0,0001

* R092670-PSY-3007 çalışması için PALVEON tedavi grubundaki tüm deneklere belirlenen dozdan sonra takip eden ilk gün 150 mg başlangıç dozu verildi.
Not: Skorda negatif değişiklik gelişmeyi gösterir.

23

Semptom kontrolünü idame etmek ve şizofreni relapsını geciktirmek
PALVEON’un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı, randomize, plasebo kontrollü bir faz ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada, PALVEON dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarını içermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) PALVEON almıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun ≤ 75 olması gerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişken uzunluktaçift-kör faz esnasında, stabilizasyon fazında aldıkları aynı PALVEON’un doz grubuna (ortanca süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebo grubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] toplam 410 hasta şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadar randomize olarak ayrılmıştır.

Plasebo ile karşılaştırıldığında PALVEON ile tedavi edilen hastalarda görülen belirgin relaps (p <0.0001, Şekil 1) zamanını uzatan etkinlik nedenleri için çalışma erken durduruldu. (risk oranı = 4,32; %95 Cl: 2,4-7,7).

24

Şekil 1. Zamana karşı nüksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği – Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seti)

Pediyatrik popülasyon
Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bkz Bölüm 4.2

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler
Emilim:
Paliperidon palmitat paliperidonun ön ilacı olan bir palmitat esteridir. Sudaki çözünürlüğünün aşırı düşük olmasına bağlı olarak paliperidon palmitat, intramüsküler enjeksiyondan sonra paliperidona hidroliz olmadan önce yavaşça çözünür ve sistemik dolaşıma absorbe olur. Tek bir intramüsküler enjeksiyonu takiben paliperidonun plazma konsantrasyonları, 13 günlük ortalama tmaks süresi içinde yavaş yavaş yükselerek maksimum plazma konsantrasyonlarına yükselir. İlacın salınması, birinci gün kadar erken bir zamanda başlar ve 4 ay kadar sürer.

25

Deltoid kas içine tek doz intramüsküler enjeksiyonunu takiben (25 mg-150 mg), gluteal kas içine enjeksiyonla karşılaştırıldığında ortalama olarak %28 daha yüksek bir Cmaks gözlenmiştir. 1. günde 150 mg ve 8. günde 100 mg’ın iki başlangıç deltoid intramüsküler enjeksiyonu, terapötik konsantrasyonlara hızla ulaşılmasına yardımcı olur. PALVEON’un salım profili ve doz rejimi, terapötik konsantrasyonların devam etmesini sağlamaktadır. 100 mg’lık PALVEON dozu için ortalama kararlı durum doruk noktası: İki dalga arasındaki çukur oranı, gluteal uygulamayı takiben 1.8 ve deltoid uygulamayı takiben 2.2 olmuştur. 25 mg-150 mg’lık doz aralığında PALVEON uygulamasını takiben paliperidonun görünen ortalama yarılanma ömrü 25 ile 49 gün arasında değişmiştir.

PALVEON uygulanmasının ardından paliperidon palmitat mutlak biyoyararlanımı % 100’dür. Paliperidon palmitat uygulamasını takiben paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirine dönüşür ve yaklaşık olarak 1.6-1.8’lik bir EAA (+)/(-) oranına ulaşır.

Dağılım:
Rasemik paliperidon plazma proteinine %74 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:
1 mg hızlı salımlı14C-paliperidonun tek bir oral dozunun uygulanmasından 1 hafta sonra, dozun %59’u idrarla değişmeden atılmıştır. Bu durum, paliperidonun karaciğerde ileri derecede metabolize olmadığını göstermektedir. Hiçbirisi verilen dozun %6,5’inden fazlasınıkapsamayan in vivo dört metabolik yolak tanımlanmıştır: Dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazolün bölünmesi. In vitro çalışmalar, paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4’ün rol oynadığını göstermesine rağmen, paliperidonun metabolizmasında in vivo olarak bu izoenzimlerin önemli bir rol oynadığına dair bir kanıt yoktur. Popülasyon farmakokinetik analizleri, oral paliperidonun uygulanmasından sonra paliperidonun görünen klerensinde CYP2D6 substratlarının hızlı metabolize edicileri ile yavaş metabolize edicileri arasında ayırt edilebilir fark göstermemiştir. İnsan karaciğer

CYP2A6,

CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5’i içeren sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibe etmediğini göstermiştir.

26

In vitro çalışmalar, paliperidonun bir P-gp substratı olduğunu ve yüksek konsantrasyonlarda P-gp’nin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. In vivo veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Eliminasyon:
Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda ve %11’i feçeste bulunmuştur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
PALVEON uygulamasını takiben toplam paliperidon maruziyeti, 25 mg-150 mg’lık doz aralığının üzerinde dozla orantılı olmuştur ve 50 mg’ı aşan dozlarda Cmaks için dozla-orantıdan düşüktür.

