LERCADIP 20 MG 30 FİLM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LERCADİP® 20 mg film kaplı tablet

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her film kaplı tablet 18,8 mg lerkanidipin’ e eşdeğer 20 mg lerkanidipin hidroklorür içermektedir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir) Sodyum nişasta glikolat
Yardımcı maddelerin listesi için bölüm 6.1’ e bakınız.

60 mg
31 mg

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet
Pembe renkli, yuvarlak, bikonveks, bir yüzü çentikli, film kaplı tabletler. Tablet iki eşit doza bölünebilir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
LERCADİP® hafif ila orta şiddetli esansiyel hipertansiyon tedavisine yöneliktir.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tavsiye edilen dozaj yemeklerden en az 15 dakika önce, oral olarak 10 mg’ dır; doz hastanın verdiği cevaba bağlı olarak 20 mg’ a çıkartılabilir.

Doz titrasyonu kademeli olmalıdır çünkü maksimal antihipertansif etkisinin görülmesi yaklaşık 2 hafta alabilir.

Tek bir antihipertansif ajanla yeterince kontrol edilemeyen bazı bireyler, bir beta – adrenoseptör blokör (atenolol), diüretik (hidroklorotiyazid) veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (kaptopril ya da enalapril) tedavisine LERCADİP®’ in ilavesinden faydalanabilirler.

Doz cevap eğrisi dik olup, 20 – 30 mg dozları arasında düzlüğe kavuştuğundan, yüksek dozlarla etkinliğin artması muhtemel değildir; diğer taraftan yan etkiler artabilir.

Uygulama şekli:
Günde bir kez ağızdan kullanılır.

İlaç tercihen sabahları kahvaltıdan en az 15 dakika önce alınmalıdır. Greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek / Karaciğer yetmezliği:
Hafif ila orta şiddette renal veya hepatik disfonksiyonu olan hastalarda tedaviye başlanırken özel dikkat gösterilmelidir. Tavsiye edilen doz programı bu alt gruplar tarafından genellikle tolere

edilebilmesine rağmen, dozun günlük 20 mg’ a çıkartılmasına dikkatle yaklaşılmalıdır. Hepatik bozuklukları olan hastalarda antihipertansif etki artabilir ve bu nedenle dozajda bir ayarlama yapılması düşünülmelidir.

LERCADİP şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda ya da hemodiyalize giren hastalar dahil olmak üzere, şiddetli renal yetmezliği olanlarda (GFR ˂30 ml/dk) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Pediyatrik popülasyon:
LERCADİP®’in 18 yaşın altındaki çocuklarda güvenilirlik ve etkinliği henüz belirlenmemiştir. Pediyatrik kullanıma ilişkin veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Farmakokinetik veriler ve klinik deneyler günlük dozajda herhangi bir ayarlama gerekmediğini düşündürmekteyse de, yaşlılarda tedaviye başlarken özel dikkat gösterilmelidir.

4.3 Kontrendikasyonlar
-İlacın içerdiği etkin madde “lerkanidipin”e veya tıbbi ürünün herhangi bir eksipiyanına aşırı duyarlılık var ise,
-Kalpte sol ventrikül çıkış yolu tıkanması var ise,
-Tedavi edilmemiş konjestif kardiyak yetmezlik var ise,
-Stabil olmayan anjina pektoris varsa veya son bir ay içinde miyokard enfarktüsü geçirilmiş ise, -Şiddetli hepatik yetmezlik
-Diyalize giren hastalar dahil olmak üzere, şiddetli renal yetmezliği (GFR ˂30 ml/dk) olan hastalar,
-Aşağıdakilerle birlikte kullanımı var ise:
•CYP3A4’ ün güçlü inhibitörleri (bkz. bölüm 4.5)
•siklosporin (bkz. bölüm 4.5)
•greyfurt ya da greyfurt suyu (bkz. bölüm 4.5)

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hasta sinüs sendromu
LERCADİP® hasta sinüs sendromlu hastalarda kullanılırken özel dikkat gösterilmelidir (şayet kalp pili yoksa).

