MEDOVIR 100 MG FILM KAPLI TABLET (28 TABLET)

KISA ÜRÜN BĐLGĐSĐ

1. BEŞERĐ TIBBĐ ÜRÜNÜN ADI
MEDOVĐR 100 mg film tablet

2. KALĐTATĐF VE KANTĐTATĐF BĐLEŞĐM Etkin madde:
Her film tablet 100 mg lamivudin içerir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 1.47 mg
Sodyum nişasta glikolat 7.0 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTĐK FORM
Film tablet
Turuncu renkli, oblong, çentiksiz film kaplı tabletler.

4. KLĐNĐK ÖZELLĐKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar
Lamivudin, kronik hepatit B’li ve hepatit B virüs (HBV) replikasyonu kanıtı bulunan 2 yaş ve üzeri hastaların tedavisinde kullanılır.

MEDOVĐR, aşağıda belirtilen durumlara sahip olan yetişkinlerdeki kronik Hepatit B tedavisinde endikedir:

– aktif viral replikasyonunun kanıtlanmış olduğu kompanse karaciğer rahatsızlığı, inatçı artış gösteren serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve aktif karaciğer enflamasyonu ve/veya fibrozisin histolojik bulguları. Lamivudin tedavisine başlangıç; düşük viral yüklü hastalarda (<107 kopya/ml) düşünülmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve 12 yaş ve üstü çocuklar:
Önerilen MEDOVĐR dozu günde bir kez 100 mg’dır.

HBeAg ve/veya HBsAg serokonversiyonu olduğu zaman immun sistemi yeterli hastalarda MEDOVĐR’in kesilmesi düşünülmelidir. Rekürran hepatit B bulgularından anlaşılabileceği şekilde etkinlikte bir düşüş olursa MEDOVĐR kesilebilir. Eğer MEDOVĐR kesilirse hastalar rekürran hepatit bulguları açısından periyodik olarak izlenmelidir (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). MEDOVĐR ile tedavinin kesilmesinden sonra uzun süreli serokonversiyonun devamı hakkındaki veriler sınırlıdır. MEDOVĐR tedavisi sırasında hasta uyumu izlenmelidir.

Uygulama şekli:
MEDOVĐR aç veya tok karnına alınabilir.

1

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Lamivudin serum konsantrasyonları (EAA) orta ve şiddetli böbrek yetmezliğinde azalmış renal klerens nedeniyle artar. Kreatinin klerensi 50 ml/dak’dan az olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Tablo 1 ve Tablo 2). 100 mg altındaki Lamivudin dozları için Lamivudin oral solusyon kullanılmalıdır. Böbrek yetmezliği olan çocuklar için aynı doz azaltma geçerlidir. (Bkz. Tablo 2)

Tablo 1 Erişkinler ve 12 yaş üstü yetişkinler için doz

Kreatinin klerens ml/dak

Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu

Đdame dozu günde bir kez

30 – <50

20ml (100mg)

10ml (50mg)

15 – <30

20ml (100mg)

5ml (25mg)

5 – <15

7ml (35mg)

3ml (15mg)

< 5

7ml (35mg)

2ml (10mg)

* MEDOVĐR oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.

Tablo 2 2-11 yaş arası çocuklarda doz

Kreatinin klerens ml/dak

Lamivudin oral solüsyon* ilk dozu

Đdame dozu günde bir kez

30 – <50

3 mg/kg

1.5 mg/kg

15 – <30

3 mg/kg

0.75 mg/kg

5 – <15

1 mg/kg

0.45 mg/kg

< 5

1 mg/kg

0.3 mg/kg

* MEDOVĐR oral solüsyon 5mg/ml lamivudin içerir.

Aralıklı hemodiyaliz altındaki hastalardan elde edilen veriler (haftada 2-3 defa ≤ 4 saat diyaliz) hastanın kreatinin klerensini düzeltmek için yapılan ilk MEDOVĐR doz azaltılmasının ardından diyalize giren hasta için daha fazla doz ayarlaması yapılmasının gerekmediğini göstermektedir.

