MUSCOFLEX DUO 75/8 MG DEGISTIRILMIS SALIM TABLET (14 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

MUSCOFLEX DUO 75 mg/8 mg değiştirilmiş salımlı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:
Diklofenak sodyum Tiyokolşikosid

Yardımcı madde(ler): Sukroz

75 mg
8 mg

75 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Değiştirilmiş salımlı tablet
Sarı renkli, yuvarlak, film kaplı tablet

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar

MUSCOFLEX DUO, osteoartrit, vertebral kolonun ağrılı sendromları, eklem dışı romatizma, ağrılı kas spazmlarının semptomatik tedavisinde, travma sonrası ve postoperatif ağrılarda endikedir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli

Genel bir öneri olarak, doz kişiye göre ayarlanmalı ve olası en kısa süreyle en düşük etkin doz verilmelidir. MUSCOFLEX DUO 75 mg/8 mg, yetişkinlerde günde maksimum 2 tablet kullanılmaktadır. İki doz arasında 12 saat beklenmelidir.

Uygulama sıklığı ve süresi
Hastalığın şiddetine bağlı olarak günlük doz her 12 saatte bir 1 tablet, yani bir günde 2 defa bir MUSCOFLEX DUO tablettir.

Diklofenak sodyumun günlük dozu 150 mg’ı aşmamalıdır.

Tiyokolşikosid için önerilen günlük maksimum doz 16 mg’dır. Tedavi süresi 5-7 gündür. Toplam tedavi süresi ardışık 7 gün ile sınırlıdır.

Önerilen dozların aşılmasından veya uzun süreli kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Tabletler tok karnına bol miktarda su ile alınmalıdır. Bölünmemeli ya da çiğnenmemelidir.

Ağız yolu ile uygulamayı takiben diyare ortaya çıkarsa tedaviye son verilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
MUSCOFLEX DUO’nun içeriğindeki diklofenakın ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalarda elde edilmiş bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda diklofenak tedavisi önerilmemektedir. Eğer diklofenak tedavisi başlatılmışsa hastanın böbrek fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.

Durumları şiddetlenebileceği için karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda diklofenak reçetelendiğinde yakın medikal takip yapılmalıdır.

MUSCOFLEX DUO içeriğindeki tiyokolşikosidin böbrek/karaciğer yetmezliği olan hastalardaki güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:
MUSCOFLEX DUO güvenlilik endişeleri nedeniyle, 18 yaşın altındaki çocuk ve adolesanlarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:
Diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ) gibi, diklofenak da yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisi sırasında hastalar gastrointestinal kanamalar riski nedeni ile gözlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

MUSCOFLEX DUO’nun içeriğindeki tiyokolşikosidin yaşlı hastalardaki güvenliliği ve etkililiği incelenmemiştir.

4.3 Kontrendikasyonlar

•Etkin maddelere ve/veya bölüm 6.1’de belirtilen yardımcı maddelerin herhangi birine karşı aşırı duyarlı olan hastalarda,
•Aktif ya da geçmiş tekrarlayan peptik ülser ve kanama (iki veya daha fazla kanıtlanmış ülserasyon veya kanama epizodu),
•Daha önceki NSAİİ tedavilerinin neden olduğu gastrointestinal kanama ya da perforasyon hikayesi olan hastalarda,
•Ciddi karaciğer, böbrek ve kalp yetmezliğinde (bkz. bölüm 4.4),
•Diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar gibi, diklofenak da asetilsalisilik asit veya diğer prostaglandin sentetaz enzimini inhibe eden NSAİ ilaç kullanımı ile astım krizleri, ürtikerleri ve akut nezleleri alevlenen hastalarda [Bu hastalarda NSAİİ’lere şiddetli, nadiren ölümcül, anafilaksi benzeri reaksiyonları oluştuğu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4)],
•Koroner arter bypass greft (CABG) ameliyatı durumunda perioperatif ağrı tedavisinde (bkz.

bölüm 4.4),
•Gevşek paralizide; adale hipotonisinde,
•Tanımlanmış konjestif kalp yetmezliği (Sınıf II-IV), iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalıkta,
•Tüm gebelik dönemi boyunca, Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

•Kontrasepsiyon kullanmayan, gebe kalma potansiyeli olan kadınlarda (bkz. bölüm 4.6), •18 yaş ve altındaki çocuklarda kontrendikedir.

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MUSCOFLEX DUO’nun COX-2 inhibitörleri dahil diğer NSAİİ’lerle birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Diklofenak sodyum

Kardiyovasküler risk
•NSAİİ’ler, ciddi kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme risklerinde ölümcül olabilecek artışlara sebep olabilirler. Bu risk kullanım süresiyle birlikte artabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalıkla ilgili risk faktörü taşıyan hastalarda bu risk en yüksek düzeydedir.

•MUSCOFLEX DUO’nun, koroner arter by-pass greft operasyonu geçirenlerde ameliyat öncesi ve sonrası ağrı kesici olarak kullanılması kontrendikedir.

Gastrointestinal Risk
NSAİİ’ler, kanama, ülser, mide ya da bağırsak perforasyonu gibi ciddi gastrointestinal advers etkilerle ilgili riskte ölümcül olabilecek artışlara sebep olabilir. Bu etkiler, kullanım sırasında her an, gastrointestinal olay geçmişi olmadan veya uyarıcı semptomlar göstermeden de ortaya çıkabilir. Ciddi gastrointestinal etkiler için yaşlılar en büyük risk grubunu oluşturur.

Uyarılar
Kardiyovasküler Trombotik Olaylar:
Çok sayıda COX-2 selektif ve non-selektif NSAİİ’ler ile yapılan, 3 yıla varan klinik çalışmalarda ölümcül olabilen, ciddi kardiyovasküler trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artma gösterilmiştir. COX-2 selektif ve non-selektif tüm NSAİİ’ler benzer risk taşıyabilir. Kardiyovasküler hastalığı olduğu veya kardiyovasküler hastalık riski taşıdığı bilinen hastalar daha yüksek bir risk altında olabilir. NSAİİ tedavisi gören hastalarda advers kardiyovasküler olay görülme riski olasılığını azaltmak için en düşük etkili doz mümkün olan en kısa süreyle kullanılmalıdır. Hastanın semptomatik tedavi ihtiyacı ve tedaviye yanıtı periyodik olarak değerlendirilmelidir. Önceden görülmüş bir kardiyovasküler semptom olmasa bile hekim ve hasta böyle olay gelişimlerine karşı tetikte olmalıdır. Hasta, ciddi kardiyovasküler olayların semptom ve/veya belirtileri ile bunların görülmesi halinde yapması gerekenler konusunda bilgilendirilmelidir.

Eş zamanlı olarak aspirin kullanımının, NSAİİ kullanımına bağlı artmış ciddi kardiyovasküler trombotik olay riskini azalttığı yönünde tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. NSAİİ’nin aspirinle eş zamanlı olarak kullanımı ciddi gastrointestinal (Gİ) olay görülme riskini artırmaktadır (bkz. bölüm 4.4).

CABG ameliyatını takip eden ilk 10-14 günlük dönemde ağrı tedavisi için verilen COX-2 selektif bir NSAİİ üzerinde gerçekleştirilen iki büyük, kontrollü klinik çalışmada miyokard infarktüsü ve inme insidansında artış görülmüştür (bkz. bölüm 4.3).

