OCLADRA 2 MG/ML ENJEKSIYONLUK COZELTI ICEREN 1 FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
OCLADRA 2 mg / ml enjeksiyonluk çözelti içeren flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Kladribin
Her bir flakon, 5 mL çözelti içinde 10 mg kladribin içerir.

Yardımcı maddeler:
Sodyum klorür….………….9,0 mg/mL
Sodyum hidroksit…………..pH ayarlamak için gerektiği kadar

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Enjeksiyonluk çözelti içeren flakon
Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
OCLADRA tüylü hücreli lösemi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Önerilen doz, 5 gün süreyle günde bir kez tek seferde subkutan bolus enjeksiyon yoluyla uygulanan 0,14 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Uygulama şekli:
Önerilen doz bir şırınga ile çekilir ve seyreltilmeden, subkutan bolus enjeksiyon yoluyla enjekte edilir. OCLADRA, uygulama öncesinde oda sıcaklığına getirilmelidir.

Hasta tarafından kendi kendine ilaç uygulaması
OCLADRA’yı hasta kendi kendine uygulayabilir. Hastalara uygun şekilde bilgi verilmeli ve hastalar eğitilmelidir. Ayrıntılı talimatlar kullanma talimatında yer almaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda OCLADRA kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. OCLADRA, orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 50 mL/dakika) veya orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >6) olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:
OCLADRA’nın 18 yaş altındaki hastalarda kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Sayfa 1 / 12

Geriyatrik popülasyon:
OCLADRA’nın 65 yaş üstü hastalarda kullanımına dair deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalarda kullanım öncesi hasta değerlendirilmeli ve kullanım süresince hastanın kan sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Her bir hasta için risk değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar
OCLADRA aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:
•Etkin madde veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda •Gebelik ve laktasyonda
•18 yaş altındaki hastalarda
•Orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 50 mL/dakika) veya orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru >6) olan hastalarda (Bkz. Bölüm 4.4).

•Eş zamanlı olarak diğer miyelosupresif ilaçlar kullanıldığında.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Kladribin; miyelo- ve immüno-supresyon, uzun süren lenfositopeni ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi kayda değer toksik advers reaksiyonları tetikleyebilen antineoplastik ve immünosupresif bir maddedir. Kladribin tedavisi gören hastalar hematolojik ve non-hematolojik toksisiteler açısından yakından izlenmelidir.

Şüpheli veya ortaya çıkmış olan böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ayrıca yüksek enfeksiyon riski, kemik iliği yetmezliği veya infiltrasyonu, miyelosupresif ön tedavilerin uygulandığı hastalarda kladribin uygulaması düşünülüyorsa özel önlem alınmalı ve riskler/yararlar dikkatle değerlendirilmelidir. Aktif enfeksiyonlu hastalar, kladribin ile tedavi öncesinde altta yatan durumlar için tedavi almalıdırlar. Genellikle anti-infektif profilaksi önerilmemekle birlikte, kladribin ile tedavi öncesinde immünitesi zayıflamış veya önceden var olan agranülositozu olan hastalar için faydalı olabilir.

Şiddetli toksisite meydana gelirse, şiddetli komplikasyonlar çözülene kadar hekim tedaviyi ertelemeyi veya kesmeyi değerlendirmelidir. Enfeksiyon durumunda, gerektiği takdirde antibiyotik tedavisi başlatılmalıdır.

Kladribin alan hastaların, transfüzyon ile ilişkili graft-versus-host hastalığının (Ta-GVHD) önlenmesi için ışınlanmış hücresel kan bileşenleri/ürünleri almaları önerilmektedir.

