NELARAMAX 250 MG/50 ML IV INFUZYONLUK COZELTI (1 FLAKON)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonların raporlanması.

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
NELARAMAX 250 mg/50 ml IV infüzyonluk çözelti Steril-Sitotoksik

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her bir ml çözelti 5 mg nelarabin içerir.

Her flakonda 50 ml çözelti içinde 250 mg nelarabin bulunur.

Yardımcı maddeler:
Her 50 ml’lik flakon 88,51mg sodyum içerir.

Yardımcı maddelerin tam listesi için, bakınız bölüm 6.1.

3. FARMASÖTİK FORM
İnfüzyon çözeltisi
Berrak, renksiz çözelti

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1.Terapötik endikasyonları
NELARAMAX, hastalığı en az iki kemoterapi rejimiyle tedaviye yanıt vermeyen veya tekrarlayan T hücreli akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) ve T hücreli lenfoblastik lenfoma (T-LBL) hastalarının tedavisi için endikedir.

Bu hastalıklarda az hasta popülasyonu bulunması nedeniyle, bu endikasyonları destekleyecek bilgiler sınırlı verilere dayanmaktadır.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli
NELARAMAX yalnızca sitotoksik ajanların kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:
Trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Pozoloji:
Yetişkin ve ergenlerde (16 yaş ve üzeri)
Yetişkinler ve 16 yaş ve üzeri ergenler için önerilen nelarabin dozu 1500 mg/m2’dir. 1.,3. ve 5.günde ve tekrarlanan her 21 günde iki saatten fazla olacak şekilde intravenöz olarak uygulanır.

Çocuklar ve ergenler (21 yaş ve altı)
Çocuklar ve ergenler (21 yaş ve altı) için önerilen nelarabin dozu, 650 mg / m2’dir. Birbirini takip eden 5 gün süre ile damar içine günde bir saatten fazla olacak şekilde uygulanır, her 21 günde bir tekrar edilir.

Klinik çalışmalarda, 650 mg/m2 ve 1500 mg/m2 doz olan her iki doz da yaş aralığı 16 ile 21 yaş hastalarda kullanılmıştır. Etkinlik ve güvenlik, her iki doz için de benzerdir. Reçeteyi yazan hekim, bu yaş aralığındaki hastaları tedavi ederken hangi dozun uygun olabileceğini karar vermelidir.

4 yaşın altındaki hastalar için sınırlı klinik farmakoloji verileri mevcuttur (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama yöntemi:
NELARAMAX, yalnızca intravenöz kullanım içindir ve uygulamadan önce seyreltilmemelidir. Uygun nelarabin dozu, polivinilklorür (PVC) veya etil vinil asetat (EVA) infüzyon torbalarına veya cam kaplara aktarılmalı ve yetişkin hastalarda iki saatlik infüzyon olarak ve pediyatrik hastalarda bir saatlik infüzyon olarak intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği:
Nelarabin, böbrek yetmezliği olan kişilerde çalışılmamıştır. Nelarabin ve 9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G) kısmen böbreklerden atılır (bkz. Bölüm 5.2). Kreatinin Cl renal klirensi ClCr 50 ml/dk`dan az olan hastalarda doz ayarlama önerisi için yeterli veri bulunmamaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastalar nelarabin ile tedavi edildiklerinde toksisite açısından yakından izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
Nelarabin, karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediatrik hastalarda nelarabin kullanımı ile ilgili yeterli sayıda veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar
Nelarabin veya ilacın formülasyonunda bulunan herhangi bir içeriğe karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen kişilerde kullanılmamalıdır.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nelarabin kullanımıyla nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar arasında şiddetli uyku hali, zihin bulanıklığı ve koma dahil değişen zihinsel durumlar, nöbetler, ataksi ve status epileptikus dahil merkezi sinir sistemi etkileri ile uyuşma ve paresteziden motor güçsüzlüğe ve felce kadar değişen hipoestezi dahil olmak üzere periferik nöropati yer almaktadır. Ayrıca Guillain-Barré Sendromuna benzer şekilde demiyelinizasyon ve artan periferik nöropatiler ile ilişkili reaksiyonlar bildirilmiştir. (bkz. Bölüm 4.8).

