NUBEQA 300 MG FILM KAPLI TABLET (112 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
NUBEQA® 300 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Her bir film kaplı tablet 300 mg darolutamid içerir.

Bilinen etkisi olan yardımcı madde(ler):
Her bir film kaplı tablet 186 mg laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir) içerir (bkz. Bölüm 4.4).

Yardımcı maddelerin tam listesi için Bölüm 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet (tablet)

Bir yüzünde “300”, diğer yüzünde “BAYER” baskısı bulunan, beyaz ila beyazımsı renkli, 16 mm uzunluğunda ve 8 mm genişliğinde, oval tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar
NUBEQA,
•Metastatik hastalık gelişme riski yüksek (PSA ikiye katlanma zaman ≤ 10 ay ve PSA düzeyi 2 ng/ml üzerinde olan) metastatik olmayan kastrasyon dirençli, ECOG performans statüsü 0-1 olan prostat kanserli yetişkin erkek hastaların tedavisinde (bkz.

Bölüm 5.1)
•Dosetaksel ve androjen yoksunluğu tedavisi ile kombinasyon halinde yüksek hacimli (viseral metastaz ya da en az 1 kemik metastazının vertebra ve pelvis dışı olan ≥ 4 kemik metastazı varlığı) hastalığı olan metastatik hormona duyarlı prostat kanserli (mHDPK) yetişkin erkek hastaların tedavisinde endikedir. Dosetaksel NUBEQA ilk dozundan itibaren ilk 6 hafta içinde başlanmalıdır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
NUBEQA tedavisi, prostat kanseri tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve yönetilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Önerilen doz, günde iki kez alınan 600 mg darolutamid (300 mg’lık iki tablet) olup, günlük 1200 mg’lık günlük doza eşdeğerdir (bkz. Bölüm 5.2).

Hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisite gelişinceye kadar darolutamide devam edilmelidir.

Cerrahi olarak kısırlaştırılmamış hastaların tedavisi sırasında luteinizan hormon salgılatan hormon (LHRH) analoğu ile medikal kastrasyona devam edilmelidir.

Metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK)
mHDPK hastaları dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamide başlamalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Darolutamid tedavisine başlandıktan sonra 6 hafta içerisinde 6 dosetaksel siklusundan ilki uygulanmalıdır. Dosetakselin ürün bilgisindeki önerisine uyulmalıdır. Dosetakselin bir siklusu gecikse, kesintiye uğrasa veya kesilse bile hastalık ilerleyene kadar veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar darolutamid ile tedaviye devam edilmelidir.

Unutulan doz
Bir dozun unutulması halinde, hasta hatırlar hatırlamaz dozu bir sonraki planlanan dozdan önce almalıdır. Hasta unutulan dozu telafi etmek için aynı anda iki doz almamalıdır.

Doz ayarlaması
Bir hasta 3. Derece ve üzeri toksisite veya darolutamid ile ilgili tolere edilemeyen bir advers reaksiyon yaşarsa (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8), semptomlar düzelinceye kadar dozlara ara verilmeli veya doz günde iki kez 300 mg’a düşürülmelidir. Daha sonra tedaviye günde iki kez 600 mg dozunda devam edilebilir.

Etkililik belirlenmediği için, dozun günde iki kez 300 mg’ın altına düşürülmesi önerilmemektedir.

Uygulama şekli:
NUBEQAoral yoldan kullanım içindir.

Tabletler yiyeceklerle birlikte bir bütün halinde alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Hemodiyalize girmeyen ağır derecede böbrek yetmezliği (eGFR 15-29 mL/dk/1,73 m2) olan hastalar için önerilen başlangıç dozu günde iki kez 300 mg’dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır.

Orta derecede karaciğer yetmezliğinde darolutamid farmakokinetiği ile ilgili mevcut veriler sınırlıdır.

Darolutamid, ağır derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Orta ve ağır derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh Sınıfları B ve C) olan hastalar için önerilen başlangıç dozu günde iki kez 300 mg’dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2.).

Pediyatrik popülasyon:
Darolutamidin pediyatrik popülasyonda ilgili kullanımı bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalarda herhangi bir doz ayarlamasına gerek bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

4.3.Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Gebe olan veya gebe kalma olasılığı bulunan kadınlarda (bkz. Bölüm 4.6).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır.

Maruziyet artabileceğinden, bu hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği
Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda darolutamid çalışılmamıştır.

Maruziyet artabileceğinden, bu hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Yakın geçmişteki kardiyovasküler hastalık
Son 6 ay içinde inme, miyokart infarktüsü, şiddetli/stabil olmayan angina pektoris, koroner/periferik arter bypass grefti ve semptomatik konjestif kalp yetmezliği dahil klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalık geçiren hastalar klinik çalışmaların dışında tutulmuştur. Bu nedenle, bu hastalarda darolutamidin güvenliliği belirlenmemiştir.

NUBEQA reçete edilirse, klinik olarak anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar bu durumlar için belirlenen kılavuzlara göre tedavi edilmelidir.

Hepatotoksisite İdiyosinkratik ilaca bağlı karaciğer hasarını düşündüren karaciğer fonksiyon testi anormallikleri durumunda, darolutamid tedavisi kalıcı olarak sonlandırılır (bkz. Bölüm 4.8).

Diğer tıbbi ürünler ile birlikte kullanımı
Darolutamid ile tedavi sırasında güçlü CYP3A4 ve P-gp indükleyicilerinin kullanılması, darolutamidin plazma konsantrasyonunu azaltabilir ve terapötik bir alternatifi olduğu sürece önerilmemektedir. CYP3A4 veya P-gp’yi indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif bir eş zamanlı tıbbi ürünün seçimi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Darolutamid ile uygulanması BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının plazma konsantrasyonlarını artırabileceğinden hastalar bu substratların advers reaksiyonları açısından izlenmelidir.

Terapötik bir alternatifi olduğu sürece rosuvastatin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5).

Androjen yoksunluğu tedavisi QT aralığını uzatabilir
QT uzaması için risk faktörleri öyküsü olan hastalarda ve QT aralığını uzatabilecek eşzamanlı tıbbi ürünler alan hastalarda (bkz. Bölüm 4.5) NUBEQA’ya başlamadan önce, hekimler Torsade de pointes potansiyeli de dahil olmak üzere fayda risk oranını değerlendirmelidir.

Yardımcı maddeler hakkında bilgi
NUBEQA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin darolutamid üzerindeki etkileri

CYP3A4 ve P-gp indükleyicileri
Darolutamid, CYP3A4 ve P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır.

Darolutamid ile tedavi sırasında güçlü ve orta derecede CYP3A4 indükleyicileri ve P-gp indükleyicilerinin (örn. karbamazepin, fenobarbital, St. John’s Wort, fenitoin ve rifampisin) kullanılması, terapötik bir alternatifi olduğu sürece önerilmemektedir. CYP3A4 veya P-gp’yi indükleme potansiyeli olmayan veya bu yönde zayıf potansiyele sahip alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürünün seçimi düşünülmelidir.