Uzun etkili paliperidon palmitat enjeksiyonu ile oral uzatılmış salımlı paliperidonun karşılaştırılması
PALVEON, paliperidonu ayda bir uygulamak üzere tasarlanmıştır. Uzatılmış salımlı oral paliperidon ise günde bir kere uygulanır. PALVEON’un başlangıç rejimi (1. gün/8. günde deltoid kas içine 150 mg/100 mg), tedaviyi oral destek kullanmaksızın başlatırken kararlıdurum paliperidon konsantrasyonlarına hızla ulaşmak üzere tasarlanmıştır.

Genel olarak, PALVEON ile gözlenen genel başlangıç plazma düzeyleri, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidon ile gözlenen maruziyet sınırları içinde bulunmuştur. PALVEON başlangıç rejiminin kullanılması, en düşük değerlerin görüldüğü doz öncesi günlerde bile (8. gün ve 36. gün) hastaların, 6 mg-12 mg uzatılmış salımlı oral paliperidonun bu maruziyet penceresinde kalmalarını sağlamıştır. İki ürün arasındaki ortanca farmakokinetik profillerindeki fark nedeni ile farmakokinetik özelliklerini direkt olarak karşılaştırılırken dikkatli olmak gerekir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Karaciğer yetmezliği:
Paliperidon, karaciğerde yaygın şekilde metabolize edilmemektedir. PALVEON, karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiş olmasına rağmen, hafif veya orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh sınıf B) hastalarda oral paliperidon ile yapılan bir çalışmada, serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu, sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda incelenmemiştir.

27

Böbrek yetmezliği:
Değişik derecelerde böbrek yetmezliği olan deneklerde, tek bir oral 3 mg uzatılmış salımlıtablet paliperidon dozunun dağılımı incelenmiştir. Paliperidon eliminasyonu, azalan kreatinin klerensi ile birlikte azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalar arasında hafif böbrek yetmezliğinde (CrCl =50 – <80 ml/dak) ortalama %32, orta böbrek yetmezliğinde (CrCl= 30 – <50 ml/dak) ortalama %64 ve ağır böbrek yetmezliğinde (CrCl=10 – <30 ml/dak) ortalama %71 azalmıştır. Bu durum sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında, maruziyette (EAAinf) sırası ile 1,5, 2,6 ve 4,8 kat ortalama artışa denk düşer. Hafif böbrek yetmezliği olan deneklerde PALVEON ile sınırlı sayıda gözleme ve farmakokinetik simülasyonlara göre, azalan doz önerilir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda:
Popülasyon farmakokinetik analiz, yaşa bağlı farmakokinetik farklılık olduğuna dair kanıt göstermemiştir.

Vücut Kitle İndeksi ( VKİ) / Kilo

hastalarla

kıyaslandığında obez veya fazla kilolu hastalardaki paliperidon plazma konstantrasyonlarının kısmen daha düşük olduğunu göstermiştir (%10-20).

Irk:
Oral paliperidon ile yapılan çalışmaların popülasyon farmakokinetiği analiz verileri, PALVEON uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılıkların kanıtını göstermemiştir.

Cinsiyet:
Erkekler ve kadınlar arasında klinik olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Sigara kullanım durumu:
İnsan karaciğer enzimleri kullanılan in vitro çalışmalar temel alınarak, paliperidon CYP1A2 için bir substrat değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine bir etkisi olmamalıdır. Sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiğine olan etkisi PALVEON ile çalışılmamıştır. Oral paliperidon uzatılmış salımlı tablet ile elde edilen verilere dayanarak popülasyon farmakokinetik değerlendirmesi, sigara kullananlarda kullanmayanlara kıyasla paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkın klinik ile ilişki olasılığımuhtemel değildir.

28

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Toksikoloji
Sıçan ve köpeklerde oral uygulanan ve intramüsküler olarak uygulanan paliperidon palmitat (1 aylık formülasyon) tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde, genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkiler göstermiştir. Paliperidon palmitat ile tedavi edilen hayvanların intramüsküler enjeksiyon yerinde bir enflamasyon reaksiyonu görülmüştür. Ara sıra apse oluşumu meydana gelmiştir.

Sıçanlarda ve insanlarda yaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçanüreme çalışmalarında, doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkiler görülmüştür. 150 mg tavsiye edilen maksimum dozda, insanda 4,1 kez maruz kalma seviyesine tekabül eden en yüksek doza kadar hamile farelere (160 mg / kg / gün) paliperidon palmitatın kas içi uygulanmasından sonra embriyotoksisite veya malformasyonlar gözlenmemiştir. Gebe hayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur.

Paliperidon palmitat ve paliperidon genotoksik değildirler. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde), pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de) artış gözlenmiştir. İntramüsküler olarak enjekte edilen paliperidon palmitatın karsinojenik potansiyeli sıçanlarda değerlendirilmiştir. 10, 30 ve 60 mg/kg/ay’lık dozlarda dişi sıçanlarda meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Erkek sıçanlarda, PALVEON’un mg/kg esas alınarak 150 mg’lık maksimum önerilen insan dozunun 1,2 ve 2,2 katı olan 30 ve 60 mg/kg/ay’lık dozlarda meme bezi adenomları ve karsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. Bu artış uzatılmış dopamin D2 antagonizmasıve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.