Nörotoksisite, nelarabinin doz sınırlayıcı toksisitesidir. Bu reaksiyonlardan tam iyileşme her zaman nelarabinin kesilmesi ile gerçekleşmemiştir. Bu nedenle, nörolojik reaksiyonların yakından izlenmesi şiddetle tavsiye edilir ve yüksek nörolojik reaksiyonların ilk belirtisinde nelarabin kesilmelidir.

Daha önce veya aynı anda intratekal kemoterapi gören veya daha önce kraniospinal radyasyon tedavisi gören hastalar, potansiyel olarak nörolojik advers olaylar açısından yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.2-doz modifikasyonu) ve bu nedenle eşzamanlı intratekal tedavi ve / veya kraniospinal radyasyon tedavisi tavsiye edilmez.

Canlı organizma aşısı kullanılarak yapılan bağışıklama, bağışıklığı zayıflamış konakçılarda enfeksiyona neden olma potansiyeline sahiptir. Bu nedenle, canlı organizma aşıları ile aşılama tavsiye edilmez.

Lökopeni, trombositopeni, anemi ve nötropeni (ateşli nötropeni dahil) nelarabin tedavisi ile ilişkilendirilmiştir. Trombositler dahil tam kan sayımı düzenli olarak izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8).

Nelarabin alan hastalardan, tümör lizis sendromu riski olan hastalarda hiperüriseminin kontrol altına alınabilmesi için standart tıbbi uygulamaya göre intravenöz hidrasyon almaları önerilir. Hiperürisemi riski taşıyan hastalar için allopurinol kullanımı düşünülmelidir.

Özel popülasyonlar
Geriyatrik popülasyon:
Nelarabin ile ilgili klinik çalışmalar, 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta sayısını içermemektedir. Keşif çalışmaları kapsamındaki analizlerde, artan nörolojik advers olay oranları ile artan yaş, özellikle 65 yaş ve üstü ilişkili görünmektedir.

Kanserojenite ve mutajenite
Nelarabin için kanserojenlik testi yapılmamıştır. Ancak nelarabin, memeli hücrelerinde genotoksik olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3).

Sodyum içeriği:
Bu tıbbi ürün flakon (50 ml) başına 88,51 mg sodyum (ve 4,50 mg sodyum klorür) içerir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalarda dikkate alınmalıdır.

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Nelarabin ve ara-G, in vitro olarak majör hepatik sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 veya CYP3A4’ün aktivitelerini önemli ölçüde inhibe etmemiştir.

Pentostatin gibi adenozin deaminaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde nelarabinin birlikte uygulanması tavsiye edilmemektedir. Eşzamanlı uygulama, nelarabinin etkinliğini azaltabilir ve / veya her iki aktif maddenin advers olay profilini değiştirebilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hem cinsel olarak aktif erkekler hem de kadınlar, NELARAMAX ile tedavi sırasında etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Eşleri hamile olan veya hamile olabilecek erkeklerin, nelarabin tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesini izleyen en az üç ay boyunca prezervatif kullanmalıdır.

Gebelik dönemi
Hamile kadınlarda nelarabin kullanımına ilişkin veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlardaki potansiyel risk bilinmemektedir, ancak hamilelik sırasında maruz kalınması muhtemelen fetüste anomalilere ve malformasyonlara neden olabilir.

Nelarabin, gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Nelarabin tedavisi sırasında bir hasta hamile kalırsa, fetüsün için olası riskleri konusunda bilgilendirilmelidir

Laktasyon dönemi
Nelarabin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğan / bebek için bir risk göz ardı edilemez. NELARAMAX ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Nelarabinin insanlarda doğurganlık üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Bileşiğin farmakolojik etkisine bağlı olarak, doğurganlık üzerinde istenmeyen etkiler olabilir. Buna bağlı olarak uygun aile planlaması hastalarla görüşülmelidir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Nelarabin, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde büyük etkiye sahiptir.