Hipertansiyon:
Diğer tüm NSAİİ’lerde olduğu gibi, diklofenak sodyum da hipertansiyon oluşumuna veya daha önce mevcut hipertansiyonun kötüleşmesine ve bu iki durum da kardiyovasküler olaylar Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

edilen hastaların NSAİİ’leri kullanırlarken diüretik tedavi yanıtları bozulabilir. Diklofenak sodyum da dahil NSAİİ’ler hipertansiyonlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Diklofenak sodyum tedavisi başlangıcında ve tedavi seyri boyunca kan basıncı yakından izlenmelidir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:
Diklofenak sodyum dahil NSAİİ’ler ile tedavi edilen bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. Bu nedenle, MUSCOFLEX DUO sıvı retansiyonu veya kalp yetmezliği (Sınıf I, hafif ve orta düzeyde) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Kontrolsüz hipertansiyonu, konjestif kalp yetmezliği, tanımlanmış iskemik kalp hastalığı, periferik arter hastalığı ve/veya serebrovasküler hastalığı ve yüksek kardiyovasküler olay risk faktörü (ör. hiperlipidemi, diabetes mellitus, sigara kullanımı) olanlarda ancak çok dikkatli bir değerlendirmeden sonra kullanılmalıdır.

Gastrointestinal etkiler-Gİ ülserasyon, kanama veya perforasyon riski:
Diklofenak dahil NSAİİ’ler, mide, ince bağırsak veya kalın bağırsakta inflamasyon, kanama (hematemez, melena), ülserasyon veya perforasyon gibi fatal olabilen ciddi Gİ advers etkilere neden olabilir. Bu ciddi advers etkiler NSAİİ’ler ile tedavi edilen hastalarda uyarıcı bir belirti ile veya belirti olmadan, tedavi sırasında herhangi bir zamanda oluşabilir. Bir NSAİİ ile tedavi sırasında ciddi bir Gİ advers olay geliştiren her beş hastadan yalnızca biri semptomatiktir. NSAİİ’ler nedeniyle üst Gİ ülser, büyük kanama veya perforasyonların, 3 ila 6 ay süreyle tedavi edilen hastaların yaklaşık %1’inde, bir yıl tedavi gören hastaların ise yaklaşık %2 ila %4’ü arasında meydana geldiği görülmektedir. Bu eğilimlerin zaman içinde sürmesi, hastanın tedavisinin herhangi bir safhasında ciddi bir Gİ olay geliştirme olasılığını arttırmaktadır. Ne var ki, kısa süreli tedavi dahi risksiz değildir.

NSAİİ’ler, önceden ülser hastalığı veya Gİ kanama hikayesi olan hastalara reçetelenirken son derece dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.8). Yapılan çalışmalar, NSAİİ kullanan, önceden peptik ülser ve/veya Gİ kanama hikayesi olan hastaların, bu risk faktörlerine sahip olmayan hastalara kıyasla Gİ kanama geliştirme riskinin 10 kat fazla olduğunu göstermiştir. Ülser hikayesine ek olarak yapılan çalışmalarda, Gİ kanama riskini arttırabilecek aşağıdakiler gibi birlikte uygulanan birçok tedavi ve komorbiditeye yol açabilecek birçok durum tanımlanmıştır: oral kortikosteroidlerle tedavi, antikoagülanlarla tedavi, NSAİİ’ler ile tedavinin uzaması, sigara kullanımı, alkol bağımlılığı, ilerlemiş yaş ve genel sağlık durumunun kötü olması. Fatal Gİ olaylar hakkındaki spontan raporların çoğu yaşlı ve genel sağlık durumu bozuk hastalar tarafından bildirilmiştir; bu nedenle bu popülasyonda tedavi uygulanırken özellikle dikkatli olmak gerekmektedir.

Advers bir Gİ olayın potansiyel riskini en aza indirmek için, hastalar mümkün olan en kısa süreyle ve en düşük etkili NSAİİ dozu ile tedavi edilmelidir. Hastalar ve doktorlar NSAİİ tedavisi sırasında Gİ ülserasyon ve kanama belirti ve semptomları açısından dikkatli olmalıdırlar ve eğer ciddi Gİ olaylardan şüphelenilirse hemen ek bir değerlendirme yapılmalı ve ek bir tedaviye başlanmalıdır. Koruyucu ilaçlar (mizoprostol veya proton pompa inhibitörleri) ile kombine tedavi bu hastalar için düşünülmelidir. Eğer ciddi advers olay ortadan kalkmazsa, NSAİİ tedavisi durdurulmalıdır. Yüksek risk grubundaki hastalarda, NSAİİ’leri içermeyen alternatif tedaviler dikkate alınmalıdır.

ülserasyon ya da kanama riskini arttırabilecek ilaçlar alan hastalarda dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Durumları şiddetlenebileceği için ülseratif kolit veya Crohn hastalığı olan hastalarda yakın medikal takip yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Diklofenak dahil NSAİİ’ler, gastrointestinal anastomoz sızıntısı riskinin artmasıyla ilgili olabilirler. Gastrointestinal cerrahi sonrası diklofenak kullanımının dikkatle ve yakın medikal takiple yapılması gereklidir.

MUSCOFLEX DUO kullanımı sırasında Gİ kanama ve ülserasyon gelişmesi halinde tedavi bırakılmalıdır.

Renal Etkiler:
Uzun süreli NSAİİ kullanımı renal papiller nekroz ve diğer renal hasarlara yol açmaktadır. Ayrıca, renal prostaglandinlerin renal perfüzyonun idamesinde kompanse edici bir rol oynadığı için hastalarda renal toksisite de görülmüştür. Böyle hastalarda NSAİİ uygulanması prostaglandin formasyonunda ve ikincil olarak da renal kan akışında doza bağlı bir azalmaya sebep olabilmekte, bu da aşikâr renal dekompansasyonu hızlandırabilmektedir. Böyle bir reaksiyona sebep olma riski en yüksek olan hastalar böbrek fonksiyonlarında bozulma, kalp yetmezliği, karaciğer disfonksiyonu olanlar, diüretik ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü kullananlar ve yaşlılardır. NSAİİ tedavisinin durdurulmasının ardından genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

Diklofenak dahil NSAİ ilaç tedavisiyle sıvı retansiyonu ve ödem bildirildiği için, kardiyak ya da böbrek fonksiyon bozukluğu, hipertansiyon öyküsü olan hastalarda, yaşlılarda, diüretikler ya da böbrek fonksiyonunu anlamlı ölçüde etkileyen tıbbi ürünler ile birlikte tedavi edilen hastalarda ve herhangi bir nedenle örneğin; büyük bir ameliyat öncesi veya sonrasında olduğu gibi önemli ekstraselüler hacim eksikliği olan hastalarda özel bir dikkat gereklidir (bkz. bölüm 4.3). Böyle vakalarda MUSCOFLEX DUO kullanıldığında, ihtiyat tedbiri olarak, renal fonksiyonun izlenmesi tavsiye edilir. Genellikle tedavi kesildikten sonra tedavi öncesi duruma dönülür.

İlerlemiş Böbrek Hastalıkları:
Diklofenakın ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda kullanımına ilişkin kontrollü çalışmalarda elde edilmiş bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle, ilerlemiş böbrek hastalığı olan hastalarda diklofenak tedavisi önerilmemektedir. Eğer MUSCOFLEX DUO tedavisi başlatılmışsa hastanın böbrek fonksiyonlarının yakından takip edilmesi önerilir.