Sekonder maligniteler
Diğer nükleozid analogları gibi kladribin ile tedavi de miyelosupresyon, etkili ve uzamış immünosupresyonla ilişkilidir. Bu ajanlarla tedavi, sekonder malignitelerin meydana gelmesi ile ilişkilendirilir. Sekonder malignitelerin, tüylü hücreli lösemili hastalarda ortaya çıkması beklenir. Sıklıkları %2 ila %21 gibi geniş bir aralıkta değişmektedir. Pik risk, 40 ve 66 ay arasında bir medyan ile teşhis sonrasındaki 2 yıldadır. İkinci malignitelerin kümülatif sıklığı; tüylü hücreli lösemi teşhisinden sonraki 5, 10 ve 15 yılı takiben, sırasıyla %5, %10-12 ve %13-14’tür. Kladribini takiben, 2,8 ila 8,5 yıl medyan gözlem periyodu sonrasında ikinci malignite insidansı %0 ila %9,5 arasında değişmektedir. Kladribin tedavisi sonrasında ikinci malignite sıklığı, 10 yıllık bir periyotta tedavi edilen tüm 232 tüylü hücreli lösemi hastalarının

Sayfa 2 / 12

%3,4’üdür. Kladribin ile en yüksek ikinci malignite insidansı 8,4 yıllık bir medyan takip sonrasında %6,5’tir. Bu nedenle kladribin ile tedavi edilen hastalar dikkatle izlenmelidir.

Hematolojik toksisite
Tedaviyi takip eden ilk ay boyunca miyelosupresyon göze çarpar ve alyuvar ve trombosit transfüzyonlarına gerek duyulabilir. Kemik iliği fonksiyonunun daha ileri supresyonunun öngörülmesi için, kemik iliği depresyonu belirtileri görülen hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Aktif veya şüpheli enfeksiyonu olan hastalarda terapötik riskler ve yararlar dikkatle değerlendirilmelidir. Şiddetli miyelotoksisite ve uzun süren immünosupresyon riski, hastalıkla ilişkili kemik iliği infiltrasyonu olan hastalarda veya önceden miyelosupresif tedavi almış olan hastalarda yüksektir. Bu tür durumlarda dozun azaltılması ve hastanın düzenli olarak izlenmesi gerekmektedir. Pansitopeni normalde geri döndürülebilirdir ve kemik iliği aplazi yoğunluğu doza bağlıdır. Kladribin ile tedavi sırasında ve sonrasındaki 6 ay içinde fırsatçı enfeksiyon insidansında artış beklenir. Potansiyel advers reaksiyonları ve bunun sonucunda gelişen komplikasyonları (anemi, nötropeni, trombositopeni, enfeksiyonlar, hemoliz veya kanamalar) belirlemek ve hematolojik iyileşmeyi ölçmek için, tedavi sırasında ve takip eden 2 ila 4 ay içinde periferik kan sayımının dikkatli ve düzenli olarak izlenmesi esastır. Kaynağı bilinmeyen ateş tüylü hücreli lösemi tedavisi alan hastalarda sıklıkla meydana gelir ve ağırlıklı olarak tedavinin ilk 4 haftasında ortaya çıkar. Febril olayların kaynağı uygun laboratuvar ve radyolojik testlerle araştırılmalıdır. Febril olayların üçte birinden daha azı belgelenen bir enfeksiyon ile ilişkilidir. Enfeksiyonlarla ilişkili ateş veya agranülositoz durumunda antibiyotik tedavisi gerekir veya önerilir.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği
Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kladribin kullanımı üzerine veri bulunmamaktadır. Klinik deneyim çok sınırlıdır ve kladribinin bu hastalarda güvenliliği iyi belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2). Bilinen veya şüpheli böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli tedavi gerekmektedir. Kladribin ile tedavi edilen tüm hastalar için, klinik olarak belirtildiği şekilde böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının periyodik değerlendirmesi önerilir.

Yaşlılar
Yaşlı hastalarda kullanım öncesi hasta değerlendirilmeli ve kullanım süresince hastanın kan sayımı, böbrek ve karaciğer fonksiyonları dikkatle izlenmelidir. Her bir hasta için risk değerlendirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromunun önlenmesi
Tümör yükü yüksek olan hastalarda, serum ürik asit seviyelerini kontrol etmek için, kemoterapinin başlatılmasından 24 saat önce yeterli veya artırılmış hidrasyonla birlikte profilaktik allopürinol tedavisi başlatılmalıdır. 2 haftalık periyot için 100 mg’lık günlük oral allopürinol dozu önerilmektedir. Serum ürik asitin normal aralığın üstünde birikimi durumunda allopürinol dozu 300 mg/gün’e çıkarılabilir.