100 mg’dan az lamivudin dozuna ihtiyaç duyulduğunda, lamivudinin oral solusyon formu kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği:
Son evre karaciğer hastalığı olan ve transplant bekleyenler dahil karaciğer yetmezliği olan hastalardan elde edilen veriler lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli ölçüde etkilenmediğini göstermiştir. Bu verilere dayanarak, birlikte böbrek yetmezliği yoksa karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:
2-11 yaş arasındaki çocuklar: Önerilen doz günde maksimum 100 mg olmak üzere günde bir kez 3 mg/kg’dır.

Đki yaşın altındaki çocuklar: Bu yaş grubuna doz önerisinde bulunmak için yeterli bilgi yoktur.

2

Tablet kullanımının uygun olmadığı hastalarda ve çocuklarda kullanım için MEDOVĐR oral solüsyon da bulunmaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Bu hasta grubuyla ilgili bilgi yoktur. Bununla birlikte bu yaş grubuna yaşla ilgili olarak renal fonksiyonda azalma ve hematolojik parametrelerde değişiklikler düşünülerek özel bakım tavsiye edilebilir.

4.3. Kontrendikasyonlar
MEDOVĐR kullanımı, lamivudine veya preparatın bileşiminde bulunan diğer maddelere aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Lamivudin, kompanse kronik hepatit B hastası çocuklara (2 yaş ve üzeri) ve adolesanlara verilmiştir. Öte yandan, verilerin sınırlılığı nedeniyle, bu hasta populasyonuna lamivudin verilmesi halihazırda önerilmemektedir (Bölüm 5.1’e bakınız).

Lamivudinin, Delta hepatit veya hepatit C ile koenfekte olmuş hastalardaki etkinliği ortaya konmamıştır ve ihtiyatlı davranılması tavsiye edilir.

Lamivudinin, HbeAg negatif (pre-core mutant) hastalarda ve eşzamanlı olarak, kanser kemoterapisi de dahil olmak üzere, immunosupresif tedaviler kullananlarda

kullanılmasına

dikkatle

kullanılmalıdır.

Lamivudin ile ilaç tedavisi esnasında hastalar düzenli olarak izlenmelidir. Serum ALT ve HBV DNA düzeyleri 3 aylık aralıklarla izlenmeli ve HBeAg pozitif hastalarda HBeAg 6 ayda bir değerlendirilmelidir.

Hepatit alevlenmeleri
Tedavi sırasındaki alevlenmeler: Kronik hepatit B’de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT düzeylerindeki geçici yükselmelerle karakterizedir. Antiviral tedavinin başlatılmasının ardından, kimi hastalarda serum HBV DNA düzeyleri düşerken serum ALT düzeyi yükselebilir. Kompanse karaciğer hastalığı olan

hastalarda,

bilirubin

konsantrasyonunda yükselme veya hepatik dekompansasyon bulguları genellikle eşlik etmez.

Uzayan tedavi sırasında lamivudine karşı duyarlılıkta azalma gösteren HBV viral alt grupları (YMDD variant HBV) görülmüştür. Az da olsa bazı hastalarda YMDD mutant HBV’nin gelişmesi, primer olarak serum ALT’sinde yükselmeler ve HBV DNA’nın tekrar ortaya çıkmasıyla saptanan hepatitin alevlenmesine neden olabilir. YMDD mutant HBV’si olan hastalarda, lamivudinle çapraz direnç görülmeyen ikinci bir ajanın tedaviye eklenmesi düşünülmelidir.