Anafilaktoid Reaksiyonlar:
Diğer NSAİİ’ler ile olduğu gibi, diklofenak ile ender vakalarda, ilaca daha önce maruz kalmaksızın, anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar dahil alerjik reaksiyonlar görülebilir. Alerjik reaksiyonlar bazen Kounis sendromuna (miyokard infarktüsü ile sonuçlanabilen ciddi bir alerjik reaksiyondur) neden olabilir. Bu tarz reaksiyonların mevcut belirtileri diklofenaka bağlı alerjik reaksiyona eşlik eden göğüs ağrısını da içerebilir. MUSCOFLEX DUO aspirin triadı olan hastalara verilmemelidir. Bu semptom kompleksi, tipik olarak, nazal polipli veya polipsiz riniti olan veya aspirin ya da NSAİİ kullanmalarının ardından şiddetli ve ölümcül olabilen bronkospazm gösteren astımlı hastalarda oluşmaktadır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Anafilaktoid reaksiyon görüldüğünde acil servise başvurulmalıdır.

Diğer NSAİ ilaçlar gibi, diklofenak da farmakodinamik özelliklerinden dolayı, enfeksiyonun semptom ve belirtilerini maskeleyebilir.

Deri Reaksiyonları:
Diklofenak da dahil olmak üzere NSAİ ilaçların kullanımıyla ilişkili olarak çok nadir eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekrolizi (TEN) de içeren ve bazıları öldürücü olan ciddi cilt reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Hastalarda bu reaksiyonların gelişme riskinin en fazla olduğu dönem, tedavinin başlangıç dönemi olarak gözükmekte ve vakaların büyük bölümünde, tedavinin birinci ayı içerisinde ortaya çıkmaktadır. Bu ciddi olaylar uyarı olmaksızın oluşabilir. Hastalar ciddi deri reaksiyonlarının işaret ve semptomları konusunda bilgilendirilmelidirler ve deri kızarıklığı ya da herhangi bir aşırı duyarlılık belirtisi ilk meydana geldiğinde diklofenak sodyum kullanımı durdurulmalıdır.

SLE ve Bağ Dokusu Hastalığı:
Sistemik lupus eritematozusu (SLE) ve karışık bağ dokusu hastalıkları olanlarda, aseptik menenjit riski artabilir (bkz. bölüm 4.8).

Önlemler
Genel:
Sinerjistik yararları ortaya koyan herhangi bir kanıtın olmaması ve ilave istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle diklofenakın, siklooksijenaz-2 selektif inhibitörler de dahil olmak üzere NSAİ ilaçlarla birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Yaşlı hastalarda, temel tıbbi esaslara dikkat edilmelidir. Özellikle, zayıf veya vücut ağırlığı düşük olan yaşlı hastalara etkili en düşük doz verilmesi tavsiye edilir.

MUSCOFLEX DUO’nun kortikosteroid yerine geçmesi veya kortikosteroid eksikliğini tedavi etmesi beklenmemelidir. Kortikosterodin aniden durdurulması hastalığın alevlenmesine sebep olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi görmekte olan hastalar, kortikosteroid tedavisinin durdurulmasına karar verilmesi halinde, tedavilerini yavaş ve kademeli olarak azaltmalıdır.

MUSCOFLEX DUO’nun (ateş ve) inflamasyonu azaltmadaki farmakolojik aktivitesi, enfeksiyöz olmadığı düşünülen ağrılı durumların komplikasyonlarının tanınmasında önemli olan bu belirtilerin faydasını azaltabilir.

Hepatik etkiler:
Durumları şiddetlenebileceği için karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda MUSCOFLEX DUO reçetelendiğinde yakın medikal takip yapılmalıdır.

Diklofenak sodyum da dahil olmak üzere NSAİİ alan hastaların %15 kadarında bir veya daha fazla karaciğer testinde sınır seviyede yükselmeler meydana gelebilir. Bu laboratuvar anomalileri ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya tedaviye devam edildiğinde kendiliğinden geçebilir. NSAİİ’ler ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık %1’inde ALT ve AST seviyelerinde dikkate değer artışlar (normal düzeyin üst limitinin üç katı veya daha fazla) bildirilmiştir. Ayrıca, seyrek olarak, sarılık ve ölümcül fulminan hepatit, karaciğer nekrozu ve karaciğer yetmezliği gibi, bazıları ölümle sonuçlanmış şiddetli hepatik reaksiyon vakaları da bildirilmiştir.

MUSCOFLEX DUO ile uzun süreli tedavi sırasında, bir ihtiyat tedbiri olarak, karaciğer fonksiyonlarının düzenli olarak izlenmesi gerekir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri sebat eder veya kötüleşirse, karaciğer hastalığına uygun klinik belirtiler veya semptomlar gelişirse veya diğer belirtiler (ör. eozinofili, deri döküntüleri vs.) görülürse MUSCOFLEX DUO ile tedavi kesilmelidir.

Prodromal semptomlar olmaksızın diklofenak kullanımı ile hepatit görülebilir. Hepatik porfirisi olan hastalarda MUSCOFLEX DUO kullanılırken dikkatli olunmalıdır, çünkü bir atağı tetikleyebilir.

Hematolojik etkiler:
Diklofenak sodyum da dahil olmak üzere NSAİİ alan hastalarda bazen anemi görülür. Bunun nedeni sıvı retansiyonu, Gİ kan kaybı veya eritropoez üzerindeki tam olarak tanımlanamayan bir etki olabilir. MUSCOFLEX DUO da dahil olmak üzere NSAİİ’ler ile uzun süreli tedavi gören hastalar, herhangi bir anemi belirti veya semptomu göstermeseler bile hemoglobin ve hematokrit seviyelerini düzenli olarak kontrol ettirmelidirler.

NSAİİ’lerin bazı hastalarda trombosit agregasyonunu inhibe ederek kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Aspirinin tersine, bunların trombosit fonksiyonu üzerindeki etkileri kalitatif açıdan daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Önceden koagülasyon bozukluğu olan ya da antikoagülan kullanan ve trombosit fonksiyon değişikliklerinden advers şekilde etkilenebilecek hastalar MUSCOFLEX DUO kullanımı sırasında dikkatle izlenmelidir.

Solunum sistemi hastalıkları:
Astım hastalarında, mevsimsel alerjik rinit, nazal mukozada şişme (ör. nazal polipler), kronik obstrüktif akciğer hastalıkları ya da solunum sisteminin kronik enfeksiyonları (özellikle alerjik rinit benzeri semptomlarla bağlantılı olarak), astım alevlenmeleri gibi NSAİ ilaçlarla reaksiyonlar (analjeziklere tahammülsüzlük/analjezik astımı olarak da adlandırılır), Quincke ödemi ya da ürtiker diğer hastalardan daha sıktır. Bu nedenle, bu hastalara özel dikkat gösterilmesi önerilir (acil durum için hazır olma). Bu durum, başka maddelere alerjik olan, örneğin cilt reaksiyonları, kaşıntı ya da ürtiker bulunan hastalar için de geçerlidir.