Sol ventriküler fonksiyon bozukluğu:
Hemodinamik kontrollü çalışmalar ventriküler fonksiyon bozuklukları göstermemiş olmasına rağmen, sol ventrikül disfonksiyonlu hastalarda da özen gerekmektedir.

İskemik kalp hastalığı:
Bazı kısa etkili dihidropiridinlerin, iskemik kalp hastalıkları olan hastalarda yüksek kardiyovasküler risk ile ilişkili olabileceği öne sürülmektedir. LERCADİP® uzun etkili olmasına rağmen böyle hastalarda dikkat gerekmektedir.

Bazı dihidropiridinler nadiren prekordiyal ağrı ya da anjina pektorise yol açabilmektedir. Daha önceden var olan anjina pektoris hastalarında, çok nadiren bu atakların sıklığı, süresi ya da şiddeti artabilir. İzole miyokard enfarktüsü vakaları görülebilir (bkz. bölüm 4.8).

Renal veya hepatik disfonksiyonda kullanımı:
Hafif ila orta şiddette renal veya hepatik disfonksiyonları olan hastalarda tedaviye başlanırken özel dikkat gösterilmelidir. Çoğunlukla önerilen doz 10 mg/gün bu alt gruplar tarafından tolere edilebilmesine rağmen, günlük dozun 20 mg’ a çıkartılmasına dikkatle yaklaşılmalıdır.

Orta şiddette hepatik yetmezliği olan hastalarda antihipertansif etki artabilir ve bu nedenle doz ayarlaması düşünülmelidir.

LERCADİP şiddetli hepatik yetmezliği olan hastalarda ya da hemodiyalize veya peritoneal diyalize giren hastalar dahil olmak üzere, şiddetli renal yetmezliği olanlarda (GFR ˂30 ml/dk) kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).

Periton diyalizi
Lerkanidipin, periton diyalizi hastalarında bulanık peritoneal atık oluşması ile ilişkilendirilmiştir. Bulanıklık, periton atıklarında artan trigliserit konsantrasyonundan kaynaklanmaktadır. Mekanizma bilinmemekle birlikte bulanıklık, lerkanidipin kullanımı bırakıldıktan hemen sonra düzelme eğilimindedir. Bu, ayırt edilmesi gereken önemli bir durumdur; çünkü bulanık peritoneal atık, gereksiz hastaneye yatışa sebebiyet veren ve ampirik antibiyotik uygulaması gerektiren infektif peritonit ile karıştırılabilir.

CYP3A4 indükleyici ilaçlar
Antikonvülzan (örn. fenitoin, karbamazepin) ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicileri lerkanidipinin plazma seviyesini azaltabilirler ve bu nedenle lerkanidipinin etkinliği beklenenden daha az olabilir (bkz. bölüm 4.5).

Alkol
Damar genişletici antihipertansif ilaçların etkisini arttırabileceğinden, alkol ile kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.5).

Pediyatrik popülasyon:
LERCADİP®’in etkinliği ve güvenilirliği çocuklarda gösterilmemiştir.

Bu tıbbi ürün her dozunda 60 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz – galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

LERCADİP, her film kaplı tablet başına 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; yani aslında

“sodyum içermez”.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Eş zamanlı uygulamanın kontrendikasyonları
CYP3A4 inhibitörleri
Lerkanidipin’ in, CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edildiği bilinmektedir ve bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanımı, lerkanidipinin metabolizma ve eliminasyonu ile etkileşebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile yapılan bir etkileşim çalışmasında, lerkanidipinin plazma seviyesi dikkate değer bir artış göstermiştir (eutomer S – lerkanidipin için EAA’ da 15 kat artış ve Cmaks’ ta 8 kat artış).