Tedavinin kesilmesinin ardından ortaya çıkan alevlenmeler:
Hepatit B tedavisini bırakan hastalarda, genellikle serum ALT yüksekliği ve HBV DNA’nın yeniden ortaya çıkmasıyla tespit edilen, akut hepatit alevlenmesi gözlenmiştir. Tedavinin ardından aktif tedavi olmaksızın takip yapılan, kontrollü, Faz III çalışmalarda tedavi sonrası ALT yükselmelerinin (bazalin 3 katından fazla) insidansı plasebo alanlarla karşılaştırıldığında (%8) lamivudinle tedavi edilen

3

hastalarda (%21) daha yüksek bulunmuştur. Öte yandan, bilirubin yükselmesiyle ilişkili tedavi sonrası yükselmeleri olan hastaların oranı düşüktür ve her iki tedavi kolunda benzerdir. Tedavi sonrası ALT yükselmeleri hakkında daha fazla bilgi için bölüm 5.1’de Tablo 3’e bakınız. Lamivudinle tedavi edilen hastalarda, tedavi sonrası ALT yükselmelerinin çoğunluğu tedaviden sonraki 8-12 hafta arasında ortaya çıkmıştır. Çoğu olay kendi kendini sınırlayan özellikte olsa da kimi fatal durumlar da gözlenmiştir.

lamivudin

konsantrasyonları (EAA) azalan renal klerense bağlı olarak artar ve bundan dolayı kreatinin klerensi < 50ml/dakika olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Transplant alıcıları ve ileri derece karaciğer bozukluğu olan hastalar daha büyük aktif viral replikasyon riski altındadır. Bu hastaların karaciğer fonksiyonlarının marjinal olması nedeniyle lamivudine devam edilmemesi durumunda hepatit reaktivasyonu veya tedavi sırasında etkinliğin azalması ciddi ve hatta ölüme yol açabilecek yetmezliğe neden olabilir. Bu hastalarda Hepatit B ile ilgili parametreleri, karaciğer ve böbrek fonksiyonlarını ve antiviral yanıtları izlemek gerekir. Eğer herhangi bir sebeple tedavi kesiliyorsa tedavinin kesilmesinden itibaren 6 ay süreyle bu hastaların izlenmesi onerilir. Đzlenecek laboratuvar parametreleri (asgari olarak) serum ALT, bilirubin, albumin, BUN, kreatinin ve viral durumu (HBV antijeni/antikoru ve mümkün olduğunda serum HBV DNA konsantrasyonları) içermelidir. Tedavi sırasında ve sonrasında hepatik yetmezlik yaşayan hastaların uygun bir şekilde sık sık kontrol edilmeleri gerekir.

Aynı zamanda HIV ile enfekte olan hastalarda ve halen antiretroviral tedavi gören veya bu tedavilerin uygulanması planlanan hastalarda, HIV enfeksiyonu için genelde uygulanan lamivudin dozuna devam edilmelidir.

Lamivudin ile tedavi edilen gebe kadınlarda hepatit B virüsünün maternal-fötal geçişi hakkında bilgi yoktur. Yenidoğanlarda Hepatit B virüs aşılama uygulaması için önerilen standart prosedürler takip edilmelidir.

Lamivudin tedavisinin hepatit B virüsünün başkalarına bulaşma riskini azalttığı kanıtlanmamıştır, bu bakımdan hastalar uygun önlemler almaya devam etmeleri konusunda uyarılmalıdır.

Laktik asidoz ve steatozla giden ciddi hepatomegali
Nükleozit analoglarının kullanılmasıyla, genellikle ciddi hepatomegali ve hepatik steatozla ilişkili, kimi zaman fatal seyreden laktik asidozun görüldüğü (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Lamivudin de bir nükleozit analoğu olduğundan bu risk göz ardı edilemez. Hızla yükselen aminotransferaz düzeyleri, progresif hepatomegali veya etiyolojisi bilinmeyen metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında nükleozit analoglarıyla tedaviye son verilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi selim sindirim yolu semptomları laktik asidoz gelişimine işaret ediyor olabilir. Kimi zaman ölümle sonuçlanan ciddi olgular pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve daha yüksek serum laktat düzeyleriyle ilişkili bulunmuştur. Hepatomegalisi, hepatiti veya karaciğer hastalığı ve hepatik steatoz için bilinen diğer risk faktörleri olan (kimi tıbbi ürünler ve alkol de dahil olmak üzere) herhangi bir hastaya (özellikle obez kadınlara) nükleozit analogları reçete edilirken dikkatli