Astımlı hastalarda aspirine duyarlı astım söz konusu olabilir. Aspirine duyarlı olan astımlı hastalarda aspirin kullanımı, ölümle sonuçlanabilen şiddetli bronkospazmla ilişkilendirilmiştir. Aspirin duyarlılığı olan bu hastalarda aspirin ile diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar arasında bronkospazm da dahil olmak üzere çapraz reaktiflik bildirildiğinden, aspirin duyarlılığının bu formunun söz konusu olduğu hastalara MUSCOFLEX DUO verilmemeli ve önceden astımı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Hastalar için bilgi
Diklofenak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, miyokard infarktüsü ya da felç gibi ciddi kardiyovasküler yan etkilere neden olabilir ve bunlar hastanede yatma ve hatta ölüm ile sonuçlanabilir. Ciddi kardiyovasküler olaylar uyarıcı semptomlar olmadan meydana gelebilirse de, hastalar göğüs ağrısı, nefes darlığı, halsizlik, konuşmada pelteklik gibi belirti ve semptomlara dikkat etmeli ve bunlara benzer herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalara bu izlemenin önemi vurgulanmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Bu sınıftaki diğer ilaçlar gibi diklofenak da rahatsızlığa ve nadiren, hastanede yatmayı gerektirebilen ve hatta öldürücü olabilen gastrointestinal ülser ve kanama gibi ciddi yan etkilere neden olabilir.

Ciddi gastrointestinal sistem ülserasyon ve kanaması, uyarıcı semptomlar bulunmadan da meydana gelebildiği için, doktorlar kronik tedavi uygulanan hastaları ülserasyon ve kanamanın belirti ve bulgularına dikkat etmeleri konusunda uyarmalı ve epigastrik ağrı, dispepsi, melena ve hematemezi içeren herhangi bir belirti ya da semptom bakımından izlemeli ve onlara da bu izlemenin önemini bildirmelidirler (bkz. bölüm 4.4).

Diklofenak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, eksfolyatif dermatit, Stevens Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz gibi hastanede yatmayı gerektiren ve hatta ölümcül olabilen, deride ciddi yan etkilere neden olabilir. Ciddi deri reaksiyonları uyarı olmadan meydana gelebilirse de, hastalar deride döküntü ve vezikül, ateş ya da kaşınma gibi diğer aşırı duyarlılık belirti ve semptomlarına dikkat etmeli ve herhangi bir belirti ya da semptom görürlerse tıbbi yardım almalıdır. Hastalarda herhangi tip bir döküntü meydana gelirse ilacı hemen durdurmaları ve mümkün olduğunca çabuk doktorlarına danışmaları söylenmelidir.

Hastalara, açıklanamayan kilo artışı ya da ödem belirti ve semptomlarını hemen doktorlarına bildirmeleri söylenmelidir.

Hastalara hepatotoksisitenin uyarıcı belirti ve semptomları konusunda bilgi verilmelidir (ör.; bulantı, yorgunluk hali, letarji, pruritus, sarılık, sağ üst kadranda duyarlılık ve grip benzeri sendrom). Eğer bunlar meydana gelirse, hastalara tedaviyi durdurup hemen tıbbi yardım almaları söylenmelidir.

Hastalara, bir anafilaktoid reaksiyon meydana gelirse (ör.; solunum güçlüğü, yüz ya da boğazda şişme) acil tıbbi yardım almaları da söylenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Diklofenak, diğer NSAİ ilaçlar gibi, hamileliğin son evrelerinde alınmamalıdır; çünkü duktus arteriozusun erken kapanmasına neden olacaktır.

Laboratuvar testleri:
Ciddi Gİ sistem ülserasyonları ve kanama, uyarıcı semptomlar olmadan ortaya çıkabildiğinden, hekimler Gİ kanamanın belirti ya da semptomları açısından hastaları izlemelidirler. Uzun dönemli NSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve biyokimya profilleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Eğer karaciğer ya da renal rahatsızlıkla uyumlu klinik belirti ve semptomlar gelişirse ya da sistemik belirtiler (ör. eozinofili, döküntü, vb.) ortaya çıkarsa ya da karaciğer test sonuçları anormal çıkarsa ya da kötüleşirse MUSCOFLEX DUO alımı durdurulmalıdır.

Tiyokolşikosid
Klinik öncesi çalışmalarda, oral yolla günde iki kez 8 mg’lık dozlarda gözlenen maruziyete yakın konsantrasyonlarda tiyokolşikosidin metabolitlerinden biri (SL59.0955), insanlarda anöploidiye (bölünen hücrelerde kromozom sayılarının birbirine eşit olmaması) neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Anöploidinin teratojenisite, embriyo/fetotoksisite, spontan düşük, kanser ve erkeklerde kısırlık için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir. Bir önlem olarak, ürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Tiyokolşikosid ile pazarlama sonrası karaciğer hasarı vakaları bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak NSAİİ veya parasetamol kullanan hastalarda ağır vakalar (ör. fulminan hepatit) bildirilmiştir. Karaciğer hasarı belirti ve semptomları ortaya çıkarsa hastalara tedaviyi bırakmaları ve doktorlarıyla iletişim kurmaları önerilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Tiyokolşikosidin çocuklarda kullanımı önerilmemektedir.

Tiyokolşikosid epilepsisi olan hastalarda ya da nöbet riski olan hastalarda nöbetleri hızlandırabilir (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar olası bir gebeliğin potansiyel riski ve izlenmesi gereken etkili kontrasepsiyon yöntemleri hakkında özenle bilgilendirilmelidir.

Oral uygulamayı takiben diyare görülmesi halinde tiyokolşikosid tedavisi kesilmelidir.

Eğer bir doz atlanmışsa, bir sonraki doz, dozların yakın zamanlarda alınmasını önlemek adına her zamanki saatinde alınmalıdır.

MUSCOFLEX DUO sukroz içerdiğinden, nadir kalıtımsal früktoz intoleransı, glikoz-galaktoz malabsorpsiyon veya sükraz-izomaltaz yetmezliği problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Diklofenak Sodyum
Aşağıdaki etkileşimler, diklofenak SR ve/veya diklofenakın diğer farmasötik formları ile gözlemlenenleri içermektedir.

ADE-inhibitörleri:
Mevcut raporlarda, NSAİİ’lerin ADE-inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabileceği belirtilmektedir. Bu etkileşim, NSAİİ’leri ADE inhibitörleriyle birlikte kullanan hastalarda dikkate alınmalıdır.

Lityum:
NSAİİ’ler plazma lityum düzeylerinde artışa ve renal lityum klirensinde azalmaya yol açmaktadır. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu %15 artmış ve renal klirensi yaklaşık %20 azalmıştır. Bu etkiler renal prostaglandin sentezinin NSAİİ tarafından inhibe edilmesine bağlanmaktadır. Dolayısıyla, NSAİİ’ler ve lityum eş zamanlı olarak verildiğinde hasta lityum toksisitesi yönünden dikkatle izlenmelidir. Birlikte kullanıldığında diklofenak, lityumun plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Serum lityum düzeyinin takibi önerilir.