Fertilite
Kladribin ile tedavi edilen erkeklere, tedaviden sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve kladribinle tedaviye bağlı olarak infertilite ihtimali nedeniyle tedavi öncesinde sperm kriyoprezervasyonu hakkında bilgi almaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.6 ve 5.3).

Sayfa 3 / 12

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol’den daha fazla sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Hematolojik toksisite ve kemik iliği supresyonunda potansiyel artış nedeniyle kladribin, diğer miyelosupresif tıbbi ürünlerle eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır. Kladribinin diğer antineoplastik ajanların etkinliği üzerine etkisi in vitro (doksorubisin, vinkristin, sitarabin, siklofosfamid gibi) ve in vivo olarak gözlenmemiştir. Bununla birlikte, bir in vitro çalışmada kladribin ve nitrojen mustard (klormetin) arasında çapraz-direnç ortaya konmuş; sitarabin için bir lıteraturde etkinlik kaybı olmaksızın in vivo çapraz-reaksiyon tanımlamıştır.

Benzer intraselüler metabolizmaya bağlı olarak, fludarabin veya 2’-deoksikoformisin gibi diğer nükleozid analogları ile çapraz-direnç meydana gelebilir. Bu nedenle, nükleozid analoglarının kladribin ile eş zamanlı uygulanması önerilmez.

Kortikosteroidlerin, kladribin ile kombine olarak kullanıldıklarında şiddetli enfeksiyon riskini artırdığı gösterilmiştir; bu nedenle kladribin ile eş zamanlı olarak verilmemelidirler.

Antiviral ajanlar gibi intraselüler fosforilasyona uğrayan tıbbi ürünler veya adenozin alım inhibitörleri ile etkileşimler beklenebileceğinden, bu ilaçların kladribin ile eş zamanlı kullanımı önerilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi süresince ve tedavinin ardından 6 aya kadar etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebelik dönemi
OCLADRA’nın gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. OCLADRA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. OCLADRA gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır.

Laktasyon dönemi
Kladribinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde olası ciddi advers etkiler nedeniyle, OCLADRA ile tedavi sırasında ve son kladribin dozundan sonraki 6 ay içinde laktasyon kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite
Kladribinin fertilite üzerine etkisi hayvanlarda çalışılmamıştır. Ancak, sinomolgus maymunları üzerinde yürütülen bir toksisite çalışması kladribinin, testiküler hücreler dahil

Sayfa 4 / 12

hızla üreyen hücrelerin olgunlaşmasını baskıladığını göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerine etki bilinmemektedir. Kladribin gibi, DNA, RNA ve protein sentezini engelleyen antineoplastik ajanların insan gametogenezi üzerinde advers etkiye sahip olmaları beklenebilir (Bkz. Bölüm 5.3).

OCLADRA ile tedavi edilen erkeklere, tedaviden sonraki 6 aya kadar çocuk sahibi olmamaları ve OCLADRA ile tedaviye bağlı olarak infertilite ihtimali nedeniyle tedavi öncesinde sperm kriyoprezervasyonu hakkında bilgi almaları önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
OCLADRA araç ve makine kullanımını etkilemektedir. Performans üzerinde potansiyel etkisi olan belirli advers reaksiyonların olması durumunda (örn; çok yaygın olan baş dönmesi, anemiye bağlı olarak gelişen ve yaygın görülen uyuşukluk gibi) hastalar araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler
Çeşitli endikasyonlar için tedavi edilen 279 hasta ve tüylü hücreli lösemili (THL) 62 hastada kladribin ile en ilgili üç klinik çalışma süresince çok yaygın görülen advers reaksiyonlar; miyelosupresyon, özellikle şiddetli nötropeni (%41 (113/279), THL %98 (61/62)), şiddetli trombositopeni (%21 (58/279), THL %50 (31/62)), şiddetli anemi (%14 (21/150), THL %55 (34/62)), şiddetli immünosupresyon/lenfopeni (%63 (176/279), THL %95 (59/62)), enfeksiyonlar (%39 (110/279), THL %58 (36/62)) ve ateştir (%64’e kadar).