4

olunmalıdır. Hepatit C koenfeksiyonu olan ve alfa interferon ve ribavirinle tedavi edilen hastalar özel olarak risk teşkil edebilir. Bu hastalar yakından izlenmelidir.

Mitokondriyal disfonksiyon
Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çesitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında veya postnatal dönemde nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal hasar bildirilmiştir. Bildirilen ana istenmeyen olaylar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Geç ortaya çıkan bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranışlar) bildirilmiştir. Nörolojik bozukluklar geçici veya kalıcı olabilir. Anne karnında nükleozit veya nükleotit analoglarına maruz kalan her çocuk, klinik açıdan ve laboratuvar bulguları açısından takip edilmeli ve ilgili bulgu veya belirtileri olan olgular olası mitokondriyal disfonksiyon açısından tam olarak araştırılmalıdır.

Lamivudin, lamivudin veya emtrisitabin içeren diğer tıbbi ürünlerle birlikte alınmamalıdır.

Tabletler laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Her bir tablet, 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva etmektedir; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları yalnızca erişkinlerde yürütülmüştür.

Değişmemiş ilacın hemen hemen tamamının renal eliminasyonu, sınırlı metabolizma ve plazma protein bağlanmasından dolayı etkileşim olasılığı düşüktür.

Lamivudin başlıca aktif organik katyonik sekresyon ile elimine edilir. Trimetoprim gibi özellikle organik katyonik transport sistemi aracılığıyla başlıca aktif renal sekresyonla elimine olan diğer ilaçlarla birlikte verildiğinde ilaç etkileşme olasılığı düşünülmelidir. Diğer ilaçların (örneğin; ranitidin, simetidin) bu mekanizmanın sadece bir kısmını kullanırlar ve lamivudin ile etkileşmezler.

Başlıca aktif organik anyonik yolla veya glomerüler filtrasyonla atılan ilaçların lamivudin ile klinik olarak önemli bir etkileşimi olması beklenmez.

Trimetoprim/sulfametoksazol: Trimetoprim/sülfametoksazol 160 mg / 800 mg verilmesi lamivudine maruz kalmayı % 40 civarında arttırır. Lamivudin, trimetoprim / sulfametoksazol farmakokinetiğini etkilemez. Bununla beraber, hastada renal yetmezlik olmadıkça lamivudin dozunda ayarlama gerekmez.

Zidovudin: Lamivudin ile verildiğinde zidovudin için Cmaks’ta orta derecede bir artış (% 28) gözlenmiştir ve bununla beraber maruz kalma seviyesi (EAA) değişmez. Zidovudinin lamivudin farmakokinetiği üzerinde etkisi yoktur (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

5

Alfa-interferon: Lamivudin alfa-interferon ile birlikte verildiğinde iki ilaç arasında farmakokinetik bir ilaç etkileşmesi yoktur. Yaygın olarak kullanılan immunosupresan ilaçlarla (ör. siklosporin A) lamivudin birlikte kullanıldığında hastalarda klinik olarak önemli advers etkileşimler bildirilmemiştir. Ancak, özellikle etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

Zalsitabin: Lamivudin, zalsitabinin hücre içi fosforilasyonunu her iki tıbbi üründe birlikte uygulandığında inhibe edebilir. Bu nedenle, Lamivudinin zalsitabin ile kombinasyon olarak kullanılması önerilmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:
Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve veya/ doğum/ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). Đnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Lamivudin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi
Lamivudinin gebe kadınlardaki güvenilirliği ile ilgili sınırlı bilgi vardır. Kadınlardaki çalışmalar lamivudinin plasentadan geçtiğini doğrulamıştır. Doğum sırasında bebeğin serumundaki lamivudin konsantrasyonları annenin serumu ve göbek kordon serumundaki ile benzerdir.