Diüretikler ve antihipertansif ajanlar:
Diğer NSAİ ilaçlar gibi, diklofenakın diüretikler ya da antihipertansif ajanlarla (ör. beta blokörler, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri) birlikte kullanılması antihipertansif etkilerinde bir azalmaya neden olabilir. Bu nedenle, kombinasyon dikkatli uygulanmalıdır ve özellikle yaşlılarda olmak üzere hastaların kan basınçları periyodik olarak takip edilmelidir. Diüretikler NSAİ ilaçların nefrotoksisitesini arttırabilir. Hastalar uygun bir şekilde hidrate edilmeli ve yüksek nefrotoksisite nedeniyle özellikle diüretikler ve ADE inhibitörleri ile eşzamanlı olarak başladıktan sonra ve daha sonra da periyodik olarak böbrek fonksiyonunun takibine önem verilmelidir. Potasyum tutucu ilaçlarla birlikte kullanıldığında, serum potasyum düzeylerinde artış olabilir. Bu nedenle, serum potasyum düzeyleri sık sık izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Furosemid:
Klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası gözlemler, diklofenak sodyum-tiyokolşikosid kombinasyonu kullanımının bazı hastalarda furosemid ve tiyazidlerin natriüretik etkisini azaltabildiğini göstermektedir. Bu yanıt, renal prostaglandin sentezinin inhibe edilmesine bağlanmaktadır. NSAİİ’lerle eş zamanlı olarak tedavi uygulandığında hasta, böbrek yetmezliği belirtileri yönünden (bkz. bölüm 4.4) ve diüretik etkililiğinden emin olmak için yakından izlenmelidir.

Digoksin:
Birlikte kullanıldığında diklofenak, digoksinin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir. Serum digoksin düzeyinin takibi önerilir.

Kardiyak glikozidler:
Hastalarda kardiyak glikozidler ve NSAİİ’lerin eşzamanlı kullanımı kalp yetmezliğini kötüleştirebilir, glomerüler filtrasyon hızını (GFR) azaltabilir ve plazma glikozid düzeylerini arttırabilir.

Diğer NSAİ İlaçlar ve kortikosteroidler:
Diklofenak ve diğer sistemik NSAİ ilaçlar ya da kortikosteroidlerin birlikte uygulanması gastrointestinal istenmeyen etkilerin sıklığını arttırabilir (bkz. bölüm 4.4). Kortikosteroidler, Gİ ülserasyon veya kanama riskini arttırır.

Antikoagülanlar ve antitrombosit ajanlar:
Birlikte uygulanmaları kanama riskini arttırdığı için dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.4). Klinik çalışmalarda diklofenakın antikoagülanların etkisi üzerinde bir tesiri olmadığı gösterilmiş olmasına rağmen, diklofenak ve antikoagülanları birlikte alan hastalarda, çok ender durumlarda kanama riskinin arttığı bildirilmiştir. Bu nedenle böyle hastaların dikkatle izlenmesi tavsiye edilir.

Varfarin:
Varfarin ve NSAİİ’lerin Gİ kanamaları üzerindeki etkisi sinerjistik özelliktedir; yani bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların ciddi Gİ kanaması geçirme riski bu iki ilacı tek başlarına kullanan hastalara göre daha yüksektir.

Aspirin:
Diklofenak aspirinle birlikte verildiğinde, serbest diklofenak klirensi değişmese de protein bağlama oranı azalmaktadır. Bu etkileşimin klinik açıdan önemi bilinmiyor olmakla birlikte, diğer NSAİİ’lerde olduğu gibi, diklofenak ve aspirinin eş zamanlı olarak verilmesi, advers etki görülme olasılığını artırdığından, genellikle önerilmemektedir.

Selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRİ’ler):
Diklofenak dahil sistemik NSAİ ilaçlar ve SSRİ’lerin birlikte uygulanmaları gastrointestinal kanama riskini arttırabilir (bkz. bölüm 4.4).

Antidiyabetikler:
Klinik çalışmalar diklofenakın oral antidiyabetik ilaçlarla birlikte, onların klinik etkilerini etkilemeksizin verilebileceğini göstermiştir. Ancak, çok ender olarak diklofenak ile tedavi sırasında antidiyabetik ilaçların dozunu ayarlamayı gerektirecek hipoglisemik ve hiperglisemik etkiler bildirilmiştir. Bu nedenle birlikte uygulanmaları sırasında önlem olarak kan glikozu

Metotreksat:
NSAİİ’lerin tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat akümülasyonunu rekabete dayalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, bunların metotreksat toksisitesini artırabileceğini gösterir. NSAİİ’ler metotreksat ile eş zamanlı uygulanıyorsa dikkatli olunmalıdır. Diklofenak metotreksatın tübüler renal klirensini azaltarak kandaki konsantrasyonunun toksisite yapacak seviyeye ulaşmasına neden olabilir. Bu nedenle diklofenak dahil NSAİ ilaçların metotreksat ile tedaviden 24 saatten daha az bir zaman önce veya sonra verilmemesine dikkat edilmesi önerilir.

Siklosporin ve takrolimus:
Diklofenak diğer NSAİ ilaçlar gibi renal prostaglandinler üzerine etkisiyle siklosporinin nefrotoksisitesini artırabilir. Bu nedenle, siklosporin almayan hastalarda kullanan doza göre daha düşük dozlarda verilmelidir. NSAİ ilaçların takrolimus ile birlikte kullanılması nefrotoksisitenin olası risk artışına neden olabilir. Bu, kalsinörin ve NSAİ ilaçların her ikisinin renal antiprostaglandin etkileri aracılığıyla olabilir.

Mifepriston:
NSAİ ilaçlar mifepristonun etkisini azalttığından, mifepriston kullanımından sonra 8-12 gün NSAİ ilaçlar kullanılmamalıdır.

Kinolon türevi antibakteriyel ilaçlar:
NSAİİ ilaçlarla kinolonların birlikte kullanılmalarından kaynaklanmış olabilen izole konvülziyon bildirimleri bulunmaktadır. Bu durum, daha önce epilepsi veya konvülziyon öyküsü olan ve olmayan hastalarda meydana gelebilir. Dolayısıyla, zaten bir NSAİİ alan hastalarda bir kinolon kullanımı düşünüldüğünde dikkatli olunmalıdır.

Güçlü CYP2C9 inhibitörleri:
Diklofenak metabolizmasının inhibisyonu nedeniyle doruk plazma konsantrasyonunda ve diklofenak maruziyetinde önemli bir artışla sonuçlanabileceğinden diklofenak güçlü CYP2C9 inhibitörleri (sülfinpirazon ve vorikonazol gibi) ile birlikte reçete edildiğinde dikkat edilmesi önerilir.

Fenitoin:
Diklofenak ile eş zamanlı fenitoin kullanımında, fenitoine maruziyetteki beklenen artış nedeniyle, fenitoin plazma konsantrasyonu takip edilmelidir.

Zidovudin:
NSAİ ilaçlar zidovudinle birlikte kullanıldığında hematolojik toksisite riskini artırır. Zidovudin ve ibuprofeni aynı anda kullanan HIV (+) hemofili hastalarında hemartroz ve hematom görülme riskinin arttığına dair kanıtlar bulunmaktadır.

Kolestipol ve kolestiramin:
Bu ajanlar diklofenak emilimini geciktirebilir veya azaltabilir. Dolayısıyla, diklofenak uygulamasının kolestipol/kolestiramin uygulamasından en az bir saat önce veya 4 ila 6 saat sonra gerçekleştirilmesi önerilmektedir.

Tiyokolşikosid
Yakın zamanlı klinik tecrübeler göz önüne alınarak, tiyokolşikosid, steroid olmayan antiinflamatuvar ajanlar, fenil butazon, analjezikler ve nevrit tedavisinde kullanılan preparatlar, anabolik steroidler, sedatifler, barbitüratlar ve süksinil kolin ile başarılı ve güvenli bir şekilde birlikte uygulanmaktadır.