LERCADİP®’ in CYP3A4 inhibitörleri (örneğin; ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromisin, troleandomisin, klaritromisin) ile beraber reçete edilmesinden kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Siklosporin
Bir arada kullanımlarını takiben, hem lerkanidipin hem de siklosporin plazma seviyelerinde artış gözlemlenmiştir. Genç ve sağlıklı gönüllülerle yapılan bir çalışma, siklosporin lerkanidipin alındıktan 3 saat sonra kullanıldığında, lerkanidipinin plazma seviyesi değişmezken, siklosporinin EAA değerinin %27 yükseldiğini göstermiştir. Bununla birlikte lerkanidipinin siklosporin ile birlikte kullanılması, lerkanidipinin plazma seviyesinde 3 kat artışa ve siklosporinin EAA değerinde %21 artışa neden olmuştur.

Siklosporin ve lerkanidipin bir arada kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Greyfurt veya greyfurt suyu
Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin greyfurt veya greyfurt suyu ile metabolizmasının inhibe olmasına duyarlıdır, bu da sistemik yararlanımı ve hipotansif etkisindeki artışla sonuçlanır. LERCADİP® greyfurt veya greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Eş zamanlı kullanım önerilmemektedir:
CYP3A4 indükleyicileri
Antihipertansif etki azalabileceğinden ve kan basıncının alışılmış olandan daha sık izlenmesi gerektiğinden, LERCADİP®’ in antikonvülzanlar (örneğin; fentoin, fenobarbital, karbamazepin) ve rifampisin gibi CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanımına dikkatle yaklaşılmalıdır (Bkz.

Bölüm 4.4)

Alkol
Antihipertansif ilaçların damar genişletici etkisini arttırabileceği için alkol ile kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlaması dahil, alınacak önlemler
CYP3A4 substratları
LERCADİP® amiodaron, sotalol ve kinidin gibi sınıf III antiaritmik ilaçlar ve terfenadin, astemizol gibi diğer CYP3A4 substratları ile birlikte reçete edildiğinde dikkatli kullanılmalıdır.

Midazolam
Yaşlı gönüllülere midazolam p.o. ile birlikte 20 mg’ lık dozda uygulandığında lerkanidipin emilimi artmış (yaklaşık %40) ve emilim oranı azalmıştır (tmaks 1,75 saatten 3 saate çıkmıştır). Midazolam konsantrasyonları değişmemiştir.

Metoprolol
Lerkanidipin başlıca karaciğer tarafından metabolize edilen bir β-blokör olan metoprolol ile birlikte kullanıldığında, lerkanidipinin biyoyararlanımı %50 azalırken, metoprololun biyoyararlanımı değişmemiştir. Bu etki, β blokörlerin neden olduğu hepatik kan akışındaki azalmadan kaynaklanabilir ve bu nedenle bu sınıftaki diğer ilaçlarda da görülebilir. Sonuç olarak LERCADİP®beta-adrenoseptör bloke edici ilaçlarla birlikte güvenle kullanılabilir fakat doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin
Kronik olarak β-metildigoksin ile tedavi edilen hastalarda 20 mg lerkanidipinin eş zamanlı kullanımı farmakokinetik etkileşim belirtisi göstermemiştir. Ancak digoksinin Cmaks değerinde ortalama %33 artış görülürken, EAA ve renal klerenste dikkate değer bir değişiklik olmamıştır. Eş zamanlı digoksin tedavisi gören hastalar, digoksin toksisite belirtilerine karşı yakından izlenmelidir.

Diğer ilaçlarla eş zamanlı kullanımı
Fluoksetin
Fluoksetinle (CYP2D6 ve CYP3A4’ ün bir inhibitörü) 65 ± 7 (ortalama ± standart sapma) yaşındaki gönüllüler üzerinde yürütülen bir etkileşim çalışması, lerkanidipin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişim göstermemiştir.

Simetidin
Günlük 800 mg simetidinin eş zamanlı kullanılması lerkanidipinin plazma seviyesinde önemli bir değişikliğe neden olmaz, fakat daha yüksek dozlarda lerkanidipinin biyoyararlanımı ve hipotansif etkisi artabileceğinden dikkat edilmesi gerekmektedir.