Gebelik sırasında uygulama ancak elde edilecek yarar beklenen riskten fazla ise düşünülmelidir. Hayvan çalışmalarının sonuçları her zaman insanlarda oluşan cevabın tahmini olmamakla birlikte, tavşanlardaki sonuçlar, erken embriyonik kayıp riski potansiyelini akla getirir. Gebeliğin ilk üç ayında lamivudin kullanımı önerilmez. Lamivudin ile tedavi edilirken gebe kalan hastalarda lamivudin tedavisi kesilirken rekürran hepatit olasılığı gözönünde bulundurulmalıdır.

Lamivudin ile tedaviye başlayan ve sonradan hamile kalmayı düşünen hastalar, lamivudinin kesilmesi ile hepatitin yenilenme olasılığına karşı tedbirli olmalıdırlar.

Laktasyon dönemi
HIV nedeniyle tedavi edilen 130’dan fazla anne/bebek çiftine dayanarak, HIV nedeniyle tedavi edilen annelerin emzirilen bebeklerinde lamivudinin serum konsantrasyonlarının düşük olduğu (annedeki serum konsantrasyonun %0,06’sı ile %4’ü arası) ve giderek azalarak emzirilen bebekler 24 haftalık olduğunda tespit edilemez düzeylere düştüğü bulunmuştur. Emzirilen bebek tarafından alınan toplam lamivudin miktarı çok düşüktür ve dolayısıyla suboptimal antiviral etki gösterecek maruz kalmayla sonuçlanır. Bebek doğumda hepatit B’den uygun şekilde korunduysa maternal hepatit B emzirme için bir kontrendikasyon değildir ve insan sütündeki düşük konsantrasyondaki lamivudinin emzirilen bebeklerde istenmeyen olaylara sebep

6

olduğuna dair kanıt yoktur. Dolayısıyla, emzirmenin bebek için faydası ve anne için tedavinin faydası hesaba katıldığında lamivudinle tedavi edilen annelerin emzirmesi düşünülebilir. Uygun profilaksiye rağmen anneden HBV geçişi olan durumlarda, bebekte lamivudine dirençli mutantların ortaya çıkması riskini azaltmak üzere emzirmeye son verilmesi düşünülmelidir.

Üreme yeteneği /Fertilite
Hayvanlardaki üreme çalışmaları, teratojenik bir kanıt, kadın ve erkekteki fertilite üzerine herhangi bir etkisi olduğunu göstermemiştir. Lamivudin gebe tavşanlara verildiğinde, erken embriyonik kayıplarda küçük bir artışa neden olur. Buna karşın, lamivudine yaklaşık olarak 60 kez maruz kalmış (Cmax’a dayanan) sıçanlarda emriyonik kayıp kanıtı bulunmamaktadır.

Mitokondriyal disfonksiyon
Nükleozit ve nükleotit analoglarının, in vitro ve in vivo koşullarda çeşitli derecelerde mitokondri hasarına neden olduğu gösterilmiştir. Anne karnında ve/veya post natal olarak nükleozit analoglarına maruz kalan bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildiren yayınlar yapılmıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Lamivudinin taşıt kullanma performansı ve makine kullanma üzerindeki etkileriyle ilgili araştırma yoktur. Ancak, bu etkinlikler üzerine ilacın farmakolojisi gözönüne alındığında zararlı bir etki yapması beklenmez.