Nelarabin ile tedavi edilen hastalarda, tedavi sırasında ve tedaviden sonraki birkaç gün boyunca uyku hali görülebileceğinden hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8.İstenmeyen etkiler
Nelarabin merkezi klinik çalışması tavsiye edilen dozlarda yetişkinlerde (1500 mg/m2) ve çocuklarda (650 mg/m2), sırasıyla 103 yetişkin ve 84 çocuk hastaya ait verilere dayanmaktadır. En sık meydana gelen yan etkiler yorgunluk; gastrointestinal bozukluklar; hematolojik bozukluklar; solunum bozuklukları; sinir sistemi bozuklukları (uyku hali, periferal nörolojik bozukluklar [duyusal ve motor], baş dönmesi, hipoestezi, parestezi, baş ağrısı); ve yüksek ateştir. Nörotoksisite, nelarabin tedavisi ile ilişkili doz sınırlayıcı toksisitedir (bkz. Bölüm 4.4).

Tüm ilaçlarda olduğu gibi, NELARAMAX’ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Advers Reaksiyonlar

Yetişkinler (1500 mg/m2) N=103

Çocuklar (650 mg/m2) N=84

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Enfeksiyon (bunlarla sınırlı olmamak üzere; sepsis, bakteremi, pnömoni, mantar enfeksiyonu dahil)

Çok yaygın: 40 (%39)

ımlanmamış neoplazmalar (

Çok yaygın: 13 (%15)

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Tümör lizis sendromu (acil

durumda kullanılan ve

merkezi olmayan

çalışmalardan elde edilen

verilere bakın)

Yaygın: 1 (%1)

Yok

Kan ve lenf sistem hastalıkları

Febril nötropeni

Çok yaygın: 12 (%12)

Yaygın: 1 (%1)

Nötropeni

Çok yaygın: 83 (%81)

Çok yaygın: 79 (%94)

Lökopeni

Yaygın: 3 (%3)

Çok yaygın: 32 (%38)

Trombositopeni

Çok yaygın: 89 (%86)

Çok yaygın: 74 (%88)

Anemi

Çok yaygın: 102 (%99)

Çok yaygın: 80 (%95)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Hipoglisemi

Yok

Yaygın: 5 (%6)

Hipokalsemi

Yaygın: 3 (%3)

Yaygın: 7 (%8)

Hipomagnezemi

Yaygın: 4 (%4)

Yaygın: 5 (%6)

Hipokalemi

Yaygın: 4 (%4)

Çok yaygın: 9 (%11)

Anoreksi

Yaygın: 9 (%9)

Yok

Psikiyatrik hastalıkları

Kafa karışıklığı durumu

Yaygın: 8 (% 8)

Yaygın: 2 (% 2)

Sinir sistemi hastalıkları

Nöbetler (konvülsiyonlar,

grand mal konvülsiyonlar,

status epileptikus dahil)

Yaygın: 1 (% 1)

Yaygın: 5 (% 6)

Amnezi

Yaygın: 3 (%3)

Yok

Uyuklama

Çok yaygın: 24 (%23)

Yaygın: 6 (%7)

Periferik
bozukluklar motor)

Çok yaygın: 22 (%21)

Çok yaygın: 10 (%12)

Hipoestezi

Çok yaygın: 18 (%17)

Yaygın: 5 (%6)

Parestezi

Çok yaygın: 15 (%15)

Yaygın: 3 (%4)

Ataksi Bu belge,

güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır. Yaygın: 9 (%9)

Yaygın: 2 (%2)

Denge bozukluğu

Yaygın: 2 (%2)

Yok

Titreme

Yaygın: 5 (%5)

Yaygın: 3 (%4)

Baş dönmesi

Çok yaygın: 22 (%21)

Yok

Baş ağrısı

Çok yaygın: 15 (%15)

Çok yaygın: 14 (%17)

Disguzi

Yaygın: 3 (%3)

Yok

Göz hastalıkları

Bulanık görme

Yaygın: 4 (%4)

Yok

Vasküler hastalıkları

Hipotansiyon

Yaygın: 8 (%8)

Yok

Solunum, göğüs bozukluları ve mediastinal hastalıkları

Plevral efüzyon

Yaygın: 10 (%10)

Yok

Solunum güçlüğü

Yaygın: 5 (%5)

Yok

Dispne

Çok yaygın: 21 (%20)

Yok

Öksürük

Çok yaygın: 26 (%25)

Yok

Gastrointestinal hastalıkları

İshal

Çok yaygın: 23 (%22)

Yaygın: 2 (%2)

Stomatit

Yaygın: 8 (%8)

Yaygın: 1 (%1)

Kusma

Çok yaygın: 23 (%22)

Yaygın: 8 (%10)