Güçlü bir CYP3A4 ve bir P-gp indükleyicisi olan rifampisinin (600 mg) yiyecekle birlikte tek bir doz darolutamid (600 mg) ile tekrarlı uygulanması, ortalama maruziyette (EAA0-72) %72 oranında azalma ve darolutamidin Cmaks değerinde %52 bir azalma ile sonuçlanmıştır.

CYP3A4, P-gp ve BCRP inhibitörleri
Darolutamid, CYP3A4, P-gp ve meme kanseri direnç proteininin (BCRP) bir substratıdır.

CYP3A4, P-gp veya BCRP inhibitörü uygulaması durumunda klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Darolutamid, CYP3A4, P-gp veya BCRP inhibitörleri ile verilebilir. Kombine P-gp ve güçlü CYP3A4 inhibitörü ile darolutamidin kullanılması, darolutamid maruziyetini arttırır, bu da darolutamidin advers etki riskini artırabilir. Hastaların darolutamid advers reaksiyonları için daha sık izlenmesi ve gerektiğinde darolutamid dozunun değiştirilmesi önerilmektedir.

Güçlü bir CYP3A4, P-gp ve BCRP inhibitörü olan itrakonazolün (1. günde günde iki kez ve sonraki 7 günde günde bir kez), tek bir doz darolutamid (yiyecek ile 5. günde 600 mg) ile bir arada uygulanması, darolutamidin ortalama maruziyetinde (EAA0-72) 1,7 kat artış ve Cmaks değerinde 1,4 kat artış ile sonuçlanmıştır.

UGT1A9 inhibitörleri
Darolutamid, bir UGT1A9 substratıdır.

UGT1A9 inhibitörü uygulaması durumunda klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir.

Darolutamid, UGT1A9 inhibitörleri ile verilebilir.

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, UGT1A9 inhibitörlerinin darolutamid ile uygulanmasının, darolutamidin maruziyetinde (EAA0-72) 1,2 kat artışla sonuçlandığını göstermiştir.

Dosetaksel
Dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamidin uygulanması, mHDPK hastalarında darolutamidin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

Darolutamidin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 substratları
Darolutamid, meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve Organik Anyon Taşıyıcı Polipeptitler (OATP) 1B1 ve 1B3’ün bir inhibitörüdür.

Terapötik bir alternatifi olduğu sürece rosuvastatin ile eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3’ü inhibe etme potansiyeli daha düşük olan alternatif bir eşzamanlı tıbbi ürünün seçimi göz önünde bulundurulmalıdır.

Tek bir doz rosuvastatinin (5 mg) yiyecek ile uygulanmasından önce darolutamid (5 gün boyunca günde iki kez 600 mg) uygulanması, rosuvastatinin ortalama maruziyetinde (EAA) ve Cmaks değerinde yaklaşık 5 kat artış ile sonuçlanmıştır.

Darolutamidin diğer BCRP substratları ile verilmesinden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Darolutamidin birlikte uygulanması, diğer eşlik eden BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının (örn. metotreksat, sülfasalazin, fluvastatin, atorvastatin, pitavastatin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Bu nedenle, hastaların BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının advers reaksiyonları açısından izlenmesi önerilir. Ek olarak, darolutamid ile uygulandığında bu substratların ürün bilgilerindeki ilgili tavsiyeye uyulmalıdır.

P-gp substratları
P-gp substratı uygulanması durumunda klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Darolutamid, P-gp substratları (örn. digoksin, verapamil veya nifedipin) ile verilebilir. Darolutamidin, duyarlı P-gp substratı dabigatran eteksilat ile uygulanması, dabigatranın maruziyetinde (EAA ve Cmaks) herhangi bir artışa neden olmamıştır.

CYP3A4 substratları
Darolutamid, CYP3A4’ün hafif bir indükleyicisidir.

CYP substratı uygulanması durumunda klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Darolutamid, CYP substratları (örn. varfarin, L-tiroksin, omeprazol) ile verilebilir.

Duyarlı CYP3A4 substrat midazolamın (1 mg) tek bir dozunun yiyecek ile uygulanmasından önce darolutamid (9 gün boyunca günde iki kez 600 mg) uygulanması, midazolamın ortalama maruziyetini (EAA) ve Cmaks değerini sırasıyla %29 ve %32 azalmıştır.

Darolutamid, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda in vitro koşullarda seçilen CYP substratlarının metabolizmasını inhibe etmemiştir.

Dosetaksel
Dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamidin uygulanması, mHDPK hastalarında dosetakselin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır (bkz. Bölüm 5.1).

QT aralığını uzatan tıbbi ürünler
Androjen yoksunluğu tedavisi QT aralığını uzatabildiğinden, QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi

ürünlerle veya Torsade de pointes’i indükleyebilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulama dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Bunlar, sınıf IA (örn., kinidin, disopiramid) veya sınıf III (örn., amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiaritmik tıbbi ürünler, metadon, moksifloksasin ve antipsikotikler (örn. haloperidol) gibi tıbbi ürünleri içerir.

4.6.Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X

Bu tıbbi ürün, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda endike değildir. Gebe olan veya gebe kalma olasılığı bulunan ya da emziren kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Erkeklerde ve kadınlarda doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Darolutamid veya metabolitlerinin spermde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Eğer hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın ile cinsel ilişkisi varsa, gebeliği önlemek için NUBEQA ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonraki 1 hafta boyunca yüksek düzeyde etkili bir kontraseptif yöntem (yılda <%1 başarısızlık oranı) kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi
NUBEQA gebelik döneminde uygulandığı takdirde ciddi doğum kusurlarına yol açmaktadır/yol açtığından şüphelenilmektedir.

NUBEQA gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Etki mekanizmasına dayanarak, darolutamid fetal zarara neden olabilir. Herhangi bir klinik dışı üreme toksisitesi çalışması yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

Darolutamid veya metabolitlerinin, spermde bulunup bulunmadığı bilinmemektedir. Eğer hastanın çocuk doğurma potansiyeli bulunan bir kadın ile cinsel ilişkisi varsa, NUBEQA ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonraki 1 hafta boyunca prezervatif kullanılmalıdır. Fetüsün gelişimini etkileyebileceğinden, gebe kadına seminal transfer yoluyla bir androjen reseptör inhibitörüne maruz bırakılmasından kaçınılmalıdır.

Laktasyon dönemi
Darolutamid veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Darolutamid veya metabolitlerinin süte geçişini değerlendirmek için hayvanlarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen çocuk için risk göz ardı edilmemelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite
Darolutamidin fertilite üzerindeki etkisi hakkında insanlarda yapılmış bir çalışma verisi bulunmamaktadır.

Hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalara dayanarak, NUBEQA üreme potansiyeli olan erkeklerde fertiliteyi azaltabilir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
NUBEQA’nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkisi vardır.

4.8.İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
En sık gözlenen advers reaksiyonlar:
– Bir androjen yoksunluk tedavisi ile darolutamid alan metastatik olmayan kastrasyona dirençli prostat kanseri (nmKDPK) hastalarında yorgunluk/astenik durumlardır (%15,8).

– Dosetaksel ve bir androjen yoksunluk tedavisi ile ile kombinasyon halinde darolutamid alan mHDPK hastalarında döküntü (%16,6) ve hipertansiyondur (%13,8).

Darolutamid kombinasyon halinde uygulandığındaki ek güvenlilik bilgileri için her bir tıbbi ürün bilgilerine bakınız.

Advers reaksiyonların listesi
Bir androjen yoksunluk tedavisi ve darolutamid ile tedavi edilen nmKDPK hastalarında, bir androjen yoksunluk tedavisi ve dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamid ile tedavi edilen mHDPK hastalarında gözlenen advers reaksiyonlar aşağıda verilmektedir.

Advers ilaç reaksiyonları, Sistem Organ Sınıfı’na göre sınıflandırılmıştır. Bu reaksiyonlar, sıklıklarına göre gruplandırılmıştır. Sıklık grupları şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers reaksiyonlar her bir sıklık grubunda azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir.

ARAMIS çalışmasında bildirilen advers reaksiyonlara Kardiyak hastalıklar
Yaygın: İskemik kalp hastalığıb, kalp yetmezliğic

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntüd

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Ekstremitelerde ağrı, kas-iskelet ağrısı, kırıklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yorgunluk/astenik durumlare
Araştırmalarf
Çok yaygın: Nötrofil sayısında azalma, kanda bilirubin artışı, AST artışı

a Medyan maruziyet süresi, darolutamid ile tedavi edilen hastalarda 14,8 ay (aralık: 0 ila 44,3 ay) ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda 11 ay (aralık: 0,1 ila 40,5 ay) idi.

b Koroner arterin arteriyosklerozu, koroner arter hastalığı, koroner arter oklüzyonu, koroner arter stenozu, akut koroner sendrom, akut miyokart infarktüsü, anjina pektoris, stabil olmayan anjina, miyokart infarktüsü, miyokardiyal iskemiiçerir.

c Kalp yetmezliği, akut kalp yetmezliği, kronik kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, kardiyojenik şok dahildir.

d Döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, püstüler döküntü, eritem, dermatit içerir.

e Yorgunluk ve asteni, uyuşukluk ve halsizlik içerir.

f Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.03. İnsidans, laboratuvar anormallikleri olarak bildirilen değerlere dayanır.

ARASENS çalışmasında bir androjen yoksunluk tedavisi ve dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamid ile tedavi edilen mHDPK hastalarında bildirilen advers reaksiyonlar a,b

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipertansiyonc

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Döküntüd,e

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Kırıklar

Üreme sistemi ve meme bozuklukları
Yaygın:Jinekomasti

Araştırmalarf
Çok yaygın: Nötrofil sayısında azalma, kanda bilirubin artışı, ALT artışı, AST artışı

a Medyan maruziyet süresi, androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 41 ay (aralık: 0,1 ila 56,5 ay) ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 16,7 ay (aralık: 0,3 ila 55,8 ay) idi. b Advers reaksiyon insidansları tek başına darolutamide dayandırılamaz ancak kombinasyon halinde kullanılan diğer tıbbi ürünlerden katkıları da içerebilir.

c Hipertansiyon, kan basıncı artışı, hipertansif acil durum içerir.

d Döküntü, ilaç erüpsiyonu, eritematöz döküntü, foliküler döküntü, maküler döküntü, makulo-papüler döküntü, papüler döküntü, kaşıntılı döküntü, püstüler döküntü, veziküler döküntü, eritem, dermatit içerir.

e İnsidans, tedavinin ilk 6 ayında en yüksek düzeydeydi.

f Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.03. İnsidans, laboratuvar anormallikleri olarak bildirilen değerlere dayanır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Karaciğer fonksiyon testleri
Darolutamid ile tedavide, transaminazlarda artış ile aynı zamanda total bilirubinde normalin üst sınırının (ULN) 2 katına kadar artışın birlikte görüldüğü, alanin aminotransferazda (ALT) ve/veya aspartat aminotransferazda (AST) 3. ve 4. derece artışın (normalin üst sınırından ≥ 5 kat artış ve normalin üst sınırından ≥ 20 kat artış) görülmesi dahil olmak üzere idiyosinkratik ilaca bağlı karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Darolutamide başlandıktan sonra başlangıca kadar geçen süre, 1 ay ile 12 ay arasında değişmiştir. Birçok durumda ALT ve AST yükselmeleri, darolutamidin kesilmesi üzerine geri dönüşlü olmuştur. Ayrıntılı bilgilendirme için Bölüm 4.4’e bakınız.

Metastatik olmayan kastrasyon dirençli prostat kanseri (nmKDPK)
Yorgunluk
Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %15,8’inde ve plasebo uygulanan hastaların %11,4’ünde yorgunluk/astenik durumlar bildirilmiştir. Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %0,6’sında ve plasebo uygulanan hastaların %1,1’inde en kötü derecenin 3 olduğu olaylar

bildirilmiştir. Hastaların çoğunda (darolutamid ile tedavi edilen hastaların %12,1’i ve plasebo uygulanan hastaların %8,7’si) yorgunluk (asteni, uyuşukluk veya halsizlik dahil değil) meydana gelmiştir.

Kırıklar
Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %4,2’sinde ve plasebo uygulanan hastaların %3,6’sında kırıklar meydana gelmiştir.

İskemik kalp hastalığı ve kalp yetmezliği
İskemik kalp hastalığı, darolutamid ile tedavi edilen hastaların %3,2’sinde ve plasebo uygulanan hastaların %2,5’inde görülmüştür. Beşinci derece olaylar, darolutamid ile tedavi edilen hastaların %0,3’ünde ve plasebo uygulanan hastaların %0,2’sinde meydana gelmiştir. Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %1,9’unda ve plasebo uygulanan hastaların %0,9’unda kalp yetmezliği meydana gelmiştir.

Nötrofil sayısında azalma
Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %19,6’sında ve plasebo uygulanan hastaların %9,4’ünde laboratuvar anormalliği olarak nötrofil sayısında azalma bildirilmiştir. En düşük noktaya kadar geçen ortalama süre 256 gün olmuştur. Laboratuvarda, ağırlıklı olarak 1. veya 2. derece şiddetindeki anormallikler test edilir. Hastaların sırasıyla %3,5 ve %0,5’inde nötrofil sayısında 3. ve 4. derecede azalma bildirilmiştir. Sadece bir hasta nötropeni nedeniyle darolutamidi kalıcı olarak bırakmıştır. Nötropeni geçici veya geri dönüşümlüdür (hastaların %88’i) ve klinik olarak anlamlı herhangi bir belirti veya semptomla ilişkili olmamıştır.