4.8. Đstenmeyen etkiler

Klinik çalışma verileri

Lamivudin klinik çalışmalarda kronik hepatit B hastalarında iyi tolere edilmiştir. Advers olay görülme sıklığı ve laboratuvar anormallikleri (yükselmiş ALT ve CPK) lamivudin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo uygulanan hastalarda benzerdir. En yaygın bildirilen advers olaylar kırıklık, bitkinlik, solunum yolu enfeksiyonları, baş ağrısı, karında rahatsızlık ve ağrı, bulantı, kusma ve diyaredir.

Tablo3

Advers etki

Klinik çalışma verileri: Faz III verileri

Placebo (n=200)

Lamivudin 100 mg (n=416)

Kırgınlık & Yorgunluk

28%

26%

Solunum yolu enfeksiyonu

17%

19%

Baş ağrısı

21%

22%

Abdominal rahatsızlık & ağrı

17%

15%

Bulantı & kusma

17%

16%

Diyare

12%

14%

13%

13%

Tedavi sonrası ALT yükselmesi††

8%

19%

Artmış CPK†

5%

9%

† Tedavi süresince III veya IV derece bir laboratuar anormalliği yaşayan hastaların yüzdesi †† Tedavi sonrası III veya IV derece ALT yükselmesi yaşayan hastaların yüzdesi

7

Đstenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık sınıflandırmasına göre sıralanmıştır. Sıklık kategorileri, lamivudinle ilişkili olabilecek yan etkiler dikkate alınarak tayin edilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100, <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000, <1/100); seyrek (≥1/10,000, <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Aşağıdaki advers etkiler için belirtilen sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu advers etki insidansının hesaplanabilmesi için uygun veri yoktur. Çok yaygın ve yaygın sıklık kategorileri klinik çalışma verilerinden belirlenmiştir ve placebo gruplarındaki insidans hesaba katılmamıştır. Pazarlama sonrası izlenimlerle tanımlanmış advers etkiler seyrek ve çok seyrek kategorileridir.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anjiyoödem

Hepato-bilier hastalıkları
Çok yaygın: ALT’nin yükselmesi

Tedavi sonrası ALT’de yükselme, lamivudinle tedavi gören hastalarda, plasebo alan

hastalardan daha yaygındır. Karaciğer hastalığı geçirmiş hastalarda yapılan kontrollü calışmalarda, lamivudin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar arasında bilirubin yükselmelerine bağlı ALT yükselmeleri ve/veya hepatik yetmezlik bakımından tedavi sonrası anlamlı bir farklılık bulunmamıştır. Rekürran hepatit olgularının lamivudin tedavisiyle mi yoksa daha önceki altta yatan hastalık ile mi ilişkili olduğu belirsizdir.

Çoğu olgu kendi kendisini sınırlayan özellik göstermiştir, öte yandan çok nadir olarak ölümle sonuçlandığı gözlenmiştir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın: Miyalji ve kramplar dahil kas hastalıkları, Artmış CPK Çok Seyrek: Rabdomiyoliz

Pazarlama sonrası veriler
Klinik çalışmalardan rapor edilmiş advers etkilere ilave olarak, aşağıda sıralanan etkiler lamivudinin onaylandıktan sonraki kullanımına dayanılarak tanımlanmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok seyrek: Trombositopeni

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok seyrek: Miyalji dahil kas hastalıkları, kramplar ve rabdomiyoliz

HIV enfeksiyonu olan hastalarda, pankreatit ve periferal nöropati (veya parestezi) vakaları bildirilmiştir; ancak lamivudin ile ilişkisi açık değildir. Kronik hepatit B hastalarında bu olayların görülme sıklığı lamivudin ile tedavi edilenlerle plasebo uygulananlar arasında bir farklılık göstermemiştir.