Simvastatin
20 mg’ lık LERCADİP® dozu 40 mg simvastatin ile tekrarlayan dozlarda birlikte kullanıldığında simvastatinin aktif metaboliti β-hidroksiasit seviyesi %28, EAA seviyesi %56 artarken lerkanidipin EAA seviyesi dikkate değer şekilde değişmemiştir. Böyle değişikliklerin klinik ayırıcılığı olması muhtemel değildir. Bu tür ilaçlarda, gösterildiği gibi, simvastatin akşam, lerkanidipin sabah kullanıldığında etkileşim beklenmez.

Diüretikler ve ADE inhibitörleri
LERCADİP® diüretikler ve ADE inhibitörleriyle güvenli bir şekilde kullanılmaktadır.

Kan basıncını etkileyen diğer ilaçlar
Diğer tüm antihipertansif ilaçlarda olduğu üzere lerkanidipin de kan basıncını etkileyen, üriner semptomların tedavisi için uygulanan alfa-blokerler, trisiklik antidepresanlar, nöroleptikler gibi

diğer ilaçlar ile birlikte uygulandığında, hipotansif etkilerde bir artış gözlenebilir. Buna karşılık, kortikosteroidlerle birlikte kullanımıyla hipotansif etkide azalma gözlenebilir.

Özel popülasyona ilişkin ek bilgiler:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi C’ dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmadan LERCADİP® kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi
Hamilelikte lerkanidipin kullanımı ile ilişkili herhangi bir veri bulunmamaktadır. Hayvan çalışmalarında teratojenik bir etki görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3) ancak bu etkiler diğer dihidropiridin bileşikleri ile gözlenmiştir. LERCADİP kullanımı hamilelik süresinde önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi
Lerkanidipin ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçişi bilinmemektedir. Yeni doğan ve bebeklerde risk göz ardı edilemez. LERCADİP® emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite
Lerkanidipin ile ilgili klinik veri bulunmamaktadır. Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında döllenmede bozulmaya yol açabilen, geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Tekrarlayan in-vitro fertilizasyonun başarısız olduğu ve başka açıklamanın bulunmadığı olgularda, kalsiyum kanal blokörlerinin neden olma olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
LERCADİP®’in araç ve makinekullanımı üzerinde minör etkileri vardır. Bununla beraber baş dönmesi, halsizlik, yorgunluk ve nadiren somnolans görülebileceğinden dikkat edilmelidir.

4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profilinin özeti
Lerkanidipinin 10-20 mg /gün dozunda güvenliliği, çift körlü, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (1200 hasta lerkanidipin, 603 hasta plasebo almıştır) ve lerkanidipin alan toplam 3676 hipertansif hastanın dahil olduğu aktif kontrollü/kontrollü olmayan, uzun süreli klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimde en yaygın raporlanan advers reaksiyonlar; periferal ödem, baş ağrısı, yüzde kızarma, taşikardi ve palpitasyonlardır.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi:
Aşağıdaki tabloda, klinik çalışmalarda ve makul bir nedensel ilişkinin mevcut olduğu dünya çapında pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen advers reaksiyonların MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık gruplandırması şöyledir: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila ˂1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila ≤1/100); seyrek (≥1/10,000 ila ˂1/1,000); çok seyrek (˂1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda, gözlenen advers reaksiyonlar, ciddiyette azalmaya göre sıralanmaktadır:

