KLAVUNAT BID 200/28 MG 100 ML ORAL SUSPANSIYON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

KLAVUNAT® BID 200 mg /28 mg oral süspansiyon hazırlamak için kuru toz

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ

Etkin madde:
Her 5 mL’de:
Amoksisilin (229,58 mg amoksisilin trihidrat olarak)………………………….200 mg Klavulanik asit (33,95 mg potasyum klavulanat olarak)………………………28.5 mg

Yardımcı maddeler:
Yardımcı maddelerin tam listesi için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

Süspansiyon hazırlamak için kuru toz.

Sulandırıldığında sarımsı beyaz renkte bir süspansiyon oluşur.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1 Terapötik endikasyonlar
KLAVUNAT, lokal resmi antibiyotik reçeteleme kılavuzları ve duyarlılık verilerine uygun olarak kullanılmalıdır.

KLAVUNAT, aşağıdaki sistemlerde amoksisiline dirençli beta laktamaz üreten suşların neden olduğundan şüphelenilen bakteriyel enfeksiyonların kısa süreli tedavisinde endikedir. Diğer durumlarda sadece amoksisilin düşünülmelidir.

•Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları (KBB dahil): Tekrarlayan tonsillit, akut bakteriyel sinüzit, akut otitis media.

•Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: Kronik bronşitin akut alevlenmeleri, lobar pnömoni ve bronkopnömoni, toplum kökenli pnömoni.

•Üriner Sistem Enfeksiyonları: Sistit, üretrit, piyelonefrit ve kadın genital sistem enfeksiyonları, gonore.

•Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: Özellikleselülit, hayvan ısırmaları.

•Dental enfeksiyonlar: Yaygın selülit ile birlikte şiddetli diş apseleri.

•Kemik ve Eklem Enfeksiyonları: Özellikle osteomiyelit

KLAVUNAT’a duyarlılık, coğrafya ve zamana göre değişecektir. Mevcut ise lokal duyarlılık verilerine danışılmalı ve gerektiğinde mikrobiyolojik örnekleme ve duyarlılık testleri yapılmalıdır.

1

Duyarlı organizmaların listesi Farmakodinamik Özellikler bölümünde verilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

Amoksisiline duyarlı organizmaların KLAVUNAT’a duyarlı beta-laktamaz üreten organizmalar ile birlikte, neden olduğu karma enfeksiyonlar KLAVUNAT-BID 200 mg/28 mg oral süspansiyon ile tedavi edilebilir. Bu enfeksiyonlar beta laktamazlara dirençli başka bir antibiyotiğin ilave edilmesini gerektirmez.

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Dozlar, her bir bileşen olarak belirtilen dozlar dışında, amoksisilin/klavulanik asit içeriğine göre tanımlanır.

Bir enfeksiyonu tedavi etmek için seçilen KLAVUNAT dozu için aşağıdaki maddeler dikkate alınmalıdır:
•Beklenen patojenler ve bu patojenlerin antibakteriyel ajanlara karşı olası duyarlılıkları (bkz.

Bölüm 4.4)
•Enfeksiyonun ciddiyeti ve bölgesi
•Aşağıda belirtildiği gibi hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonu

Gerektiğinde KLAVUNAT’ın alternatif formlarının (örn. daha yüksek dozlarda amoksisilin sağlayan ve/veya farklı amoksisilin/klavulanik asit oranları içerenlerin) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

40 kg altı olan çocuklar için bu KLAVUNAT formülü, aşağıda önerildiği gibi uygulandığında günlük toplam 1000-2800 mg amoksisilin/143-400 mg klavulanik asit sağlamaktadır. Eğer günlük daha yüksek amoksisilin dozunun gerekli olduğu düşünülürse, yüksek günlük klavulanik asit dozlarının uygulanmasından kaçınmak için başka bir KLAVUNAT formunun seçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin süresi hastanın yanıtına göre belirlenmelidir. Bazı enfeksiyonlar (örn. osteomiyelit) daha uzun tedavi süreleri gerektirir. Tedavi, inceleme yapılmadan 14 günden fazla uzatılmamalıdır (uzatılmış tedavi için Bölüm 4.4’e bakınız).