Kanda bilirubin artışı
Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %16,4’ünde ve plasebo uygulanan hastaların %6,9’unda laboratuvar anormalliği olarak bilirubin artışı bildirilmiştir. Epizotlar ağırlıklı olarak 1. veya 2. derece şiddetinde olmuş, klinik olarak anlamlı herhangi bir belirti veya semptom ile ilişkili olmamış ve darolutamid kesildikten sonra geri dönüşümlü olduğu belirlenmiştir. Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %0,1’inde ve plasebo uygulanan hastaların %0’ında 3. derecede bilirubin artışı bildirilmiştir. Darolutamid kolunda, bilirubin artışının ilk görülmesine kadar geçen ortalama süre 153 gün ve ilk epizodun ortalama süresi 182 gün olmuştur. Bilirubin artışı nedeniyle herhangi bir hastanın tedavisi kesilmemiştir.

AST artışı
Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %22,5’inde ve plasebo uygulanan hastaların %13,6’sında laboratuvar anormalliği olarak AST artışı bildirilmiştir. Epizotlar ağırlıklı olarak 1. veya 2. derece şiddetinde olmuş, klinik olarak anlamlı herhangi bir belirti veya semptom ile ilişkili olmamış ve darolutamid kesildikten sonra geri dönüşümlü olduğu belirlenmiştir. Darolutamid ile tedavi edilen hastaların %0,5’inde ve plasebo uygulanan hastaların %0,2’sinde derece 3 AST artışı bildirilmiştir. Darolutamid kolunda, artmış AST artışının ilk görülmesine kadar geçen ortalama süre 258 gün ve ilk epizodun ortalama süresi 118 gün olmuştur. AST artışı nedeniyle herhangi bir hastanın tedavisi kesilmemiştir.

Metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK)
Hipertansiyon
ARASENS çalışmasında androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %13,8’inde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %9,4’ünde hipertansiyon bildirilmiştir.

Androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 3,5’i ile karşılaştırıldığında androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen

hastaların % 6,4’ünde 3. derece hipertansiyon bildirilmiştir. Her bir tedavi kolunda bir hastada 4. derece hipertansiyon bulunmaktaydı.

Bir vaka, androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel kolunda 5. derece arteriyoskleroz ile birlikte 5. derece hipertansiyon olarak bildirilmiştir. Bu hastanın uzun süredir devam eden hipertansiyon ve sigara içme öyküsü bulunmaktaydı ve vaka, darolutamid tedavisine başladıktan 3 yıldan fazla bir süre sonra ortaya çıkmıştır. Her iki tedavi kolunda da tıbbi hipertansiyon öyküsü olmayan hastalarda hipertansiyon olayları daha yaygın olarak bildirilmiştir.

Kırıklar
Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 7,5’inde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 5,1’inde kırıklar meydana gelmiştir.

Nötrofil sayısında azalma
Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 50,6’sında ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 45,5’inde laboratuvar anormalliği olarak nötrofil sayısında azalma bildirilmiştir. Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 34,4’ünde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 31,4’ünde nötrofil sayısında 3. ve 4. derecede azalma bildirilmiştir. Her iki tedavi kolunda da, nötrofil sayısı insidansları azalmıştır ve nötropeni tedavinin ilk aylarında en yüksek düzeyde görülmüştür; bundan sonra olayların insidansı ve şiddeti azalmıştır.

Kanda bilirubin artışı
Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %19,6’sında ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların %10’unda laboratuvar anormalliği olarak bilirubin artışı bildirilmiştir. Olaylar ağırlıklı olarak 1. veya 2. derece şiddetinde kaydedilmiştir. Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 0,5’inde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 0,3’ünde 3. ve 4. derecede bilirubin artışı bildirilmiştir.

ALT ve AST artışı
Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 42,3’ünde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 38’inde laboratuvar anormalliği olarak alanin aminotransferaz (ALT) artışı bildirilmiştir. Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 43,9’unda ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 39,3’ünde laboratuvar anormalliği olarak aspartat aminotransferaz (AST) artışı bildirilmiştir. ALT ve AST yükselmeleri ağırlıklı olarak 1. derece şiddetinde olmuştur.Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 3,7’sinde ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 3’ünde 3. ve 4. derecede ALT artışı bildirilmiştir. Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 3,6’sında ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastaların % 2,3’ünde 3. ve 4. derecede AST artışı bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers re Farmak(TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Klinik olarak incelenen en yüksek darolutamid dozu günde iki kez 900 mg olup toplam günlük 1800 mg dozuna eşdeğerdir. Bu doz ile doz sınırlayıcı toksisite gözlenmemiştir.

Doyurulabilir emilim (bkz. Bölüm 5.2) ve akut toksisite için kanıt bulunmadığı düşünüldüğünde, önerilen dozdan daha yüksek dozda darolutamid alımının toksisiteye yol açması beklenmemektedir.

Önerilenden daha yüksek bir dozun alınması durumunda, darolutamid ile tedavi, planlanan bir sonraki doz ile devam edebilir.

Darolutamid için spesifik bir antidot bulunmamaktadır ve aşırı doz belirtileri saptanmamıştır.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavi, anti-androjenler ATC kodu: L02BB06

Etki mekanizması
Darolutamid, doğrudan reseptör ligand bağlanma bölgesine (domain) yüksek afinite ile bağlanan esnek bir polar ikameli pirazol yapısına sahip bir androjen reseptörü (AR) inhibitörüdür.

Darolutamid, androjen bağlanmasını, AR nükleer translokasyonunu ve AR aracılı transkripsiyonu kompetitif bir şekilde inhibe eder. Majör bir metabolit olan keto darolutamid, darolutamide benzer in vitro aktivite göstermiştir. Darolutamid tedavisi, güçlü antitümör aktivitesine yol açarak prostat tümör hücresi çoğalmasını azaltır.

Farmakodinamik etki
Plaseboya kıyasla günde iki kez 600 mg darolutamidin oral uygulamasını takiben ortalama QTcF aralığında uzama (yani 10 ms’den fazla) gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
nmKDPK (ARAMIS) ve mHDPK (ARASENS) hastalarında randomize plasebo kontrollü çok merkezli iki faz III çalışmasında etkililik ve güvenlilik kanıtlanmıştır. Tüm hastalara aynı anda luteinizan hormon salgılatan hormon (LHRH) analoğu verilmiştir veya bilateral orşiektomi yapılmıştır.

Metastatik olmayan kastrasyon dirençli prostat kanseri (nmKDPK)
Darolutamidin etkililiği ve güvenliliği, prostata spesifik antijen ikiye katlanma süresi (PSADT) ≤10 ay olan, metastatik olmayan (konvansiyonel BT, kemik taraması, MRI ile değerlendirilmiş) kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarla gerçekleştirilen randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir faz III çalışmada (ARAMIS) değerlendirilmiştir.