Kladribin tedavisini takiben kültür-negatif ateş, tüylü hücreli lösemili hastaların %10-40’ında meydana gelir ve diğer neoplastik hastalıkları olan hastalarda nadir görülmektedir. Ciltte döküntüler (%2-31), cilt döküntüsüne neden olduğu bilinen, eş zamanlı uygulanan diğer tıbbi ürünleri (antibiyotikler ve/veya allopürinol) kullanan hastalarda esas olarak tanımlanır. Kladribin tedavisi sırasında; yorgunluk (%2-48), baş ağrısı (%1-23) ve iştah azalması (%1-22) yanı sıra bulantı (%5-28), kusma (%1-13) ve diyare (%3-12) gibi gastrointestinal advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Kladribinin alopesiye neden olması muhtemel değildir, tedavi sırasında 4/523 hastada birkaç gün için hafif ve geçici alopesi gözlenmiş, ancak bu kladribinle net bir şekilde ilişkilendirilmemiştir.

Bildirilen advers reaksiyonlar sıklık kategorisi ve sistem-organ sınıfına göre aşağıdaki tabloda listelenmektedir. Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: enfeksiyonlar* (pnömoni*, septisemi*)

İyi huylu, kötü huylu ve belirsiz neoplazma (kist ve polipler dahil) Yaygın: ikinci maligniteler *
Seyrek: tümör lizis sendromu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: pansitopeni/miyelosupresyon *, nötropeni, trombositopeni, anemi, lenfopeni.

Yaygın olmayan: hemolitik anemi

Sayfa 5 / 12

Seyrek: hipereozinofili
Çok seyrek: amiloidoz

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: immünosupresyon
Seyrek: graft-versus-host hastalığı

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın: iştah azalması
Yaygın olmayan: kaşeksi

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın: insomni, anksiyete
Yaygın olmayan: somnolans, parestezi, letarji, polinöropati, konfüzyon, ataksi.

Seyrek: apopleksi, konuşma ve yutmada nörolojik hasarlar Çok seyrek: depresyon, epilepsi nöbeti.

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: konjonktivit
Çok seyrek: blefarit

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: taşikardi, kalp hırıltısı, hipotansiyon, burun kanaması, miyokard iskemisi Seyrek: kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, kalp dekompensasyonu.

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: purpura
Yaygın: peteşi, kanamalar*
Yaygın olmayan: flebit

Solunum sistemi hastalıkları
Çok yaygın: anormal solunum sesleri, anormal göğüs sesleri, öksürük
Yaygın: nefes darlığı, çoğunlukla enfeksiyöz etiyolojiye bağlı pulmoner interstisyal infiltratlar, mukozit.

Yaygın olmayan: farenjit
Çok seyrek: akciğer embolisi

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: bulantı, kusma, kabızlık, diyare
Yaygın: gastrointestinal ağrı, şişkinlik
Seyrek: ileus

Hepato-biliyer hastalıklar
Yaygın: bilirubin ve transaminazlarda tersinir ve çoğunlukla hafif artışlar Seyrek: karaciğer yetmezliği
Çok seyrek: kolesistit

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: döküntü, bölgesel ekzantem, diyaforez.

Yaygın: prürit, cilt ağrısı, eritem, ürtiker

Sayfa 6 / 12

Seyrek: Stevens-Johnson sendromu/Lyell sendromu

Kas iskelet sistemi bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: miyalji, artralji, artrit, kemik ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Seyrek: böbrek yetmezliği

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, ateş, yorgunluk, üşüme, asteni Yaygın: ödem, kırıklık, ağrı

*aşağıdaki açıklayıcı bölüme bakınız.

Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar
Hematolojik olmayan advers reaksiyonlar genellikle şiddet olarak hafif ila orta derecelidir. Bulantının antiemetiklerle tedavisi genellikle gerekli değildir. Deri ve subkutan doku ile ilgili Advers reaksiyonlar çoğunlukla hafif veya orta derecelidir ve genellikle 30 günlük bir siklus aralığında çözülmekte olup geçicidir.

Kan sayımı
Aktif bir tüylü hücreli lösemisi olan hastalarda çoğunlukla düşük kan sayımı, özellikle de düşük nötrofil sayımı gösterdiği için, vakaların %90’ından fazlası geçici şiddetli nötropenilere sahiptir (< 1,0 x 109/L). Hematopetik büyüme faktörlerinin kullanımı, nötrofil sayımının iyileşmesini arttırmaz veya ateş insidansını düşürmez.. Tüm hastaların yaklaşık %20 ila %30’unda şiddetli trombositopeniler (< 50 x 109/L) gözlenmektedir. Aylarca süren lenfositopeni ve artmış enfeksiyon riski ile birlikte immünosupresyon beklenmektedir. Sitotoksik T-lenfositleri ve doğal öldürücü hücrelerin geri kazanılması 3 ila 12 ay içinde gerçekleşmektedir. T-yardımcı hücreleri ve B-lenfositlerinin tam geri kazanımı 2 yıla kadar gecikebilir. Kladribin, CD4+ ve CD8+ T-lenfositlerinin şiddetli ve uzamış azalmasını uyarır. Hali hazırda bu immünosupresyonun muhtemel uzun dönemli sonuçları ile ilgili deneyim mevcut değildir.

Enfeksiyonlar
Şiddetli uzun dönemli, ancak geç enfeksiyöz komplikasyonlarla ilişkili olmayan lenfositopeniler seyrek bildirilmiştir. Bazı durumlarda fatal sonuçları olan çok yaygın şiddetli komplikasyonlar, fırsatçı enfeksiyonlardır (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listeriya, kandida, herpes virüsleri, sitomegalovirüs ve atipik mikobakteri). Her bir siklusta 0,7 mg/kg vücut ağırlığı dozunda kladribin ile tedavi edilen hastaların %40’ı enfeksiyon geçirmiştir. Bunlar, her bir siklusta azaltılmış 0,5 mg/kg vücut ağırlığı doz alan tüm hastaların %27’sinde ortaya çıkan enfeksiyonlardan ortalama olarak daha şiddetlidir. Tüylü hücreli

komplikasyonlar

deneyimlemiştir. Bu enfeksiyonların üçte biri şiddetli olarak değerlendirilmiştir (septisemi, pnömoni gibi). Akut otoimmün hemolitik anemili en az 10 vaka bildirilmiştir. Tüm hastalar, kortikosteroidlerle başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir.

Sayfa 7 / 12

Nadir ciddi advers reaksiyonlar
İleus, şiddetli karaciğer yetmezliği, böbrek yetmezliği, kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, kalp dekompansasyonu, apopleksi, konuşma ve yutmada nörolojik hasarlar, akut böbrek yetmezliği ile birlikte tümör lizis sendromu, transfüzyon ile ilişkili graft versus host hastalığı, Stevens Johnson sendromu / Lyell sendromu (toksik epidermal nekroz), hemolitik anemi, hipereozinofili (eritemli cilt döküntüsü, prürit ve yüzde ödem ile birlikte) gibi ciddi advers reaksiyonlar nadirdir.

Fatal sonuçlar
Müstahzar ile ilişkili ölümlerin çoğunluğu enfeksiyöz komplikasyonlar nedeniyledir. Kladribin kemoterapisi ile ilişkili olarak bildirilen ve ölümcül sonuç veren ileri nadir vakalar; ikinci malignite, serebro veya kardiyovasküler enfarktüs, ışınlanmamış kanın çoklu transfüzyonlarının neden olduğu graft versus host hastalığı, hiperürisemi ile birlikte tümör lizis sendromu, metabolik asidoz ve akut renal yetmezlik.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Sıklıkla gözlenen doz aşımı semptomları; bulantı, kusma, diyare, şiddetli kemik iliği depresyonu (anemi, trombositopeni, lökopeni ve agranülositoz dahil), akut böbrek yetmezliği, geri dönüşümsüz nörolojik toksisite (paraparezi, kuadriparezi), Guillain-Barre sendromu ve Brown-Sequard sendromudur. Tüylü hücreli lösemi için önerilen dozdan ≥4 kat daha yüksek dozla tedavi edilen hastalarda, akut, geri dönüşümsüz nöro- ve nefro-toksisite tanımlanmıştır.