Yetişkinler ve 40 kg veya üzerinde olan çocuklar KLAVUNAT’ın yetişkinler için olan formülasyonu ile tedavi edilmelidir.

< 40 kg olan çocuklarda
İkiye bölünmüş dozlar halinde verilen 25 mg/3,6 mg/kg/gün ile 45 mg/6,4 mg/kg/gün;
Bazı enfeksiyonlarda (otitis media, sinüzit ve alt solunum yolu enfeksiyonları) ikiye bölünmüş dozlar halinde verilen 70 mg/10 mg/kg/gün’e kadar uygulama düşünülebilir.

Çocuklar KLAVUNAT tabletleri veya süspansiyonları ile tedavi edilebilir. 6 yaş ve altı çocuklar tercihen süspansiyon ile tedavi edilmelidir.

2

2 yaşın altındaki çocuklarda günde 45 mg/6,4 mg/kg’dan daha yüksek dozlarla ilgili amoksisilin:klavulanik asit 7:1 formülasyonları için klinik veri bulunmamaktadır.

2 aylıktan küçük hastalar için amoksisilin:klavulanik asit 7:1 formülasyonları hakkında klinik veri mevcut değildir. Bu nedenle bu popülasyon için doz önerisinde bulunulmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Günde 2 kez alınır. Tedavi süresi, endikasyona uygun olmalı ve tedavi gözden geçirilmeden 14 günü aşmamalıdır.

Uygulama şekli:
Oral kullanım içindir. Gastrointestinal intolerans potansiyelini en aza indirmek için yemekle birlikte alınmalıdır.

Süspansiyonun Hazırlanması:

Sulandırılmış Süspansiyonun Son Hacmi

Dolum Ağırlığı

Sulandırmak İçin İlave Edilecek Su Hacmi

KLAVUNAT-BID 200 mg/28 mg Oral Süspansiyonu hazırlamak için önce gerekli su miktarının yaklaşık 2/3’ü koyularak, şişe iyice çalkalanmalıdır. İlk sulandırılışta tam bir dağılma sağlamak için 5 dakika dinlendirilmelidir. Daha sonra kalan su miktarı şişe üzerindeki işaretli çizgiye kadar doldurulup yeniden çalkalanmalıdır.

Her kullanımdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Hekimin her uygulama için önerdiği miktarda ilaç, şişe ile birlikte bulunan 5mL’lik ölçekli kaşık kullanılarak hastaya verilir.

Sulandırılmamış toz 25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır. Sulandırılan süspansiyon buzdolabı içinde (2-8ºC) saklanmalı ve 7 gün içinde kullanılmalıdır.

Buzluğa koyulmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi (CrCl) 30 mL/dak üzerinde olan çocuklarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi (CrCl) 30 mL/dak altında olan çocuklarda KLAVUNAT-BID 200 mg/28 mg oral süspansiyon kullanımı tavsiye edilmemektedir. Çünkü doz ayarlaması için herhangi bir öneri mevcut değildir.

3

Böbrek fonksiyonu gelişmemiş olan bebeklerde KLAVUNAT-BID 200 mg/28 mg oral süspansiyon kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması dikkatli yapılmalı ve düzenli aralıklarla karaciğer fonksiyonları izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Henüz doz ayarlamasına temel teşkil edecek yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
2 yaşın altındaki çocuklarda günde 45 mg/6.4 mg/kg’dan daha yüksek dozlarla ilgili klinik veri bulunmamaktadır.

2 aylıktan daha küçük hastalar için klinik veri bulunmamaktadır. Dolayısıyla bu popülasyonda doz önerilerinde bulunulamamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:
Herhangi bir doz ayarlamasının gerekli olduğu düşünülmemektedir.