Karın ağrısı

Yaygın: 9 (%9)

Yok

Kabızlık

Çok yaygın: 22 (%21)

Yaygın: 1 (%1)

Mide bulantısı

Çok yaygın: 42 (%41)

Yaygın: 2 (%2)

Hepatobiliyer hastalıkları

Hiperbilirübinemi

Yaygın: 3 (%3)

Yaygın: 8 (%10)

Transaminazlarda artış

Yok

Çok yaygın: 10 (%12)

Aspartat artışı

aminotransferaz

Yaygın: 6 (%6)

Yok

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Kas Güçsüzlüğü

Yaygın: 8 (%8)

Yok

Miyalji

Çok yaygın: 13 (%13)

Yok

Artralji

Yaygın: 9 (%9)

Yaygın: 1 (%1)

Sırt ağrısı

Yaygın: 8 (%8)

Yok

Kol ve bacaklarda ağrı

Yaygın: 7 (%7)

Yaygın: 2 (%2)

Rabdomiyoliz, kan kreatin

fosfokinaz artışı (bkz.

“Pazarlama sonrası veriler”)

Nadir: Yok

Nadir: Yok

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Kan kreatinin artışı

Yaygın: 5 (%6)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

ttps://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys Yok

Anormal yürüyüş

Yaygın: 6 (%6)

Yok

Periferik ödem

Çok yaygın: 15 (%15)

Yok

Yüksek ateş

Çok yaygın: 24 (%23)

Yaygın: 2 (%2)

Ağrı

Çok yaygın: 11 (%11)

Yok

Yorgunluk

Çok yaygın: 51 (%50)

Yaygın: 1 (%1)

Asteni

Çok yaygın: 18 (%17)

Yaygın: 5 (%6)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yetişkin popülasyonda biyopsi ile doğrulanmış progresif multifokal lökoensefalopati ile ilgili tek bir ek rapor bulunmaktadır.

Nelarabin tedavisi alan hastalarda bazen ölümcül fırsatçı enfeksiyonlara dair raporlar alınmıştır.

Sinir sistemi bozuklukları
Guillain-Barré sendromuna benzer görünümde demiyelinizasyon ve yükselen periferik nöropatiler ile ilişkili olaylar bildirilmiştir.

İki pediyatrik hastada ölümcül nörolojik olay meydana gelmiştir.

ABD Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) çalışmaları / acil durumda kullanım programı ve faz I çalışmalarından elde edilen veriler
Merkezi klinik çalışmalarda görülen advers reaksiyonlara ek olarak, ABD Ulusal Kanser Enstitüsü çalışmaları/acil durumda kullanım programı (694 hasta) ve Faz I (181 hasta) olmak üzere nelarabin çalışmalarından 875 hastadan veri elde edilmiştir. Bu verilere dayanarak aşağıdaki ek yan etkiler görülmüştür:
• İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil); tümör lizis sendromu (7 vakada görülmüştür (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4))

Pazarlama sonrası veriler
Nelarabinin onay sonrası kullanımı sırasında rabdomiyoliz ve kan kreatin fosfokinazında artış tespit edilmiştir. Bu, aniden gelişen vakalara ait raporlar, devam eden çalışmalardan kaynaklanan ciddi advers olayları içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı vakası bildirilmemiştir.

Nelarabin için klinik araştırmalarda günlük doz 75 mg/kg (yaklaşık 2250 mg/m2) kadar uygulanmıştır.

Pediatrik bir hastaya 5 gün boyunca günlük, 60 mg/kg doza kadar (yaklaşık olarak 2400 mg/m2), 5 yetişkin hasta için 5 gün, günlük 2900 mg/m2`ye kadar, 1, 3 ve 5. günde 2 yetişkin daha dahil edilerek uygulanmıştır.

Nelarabin doz aşımının şiddetli nörotoksisite (muhtemelen felç, koma dahil), miyelosupresyon ve potansiyel olarak ölüme neden olması muhtemeldir. 2200 mg/m2 dozda 2 gün 1, 3 ve 5, her 21 gün ara ile verilen 2 hastada 3. sınıf artan duyusal nöropati gelişmiştir. İki hastanın MRG incelemeleri servikal omurgada bir demiyelinizasyon sürecini kanıtlayan bulgular göstermiştir.