MedDRA sistem organ sınıfı

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Hipersensitivite

Sinir sistemi hastalıkları

Baş ağrısı

Baş dönmesi

Somnolans Senkop

Kardiyak
hastalıklar

Taşikardi,
palpitasyonlar

Anjina pektoris

Vasküler
hastalıklar

Hipotansiyon

Gastrointestinal hastalıklar

Dispepsi
Bulantı,
Üst abdominal ağrı

Kusma,
Diyare

Gingival
hipertrofi1
Peritoneal
bulanık atık1

Hapatibiliyer bozukluklar

Serum
transaminaz artışı1

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Döküntü,
Prurit

Ürtiker

Anjiyoödem1

Kas-iskelet
bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Miyalji

Poliüri

Pollakiüri

Genel
bozukluklar ve uygulama
bölgesine ilişkin hastalıklar

Periferal ödem

Asteni,
Yorgunluk

Göğüs ağrısı

1 Dünya çapında pazarlama sonrası spontan raporlama deneyimindenelde edilen advers reaksiyonlar

Seçili advers reaksiyonların tanımı
Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, periferal ödem insidansı lerkanidipin 10-20 mg ile %0.9 ve plasebo ile %0.83 olmuştur. Bu sıklık, uzun dönem klinik çalışmalar da dahil olmak üzere toplam çalışma popülasyonunda %2’ye ulaşmıştır.

Lerkanidipin’in kan şekeri veya serum lipid seviyelerini olumsuz yönde etkilediği görülmemektedir.

Bazı dihidropridinler seyrek olarak, prekordiyal ağrı veya anjina pektorise neden olabilir. Çok seyrek olarak, daha önce anjina pektorisi olan hastalar bu atakları daha sık, daha uzun süreli veya daha şiddetli geçirebilir. İzole miyokard enfarktüsü vakaları görülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Lerkanidipinin pazarlama sonrası deneyiminde, dozun 30-40 mg ila 800 mg arasında değiştiği, intihar girişimi raporları da dahil olmak üzere bazı aşırı doz vakaları bildirilmiştir.

Semptomlar:
Diğer dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipin doz aşımı, aşırı periferik vazodilatasyon ile birlikte belirgin hipotansiyon ve refleks taşikardi ile sonuçlanır. Bununla birlikte, çok yüksek dozlarda, bradikardi ve negatif inotropik etkiye neden olacak şekilde periferal seçicilik yitirilebilir. Doz aşımı vakalarıyla ilişkili en yaygın advers reaksiyonlar hipotansiyon, baş dönmesi, baş ağrısı ve palpitasyonlar olmuştur.

Tedavi
Klinik olarak belirgin hipotansiyon; kalp ve solunum fonksiyonlarının sık izlenmesini, ekstremitelerin yükselmesini ve dolaşımdaki sıvı hacmi ile idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler destek gerektirir. Lerkanidipinin uzun süreli farmakolojik etkisi göz önünde bulundurulduğunda, hastanın kardiyovasküler durumunun en az 24 saat boyunca izlenmesi gereklidir. Ürünün protein bağlanması yüksek olduğu için diyalizin etkili olması beklenmemektedir. Orta ila şiddetli zehirlenmelerin beklendiği hastalar yoğun bakım ortamında gözlenmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1 Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Selektif kalsiyum kanal blokörleri (vasküler etkisi baskın olan) – Dihidropiridin türevleri
ATC kodu: C08CA13

Etki mekanizması
Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum antagonistidir ve kalsiyumun kalp kası ve düz kas hücrelerinin içine membranlar arası geçişini bloke eder. Antihipertansif etki mekanizması, vasküler düz kaslar üzerindeki doğrudan gevşetici etkisi ve böylece total periferal direnci azaltmasından kaynaklanmaktadır.

Farmakodinamik etkiler:
Kısa farmakokinetik plazma yarı ömrüne karşın lerkanidipin, yüksek membran partisyon katsayısı nedeniyle uzun süreli antihipertansif etkinlik süresine sahiptir ve yüksek vasküler seçiciliği sayesinde negatif inotropik etkileri yoktur.

Lerkanidipin tarafından indüklenen vazodilatasyon başlangıçta yavaş olduğundan, hipertansif hastalarda refleks taşikardi ile birlikte akut hipotansiyon nadiren gözlenmektedir.

Diğer asimetrik 1,4 – dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi esas olarak kendi (S)-enantiyomerinden kaynaklanır.