4.3 Kontrendikasyonlar
Etkin maddelere, penisilinlerden herhangi birine ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

KLAVUNAT, diğer beta-laktam ajanlara karşı (örn. sefalospirin, karbapenem veya monobaktam) aşırı duyarlılık hikayesi (örn. anafilaksi) olanlarda kontrendikedir.

Geçmişinde KLAVUNAT’a bağlı sarılık/karaciğer fonksiyon bozukluğu hikayesi olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.8).

4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
KLAVUNAT ile tedaviye başlanmadan önce geçmişinde penisilin sefalosporin veya diğer beta- laktam ajanlara karşı aşırı duyarlılık hikayesi varlığı dikkatlice sorgulanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Penisilin tedavisindeki hastalarda ciddi bazen öldürücü aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaktoid ve şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar dahil) rapor edilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları miyokard enfarktüsü ile sonuçlanabilecek ciddi bir alerjik reaksiyon olan Kounis sendromuna da ilerleyebilir (bknz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyonların geçmişinde penisiline karşı aşırı duyarlılık hikayesi olan ve atopik bireylerde görülmesi daha olasıdır. Alerjik bir reaksiyon meydana gelirse, KLAVUNAT tedavisi bırakılmalı ve uygun alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İlaç kaynaklı enterokolit sendromu (DIES), daha çok amoksisilin/klavulanik asit alan çocuklarda raporlanmıştır (bknz. Bölüm 4.8). DIES, alerjik cilt ve solunum semptomlarının yokluğunda, uzun süreli kusmanın (ilaç uygulamasından 1-4 saat sonra) önde gelen semptomu olduğu alerjik

4

bir reaksiyondur. Diğer başka semptomları: karın ağrısı, diyare, hipotansiyon veya nötrofilik lökositozdur. Şoka kadar ilerleyen şiddetli vakalar görülmüştür.

Bir enfeksiyonunun amoksisiline duyarlı organizma/organizmalara bağlı olduğu kanıtlanırsa, resmi kılavuzlara göre amoksisilin/klavulanik asitten amoksisiline geçiş göz önünde bulundurulmalıdır.

KLAVUNAT’ın bu formu, klavulanik asit inhibisyonuna duyarlı beta laktamazların aracılık etmediği beta laktam ajanlara dirençli, olası patojenlerin yüksek riski söz konusu ise kullanıma uygun değildir. Bu form, penisiline dirençli S. pneumoniae tedavisinde kullanılmamalıdır.

Amoksisilin kullanımını takiben görülen kızamık benzeri döküntü enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili olabileceğinden eğer enfeksiyöz mononükleoza ilişkin bir şüphe var ise KLAVUNAT tedavisinden kaçınılmalıdır.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Amoksisilin ile eş zamanlı olarak allopurinol kullanılması alerjik cilt reaksiyonu olasılığını arttırabilir.

Uzun süreli kullanım zamanla duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir.

Tedavinin başında püstüllerle birlikte ateşli bir genel eritemin oluşması akut jeneralize eksantematöz püstülozun (AGEP) bir semptomu olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyon KLAVUNAT’ın bırakılmasını gerektirir ve daha sonraki amoksisilin kullanımını kontrendike hale getirir.

Amoksisilin/klavulanik asit karaciğer fonksiyon bozukluğu bulgusu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer olayları daha çok erkeklerde ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedaviyle ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadiren bildirilmiştir. Tüm popülasyonlarda belirti ve semptomlar, genellikle tedavi sırasında ya da tedaviden kısa süre sonra ortaya çıkar ancak bazı olgularda tedavinin kesilmesinin ardından birkaç haftaya kadar belirgin hale gelmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşlüdür. Hepatik olaylar ciddi olabilir ve son derece nadir koşullarda ölümler bildirilmiştir. Bunlar hemen her zaman altta yatan ciddi hastalığı olanlarda ya da eşzamanlı olarak karaciğer üzerinde etkili olma potansiyeli bilinen ilaçları kullananlarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

5

Amoksisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla, antibiyotiğe bağlı kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici boyuta kadar uzanabilir (bakınız bölüm 4.8). Bu sebeple, herhangi bir antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında ishal olan hastalarda bu teşhisin değerlendirilmesi önemlidir. Antibiyotiğe bağlı kolit gözlendiğinde, amoksisilin/klavulanik asit tedavisi derhal kesilmeli, bir doktor tarafından değerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bu durumda anti-peristaltik ilaçlar kontrendikedir.