Nelarabin doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. İyi klinik uygulamaları ile uyumlu destekleyici bakım sağlanmalıdır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler, pürin analogları ATC kodu: L01BB07

Etki mekanizması
Nelarabin, deoksiguanozin analoğu ara-G’nin bir ön ilacıdır. Nelarabin, adenosin deaminaz (ADA) ara-G’ye ve daha sonra deoksiguanozin ile hücre içi olarak fosforilekinaz ve deoksisitidin kinazı 5′-monofosfat metabolitine dönüştürür. Monofosfat metaboliti daha sonra aktif 5′-trifosfat formu olan ara-GTP’ye dönüştürülür. Lösemik blastlarda ara-GTP birikimi, ara-GTP’nin deoksiribonükleik aside (DNA) tercihli katılımına izin vererek, DNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Bu da hücre ölümüyle sonuçlanır. Diğer mekanizmalar nelarabinin sitotoksik etkilerine katkıda bulunabilir. In vitro, T hücreleri, nelarabinin sitotoksik etkilerine B hücrelerinden daha duyarlıdır.

28 hastadan 5’i (%18) [%95 CI: % 6-% 37] tam bir yanıt elde etmiştir (kemik iliği blast sayıları ≤% 5, başka hastalık kanıtı bulunmamaktadır ve periferik kan sayımlarında tam iyileşme gözlenmiştir). Toplam 6 hastada (%21) [% 95 CI:% 8 -% 41] hematolojik iyileşme olmaksızın yanıt elde edilmiştir. Uygulamaya her iki cevap sınıflandırmasında da tam yanıt süresi 2,9 ila 11,7 hafta arasında değişmiştir. Yanıt süresi (her iki cevap sınıflandırmasında (n=5) aralık 15 ile 195+ hafta arasında değişmiştir. Ortalama toplam sağkalım 20,6 haftadır [%95 CI: 10,4-36,4]. Bir yılda sağkalım %29 [%95 CI: %12-%45].

Nükseden veya tedavisi zor T-ALL ve T-LBL’de pediyatrik klinik çalışma
Çocuk Onkoloji Grubu tarafından yürütülen açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada, nelarabin149’unda tekrarlayan veya tedavisi zor T hücreli akut lenfoblastik lösemi (T-ALL) veya T hücreli lenfoblastik lenfoma (T-LBL) olan ≤ 21 yaşındaki 151 fazla intravenöz olarak uygulanmıştır.

84 hastadan 39’u önceden iki veya daha fazla başlangıç dozu almış ve önceden bir başlangıç dozu almış olan 31 hasta, her 21 günde bir 5 ardışık gün boyunca günde 1 saatin üzerinde intravenöz olarak uygulanan 650 mg/m2/gün nelarabin ile tedavi edilmiştir.

Önceden iki veya daha fazla başlangıç dozu almış 39 hastadan 5’i (% 13) [% 95 CI: % 4 – % 27] tam bir yanıt elde edilmiştir (kemik iliği blast sayımları ≤% 5, başka hastalık kanıtı yok ve periferik kan sayımlarında tam iyileşme) ve 9 hastada da (% 23) [% 95 Cl: % 11-% 39] tam hematolojik iyileşme olmadan tedaviye karşı yanıt elde edilmiştir. Her iki sınıflandırmada da tedaviye yanıt süresi 4,7 ile 36,4 hafta arasında değişmiştir ve medyan sağkalım süresi 13,1 haftadır [% 95 Cl:8.7-17,4] ve bir yılda sağkalım % 14 [% 95 CI: %3 -% 26] dür.