8

HIV hastalarında nükleosid analogları ile kombinasyon tedavisinde genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatozis ile birlikte laktik asidoz vakaları bildirilmiştir. Dekompanse karaciğer hastalığı olan hepatit B hastalarında bu gibi advers etkiler nadiren bildirilmişse de bu olayların lamivudin tedavisine bağlı olduğu kanıtlanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirti ve bulgular
Akut hayvan çalışmalarında lamivudinin aşırı doz uygulaması herhangi bir organ toksisitesine neden olmamıştır. Đnsanlarda akut aşırı doz alınmasının sonuçları hakkında sınırlı veriler vardır. Ölümcül olaylar meydana gelmemiş ve hastalar iyileşmiştir. Bu aşırı dozu takiben özel belirti ve semptomlar saptanmamıştır.

Tedavi
Eğer aşırı doz oluşursa hasta izlenmeli ve gerekirse standart destekleyici tedavi uygulanmalıdır. Lamivudin diyalize edilebildiğinden aşırı doz tedavisinde devamlı hemodiyaliz kullanılabilirse de bu konuda çalışma yoktur.

5. FARMAKOLOJĐK ÖZELLĐKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Nükleosit analogu
ATC kodu: J05A F05.

Etki mekanizması
Lamivudin hepatit B virüsüne karşı aktivitesi yüksek antiviral bir ajandır.

Lamivudin, enfekte olan ve olmayan hücrelerde ana bileşiğin aktif formu olan trifosfat (TF) türevine metabolize olur. Trifosfatın hücre içi yarılanma ömrü hepatositlerde in vitro 17-19 saattir. Lamivudin TF HBV viral polimeraz için bir substrat olarak etki gösterir. Lamivudin TF’nin zincire girmesi ve takiben zincir sonlanması ile viral DNA’nın oluşumu engellenir.

Farmakodinamik etkiler
Lamivudin TF normal hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez. Sadece memeli DNA polimeraz α ve β’nın zayıf bir inhibitörüdür. Ayrıca, lamivudin TF, memeli hücresi DNA içeriğine çok az etkilidir.

Lamivudin, mitokondriyal yapı, DNA içerik ve fonksiyonu üzerine potansiyel ilaç etkilerini ölçen testlerde kabul edilebilir bir toksik etki göstermemiştir. Mitokondriyal DNA içeriğini azaltmada son derece düşük potansiyele sahiptir; mitokondriyal DNA’ya devamlı inkorpore olmaz ve mitokondriyal DNA polimeraz γ üzerinde bir inhibitör etkisi yoktur.

9

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve erişkinlerde oral lamivudin biyoyararlanımı normal olarak % 80-85’tir. Oral uygulamayı takiben doruk plazma düzeylerine (Cmaks) ortalama ulaşma süresi (Tmaks) yaklaşık 1 saattir. 100 mg günlük dozlar gibi terapötik doz düzeylerinde verildiğinde, Cmaks 1.1-1.5 µg/ml ve çukur düzeyleri 0.015-0.020 µg/ml’dir. Lamivudinin yiyecekle birlikte verilmesi Tmaks’ta gecikme ve Cmaks’da düşmeye neden olur (%47 oranında azalma). Bununla beraber, (EAA’ya dayanan) absorbe edilen lamivudin miktarı etkilenmediğinden lamivudin yiyecekle veya yiyeceksiz verilebilir.

Dağılım:
Đntravenöz çalışmalar ortalama dağılım hacminin 1.3 l/kg olduğunu göstermiştir. Lamivudin terapötik doz dağılımı boyunca lineer farmakokinetik gösterir ve albumin için plazma protein bağlanması düşüktür. Sınırlı veriler lamivudinin MSS’ne penetre olduğunu ve beyin omurilik sıvısına (BOS) ulaştığını göstermiştir. Ortalama BOS/serum konsantrasyon oranı oral uygulamayı takiben 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12’dir.

Biyotransformasyon:
Lamivudin değişmeden bilhassa renal yoldan atılır. Hepatik metabolizma dağılımının az oluşu (% 5-10) ve düşük plazma proteini bağlanmasından dolayı metabolik ilaç etkileşmeleri beklenmez.