Spesifik bir antidot bulunmamaktadır. Kladribin için belirtilen doz aşımı tedavisi; tedavinin hemen kesilmesi, dikkatli gözlemleme ve uygun destekleyici tedbirlerin (kan transfüzyonları, diyaliz, hemofiltrasyon, anti-enfeksiyöz tedavi vs.) başlatılmasıdır. Aşırı dozda kladribin alan hastalar, en az dört hafta boyunca hematolojik olarak izlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Pürin analogları
ATC kodu: L01BB04

Kladribin, antimetabolit gibi davranan bir pürin nükleozid analoğudur. Hidrojenin pozisyon 2’de klor için tek substitüsyonu, kladribini doğal benzeri 2’-deoksiadenozinden ayırmakta ve molekülü adenozin deaminaz ile deaminasyona karşı dirençli hale getirmektedir

Etki mekanizması:
Kladribin, parenteral uygulama sonrasında hızla hücrelere alınan bir ön ilaçtır ve deoksisitidin kinaz (dCK) ile intraselüler olarak aktif nükleotid olan 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfata

Sayfa 8 / 12

(CdATP) fosforile olur. Ağırlıklı olarak yüksek dCK aktivitesi olan ve düşük deoksinükleotidaz aktivitesi olan hücrelerde, özellikle lenfositlerde ve diğer hematopoietik hücrelerde aktif CdATP birikimi gözlenir. Kladribinin sitotoksisitesi doza bağlıdır. Hematolojik olmayan dokular etkilenmiyor görünmektedir. Bu da kladribinin düşük non-hematopoietik toksisite insidansını açıklamaktadır.

Diğer nükleozidlerden farklı olarak, dinlenim hücrelerinde olduğu kadar hızla çoğalan hücrelerde de toksiktir. Solid tümörlerin hücre hatlarında kladribinin sitotoksik etkisi gözlenmemektedir. Kladribinin etki mekanizması, CdATP’nin DNA dizilerine kaynaşmasına dayandırılmaktadır; bölünen hücrelerde yeni DNA sentezi bloke edilir ve DNA onarım mekanizması inhibe edilir. Bu da, dinlenim hücrelerinde bile DNA dizi kırıklarının birikimi ve NAD (nikotinamid adenin dinükleotid) ve ATP konsantrasyonunda düşüşler ile sonuçlanır. Ayrıca; CdATP, ribonükleotidlerin deoksiribonükleotidlere dönüşümünden sorumlu enzim olan ribonükleotid redüktazı inhibe eder. Enerjinin tükenmesi ve apoptoz nedeniyle hücre ölümleri gerçekleşir.

Klinik etkinlik
Subkutan olarak kladribinin kullanıldığı klinik çalışmada tüylü hücreli lösemili 63 hasta (33’ü yeni teşhis konulan hasta, 30’u nüks görülen veya hastalığı ilerleyen hasta) tedavi edildi. Uzun süreli remisyon ve dört yıllık takip süresi sonunda hastaların %73’ünün tam remisyonda kalması ile tüm yanıt oranı %97’dir.

5.2 Farmakokinetik Özellikler
Emilim:
Kladribin, parenteral uygulama sonrasında tam biyoyararlanım gösterir; zamana karşı plazma konsantrasyon eğrisi altında kalan ortalama alan (AUC), sürekli veya kesikli 2 saatlik intravenöz infüzyon sonrasında ve subkutan enjeksiyon sonrasında karşılaştırılabilirdir.