Androjen yoksunluğu tedavisi sırasında en az 1 hafta arayla en düşük değerleri alındıktan sonra yükselen 3 prostat spesifik antijen (PSA) seviyesine sahip olan, tarama zamanında PSA ≥2 ng/mL ve serum testosteron kastrat düzeyi <1,7 nmol/L olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir.

Tıbbi öyküsünde nöbet olan hastaların çalışmaya girmesine izin verilmiştir. Darolutamid koluna nöbet öyküsü olan 12 hasta (%0,21) dahil edilmiştir.

Kontrolsüz hipertansiyonu olan veya yakın zamanda (son 6 ayda) inme, miyokart infarktüsü, şiddetli/stabil olmayan angina pektoris, koroner/periferik arter baypas grefti ve New York Kalp Derneği (NYHA) Sınıf III veya IV konjestif kalp yetmezliği olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır.

Daha önce enzalutamid, apalutamid ve darolutamid gibi ikinci nesil AR inhibitörleri veya abirateron asetat gibi CYP17 enzim inhibitörleri ile tedavi görmüş olan hastalar ve ayrıca randomizasyondan 28 gün önce eşdeğer 10 mg prednizon/günden daha yüksek dozda sistemik kortikosteroid alan hastalar da çalışmanın dışında tutulmuştur.

Toplamda, 1509 hasta günde iki kez oral yoldan 600 mg darolutamid (n= 955) veya eşleşen plasebo (n= 554) almak üzere 2:1 randomize edilmiştir.

Aort bifürkasyonun altında kısa eksende 2 cm’den küçük pelvik lenf nodu bulunan hastaların çalışmaya girmesine izin verilmiştir. Metastaz yokluğu veya varlığı bağımsız merkezi radyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir. Bu analizlere başlangıçta metastaz ile retrospektif olarak tanımlanan 89 hasta dahil edilmiştir. Randomizasyon, PSADT (≤6 ay veya >6 ay) ve çalışmaya girişte osteoklast hedefli tedavi (evet veya hayır) kullanımına göre tabakalandırılmıştır.

Aşağıdaki hasta demografik özellikleri ve hastalık özellikleri tedavi kolları arasında dengelenmiştir. Medyan yaş 74 (aralık 48-95) olup hastaların %9’u 85 yaş ve üzerindedir. Irk dağılımı %79 Beyaz, %13 Asyalı ve %3 Siyah şeklindedir. Hastaların çoğunda tanı sırasında Gleason skoru 7 veya daha yüksektir (%73). Medyan PSADT 4,5 aydır. Hastaların yüzde 9’unda (%9) önceden orşiektomi, hastaların %25’inde önceden prostatektomi ve hastaların %50’sinde önceden en az bir radyoterapi uygulanmıştır. Hastaların %76’sı daha önce birden fazla anti-hormonal tedavi almıştır. Hastaların çalışma girişinde Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu Performans Durumu (ECOG PS) skoru 0 (%69) veya 1 (%31) olmuştur.

Darolutamid ile tedavi, körleştirilmiş merkezi inceleme tarafından değerlendirilen konvansiyonel görüntüleme (BT, kemik taraması, MRI) ile belirlenen radyografik hastalık ilerlemesine, kabul edilemez toksisiteye veya tedaviden çekilmeye kadar devam etmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası metastazsız sağkalım (MS) olmuştur. İkincil sonlanım noktaları genel sağkalım (GS), ağrı ilerlemesine kadar geçen süre, prostat kanseri için ilk sitotoksik kemoterapiye başlanma zamanı ve ilk semptomatik iskelet olaylarına kadar geçen süredir (aşağıdakilerden herhangi birinin ortaya çıkması olarak tanımlanmıştır: iskelet semptomlarını hafifletmek için dış ışın radyoterapisi, yeni semptomatik patolojik kemik kırığı, omurilik sıkışması veya tümöre bağlı ortopedik cerrahi müdahale).

Darolutamid ile tedavi, plaseboya kıyasla MS’de iyileşme ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 1 ve Şekil 1).

MS sonuçları PSADT, önceden kemik hedefli ajanlarının kullanımı veya loko-bölgesel hastalıkların varlığı fark etmeksizin hasta alt gruplarında tutarlı olmuştur. Tutarlı MS sonuçları olan ek alt gruplar arasında başlangıçta PSA, tanıdaki Gleason skoru, yaş, coğrafi bölge, başlangıçta ECOG PS, ırk ve önceki hormonal tedavilerin sayısı yer almaktadır.

MS’nin ilk analizinden sonra, çalışmanın körlüğü kaldırıldığında, plasebo alan hastalara açık etiketli darolutamid (çapraz geçiş seçeneği) tedavisi önerilmiştir. Plaseboya randomize edilen 554 hastadan 170’i (%31) darolutamid tedavisi almak için geçiş yapmıştır. GS analizi, çapraz geçişin karıştırıcı etkileri için ayarlanmamıştır.

Nihai analizler sırasında, darolutamid ile tedavi plasebo ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı gelişme ile sonuçlanmıştır (medyan değere her iki kolda da ulaşılamamıştır, bkz. Tablo 1 ve Şekil 2).

Darolutamid ile tedavi plaseboya kıyasla ağrı ilerlemesine kadar geçen sürede, birinci sitotoksik kemoterapiye başlama zamanı ve ilk semptomatik iskelet olayına kadar geçen sürede de istatistiksel olarak anlamlı uzama ile sonuçlanmıştır (bkz. Tablo 1).

Final analiz sırasında, darolutamid ile tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi, kombine çift kör ve açık etiketli dönemde 33,3 ay (aralık: 0 ila 74 ay) idi.

Tüm analizler tam analiz setinde gerçekleştirilmiştir.

Tablo 1: ARAMIS çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik
parametresi

Olay yaşayan hasta sayısı (%)

Medyan (ay)
(%95 [GA])

Darolutamid (N= 955)

Darolutamid (N = 955)

Plaseboa
(N = 554)

Metastazsız sağkalımc

221 (%23,1)

40,4
(34,3,
ulaşılamamıştır)

18,4
(15,5, 22,3)

Genel sağkalım

148 (%15,5)

106
(%19,1)

Ulaşılamamıştır (56,1,
ulaşılamamıştır)

Ulaşılamamıştır (46,9,
ulaşılamamıştır)

Ağrı ilerlemesine kadar geçen süre c,d

251 (%26,3)

178
(%32,1)

40,3
(33,2, 41,2)

25,4
(19,1, 29,6)

İlk sitotoksik
kemoterapinin
başlanmasına
kadar geçen süre

127 (%13,3)

Ulaşılamamıştır (Ulaşılamamıştır, ulaşılamamıştır)

Ulaşılamamıştır (Ulaşılamamıştır, ulaşılamamıştır)

İlk semptomatik iskelet olayına
kadar geçen süre

29 (%3,0)

Ulaşılamamıştır (Ulaşılamamıştır, ulaşılamamıştır)

Ulaşılamamıştır (Ulaşılamamıştır, ulaşılamamıştır)

a Açık etiketli darolutamide geçiş yapan 170 hastayı içerir
b Tehlike oranı (TO) <1 darolutamid lehinedir
c MS ve ağrı ilerlemesine kadar geçen süre için, birincil tamamlanma zamanında gerçekleştirilen analiz, nihai analiz olarak kabul edilmiştir.

d Kısa Ağrı Envanteri-Kısa Form anketi ile değerlendirilen hasta tarafından bildirilen sonuç.