Uzun süreli tedavi sırasında renal, hepatik ve hematopoetik fonksiyon dahil, organ sistem fonksiyonlarında periyodik değerlendirme tavsiye edilir.

KLAVUNAT ve oral antikoagülan kullanan bazı hastalarda seyrek olarak protrombin zamanında uzama (INR değerinde yükselme) bildirilmiştir. Antikoagülanlar ile birlikte reçete edildiğinde uygun şekilde izlenmesi gereklidir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini sürdürebilmek için oral antikoagülasyon dozunda ayarlama yapılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz, böbrek bozukluğunun derecesine uygun şekilde ayarlanmalıdır
(bkz.Bölüm 4.2).

Azalmış idrar çıkışı olan hastalarda, özellikle parenteral tedavide çok seyrek olarak kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) görülmüştür. Yüksek doz amoksisilin tedavisi sırasında, amoksisilin kristalüri olasılığını azaltmak için uygun miktarda sıvı alınması ve idrar miktarının düzenlenmesi tavsiye edilebilir.

Mesane kateteri olan hastalarda düzenli olarak açıklık kontrolü yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.9).

Amoksisilinle tedavi sırasında idrarda glukozun arandığı testler yapıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemleri kullanılmalıdır, çünkü enzimatik olmayan yöntemlerde yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.

KLAVUNAT içindeki klavulanik asit varlığı, kırmızı hücre membranlarınca IgG ve albüminin spesifik olmayan bağlanmasına neden olarak yalancı pozitif Coombs testine yol açabilir.

Amoksisilin/klavulanik asit alan ve daha sonra Aspergillus enfeksiyonunun bulunmadığı saptanan hastalarda Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi kullanıldığında pozitif test sonuçları bildirilmiştir. Bio-Rad Laboratuarları Platelia Aspergillus EIA testi ile Aspergillus-dışı polisakkaridler ve polifuranozlar arasında çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle amoksisilin/klavulanik asit alan hastalardaki pozitif test sonuçları dikkatli yorumlanmalı ve başka tanı yöntemleriyle doğrulanmalıdır.

6

4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Oral antikoagülanlar
Oral antikoagülanlar ve penisilin antibiyotikleri aralarında herhangi bir etkileşim raporlanmadan pratikte yaygın olarak kullanılmıştır. Buna karşın literatürde, asenokumarol veya varfarin kullanan ve bir kür amoksisilin tedavisi verilen hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerinde yükselme görülen vakalar bildirilmiştir. Eğer birlikte kullanım gerekli ise, amoksisilin kullanımının başlatılması veya bırakılması sürecinde protrombin zamanı veya INR değeri dikkatle izlenmelidir. Ayrıca, oral antikoagülanların dozunda ayarlamalar gerekebilir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Metotreksat
Penisilinler metotreksatın atılımını azaltabilir ve bu durum toksisitede potansiyel bir artışa neden olur.

Probenesid
Probenesid ile birlikte kullanımı önerilmemektedir. Probenesid amoksisilinin renal tübüler sekresyonunu azaltır. Probenesidin KLAVUNAT ile birlikte kullanımı amoksisilinin kan seviyelerinin artışına ve kanda bulunma süresinin uzamasına neden olabilirken, klavulanatı etkilemez.