Önceki bir başlangıç dozu ile tedavi edilen 31 hastanın 13’ünde (%42) tedaviye karşı tam yanıt alınmıştır. Bu 31 hastadan dokuzu önceki başlangıç dozuna yanıt vermemiştir (tedaviye dirençli hastalar). Dokuz tedaviye dirençli hastanın da dördünden (%44) yanıt alınmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel Özellikler:
Nelarabin, deoksiguanozin analoğu ara-G’nin bir ön ilacıdır. Nelarabin, adenosin deaminaz (ADA) ara-G’ye ve daha sonra deoksiguanozin ile hücre içinde fosforile kinaz ve deoksisitidin kinazı 5′-monofosfat metabolitine dönüştürür. Monofosfat metaboliti daha sonra ara-GTP’den aktif 5′-trifosfata dönüştürülür. Lösemik blastlarda ara-GTP birikimi, ara-GTP’nin deoksiribonükleik aside (DNA) tercihli katılımına izin vererek DNA sentezinin inhibisyonuna yol açar. Bu, hücre ölümüyle sonuçlanır. Diğer mekanizmalar nelarabinin sitotoksik etkilerine katkıda bulunabilir. In vitro, T hücreleri, nelarabinin sitotoksik etkilerine B hücrelerinden daha duyarlıdır. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Dört Faz I çalışmasından elde edilen verileri kullanan bir çapraz çalışma analizinde, nelarabin ve ara-G’nin farmakokinetiği, 18 yaşın altındaki hastalarda ve tedaviye dirençli lösemi veya lenfomalı yetişkin hastalarda karakterize edilmiştir.

Emilim:
Plazma ara-G Cmaks değerleri genellikle nelarabin infüzyonunun sonunda meydana gelir ve genellikle nelarabin Cmaks değerlerinden daha yüksektir. Bu da nelarabinin ara-G’ye yayılmasını ve hızlı dönüşümünü gösterir.

Yetişkin hastalarda iki saat boyunca 1500 mg/m2 nelarabin infüzyonundan sonranelarabin plazma Cmaks ve AUCinf değerleri sırasıyla 13,9 uM (%81) ve 13,5 mcM.sa (%56) dir. Ortalama plazma ara-G Cmaks ve AUCinf değerleri sırasıyla 115 mcM (%16) ve 571 mcM.sa (%30) dir. Ara-GTP için hücre içi Cmaks, 1. günde 3 ila 25 saat içinde gözlenmiştir. Ortalama (%CV) hücre içi ara-GTP Cmaks ve AUC değerleri bu dozda 95,6 mcM (%139) ve 2214 mcM.sa (%263) dür.

6 pediyatrik hastada bir saat boyunca 400 veya 650 mg/m2 nelarabin infüzyonundan sonra, 650 mg/m2 doza ayarlanmış nelarabin ortalama (% CV) plazma Cmaks ve AUCinf değerleri sırasıyla 45 mcM (%40) ve 38 mcM.sa (% 39) dir. Ortalama plazma ara-G Cmaks ve AUCinf değerleri sırasıyla 60,1 mcM (%17) ve 212 mcM.sa (%18) dir.

Dağılım:
Nelarabin ve ara-G, 104 ila 2900 mg/m2 nelarabin dozlarında vücuda tamamen dağıldığı Faz I farmakokinetik verileriyle belirlenmiştir. Özellikle, nelarabin için ortalama (% CV) VSS değerleri yetişkin ve pediatrik hastalarda sırasıyla 115 L/m2(%159) ve 89,4 L/m2 (%278) dir. Ara-G için ortalama VSS / F değerleri yetişkin ve pediatrik hastalarda sırasıyla 44,8 L/m2 (%32) ve 32,1 L/m2 (%25) dir.

Nelarabin ve ara-G, in vitro olarak insan plazma proteinlerine (%25’ten az) önemli ölçüde bağlanmaz ve bağlanma, 600 mcM’ye kadar nelarabin veya ara-G konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Günlük veya 1, 3, 5. gün uygulama programında nelarabin uygulamasından sonra plazmada nelarabin veya ara-G birikimi gözlenmemiştir.

Lösemik blastlardaki hücre içi ara-GTP konsantrasyonları, nelarabin uygulamasından uzun bir süre sonra ölçülebilmiştir.

Tekrarlanan nelarabin uygulaması ile hücre içi ara-GTP birikmiştir. 1, 3 ve 5. gün uygulama programında, 3. gündeki Cmaks ve AUC(0-t) değerleri, 1. gündeki Cmaks ve AUC(0-t) dir.

Biyotransformasyon:
Nelarabin için ana metabolizma yolu, guanin oluşturmak için hidrolize giren ara-G’yi oluşturmak için adenosin deaminaz tarafından O-demetilasyondur. Ek olarak, bir miktar nelarabin, guanin oluşturmak için O-demetile olan metilguanini oluşturmak için hidrolize edilir. Guanin, ürik asit elde etmek için daha fazla oksitlenen ksantin oluşturmak için N-deamine edilir.