Klinik etkinlik ve güvenlilik:
Lerkanidipinin 10-20 mg /gün dozunda etkinlik ve güvenliliği, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda (1200 hasta lerkanidipin, 603 hasta plasebo almıştır) ve lerkanidipin alan toplam 3676 hipertansif hastanın dahil olduğu aktif kontrollü/kontrollü olmayan, uzun süreli klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Klinik çalışmaların çoğu, hafif ila orta dereceli esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda (yaşlı ve diyabetik hastalar dahil), lerkanidipinin tek başına kullanımı veya ADE inhibitörü, diüretikler veya beta blokerlerle kombinasyon halinde kullanılması ile gerçekleştirilmiştir.

Terapötik endikasyonları desteklemek için yürütülen klinik çalışmalara ek olarak şiddetli hipertansiyonu (114,5 ± 3,7 mm-Hg ortalama diyastolik kan basıncı) olan hastalarla yürütülen bir başka küçük kontrolsüz fakat randomize çalışma, günde bir kez 20 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %40’ ında ve günde iki kez 10 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %56’ sında kan basıncının normalize edildiğini göstermiştir. İzole sistolik hipertansiyonlu hastalarda plaseboya karşı çift kör, randomize, kontrollü bir çalışmada, LERCADİP® sistolik kan basıncını 172,6±5,6 mm-Hg ortalama başlangıç değerinden 140,2±8,7 mm-Hg’ ye düşürmede etkili olmuştur.

Pediatrik popülasyonda herhangi bir klinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.2 Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Lerkanidipin 10 – 20 mg olarak ağızdan kullanılmasından sonra tamamen emilir ve sırasıyla, 3,30 ng/ml ± 2,09 ve 7,66 ng/ml ±5,9 doruk plazma seviyeleri doz alımından yaklaşık 1,5 – 3 saat sonra gerçekleşir.

Lerkanidipinin iki enantiomeri benzer plazma seviye profili göstermektedir: Doruk plazma konsantrasyonuna kadar geçen süre aynıdır, doruk plazma konsantrasyonu ve EAA ortalama olarak (S) enantiomeri için 1,2 kat daha yüksektir ve iki enantiomerin eliminasyon yarı ömrü temel olarak aynıdır. Enantiomerlerin “in vivo” interkonversiyonu gözlenmemektedir.

Yüksek ilk geçiş metabolizması nedeniyle, sağlıklı gönüllülere aç karnına uygulandığında 1/3’ e düşmesine rağmen tok karnına ağızdan uygulanan hastalarda lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı %10 civarındadır.

Lerkanidipin çok yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında, oral yararlanımı 4 kat artar. Bu yüzden lerkanidipin yemeklerden önce alınmalıdır.

Dağılım:
Plazmadan dokulara ve organlara yayılımı hızlı ve kapsamlıdır.

Lerkanidipinin serum proteinlerine bağlanma derecesi %98’ i aşmaktadır. Şiddetli renal veya hepatik disfonksiyonlu hastalarda plazma protein seviyeleri azalacağı için ilacın serbest fraksiyonu artabilir.

Biyotransformasyon:
Lerkanidipin, CYP3A4 tarafından geniş ölçüde metabolize edilir, idrar ve feçeste ana bileşik bulunmaz. Ağırlıklı olarak inaktif metabolitlere dönüşür ve dozun yaklaşık %50’si idrarla atılır.

İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalar lerkanidipinin, 20 mg dozun alınmasından sonra ulaşılan doruk plazma seviyelerinden 160 ve 40 kat daha yüksek konsantrasyonlarda, CYP3A4 ve CYP2D6 enzimlerinde hafif bir inhibisyona neden olduğunu göstermiştir.

Ayrıca insanlarla yapılan etkileşim çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4’ ün tipik bir substratı olan midazolamın ya da CYP2D6’ nın tipik bir substratı olan metoprololun plazma seviyelerini değiştirmediğini göstermiştir. Bundan dolayı lerkanidipin ile CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların biyotransformasyonunun inhibisyonu, terapötik dozlarda beklenmez.