Mikofenolat mofetil
Mikofenolat mofetil alan hastalarda, oral amoksisilin ve klavulanik asit başlatılmasını takiben aktif metabolit mikofenolik asidin doz öncesi konsantrasyonunda yaklaşık %50’lik bir azalma bildirilmiştir. Doz öncesi düzeydeki değişim, genelmetabolit mikofenolik asit maruziyetindeki değişimleri doğru şekilde temsil etmeyebilir. Bu nedenle, mikofenolat mofetil dozunda bir değişiklik graft fonksiyon bozukluğuna ilişkin klinik kanıt yokluğunda normalde gerekli olmamalıdır. Bununla birlikte, kombinasyon sırasında ve antibiyotik tedavisinden kısa süre sonra yakın klinik takip yürütülmelidir.

Allopurinol
Amoksisilin tedavisi sırasında allopurinol kullanımı alerjik cilt reaksiyonları olasılığını artırabilir.

Allopurinol ve amoksisilin/klavulanik asidin birlikte kullanımına ait veri bulunmamaktadır.

Oral kontraseptifler
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi KLAVUNAT, bağırsak florasını etkileyebilir. Bu durum östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri bulunmamaktadır.

7

Pediyatrik popülasyon:
Yukarıda verilen bilgiler pediyatrik popülasyon için geçerlidir.

4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel Tavsiye
Gebelik Kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi KLAVUNAT, bağırsak florasını etkileyebilir. Bu durum östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır. Bu nedenle tedavi süresince alternatif, etkili ve güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken dikkatli olunmalıdır.

İnsanlarda gebelik sırasında amoksisilin/klavulanik asit kullanımına ilişkin kısıtlı veriler, artmış konjenital malformasyonlar riskine işaret etmemektedir.

Preterm, prematüre fetal membran yırtılması (pPROM) olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, amoksisilin/klavulanik asidin profilaktik kullanımının yeni doğanlarda nekroze enterokolit riskinin artması ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Doktor tarafından gerekli görülmedikçe gebelik esnasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
KLAVUNAT’ın iki etkin maddesi de anne sütüne geçer (klavulanik asitin anne sütü alan sütçocukları üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir bilgi yoktur). Dolayısıyla anne sütüyle beslenen süt çocuklarında ishal ve mukoz mebranlarda mantar enfeksiyonu olasılığı vardır, bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Sensitizasyon olasılığı göz önüne alınmalıdır. Emzirme döneminde amoksisilin/klavulanik asit sadece tedaviyi uygulayan hekimin fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
Oral ve parenteral yolla verildiği hayvanlar (fare ve sıçanlar) üzerinde yapılan reprodüktif çalışmalarda, amoksisilin/klavulanik asit teratojenik etki göstermemiştir.

4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Amoksisilin/klavulanik asidin araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, hastalar araç ve makine kullanımını etkileyebilecek istenmeyen etkiler (örn. alerjik reaksiyonlar, sersemlik hali, konvülsiyonlar) oluşabileceği ile ilgili bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

8

4.8 İstenmeyen etkiler
En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları ishal, bulantı ve kusmadır.

Amoksisilin/Klavulanik asit ile yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen ve MedDRA sistem organ sınıfına göre ayrılan advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmektedir.

İstenmeyen etkilerin meydana gelme sıklıklarına göre sınıflandırılması için aşağıdaki terminolojiler kullanılmıştır:
Çok yaygın ≥ 1/10
Yaygın ≥ 1/100 ila < 1/10
Yaygın olmayan ≥ 1/1000 ila < 1/100
Seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1000
Çok seyrek < 1/10.000
Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Mukokutanöz kandidiyazis.

Bilinmiyor: Duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Geri dönüşümlü lökopeni (nötropeni dahil) ve trombositopeni.

Bilinmiyor: Geri dönüşümlü agranülositoz ve hemolitik anemi. Kanama ve protrombin zamanında uzama1.

Bağışıklık sistemi hastalıkları 8
Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, anafilaksi, serum hastalığı benzeri sendrom, aşırı duyarlılık vasküliti.