Tiyokolşikosidin kas-iskelet sistemi üzerinde kas gevşetici etki gösteren diğer ilaçlarla birlikte alınması, birbirlerinin etkisini artırabileceklerinden dolayı önerilmemektedir. Aynı sebepten ötürü, düz kaslar üzerine etkili olan bir diğer ilaçla birlikte kullanılması durumunda, istenmeyen etkilerin görülme sıklığının artması ihtimaline karşı, daha dikkatli olunmalı ve hastanın gözlemlenmesi gerekmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi X’tir.

MUSCOFLEX DUO gebelik döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrolü uygulamak zorundadırlar.

Gebe kalmakta zorlanan ya da kısırlık açısından inceleme altında olan kadınlarda MUSCOFLEX DUO tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.

Gebelik dönemi:
Tiyokolşikosid ile hayvanlar üzerinde yürütülen çalışmalarda teratojenik etkiler dahil olmak üzere üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. bölüm 5.3). Gebelik sırasında kullanım güvenilirliğini değerlendirebilmek amacıyla yeterli klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla, embriyo ve fetüs için oluşabilecek potansiyel zararlar bilinmemektedir. Sonuç olarak, MUSCOFLEX DUO gebelik döneminde ve çocuk doğurma potansiyeli olan ve etkili kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Laktasyon dönemi:
MUSCOFLEX DUO içeriğindeki diklofenak ve tiyokolşikosid anne sütüne geçer. Bu nedenle, bebekteki istenmeyen etkileri önlemek için emzirme sırasında MUSCOFLEX DUO uygulanmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:
Diğer NSAİ ilaçlar gibi diklofenak kullanımı dişi doğurganlığını bozabilir ve gebe kalmaya çalışan kadınlarda önerilmez. Tiyokolşikosid ile sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen fertilite çalışmasında 12 mg/kg’a kadar olan dozlarda -hiçbir klinik etki indüklenmeyen doz seviyelerinde- hiçbir fertilite bozulması göstermemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz. bölüm 5.3); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3). Bir önlem olarak, ürünün önerilen dozun üzerindeki dozlarda veya uzun süreli kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MUSCOFLEX DUO alırken görme bozuklukları, baş dönmesi, vertigo, uyku hali ya da diğer merkez sinir sistemi bozuklukları yaşayan hastalar araç veya makine kullanmamalıdırlar.

4.8 İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda gözlemlenen diklofenak ve tiyokolşikosidin ayrı ayrı kullanımına bağlı olarak rapor edilen advers etkiler aşağıda listelenmiştir:

Advers ilaç reaksiyonları aşağıdaki sıklık derecesine göre belirtilmiştir:
Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Diklofenak sodyum

Kan ve lenf sistemi hastalıkları:
Çok seyrek: Trombositopeni, lökopeni, nötropeni, anemi (hemolitik ve aplastik anemi dahil), agranülositoz.

Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Seyrek: Aşırı duyarlılık, anafilaktik ve anafilaktoid reaksiyonlar (hipotansiyon ve şok dahil) Çok seyrek: Anjiyoödem, anjiyonörotik ödem (yüz ödemi dahil).

Psikiyatrik hastalıklar:
Çok seyrek: Dezoryantasyon, depresyon, uykusuzluk, kabus görme, irritabilite, psikotik bozukluk.

Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi.

Seyrek: Uyku hali, yorgunluk
Çok seyrek: Parestezi, hafıza bozukluğu, konvülziyon, anksiyete, ense sertliği, baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş veya dezoryantasyon gibi semptomlarla görülen aseptik menenjit (özellikle sistemik lupus eritomatozus ve karışık bağ dokusu hastalığı gibi otoimmün hastalıkları olanlarda), konfüzyon, halüsinasyon, halsizlik, yorgunluk ve uyuşukluk, tat alma bozukluğu, titreme, kaygı bozukluğu ve serebrovasküler olay.

Göz hastalıkları:
Çok seyrek: Görme bozukluğu (bulanık görme), çift görme, optik nevrit.

Kulak ve iç kulak hastalıkları:
Yaygın: Vertigo.

Çok seyrek: Kulak çınlaması, işitmede zayıflama.

Kardiyak hastalıklar:
Seyrek: Ödem.

Çok seyrek*: Hipertansiyon, vaskülit, palpitasyonlar, göğüs ağrısı, kalp yetmezliği, miyokard infarktüsü.

Vasküler hastalıklar:
Çok seyrek: Arteriyotrombotik olay riskinde düşük miktarda artış (ör. miyokard infarktüsü veya inme).**

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Seyrek: Astım (dispne dahil).
Çok seyrek: Pnömoni.

Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Bulantı, kusma, diyare, dispepsi, abdominal ağrı, gaz, anoreksi.

Seyrek: Gastrit, peptik ülser, özellikle yaşlılar için bazen ölümcül olabilen perforasyon veya gastrointestinal kanama, hematemez, melena, kanlı diyare, gastrointestinal ülser (kanamalı veya kanamasız – perforasyon ile veya perforasyon olmaksızın).

Çok seyrek: Kolit (hemorajik kolit ve ülseratif kolit) veya Crohn hastalığının alevlenmesi, kabızlık, ülseratif stomatit, glossit, özofagus bozukluğu, intestinal diyafram hastalığı, pankreatit,
Bilinmiyor: İskemik kolit

Hepato-bilier hastalıklar:
Yaygın: Transaminazlarda artış.

Seyrek: Hepatit (bazı vakalarda fulminan), sarılık, karaciğer bozukluğu. Çok seyrek: Hepatik nekroz, karaciğer yetmezliği.

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Döküntü
Seyrek: Ürtiker
Çok seyrek: Büllöz dermatit, deri döküntüleri, egzama, eritem, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), eksfolyatif dermatit, alopesi, ışığa duyarlılık reaksiyonu, purpura, Henoch-Schonlein purpura, kaşıntı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:
Çok seyrek: Çeşitli formlarda nefrotoksisite, akut böbrek yetmezliği, üriner anormallikler (ör. hematüri), proteinüri, nefrotik sendrom, interstisyel nefrit, renal papiller nekroz.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Çok seyrek: İmpotans.

Seçili advers ilaç reaksiyonlarının açıklaması:
*Sıklık yüksek doz (150 mg/gün) ve uzun dönem tedavi verilerini yansıtır.

**Klinik çalışmalar ve epidemiyolojik veriler özellikle yüksek doz (150 mg/gün) ve uzun dönem diklofenak kullanımının arteriyotrombotik olay (ör. miyokard infarktüsü veya inme) gerçekleşme riskini arttırdığı yönündedir. (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4)

Tiyokolşikosid

Bağışıklık sistemi hastalıkları:
Yaygın olmayan: Kaşıntı.

Seyrek: Ürtiker.

Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Somnolans.

Seyrek: Ajitasyon ve geçici bilinç bulanıklığı.

Bilinmiyor: Vazovagal senkop (genellikle I.M. uygulamayı takip eden dakikalarda meydana gelir), geçici bilinç bulanıklığı veya eksitasyon, konvülziyonlar.

Kardiyovasküler sistem hastalıkları:
Çok seyrek: Hipotansiyon.

Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Diyare (bkz. bölüm 4.4), gastralji.
Yaygın olmayan: Bulantı, kusma.

Seyrek: Mide yanması.

Hepatobilier hastalıklar:
Bilinmiyor: Sitolitik, kolestatik hepatit ve ilaca bağlı karaciğer hasarı (bkz. bölüm 4.4).

Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın olmayan: Alerjik deri reaksiyonu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9 Doz aşımı ve tedavisi

Diklofenak sodyum

Semptomlar:
Diklofenak doz aşımına bağlı tipik bir klinik tablo yoktur. Doz aşımı, baş ağrısı, kusma, gastrointestinal kanama, nadiren diyare, dezoryantasyon, eksitasyon, koma, uyuşukluk, baş dönmesi, kulak çınlaması baygınlık ya da aralıklı konvülziyonlar gibi semptomlara neden olabilir. Ciddi zehirlenme durumunda, akut böbrek yetmezliği ve karaciğer hasarı mümkündür.

Terapötik önlemler:
Diklofenak dahil NSAİ ilaçlarla akut zehirlenmenin tedavisi, esas olarak destekleyici önlemler ve semptomatik tedaviden ibarettir.

Hipotansiyon, böbrek yetmezliği, konvülziyon, gastrointestinal bozukluk ve solunum depresyonu gibi komplikasyonlara karşı destekleyici önlemler ve semptomatik tedavi uygulanır. Sık ve uzamış konvülziyonlar intravenöz diazepam ile tedavi edilmelidir.

Proteinlere yüksek oranda bağlanmaları ve yaygın metabolizmaları nedeniyle diklofenak dahil NSAİ ilaçların eliminasyonunda muhtemelen zorlu diürez, diyaliz veya hemoperfüzyon gibi özel önlemler yardımcı değildir.

Potansiyel toksik bir doz aşımının alımından sonraki ilk 1 saat içerisinde aktif kömür kullanımı ve hayatı tehdit edici potansiyele sahip dozun alımından sonraki 1 saat içerisinde ise gastrik dekontaminasyon (ör. kusma, gastrik lavaj) düşünülebilir. Hastalar potansiyel toksik doz alımını takiben en az 4 saat yakından takip edilmelidir.

Böbrek ve karaciğer fonksiyonları yakından takip edilmelidir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid ile tedavi edilen hastalarda aşırı dozun spesifik bir semptomu bildirilmemiştir.

Tedavi:
Doz aşımı olduğunda, medikal gözlem ve semptomatik tedbirler önerilmektedir (bkz. bölüm 5.3).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1 Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiinflamatuvar ve anti-romatizmal ürünler, non-steroidler, asetik asit türevleri ve ilişkili maddeler ve Santral etkili miyorelaksan
ATC kodu: M01AB05 (diklofenak sodyum) ve M03BX05 (tiyokolşikosid)

Etki mekanizması

Diklofenak sodyum, belirgin antiromatizmal, antiinflamatuvar, analjezik ve antipiretik özelliklere sahip, steroid yapıda olmayan bir bileşimdir. Deneysel olarak da gösterildiği üzere, prostaglandin biyosentezinin inhibisyonu diklofenakın etki mekanizması için esas kabul edilmektedir. Prostaglandinler inflamasyon, ağrı ve ateş oluşumunda majör rol oynarlar.

Diklofenak sodyum, in vitro olarak, insan vücudunda erişilenlere eşdeğer konsantrasyonlarda, kıkırdakta proteoglikan biyosentezini baskılamaz.

Farmakodinamik etkiler

Diklofenak sodyum
Diklofenak, romatizmal hastalıklarda kullanıldığında, antiinflamatuvar ve analjezik özellikleriyle dinlenme sırasında ve hareket halinde ortaya çıkan ağrı, sabah sertliği ve eklemlerde şişme gibi semptom ve belirtileri belirgin bir şekilde ortadan kaldırır ve aynı zamanda fonksiyonda düzelme sağlar.

Travma sonrası ve postoperatif inflamatuvar durumlarda diklofenak sodyum, hem spontan ağrıyı hem de hareket halindeki ağrıyı hızla dindirir ve inflamatuvar şişme ve yara ödemini azaltır.

Tiyokolşikosid
Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid, invitro ortamda yalnızca GABA-A ve striknine-duyarlı glisin reseptörlerine bağlanır. Bir GABA-A reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABA-A reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır (bkz. bölüm 5.2).

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Çeşitli deneysel modellerde oral, subkütan, intraperitoneal ve intramüsküler uygulamalardan sonra tiyokolşikosidin antiinflamatuvar ve analjezik etkinliğe sahip olduğu da anlaşılmıştır.

Ayrıca, farmako-EEG çalışmalarında, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı gösterilmiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler

Diklofenak sodyum

Emilim:
Değişmemiş diklofenak ve hidroksillenmiş metabolitlerinin idrardaki miktarlarından edinilen bilgilere göre, kontrollü salımlı diklofenak ve mide suyuna dayanıklı tabletlerden salınan ve emilen diklofenak miktarı aynıdır.

Bununla birlikte diklofenakın Diklofenak sodyum-Tiyokolşikosid tabletlerden sistemik yararlanımı, aynı dozdaki mide suyuna dayanıklı tabletlerle elde edilenin ortalama %82’sidir (muhtemelen “ilk geçiş” metabolizmasına bağımlı salınma oranından dolayı).

Diklofenak tabletlerden etkin maddenin daha yavaş salınmasının bir sonucu olarak, ulaşılan doruk konsantrasyonlar mide suyuna dayanıklı enterik kaplı tabletlerin verilmesinden sonra elde edilenlerden daha düşüktür.

Uzatılmış salımlı bir tabletin alınmasından ortalama 4 saat sonra ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına erişilir. Diklofenakın sistemik yararlanımı ve emilimi üzerine yiyeceklerin klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.

Diğer taraftan, diklofenak alındıktan 24 saat sonra 13 ng/mL (40 nmol/L) olan ortalama plazma konsantrasyonları saptanabilir. Emilen miktar doz ile lineer olarak ilişkilidir.

Karaciğerden ilk geçişinde (“ilk geçiş” etkisi) diklofenakın yaklaşık yarısı metabolize edildiği için, oral veya rektal verilmesini takiben konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan, aynı dozun parenteral yolla verilmesini takiben elde edilenin yaklaşık yarısıdır.

Tekrar eden dozlarda verildikten sonra farmakokinetik davranışı değişmez. Tavsiye edilen doz aralıklarına uyulduğu takdirde bir birikme meydana gelmez.

Dağılım:
Diklofenakın %99,7’si başlıca serum albümini (%99,4) olmak üzere serum proteinlerine bağlanır. Hesaplanan sanal dağılım hacmi 0,12 ila 0,17 L/kg’dır.

Diklofenak sinoviyal sıvıya geçer. Plazmada doruk konsantrasyona ulaştıktan 2 ila 4 saat sonra sinoviyal sıvıda maksimum konsantrasyonlara erişir. Sinoviyal sıvıdan eliminasyon yarı ömrü 3 ila 6 saattir. Doruk plazma düzeylerine eriştikten 2 saat sonra, sinoviyal sıvıda etkin madde konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksek düzeye ulaşır ve 12 saat boyunca plazmadakinden daha yüksek kalır.

Biyotransformasyon:
Diklofenakın biyotransformasyonu, kısmen esas molekülün glukuronidasyonu, fakat esas olarak, çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen, çeşitli fenolik metabolitlerin (3’-hidroksi-, 4’-hidroksi-, 5-hidroksi-, 4’,5-dihidroksi- ve 3’ hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) elde edildiği, tek veya multipl hidroksilasyonu ve metoksilasyonu ile olur. Bu fenolik metabolitlerin ikisi biyolojik olarak, fakat diklofenaktan çok daha az derecede aktiftir.