Darolutamid ile tedavi daha uzun bir progresyonsuz sağkalım (PS, medyan 36,8 karşısında 14,8 ay, TO = 0,380, nominal p <0,000001) ve PSA ilerlemesine kadar geçen süre (medyan 29,5 karşısında 7,2 ay, TO = 0,164, nominal p <0,000001) sonucunu vermiştir. Tüm sağkalım ölçümlerinde (MS, GS ve PS) etki tutarlılığı gözlenmiştir.

Şekil 1: Metastazsız sağkalımın Kaplan Meier eğrileri (ARAMIS)

Darolutamid (N = 955) Plasebo (N = 554)

Metastazsız Sağkalım Olasılığı (%)

Riskli hastalar Randomizasyondan sonra geçen ay sayısı

Darolutamid

Plasebo

Şekil 2: Genel sağkalımın Kaplan Meier eğrileri (ARAMIS)

Darolutamid (N = 955) Plasebo (N = 554)

Genel Sağkalım olasılığı (%)

Darolutamid (N = 955) Plasebo (N = 554)

Riskli hastalar

Randomizasyondan sonra geçen ay sayısı

Darolutamid

Plasebo

ARAMIS çalışmasında (çift kör dönem) darolutamid alan hastalar, plasebo alan hastalara kıyasla daha yüksek bir doğrulanmış PSA yanıt oranı (taban çizgisinden ≥%50 azalma olarak tanımlanmıştır) göstermiştir (%84,0’ekarşı %7,9 (fark = %76,1, p <0,000001 (nominal p değeri, yalnızca bilgi amaçlıdır)).

Metastatik hormona duyarlı prostat kanseri (mHDPK)
Androjen yoksunluk tedavisi ve dosetaksel ile kombinasyon halinde darolutamidin etkililiği ve güvenliliği mHDPK hastalarında çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (ARASENS) değerlendirilmiştir. Toplamda 1306 hasta, 6 siklus boyunca 75 mg/m2 dosetaksel ile eşzamanlı olarak günde iki kez oral 600 mg darolutamid (n = 651) veya eşleşen plasebo (n= 655) almak üzere 1:1 randomize edilmiştir. Semptomatik progresif hastalık gelişene, antineoplastik tedavinin değişmesine, kabul edilemez toksisite gelişene, ölüm gerçekleşene veya çalışma bırakılana kadar darolutamid veya plasebo ile tedaviye devam edilmiştir.

Metastaz varlığı, bağımsız merkezi radyolojik inceleme ile değerlendirilmiştir. Sadece bölgesel lenf nodu tutulumu (M0) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. Randomizasyon, hastalığın yaygınlığına (sadece bölgesel olmayan lenf nodları metastazları (M1a), lenf nodu metastazı ile veya lenf nodu metastazı olmadan kemik metastazları (M1b) veya lenf nodu metastazı ile birlikte veya lenf nodu metastazı olmadan ya da kemik metastazı ile birlikte veya kemik metastazı olmadan viseral metastazlar (M1c)) ve çalışma başlangıcındaki alkalen fosfataz düzeyine (< veya ≥ normalin üst sınırı) görekatmanlandırılmıştır. Beyin metastazı olan hastaların çalışmaya katılmasına izin verilmiştir; ancak, beyin metastazı olan hiçbir hasta çalışmaya dahil olmamıştır.

Aşağıdaki hasta demografisi ve hastalık özellikleri tedavi kolları arasında dengeliydi. Medyan yaş, 67 yaş (aralık 41-89) idi ve hastaların % 0,5’i 85 yaş ve üzeriydi. Irksal dağılım %52 Beyaz, %36 Asyalı ve %4 Siyah şeklindeydi. Hastaların çoğunda (% 78) tanı anında Gleason skoru 8 veya daha yüksekti. Hastaların % 71’inde ECOG PS skoru 0, % 29’unda ECOG PS skoru 1’di. Hastaların %86,1’inde de novo ve % 12,9’unda rekürren hastalık vardı. Çalışma başlangıcında hastaların %3’ünde M1a, % 79,5’inde M1b ve % 17,5’inde M1c vardı; alkalen fosfataz hastaların % 44,5’inde <ULN ve hastaların % 55,5’inde ≥ULN’dir; başlangıçta medyan PSA düzeyi, darolutamid ve plasebo grupları için sırasıyla 30,3 μg/L ve 24,2 μg/L idi. Tıbbi nöbet öyküsü olan hastaların çalışmaya girmesine izin verilmiştir ve 4 hasta (% 0,6) androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel koluna kaydedilmiştir.

Hastaların %77’sinde yüksek hacimli hastalık, %23’ünde düşük hacimli hastalık vardır. Yüksek hacimli hastalık, vertebral kolon ve pelvik kemiklerinin ötesinde en az 1 metastaz ile viseral metastaz ya da 4 veya daha fazla kemik lezyonunun varlığı olarak tanımlanmıştır.Hastaların yaklaşık %25’i eş zamanlı olarak bifosfonatlar veya denosumab ile tedavi edilmiştir.

Birincil etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdı (OS). İkincil sonlanım noktaları, kastrasyon dirençli prostat kanserine kadar geçen süre, ağrı progresyonuna kadar geçen süre, semptomatik iskelet olayı olmayan sağkalım (SSE-FS), ilk semptomatik iskelet olayına (SSE) kadar geçen süre, sonraki antineoplastik tedaviye başlayıncaya kadar geçen süre, hastalıkla ilişkili fiziksel semptomların kötüleşmesine kadar geçen süre ve ardışık 7 veya daha fazla gün boyunca opioid kullanımının başlamasına kadar geçen süreydi. Ağrı progresyonu, nadirden en az 2 puanlık bir kötüleşme ve ardışık 7 veya daha fazla gün boyunca ağrı için kısa veya uzun etkili opioid kullanımının başlangıcı olarak tanımlanan, hasta tarafından bildirilen sonuç (PRO’lar) Kısa Ağrı Envanteri-Kısa Form (BPI-SF) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Medyan tedavi süresi, androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 41 ay (aralık: 0,1ila 56,5 ay) ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel ile tedavi edilen hastalarda 16,7 ay (aralık: 0,3 ila 55,8 ay) idi.

Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel ve androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel kolunda sırasıyla hastaların % 87,6’sı ve %85,5’i tam 6 siklus dosetaksel almıştır ve hastaların % 1,5 ve % 2’si dosetaksel almamıştır.

Tablo 2: ARASENS çalışmasının etkililik sonuçları

Etkililik
parametresi

Olay yaşayan hasta sayısı (%)

Medyan (ay)
(%95 GA)

Tehlike oranıb (%95 Güven Aralığı [GA]) p değeri
(tek taraflı)c

Darolutamid+ dosetaksel
(N= 651)

Plasebo+
dosetaksel (N = 654)a

Darolutamid+ dosetaksel
(N = 651)

229 (%35,2)

48,9
(44,4,
ulaşılamamıştır)

0,675
(0,568, 0,801) <0,0001

a Plasebo kolunda bir hasta tüm analizlerin dışında bırakılmıştır.

b Tehlike oranı <1 darolutamid lehinedir
c Tabakalı log-rank testine dayanmaktadır
d OS sonuçları, hastalığın kapsamı ve alkalen fosfataz düzeyleri dahil olmak üzere hasta alt grupları arasında tutarlıdır.

Aşağıdaki ikincil etkililik sonlanım noktaları, plasebo+dosetaksel kolundaki hastalarla karşılaştırıldığında darolutamid+dosetaksel kolundaki hastalar lehine istatistiksel olarak anlamlı bir avantaj göstermiştir: kastrasyona dirençli prostat kanserine kadar geçen süre (medyan ‘‘ulaşılamamıştır’’ karşısında 19,1 ay; TO=0,357, p <0,0001); ilk semptomatik iskelet olayına kadar geçen süre (medyan ‘‘ulaşılamamıştır’’ karşısında ‘‘ulaşılamamıştır’’ ay; TO=0,712, p =0,0081); sonraki antineoplastik kemoterapinin başlatılmasına kadar geçen süre (medyan ‘‘ulaşılamamıştır’’ karşısında 25,3 ay; TO =0,388, p <0,0001); ağrının ilerlemesine kadar geçen süre (medyan ‘‘ulaşılamamıştır’’ karşısında 27,5 ay; TO=0,792, p =0,0058); semptomatik iskelet olayı olmaksızın sağkalım süresi (medyan 51,2 karşısında 39,7 ay; TO =0,609, p <0,0001).

Şekil 3: Genel sağkalımın Kaplan Meier eğrileri (ARASENS)a

Genel Sağkalım Olasılığı (%)

1-Androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel (N = 651)

2-Androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel (N = 654)

Riskli hastalar Randomizasyondan sonra geçen ay sayısı

a 36 ayda OS oranı androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel kolunda %72,3 (%95 GA, 68,8 ila 75,8) iken androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel kolunda %63,8 (%95 GA 60,1 ila 67,6) idi.

48 ayda OS oranı androjen yoksunluk tedavisi+darolutamid+dosetaksel kolunda %62,7 (%95 GA, 58,7 ila 66,7) iken androjen yoksunluk tedavisi+plasebo+dosetaksel kolunda %50,4 (%95 GA, 46,3 ila 54,6) idi.

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Darolutamid, keto-darolutamid adı verilen dolaşımdaki ana metabolit ile karşılıklı dönüşen iki diastereomer [(S,R) darolutamid ve (S,S) darolutamid] içerir. In vitro ortamda her üç madde de benzer farmakolojik aktivite gösterir. Darolutamid, geniş bir pH aralığında sulu çözücülerde az çözünür ve genellikle organik çözücülerde daha fazla çözünürdür.

Emilim:
Günde iki kez 600 mg’lık (300 mg’lık 2 tablet) oral uygulamayı takiben kararlı durumda darolutamidin pik plazma konsantrasyonları (varyasyon katsayısı: %30,9) ARAMIS çalışmasında nmKDPK hastalarında 4,79 mg/L ve ARASENS çalışmasında mHDPK hastalarında 3,84 mg/L (varyasyon katsayısı: %35,6) idi. Pik plazma konsantrasyonlarına ulaşmak için geçen medyan süre 3 ila 4 saatti. Kararlı durumdaki EAA0-12 verilerine dayanılarak, iki diastereomerin oranı, (S,R) darolutamidin (S,S) darolutamide oranı, tablette 1:1 oranından plazmada yaklaşık 1:9 oranına değişmiştir. Yiyecekler ile oral uygulamayı takiben, günde iki kez doz uygulamasının 2-5 gün tekrarlanmasından sonra kararlı duruma ulaşılır.

İntravenöz enjeksiyon ile karşılaştırıldığında mutlak biyoyararlanım, açlık koşulları altında 300 mg darolutamid içeren bir NUBEQAtabletin oral yoldan verilmesinden sonra yaklaşık %30’dur. Darolutamidin biyoyararlanımı, yiyecek ile birlikte uygulandığında 2 ila 2,5 kat artmıştır. Majör metabolit keto-darolutamid için maruziyette benzer bir artış gözlenmiştir.

Dağılım:
İntravenöz uygulamadan sonra darolutamidin görünür dağılım hacmi 119 L olup darolutamidin vücut genelinde hem hücre içi hem de hücre dışı sıvı boşluklarına geniş bir şekilde dağıldığını gösterir.

Darolutamid, iki diastereomer arasında herhangi bir fark olmaksızın insan plazma proteinlerine orta düzeyde (%92) bağlanır. Darolutamidin ana metaboliti keto-darolutamid plazma proteinlerine yüksek oranda (%99,8) bağlanır.

Darolutamidin kan-beyin bariyerini geçişi klinik olarak araştırılmamıştır. Bununla birlikte, EAA0-24 bağlamında darolutamidin beyin maruziyeti, sıçanlarda tek dozdan sonra plazma maruziyetinin %4,5’i ve farelerde tekrarlanan dozdan sonra %1,9-%3,9 ile çok düşüktür. Bu, sıçanlarda ve farelerde darolutamidin sağlam kan-beyin bariyerinden düşük oranda geçtiğini ve darolutamidin insanlarda sağlam kan-beyin bariyerini klinik olarak anlamlı derecede geçme olasılığının düşük olduğunu gösterir.

Biyotransformasyon
Diastereomerler, (S,R) darolutamid ve (S,S) darolutamid, keto darolutamid metaboliti yoluyla tercihen olarak (S,S) darolutamide olmak üzere, karşılıklı dönüşebilirler.