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı.

Bilinmiyor: Geri dönüşümlü hiperaktivite ve konvülziyonlar 1. Aseptik menenjit

Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Diyare, bulantı 2, kusma.

Yaygın olmayan: Sindirim güçlüğü.

Bilinmiyor: Antibiyotiğe bağlı kolit 3, siyah tüylü dil (dildeki papillaların belirginleşip siyah renk alması), dişte renk değişikliği9, ilaç kaynaklı enterokolit sendromu (DIES), akut pankreatit

9

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın olmayan: AST ve/veya ALT değerlerinde yükselme 4 Bilinmiyor: Hepatit5 ve kolestatik5 sarılık.

Deri ve derialtı doku hastalıkları 6
Yaygın olmayan: Deride döküntü, kaşıntı, ürtiker.

Seyrek: Eritema multiforme.

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis, bülloz döküntülü dermatit ve akut generalize ekzantemöz püstüller (AGEP) 1, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS), lineer Ig A hastalığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Bilinmiyor: İnterstisyel nefrit, kristalüri (akut böbrek hasarı dahil)7

1bkz. Bölüm 4.4
2Bulantı çoğu kez daha yüksek oral dozlarla ilişkilendirilir. Gastrointestinal reaksiyonlar belirginse, bunlar amoksisilin/klavulanik asit yemekle birlikte alınarak azaltılabilir.

3Psödomembranöz kolit ve hemorajik kolit dahil (bkz. Bölüm 4.4).

4Beta-laktam sınıfı antibiyotikler ile tedavi edilmiş hastalarda AST ve/veya ALT’de orta düzeyde artış bildirilmekle birlikte bu bulguların anlamı bilinmemektedir.

5Bu olaylar diğer penisilinler ve sefalosporinler ile not edilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

6Herhangi bir aşırı duyarlılık dermatit reaksiyonu meydana gelirse tedavi bırakılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

7bkz. Bölüm 4.9
8bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4
9Çocuklarda çok nadir olarak yüzeysel dişte renk değişikliği bildirilmiştir. Genellikle fırçalama ile giderilebildiğinden, iyi bir ağız hijyeni dişte renk değişimini önlemeye yardımcı olabilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı belirtileri ve bulguları:
Gastrointestinal semptomlar ve sıvı ile elektrolit dengesinin bozulması açıkça görülebilir.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir. Bazı olgularda, böbrek yetmezliğine yol açan amoksisilin kristalürisi görülmüştür (bkz. Bölüm 4.4.). Amoksisilin, çoğunlukla yüksek dozların intravenöz uygulamasından sonra, mesane kateterlerinde yoğunlaştığı bildirilmiştir. Düzenli açıklık kontrolü sürdürülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

10

Entoksikasyon tedavisi:
Gastrointestinal semptomlar, su/elektrolit dengesine dikkat edilerek, semptomatik olarak tedavi edilebilir.

KLAVUNAT dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1 Farmakodinamik özellikler:

Farmakoterapötik grup: Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01CR02

Etki mekanizması:
Amoksisilin bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikan biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayan proteinler, PBP’ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperinin zayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölüm takip eder.

Amoksisilin dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilin aktivitesinin spektrumu bu enzimleri üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. Bazı beta-laktamaz enzimlerini inaktive ederek amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik açıdan faydalı antibakteriyel etki göstermez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:
Minimum inhibisyon konsantrasyonu üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.

Direnç mekanizmaları
Amoksisilin/klavulanik aside direnç için başlıca iki mekanizma şunlardır:
•Kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta-laktamazlar tarafından inaktivasyon (B, C, D sınıfları dahil)
•Penisilin bağlayıcı proteinlerin değişmesi (antibakteriyel ajanın hedefine yönelik afinitesini azaltır.)

Bakterilerin impermeabilitesi veya atım pompası mekanizmaları, özellikle gram-negatif bakterilerde bakteriyel dirence yol açabilir veya neden olabilir.