Dağılım:
0,14 mg/kg kladribin dozunda subkutan bolus enjeksiyon sonrasında, yalnızca ortalama 20 dakika sonra Cmax: 91 ng/mL değerine ulaşılır. 0,10 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunun kullanıldığı bir başka çalışmada, sürekli intravenöz infüzyon sonrasında maksimum plazma konsantrasyonu Cmax 5,1 ng/mL olmuştur (tmax: 12 saat). Subkutan bolus enjeksiyon sonrasında bu değer 51 ng/mL’dir (tmax: 25 dakika).

Kladribinin intraselüler konsantrasyonu, plazma konsantrasyonunu 128 ila 375 kat aşmaktadır.

Kladribinin ortalama dağılım hacmi 9,2 L/kg’dır. Kladribinin plazma proteinlerine bağlanması, geniş bir bireyler arası dağılım (%5-50) ile ortalama %25’tir.

Metabolizma:
Bir ön ilaç olan kladribin, intraselüler olarak ağırlıklı şekilde deoksisitidin kinaz aracılığı ile, daha sonra nükleozid monofosfat kinaz aracılığıyla difosfata ve nükleozid difosfat kinaz aracılığıyla aktif metaboliti olan 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfata (CdATP) fosforile olan 2-klorodeoksiadenozin-5’-monofosfata metabolize olur.

Sayfa 9 / 12

Eliminasyon:
İnsanlar üzerinde yapılan farmakokinetik çalışmalar, kladribinin plazma konsantrasyon eğrisinin, 35 dakika ve 6,7 saatlik ortalama α ve β yarı ömürler ile 2 veya 3 kompartımanlı modele uymaktadır. Subkutan enjeksiyon sonrasında kladribin serum konsantrasyonunun bi-eksponansiyal düşüşü, sırasıyla yaklaşık 2 saat ve 11 saatlik başlangıç ve terminal yarı ömürler ile 2 saatlik intravenöz infüzyon sonrasındaki eliminasyon parametreleri ile karşılaştırılabilirdir. Kladribin nükleotidlerinin in vivo olarak intraselüler tutulma süresi, plazmadaki tutulma süresine kıyasla net bir şekilde uzamıştır. Lösemik hücrelerde başlangıçta 15 saatlik ve daha sonra 30 saatten daha uzun olan yarı ömürler t1/2 ölçülmüştür.

Kladribin esas olarak böbrekler aracılığı ile atılır. Metabolize olmamış kladribinin böbrekler yoluyla atılımı 24 saat içinde gerçekleşir ve 2 saatlik intravenöz infüzyon ve subkutan uygulama sonrasında sırasıyla dozun %15 ve %18’ine karşılık gelir. Geri kalan miktarın durumu bilinmemektedir. Ortalama plazma klerensi 0,10 mg/kg vücut ağırlığı/gün dozunda, intravenöz infüzyon sonrasında 794 mL/dakika ve subkutan bolus enjeksiyon sonrasında 814 mL/dakika’dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek ve Karaciğer Yetmezliği:
Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda kladribin ile yapılmış çalışma mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Klinik deneyim sınırlıdır ve bu hastalarda kladribinin güvenliliği iyi belirlenmemiştir. Kladribin, orta ila şiddetli derecede böbrek yetmezliği veya orta ila şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik Hastalar:
Çocuklarda kladribin kullanımı araştırılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Geriyatrik popülasyon:
65 yaş üstü hastalarla deneyim sınırlıdır. Yaşlı hastalar, bireysel değerlendirme ve kan sayımlarının, böbrek ve karaciğer fonksiyonlarının dikkatli izlenmesi ile tedavi edilmelidir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Kladribin, intraperitoneal yolla farelere 150 mg/kg bir LD50 ile orta derecede akut olarak toksiktir.

Sinomolgus maymunlarında 7 ila 14 günlük sürekli intravenöz infüzyon çalışmalarında hedef organlar; immün sistem (≥0,3 mg/kg/gün), kemik iliği, cilt, mukoz membranlar, sinir sistemi ve testisler (≥0,6 mg/kg/gün) ve böbreklerdir (≥1 mg/kg/gün). Ölümcül olmadığı sürece, bu etkilerin çoğunun veya tamamının belirtileri, maruziyetin ortadan kaldırılması üzerine yavaşça geri çevrilebilmektedir.