Eliminasyon:
Nelarabin ve ara-G, sırasıyla yaklaşık 30 dakika ve 3 saatlik yarı ömürle plazmadan hızla elimine edilir.Bu bulgular, 1500 mg/m2 (yetişkinler) veya 650 mg/m2 (pediatri) dozu verilmiş tedaviye dirençli lösemili veya lenfomalı hastalarda tespit edilmiştir.

104 ila 2900 mg/m2 nelarabin dozlarında birleştirilmiş Faz 1 farmakokinetik verileri, nelarabin için 1. günde ortalama (% CV) klirens (Cl) değerlerinin yetişkin ve pediyatrik hastalarda sırasıyla 138 L/sa/m2 (%104) ve 125 L/sa/m2 (%214) (n = 65 yetişkin, n = 21 pediyatrik hasta) olduğunu göstermektedir. 1. günde görünen ara-G (Cl/F) klirensi iki grup arasında [yetişkin hastalarda 9,5 l/sa/m2 (%35) ve pediyatrik hastalarda 10,8 L/sa/m2 (%36)] karşılaştırılabilir.

Nelarabin ve ara-G böbreklerden kısmen atılır. 28 yetişkin hastada, 1. günde nelarabin infüzyonundan 24 saat sonra, nelarabin ve ara-G’nin ortalama üriner atılımı sırasıyla uygulanan dozun %5,3 ve %23,2’sidir. 21 erişkin hastada renal klirens, nelarabin için ortalama 9 L/sa/m2 (%151) ve ara-G için ortalama 2,6 L/sa/m2 (%83) dir.

Hücre içi ara-GTP’nin süresi uzadığından, eliminasyon yarı ömrü tam olarak tahmin edilememiştir.

Pediyatrik popülasyon
4 yaşın altındaki hastalar için sınırlı klinik farmakoloji verileri mevcuttur.

104 ila 2.900 mg/m2 nelarabin dozları için birleşitirilmiş Faz 1 farmakokinetik verileri, nelarabin ve ara-G için klirens (Cl) ve Vss değerlerinin iki grup arasında karşılaştırılabilir olduğunu göstermektedir.

Pediyatrik popülasyonda nelarabin ve ara-G farmakokinetiği ile ilgili daha fazla veri diğer alt bölümlerde verilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
Veri yoktur.

Özel popülasyonlardaki farmakokinetik özellikler
Cinsiyetin nelarabin veya ara-G plazma farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Aynı doz seviyesindeki hücre içi ara-GTP Cmaks ve AUC (0 – t) değerleri yetişkin kadınlarda yetişkin erkek hastalara göre ortalamada 2–3 kat daha yüksektir.

Irkın nelarabin ve ara-G farmakokinetiği üzerindeki etkisi özel olarak çalışılmamıştır. Bir farmakokinetik / farmakodinamik çapraz çalışma analizinde, ırkın nelarabin, ara-G veya hücre içi ara-GTP farmakokinetiği üzerinde görünür bir etkisi bulunmamıştır.

Geriatrik populasyon
Yaşın nelarabin veya ara-G’nin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur. Yaşlılarda daha sık görülen böbrek fonksiyonunda azalma, ara-G klirensini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği
Nelarabin ve ara-G’nin farmakokinetiği, böbrek yetmezliği veya hemodiyaliz hastalarında özel olarak çalışılmamıştır. Nelarabin böbrek tarafından az miktarda atılır (uygulanan dozun %5-10’u).

Klinik çalışmalardaki yetişkinler ve çocuklar böbrek yetmezliğine göre Clcr 80 ml/dk’dan (n=56) daha yüksek, hafif Clcr ile 50 ila 80 ml/dk (n=12) ve Clcr ile 50 ml /dk’dan az (n=2) olarak üç gruba ayrılmıştır. Ara-G’nin ortalama görünür klirensi (Cl/F), hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara göre yaklaşık %7 daha düşüktür (bkz. Bölüm 4.2). Clcr’si 50 ml / dk’dan az olan hastalar için doz tavsiyesi için veri bulunmamaktadır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik çalışmalarda gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet seviyelerine benzer maruziyet seviyelerinde ve klinik kullanımla olası ilişkili olan hayvanlarda görülen advers reaksiyonlar aşağıdaki gibidir:

İnsan terapötik maruziyetinin altındaki maruziyetlerde 23 gün boyunca günlük nelarabin tedavisinden sonra maymunlarda nelarabinin neden olduğu merkezi sinir sistemindeki histopatolojik değişiklikler (beyaz madde vakuolazasyonu ve serebrum, serebellum ve omurilikte dejeneratif değişiklikler) görülmüştür. Nelarabin, monositlere ve makrofajlara karşı in vitro sitotoksisite göstermiştir.