Oral bir çözelti olarak verilen 300 mg 14C-darolutamidin tek oral uygulanmasını takiben, keto-darolutamid, darolutamid ile karşılaştırıldığında plazmada toplam yaklaşık 2 kat daha yüksek maruziyete sahip tek ana metabolittir. Darolutamid ve keto-darolutamid birlikte plazmadaki 14C radyoaktivitesinin %87,4’ünü oluşturması diğer tüm metabolitlerin minör öneme sahip olduğunu göstermektedir.

Darolutamid, esas olarak CYP3A4’ün aracılık ettiği oksidatif metabolizma ve ayrıca tercihen UGT1A9 ve UGT1A1 aracılı doğrudan glukuronidasyon yoluyla metabolize edilir. Ayrıca, esas olarak AKR1C izoformlarının, keto-darolutamidin madde diastereomerlerine indirgenmesini katalize ettiği gösterilmiştir.

Eliminasyon:
Hastaların plazmasındaki darolutamid ve keto-darolutamidin etkili yarılanma ömrü yaklaşık 18 ila 20 saattir. Darolutamid içeren iki diastereomerden (S,R) darolutamid, 22 saatlik etkili bir yarı ömre sahip (S,S) darolutamid ile karşılaştırıldığında 9 saatlik daha kısa etkili bir yarı ömre sahiptir. İntravenöz uygulamayı takiben darolutamid klerensi 116 mL/dakika olmuştur (VK: %39,7). Maddeyle ilgili materyalin toplam %63,4’ü idrarla (yaklaşık %7 oranında değişmemiş), %32,4’ü dışkıyla atılır. Dozun %95’inden fazlası, uygulamadan sonraki 7 gün içinde geri kazanılmıştır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:
100 mg ila 700 mg doz aralığında (tek dozdan sonra ve sabit durumda), iki diastereomer ve majör metabolit keto-darolutamid maruziyeti, neredeyse doza bağlı olarak doğrusal bir şekilde artar. Doyurulabilir emilime dayanarak, günde iki kez 900 mg’da darolutamid maruziyetinde ek bir artış gözlenmemiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik hastalar:
Darolutamid farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir (65-95 yaş).

Böbrek yetmezliği olan hastalar:
Klinik farmakokinetik bir çalışmada, darolutamid için EAA ve Cmaks, sağlıklı gönüllülere kıyasla ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (tahmini Glomerüler Filtrasyon Oranı [eGFR] 15 ila 29 mL/dk/1,73 m2) 2,5 ve 1,6 kat daha yüksek olmuştur.

Bir popülasyon farmakokinetik analizi, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 15 ila 89 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda 1,1, 1,3 ve yaklaşık 1,5 kat daha yüksek darolutamid maruziyetini (EAA) göstermektedir. Diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR <15 mL/dk/1,73 m2) darolutamidin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Klinik farmakokinetik bir çalışmada, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan hastalarda darolutamidin Cmaks ve EAA değerleri sağlıklı gönüllülere kıyasla 1,5 ve 1,9 kat daha yüksek olmuştur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan hastalar için veri bulunmamaktadır.

Etnik farklılıklar:
Darolutamidin farmakokinetiğinde, etnik kökene (Beyaz, Japon, Japon olmayan Asyalı, Siyah veya Afrika kökenli Amerikalı) dayalı olarak klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Bir popülasyon farmakokinetik analizi, hem ARAMIS hem de ARASENS çalışmalarında Japon hastalarda diğer tüm bölgelerdeki hastalara kıyasla maruziyette (EAA) 1,56 kata kadar (%90 GA: 1,43 ila 1,70) geometrik ortalama artış göstermiştir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sistemik toksisite
Sıçan ve köpeklerde tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında, ana bulgular erkek üreme organlarındaki değişikliklerdir (prostat ve epididimislerin atrofisi ile organ ağırlığında azalma). Bu etkiler, beklenen insan maruziyeti aralığında veya altında sistemik maruziyetlerde meydana gelmiştir (EAA karşılaştırmasına dayanarak). Üreme dokularındaki ek değişiklikler arasında hipofiz bezi boşluk oluşumunda minimal artış, sıçanlarda seminal veziküllerde ve meme bezlerinde salgı azalması ve ayrıca köpeklerde testiküler hipospermi, seminifer tübül dilatasyonu ve dejenerasyon yer almıştır. Her iki türdeki erkek üreme organlarındaki değişiklikler darolutamidin farmakolojik aktivitesi ile tutarlı olmuş ve 4 ila 8 haftalık iyileşme dönemlerinden sonra tersine dönmüş ya da kısmen düzelmiştir.

Embriyotoksisite/teratojenisite
Gelişimsel toksisite üzerine çalışma yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi
Üreme toksisitesi üzerine çalışma yapılmamıştır. Bununla birlikte, sıçanlarda ve köpeklerdeki tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında darolutamidin farmakolojik aktivitesi ile tutarlı olarak, erkek fertilitesinin olumsuz etkilenmesi olasıdır.

Genotoksisite ve karsinojenisite
Darolutamid, mikrobiyal mutajenez (Ames) analizinde mutasyona neden olmamıştır. Yüksek konsantrasyonlarda, darolutamid, in vitro insan lenfosit kültürlerinde yapısal kromozom anomalilerini indüklemiştir. Bununla birlikte, in vivo kombine kemik iliği mikronükleus testinde ve sıçan karaciğer ve duodenumundaki Comet testinde, maksimum insan maruziyetini aşan maruziyetlerde genotoksisite gözlenmemiştir.

Erkek rasH2 transgenik farelere 6 ay boyunca darolutamidin oral uygulaması 1.000 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda karsinojenik potansiyel göstermemiştir ve bu, önerilen 1.200 mg/gün’lük klinik günlük dozda klinik maruziyetin (EAA) darolutamid için 0,9-1,3 katı ve keto-darolutamid için 2,1-2,3 katıdır. Bu çalışmaya göre darolutamidin kanserojen riski tamamen dışlanamamaktadır.

Güvenlilik farmakolojisi
In vitro koşullarda, darolutamid, hERG potasyum akımını ve L tipi kalsiyum kanalını zayıf bir şekilde inhibe etmiştir. In vivo olarak, anestezi uygulanmış köpeklerde darolutamid QT aralığı süresini çok az kısaltmıştır ancak şuuru açık köpeklerde bu etki gözlenmemiştir.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği
Kalsiyum hidrojen fosfat (E341)
Kroskarmelloz sodyum
Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir) Magnezyum stearat (E470b)
Povidon (E1201)
Film kaplama
Hipromelloz

Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir) Makrogol (E1521)
Titanyum dioksit (E171)
6.2.Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3.Raf ömrü
36 ay
6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
30°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
16 film kaplı tablet içeren PVC/Alüminyum folyo blister.

Her bir ambalaj 112 adet film kaplı tablet içerir.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Bayer Türk Kimya Sanayii Limited Şirketi
Ümraniye/İSTANBUL
8.RUHSAT NUMARASI
2022/535
9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 20.09.2022
Ruhsat yenileme tarihi:
10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
…/…/…