Eliminasyon:
Ortalama lamivudin sistemik klerensi yaklaşık 0.3 l/saat/kg’dır. Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü 5-7 saattir. Lamivudinin büyük kısmı glomerüler filtrasyon ve aktif sekresyon ile (organik katyonik transport sistemi) değişmeden idrarla atılır. Lamivudin eliminasyonunun % 70’i renal yoldan gerçekleşir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik hastalarda lamuvidin farmakokinetiği yetişkinlerinkine benzerdir. Ancak çocuklarda kiloya bağlı oral klerens daha yüksektir ve bu da yetişkinlerde daha düşük EAA’ya neden olur. Yaşa bağlı oral klerens en yüksek 2 yaşında görülmüştür ve 2 yaşından 12 yaşına doğru düşmüştür. Bu dönemdeki değerler yetişkinlerdeki değerlerle benzerdir. Günde bir defa 3 mg/kg doz yetişkinlerde günde 100 mg

göstermiştir.

2-11 yaş arası çocuklarda günde maksimum 100 mg’a kadar 3 mg/kg doz önerilir ve bu yetişkinlerde tavsiye edilen doza (günde 100 mg) yakındır. 2 yaşın altındaki çocuklar için yeterli farmakokinetik bilgisi yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda normal yaşlanma sürecine bağlı renal yetmezliğin, kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın altına düşmedikçe, lamivudinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür. Oral uygulama sonrası hamileliğin son dönemlerindeki farmakokinetik özellikler hamile olmayan yetişkinlerdekiyle benzerdir.

10

Böbrek yetmezliği:
Renal yetmezliği olan hastalarla yapılan çalışmalar renal bozuklukların lamivudin eliminasyonunu etkilediğini göstermiştir. Kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın altında olan hastalarda dozun azaltılması gereklidir (Bkz. Kullanım şekli ve dozu).

Karaciğer yetmezliği:
HIV ve HBV ile enfekte olmayan ve karaciğer yetmezliği olan hastalarla yapılan bir çalışma bu hasta grubunda lamivudinin iyi tolere edildiğini ve laboratuvar parametrelerinin ve advers etki profilinin değişmediğini göstermiştir.

Lamivudinin farmakokinetiği karaciğer yetmezliğinden etkilenmez. Karaciğer transplantasyonu alan hastalarda, aynı zamanda böbrek yetmezliği de görülmediği sürece karaciğer bozukluğunun lamivudinin farmakokinetiğine onemli bir etkisi olmadığı hakkında limitli bilgi vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Lamivudin mutojenik değildir. Fakat diğer nükleozid analogları gibi in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeylerinin 60-70 kat fazlası plazma konsantrasyonları veren dozlarda uygulandığında genotoksik değildir. Lamivudin’in in vitro mutojenik aktivitesi in vivo deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksik tehlike yoktur denilebilir.

Lamivudin’le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının, erken embriyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir major organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit ve nötrofil sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.

6. FARMASÖTĐK ÖZELLĐKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Mikrokristalin selüloz
Sodyum nişasta glikolat
Magnezyum stearat
Hidroksipropil metilselüloz
Laktoz monohidrat
Titanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol 3000 powder
Metosel E6 / kırmızı demir oksit (E172) (3/1)
Triasetin
Demir oksit sarısı ferroksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler
Veri yoktur.

11

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25 °C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
28 ve 84 film tablet içerenAl / Al folyo blister ve karton kutu ambalaj

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHĐBĐ
Adı : ARVEN ĐLAÇ SAN. VE TĐC. A.Ş.

Adresi :34460 Đstinye – Đstanbul
Tel No : (212) 362 18 00
Faks No : (212) 362 17 38

8. RUHSAT NUMARASI

9. ĐLK RUHSAT TARĐHĐ/RUHSAT YENĐLEME TARĐHĐ Đlk ruhsat tarihi:
Ruhsat yenileme tarihi: –

10. KÜB’ÜN YENĐLENME TARĐHĐ
20.12.2013

12