Karsinojenite
Nelarabin için karsinojenite testi yapılmamıştır.

Mutajenisite
Nelarabin, metabolik aktivasyon içeren ve içermeyen L5178Y/TK fare lenfoma hücrelerine mutajeniktir.

Üreme toksisitesi
Kontrollerle karşılaştırıldığında nelarabin, organogenez periyodu sırasında mg/m2 bazında yetişkin insan dozunun yaklaşık %24’ü verildiğinde tavşanlarda fetal malformasyonlar, anomaliler ve varyasyon vakalarında artışa neden olmuştur.

Yetişkin insan dozunun yaklaşık olarak 2 katı bir doz verilen tavşanlarda yarık damak görülmüştür, yetişkin insan dozunun yaklaşık %79’u doz verilen tavşanlarda her dozda safra kesesi oluşmamış, ek akciğer lobları, kaynaşmış veya ekstra gögüs kemiği ve geç kemikleşme görülmüştür. Maternal vücut ağırlığı artışı ve fetal vücut ağırlıkları tavşanlara yetişkin insan dozunun yaklaşık 2 katı doz verilmiştir.

Safra kesesi yokken verilen insan dozunda, ek akciğer lobları, kaynaşmış veya ekstra gögüs kemiği ve geç kemikleşme görülmüştür. Yetişkin insan dozunun yaklaşık 2 katı bir doz verilen tavşanlarda annenin vücut ağırlığı artışı ve fetüsün vücut ağırlığı azalmıştır.

FertiliteNelarabinin fertilite üzerindeki etkilerini değerlendirmek için hayvanlarda hiçbir çalışma yapılmamıştır.

Bununla birlikte, mg/m2 bazında 30 ardışık gün boyunca yetişkin insan dozunun yaklaşık %32’sine kadar olan dozlarda intravenöz olarak nelarabin verilen maymunların testis veya yumurtalıklarında istenmeyen etkiler görülmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Sodyum klorür
Hidroklorik asit
Sodyum hidroksit
Enjeksiyonluk su

6.2 Geçimsizlikler
Geçerli değil.

6.3 Raf ömrü
24 ay
Flakon açıldıktan sonra, 30°C`ye kadar 8 saat dayanıklıdır.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
Tıbbi ürünün ilk açılmasından sonraki saklama koşulları için bölüm 6.3’e bakınız. NELARAMAX’ı, 25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Bromobutil kauçuk tıpa, kırmızı alüminyum flip offlu kapak ve Tip I renksiz cam flakon içerisinde 50 ml çözelti; 1 veya 6 flakon içeren karton kutu da ambalajlanır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ”Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve ”Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Personel tıbbi ürünün nasıl kullanılacağı ve nakledileceği konusunda eğitilmelidir.

•
•

•

•

Hamile personel bu tıbbi ürünle çalışmaktan uzak tutulmalıdır.

Kullanım / nakil sırasında bu tıbbi ürünü kullanan personel, maske, gözlük ve eldiven dahil koruyucu giysiler giymelidir.

Eldivenler de dahil olmak üzere tüm uygulama veya temizleme öğeleri, yüksek sıcaklıkta yakılmak üzere yüksek riskli atık poşetlerine yerleştirilmelidir. İnfüzyon için nelarabin solüsyonunun hazırlanmasından kaynaklanan herhangi bir sıvı atık, bol miktarlarda su ile yıkanmalıdır.

Deri veya gözlerle temas halinde derhal bol miktarda su ile temas eden bölge yıkanmalıdır.

6.7 RUHSAT SAHİBİ
TOBIO® NOVELFARMA İlaç San ve Tic. A.Ş.

Ümraniye/İSTANBUL

6.8 RUHSAT NUMARASI
2022/320

6.9İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 09.06.2022
Ruhsat yenileme tarihi:

6.10 KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