29

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polisorbat 20
Polietilen glikol 4000
Sitrik asit monohidrat
Susuz disodyum hidrojen fosfat
Sodyum dihidrojen fosfat monohidrat
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
Geçimlilik ile ilgili çalışma yapılmadığından, bu tıbbi ürün başka tıbbi ürün veya seyreltici ile karıştırılmamalı, intramüsküler uygulama direk olarak kit içindeki enjektörden yapılmalıdır.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
• 50 mg (0,50 ml) paliperidon (78 mg paliperidon palmitata eşdeğer) süspansiyonu ile kullanıma hazır piston tıpalı, geri kaçış kilitli ve uç başlıklı (bromobutil lastik) bir enjektör (siklik-olefin-kopolimeri), merkezi mavi renkli bir güvenlik iğnesi ve merkezi gri renkli bir güvenlik iğnesi içeren kit
6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve“Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’’ ’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Süspansiyon sadece tek kullanımlık enjeksiyon içindir. Uygulamadan önce yabancı madde görsel olarak kontrol edilmelidir. Enjektör görsel olarak yabancı maddeden arınmış değilse kullanmayınız.

Kit, intramüsküler enjeksiyon için kullanıma hazır enjektör ve 2 güvenlik iğnesi içerir.

30

PALVEON sadece tek kullanım içindir.

1. Homojen bir süspansiyon sağlamak için enjektörü en az 10 saniye kuvvetli bir şekilde

çalkalayınız.

2. Uygun iğneyi seçiniz.

PALVEON (150 mg)’un ilk başlangıç dozu, 1. günde DELTOID kas içine DELTOID enjeksiyona uygun iğne kullanılarak uygulanmalıdır. PALVEON (100 mg)’un ikinci başlangıçdozu da DELTOID enjeksiyon için iğne kullanılarak bir hafta sonra (8. gün) DELTOID kasa uygulanmalıdır.

Eğer hasta risperidon uzun etkili enjeksiyondan PALVEON’a geçiyorsa, PALVEON’un ilk enjeksiyonu (25 mg ila 150 mg arasında değişen) DELTOID veya GLUTEAL kas içine sonraki planlanan enjeksiyon zamanında enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak tatbik edilmelidir.

31

Bundan sonra, aylık sürdürülen enjeksiyonları enjeksiyon yeri için uygun iğne kullanılarak DELTOID veya GLUTEAL kas içine uygulanabilir.

DELTOID enjeksiyon için hasta 90 kg’dan hafif ise merkezi mavi renkli 1-inch, 23 gauge iğne (25,4 mm x 0,64 mm), hasta 90 kg veya daha ağır ise merkezi gri renkli 1½-inch, 22 gauge iğne (38,1 mm x 0, 72 mm) seçilir.

GLUTEAL enjeksiyon için merkezi gri olan 1½-inch, 22 gauge iğne (38,1 mm x 0, 72 mm) kullanınız.

3. Enjektörü dik olarak tutarken lastik uç başlığını saat yönünde çevirerek çıkarınız.

4. Güvenlik iğnesinin kabını yarıya kadar sıyırınız. Plastik sıyırma kabını kullanarak iğne kılıfını kavrayınız. Güvenlik iğnesini enjektörün cam şırınga bağlantısına saat yönündeçevirerek takınız.

32

5. İğnenin kılıfını düz bir şekilde çekerek iğneden ayırınız. İğne gevşeyerek enjektörden

çıkabileceği için kılıfı bükmeyiniz.

6. Havasını gidermek için, takılmış olan iğne ile birlikte enjektörü dik pozisyona

getiriniz. Piston çubuğunu dikkatli bir şekilde ileri iterek enjektörün havasını gideriniz.

7. Enjektör içeriğinin tamamını hastanın seçilen deltoid veya gluteal kası içine

intramüsküler olarak yavaşça enjekte ediniz. İntravasküler veya subkutan olarak

uygulamayınız.

33

8. Enjeksiyon tamamlandıktan sonra iğne koruma sistemini etkinleştirmek için baş

parmağınızı veya bir parmağınızı (8a, 8b) veya düz bir yüzeyi kullanınız. ‘Klik’ sesi

duyulduğu zaman iğne koruma sistemi tam olarak etkinleşmiştir. İğne ile birlikte

enjektörü uygun şekilde atınız.

8a

8b

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal gereklilikler doğrultusunda imha edilmelidir.

34

7. RUHSAT SAHİBİ

GENVEON İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Sarıyer/İSTANBUL

Tel: 0 212 376 65 00

Faks: 0 212 213 53 24

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 27.12.2023

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

35