Kladribin farelerde teratojeniktir (gebeliğin 6-15 günlerinde verilen 1,5-3,0 mg/kg/gün dozlarında). Sternal osifikasyon üzerine etkileri 1,5 ve 3,0 mg/kg/gün dozlarında görülmüştür. 3.0 mg/kg/gün dozunda, rezorpsiyonlarda artış, canlı yavru büyüklüklerinde azalma, düşük fetal ağırlıklar ve kafa, gövde ve apendajlardaki fetal malformasyonlar artış gözlenmiştir. Tavşanlarda kladribin 3,0 mg/kg/gün dozlarında teratojeniktir (gebeliğin 7-19 günlerinde

Sayfa 10 / 12

verilen). Bu dozda, ortalama fetal ağırlıkta önemli bir düşüş yanı sıra şiddetli kol anormallikleri görülmüştür. 1,0 mg/kg/gün dozunda osifikasyonda düşüş gözlenmiştir.

Karsinojenisite/Mutajenisite
Kladribinin karsinojenik potansiyelini değerlendirmek üzere hayvanlarda uzun dönemli çalışmalar yürütülmemiştir. Mevcut verilere dayanarak, kladribinin insanlarda karsinojenik riskine dair değerlendirme yapılamamaktadır.

Kladribin kültürlenmiş memeli hücrelerine karşı mutajenik olan sitotoksik bir tıbbi üründür. Kladribin, DNA dizileri ile birleşerek DNA sentezini ve onarımını inhibe eder. Kladribine maruziyet, çeşitli normal ve lösemik hücrelerde ve 5 nM ila 20 µM konsantrasyonlarındaki hücre hatlarında DNA fragmantasyonunu ve hücre ölümünü uyarır.

Fertilite
Kladribinin fertilite üzerine etkileri hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır. Ancak sinomolgus maymunları ile yürütülen bir toksisite çalışması, testiküler hücreler de dahil hızla üreyen hücrelerin olgunlaşmasını baskıladığını göstermiştir. İnsan fertilitesi üzerine etkisi bilinmemektedir. Kladribin gibi, DNA, RNA ve protein sentezini engelleyen antineoplastik ajanların insan gametogenezi üzerinde advers etkiye sahip olmaları beklenebilir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür
Sodyum hidroksit (pH ayarı için)
Hidroklorik asit (pH ayarı için)
Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler
OCLADRA diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü
24 ay

Mikrobiyolojik açıdan, ürünün açılması mikrobiyolojik kontaminasyon riskini engellemediği sürece, ürün derhal kullanılmalıdır. Hemen kullanılmadığı takdirde, kullanım sırasındaki saklama süresi ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır.

6.4. Saklamaya yönelik özel uyarılar
2-8°C arasında buzdolabında saklayınız.

Dondurmayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Tip I cam flakon, kauçuk tıpa (bromobütil) ve flip-off alüminyum kapak.

Sayfa 11 / 12

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Antineoplastik tıbbi ürünlerin uygun kullanımı ve imhası için prosedürler kullanılmalıdır. Sitotoksik tıbbi ürünler dikkatle ele alınmalıdır. Hamile kadınlarla temasından kaçınılmalıdır. OCLADRA’nın kullanılması ve uygulanmasında tek kullanımlık eldiven ve koruyucu giysi kullanımı önerilir. Eğer OCLADRA cilt veya mukoz membranlar ile temas ederse, o alan hemen bol miktarda su ile yıkanmalıdır.

Parenteral ürünler kullanım öncesinde, partikül içerip içermediği veya renk değişikliği bakımından görsel olarak incelenmelidir.

Flakonlar tek kullanımlıktır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Biem İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Anıttepe Mah. Turgut Reis Cad. No: 21
Tandoğan / Çankaya – Ankara
Tel: 0312 230 29 29
Faks: 0312 230 68 00
e-mail: biemilac@biemilac.com.tr

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 28 / 08 / 2014
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 12 / 12