Eliminasyon:
Diklofenakın total sistemik klirensi 263 ± 56 mL/dak.’dır. Plazmadaki terminal yarı ömrü 1 ila 2 saattir. Metabolitlerin 4’ü (2 tane aktif olanı da dahil) 1-3 saat olan kısa plazma yarı ömrüne sahiptir. Bir metabolitin (3’-hidroksi-4’-metoksi-diklofenak) plazma yarı ömrü çok daha uzundur. Ancak, bu metabolit hemen hemen etkisizdir.

Verilen dozun yaklaşık %60’ı esas molekülün glukuronid konjugatı şeklinde ve çoğu glukuronid konjugatlarına dönüşen metabolitleri halinde idrarla atılır. %1’inden daha azı değişmemiş ilaç şeklinde atılır. Dozun geri kalan kısmı, metabolitleri halinde safra yoluyla feçese atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Diklofenak doğrusal farmakokinetik özellik gösterir.

Tiyokolşikosid

Tiyokolşikosid, santral etkili miyorelaksan olup beyaz – sarı renkli kristal tozdur.

Emilim:
Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955. Her iki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortaya çıkar. 8 mg’lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SL18.0740’ın Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/mL ve 130 ng.saat/mL’dir. SL59.0955 için bu değerler çok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL’dir; EAA ise 15,5 ng.saat/mL (3 saate kadar)-39,7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:
Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albümini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klirensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saattir. Her iki metabolit için hiçbir veri mevcut değildir.

Biyotransformasyon:
Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikosine (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oral yolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.0740’a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğini destekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

Eliminasyon:
Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %79’una dışkıda, %20’sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosid atılmaz. SL18.0740 ile SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisine yalnızca feçeste rastlanır. SL18.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında 3,2-7 saat arasında değişen bir görünür yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955 metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0,8 saattir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Diklofenak sodyum

Geriyatrik popülasyon:
İlacın absorpsiyonu, metabolizması ve atılımında yaşa bağımlı herhangi bir farklılık gözlenmemiştir.

Böbrek yetmezliği:
Renal yetersizliği olan hastalarda, mutad dozlarda uygulandığında, tek doz kinetiğine göre diklofenakın birikmediği gösterilmiştir. Kreatinin klirensi <10 mL/dak. olduğunda, hidroksi metabolitlerin hesaplanmış kararlı durum plazma düzeyleri normal kişilerdekinden yaklaşık 4 kat daha fazladır. Bununla beraber, metabolitler safra vasıtasıyla temizlenirler.

Karaciğer yetmezliği:
Kronik hepatiti veya non-dekompanse sirozu olan hastalarda, diklofenakın kinetiği ve metabolizması karaciğer hastalığı olmayan hastalardaki ile aynıdır.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diklofenak sodyum

Diklofenak ile yapılan akut ve tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları ve genotoksisite, mutajenisite ve karsinojenisite çalışmalarından elde edilen preklinik veriler önerilen terapötik Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

dozlarda insanlarda özel bir zarar ortaya koymamıştır. Diklofenakın fare, sıçan ya da tavşanlarda teratojenik bir potansiyele sahip olduğunu gösteren bir kanıt saptanmamıştır.

Diklofenak ebeveyn sıçanlarda doğurganlık üzerinde etki göstermemiştir. Aynı şekilde ceninin de prenatal, perinatal ve postnatal gelişimini de etkilememiştir.

Tiyokolşikosid

Akut toksisite:
Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem kemirgenlerde hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:
Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda ≤ 2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan olmayan primatlarda ≤ 2,5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0,5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir. Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonları indüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:
Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:
Tiyokolşikosidin kendisi, bakterilerde gen mutasyonunu (Ames testi), in vitro kromozomal hasarı (insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi) ve in vivo kromozomal hasarı (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronükleus testi) indüklememiştir.

Major glukuro-konjüge metaboliti SL18.0740, bakterilerde gen mutasyonunu (Ames testi) indüklememiştir; ancak in vitro kromozomal hasarı (insan lenfositleri üzerinde in vitro mikronükleus testi) ve in vivo kromozomal hasarı (oral olarak uygulanan fare kemik iliğinde in vivo mikronükleus testi) indüklemiştir. Mikronükleusların çoğunlukla kromozom kaybı (FISH sentromer boyamadan sonra sentromer pozitif mikronükleuslar) sonucunda oluşması, anöjenik özelliklerinin bir göstergesidir. SL18.0740’ın anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vivo testte, terapötik dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek (EAA’ya göre 10 kat daha fazla) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir.

Temel olarak oral uygulamadan sonra oluşan aglikon metaboliti (3-demetiltiyokolşisin-SL59.0955), in vitro kromozomal hasarı (insan lenfositleri üzerinde in vitro mikronükleus testi) ve in vivo kromozomal hasarı (oral olarak uygulanan sıçan kemik iliğinde in vivo oral mikronükleus testi) indüklemiştir. Mikronükleusların çoğunlukla, kromozom kaybı (FISH veya

anöjenik özelliklerinin bir göstergesidir. SL59.0955’in anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vivo testteki maruziyetlerde, oral olarak günde iki kez 8 mg’lık terapötik dozlarda insan plazmasında gözlemlenene yakın gözlemlenmiştir. Anöjenik etki, bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna sebep olabilir. Anöploidi, germ hücrelerini etkilediğinde, teratojenisite, embriyotoksisite/spontan düşük, bozulmuş erkek fertilitesi için bir risk faktörü olarak ve somatik hücreleri etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü olarak bilinen kromozom sayısında bir değişimdir ve heterozigosite kaybıdır. İntramüsküler uygulamadan sonra aglikon metaboliti varlığı (3-demetiltiyokolşisin-SL59.0955) değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, bu uygulama yolu ile oluşan metabolitin oluşumu göz ardı edilemez.

Teratojenite:
Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid fetotoksisite (gelişme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranında bozulma) ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur. Toksik etki göstermeyen doz 3 mg/kg olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler (fazla kaburga, kemikleşmede gecikme) gözlenmiştir.

Fertilite bozuklukları:
Sıçanlarda gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg’a, yani klinik etki oluşturmayan doz düzeylerine kadar fertilitede bir bozulma gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı doz düzeylerinde anöjenik etkiye neden olur (bkz. bölüm 5.3); anöjenik etkinin insanlarda erkek fertilitesinin bozulmasında bir risk faktörü olduğu bilinmektedir (bkz. bölüm 4.4).

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi

Sukroz
Setil alkol
Hidroksipropil metil selüloz
Povidon K30
Talk
Kolloidal silikon dioksit
Magnezyum stearat
Mikrokristalin selüloz
Mısır nişastası
Sodyum nişasta glikolat
Sarı demir oksit
Titanyum dioksit
Propilen glikol

6.2 Geçimsizlikler

Geçerli değil.
6.3 Raf ömrü

24 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, 10 ve 14 tablet içeren PVC/PVDC-Alu folyo blister ambalajlarda ve kullanma talimatı ile sunulmaktadır.

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ

BİLİM İLAÇ SAN. ve TİC. A.Ş.

Kaptanpaşa Mah. Zincirlikuyu Cad. No:184
34440 Beyoğlu-İSTANBUL
Tel: +90 (212) 365 15 00
Faks: +90 (212) 276 29 19

8. RUHSAT NUMARASI

9. RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 31.08.2015
Ruhsat yenileme tarihi: 10.12.2020

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