Eliminasyon:
Eliminasyon temel olarak biyotransformasyon tarafından gerçekleştirilir.

Ortalama 8 – 10 saat terminal eliminasyon yarı ömrü hesaplanmıştır ve terapötik etki lipit membranına olan yüksek bağlanımından ötürü 24 saat sürer. Tekrarlayan uygulamadan sonra birikme görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Lerkanidipinin oral uygulaması, ilaç dozuna göre doğru orantılı olmayan plazma düzeylerinin oluşmasına neden olur (non-lineer kinetik). 10, 20 veya 40 mg lerkanidipin uygulanmasını takiben, pik plazma konsantrasyonları 1:3:8 oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrileri altında kalan alan 1:4:18 oranında olmuştur. Bu durum, ilk geçiş metabolizmasının gittikçe doygunluğa ulaştığını düşündürür. Buna göre, yararlanım doz artışıyla artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Hepatik hastalık:
Hafif ila orta derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir. Orta ila şiddetli derecede hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin sistemik biyoyararlanımının yükselmesi, ilaç normalde geniş ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiği için muhtemeldir.

Renal hastalık:
Hafif ila orta derecede renal disfonksiyonu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir; şiddetli derecede renal disfonksiyonlu veya diyalize bağlı hastalar daha yüksek ilaç seviyeleri (yaklaşık %70) göstermiştir.

Yaşlılarda:
Yaşlı hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler farmakolojik güvenlik, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesinin konvansiyonel çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

Hayvanlardaki farmakolojik güvenlik çalışmaları otonom sinir sistemi, merkezi sinir sistemi ya da gastrointestinal fonksiyon üzerinde antihipertansif dozlarda herhangi bir etki göstermemektedir. Sıçanlarda ve köpeklerde uzun süreli çalışmalarda gözlenen söz konusu etkiler, çoğunlukla abartılmış farmakodinamik aktiviteyi yansıtacak şekilde, doğrudan veya dolaylı olarak yüksek kalsiyum antagonist dozlarının bilinen etkileriyle bağlantılıdır.

Lerkanidipin genotoksik değildir ve karsinojenik tehlike kanıtı göstermemiştir.

Sıçanlarda doğurganlık ve genel üreme performansı lerkanidipin tedavisi tarafından etkilenmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki kanıtı bulunmamakla birlikte, sıçanlarda yüksek dozda lerkanidipin, implantasyon öncesi ve sonrası kayıplara ve fetal gelişimin gecikmesine neden olmuştur.

Lerkanidipin hidroklorür, doğum sırasında yüksek dozda kullanıldığında (12 mg/kg/gün) distosiyi indüklemiştir.

Lerkanidipinin ve/veya metabolitlerinin hamile hayvanlardaki dağılımı ve anne sütüne geçişi araştırılmamıştır.

Metabolitler toksisite çalışmalarında ayrıca değerlendirilmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat (sığır sütünden elde edilmiştir), Mikrokristalin selüloz
Sodyum nişasta glikolat
Povidon K30
Magnezyum stearat
Hipromelloz
Talk
Titanyum dioksit (E171)
Makrogol 6000
Ferrik oksit (E172)

6.2 Geçimsizlikler
Uygulanmaz.

6.3 Raf ömrü
36 ay

6.4 Saklamaya yönelik özel uyarılar
25°C’ nin altındaki oda sıcaklığında ve ışıktan koruyarak saklanmalıdır.

6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği
Alüminyum/opak PVC blister
30 film kaplı tabletlik ambalajlarda

6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği” ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Recordati İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Ç.O.S.B. Karaağaç Mah. Atatürk Cad.

No: 36 Kapaklı / TEKİRDAĞ
Tel: 0 282 999 16 00

8. RUHSAT NUMARASI
233/52

9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 11.08.2011
Ruhsat yenileme tarihi: 26.12.2019

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