Kesim noktaları
Amoksisilin/klavulanik asit için MİK kesim noktaları Avrupa Antimiktobiyal Duyarlılık Testi (EUCAST) kesim noktalarıdır.

11

Organizma

Duyarlılık Kesim Noktaları (mcg/ mL)

Duyarlı

Dirençli

Haemophilus influenzae

≤ 0.0011

>21

Moraxella catarrhalis

≤11

>11

Staphylococcus spp.

Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4

Dipnotlara 2a,3a,3b,4

bakınız

Enterococcus spp.7

≤41,5

>81,5

Streptokok grup A, B, C, G2b,8
(menejit dışındaki endikasyonlar)

Dipnotlara bakınız 2b

Streptococcus pneumoniae8

≤0,51,6

>11,6

Komplike olmayan Üriner Sistem

≤321

>321

Enfeksiyonlarında Enterobacterler

Gram-negatif Anaeroblar

≤41

>81

Gram-pozitif Anaeroblar
(Clostridioides difficile hariç)

≤41

>81

Türle ilişkisi olmayan kesim noktaları

≤21

>81

Viridans grubu streptokoklar8

Dipnotlara bakınız2a,9

Dipnotlara
bakınız2a,9

Pasteurella multocida

11

11

Burkholderia pseudomallei

0.0011

vulanik asit konsan

isilin kesim noktalar linde yapılır.

e duyarlılığı çıkarım ndikasyonlarda) ama s snadır.

metisiline dirençlidir. silin, amoksisilin, pip itine duyarlı buluna siline dirençli ancak s onlarına, izoksazolilpe line duyarlıdır. Oral a n gösterilmelidir. Sef

z üretirler ve bazıları noksimetilpenisilin, a

81

1Duyarlılık testi amacına yönelik olarak, klavulanik asit konsantrasyonu 2 mg/L’ye sabitlenmiştir.

2aTablodaki kesim noktaları değerleri benzilpenisilin kesim noktalar ını temel almaktadır. Duyarlılık çıkarımı benzilpenisiline duyarlılık temelinde yapılır.

2b Streptokok grup A, B, C ve G’nin penisiline duyarlılığı çıkarım ında, benzilpenisiline duyarlılık temel alınmaktadır (menenjit dışındaki endikasyonlarda) ama s treptokok grup B için fenoksimetilpenisilin ve izoksazolpenisilin buna istisnadır.

3aStafilokokların çoğu penisilinaz üretir ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, pip erasilin ve tikarsilin’e dirençli kılar. Testte benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlı buluna n stafilokoklar, tüm penisilinlere duyarlı olarak bildirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak s efoksitine duyarlı olan stafilokoklar, beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarına, izoksazolilpe nisilinlere (oksasillin, kloksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Oral a janlar için, enfeksiyon bölgesinde yeterli maruziyetin sağlanmasına özen gösterilmelidir. Sefoksitine dirençli olan stafilokoklar tüm penisilinlere dirençlidir.

3b Koagülaz negatif stafilokokların çoğu penisilinaz üretirler ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin,

12

piperasilin ve tikarsilin’e dirençli kılar. Güncel olarak hiçbir yöntem, koagülaz negatif stafilokoklarda penisilinaz üretimini güvenilir bir şekilde saptayamamaktadır, ancak yukarıda söz edildiği üzere gibi sefoksitin ile metisiline direnç saptanabilir.

4Ampisiline duyarlı S. saprophyticus mecA-negatiftir ve ampisiline, amoksisiline ve piperasiline duyarlıdır (beta-laktamaz inhibitörü ile birlikte veya olmaksızın).

5Ampisilin, amoksisilin ve piperasilin duyarlılığı (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan) çıkarımı ampisilin temel alınarak yapılabilir. Ampisiline direnç E. faecalis’te yaygın değildir (MİK ile doğrulayın), ancak E. faecium’da yaygındır.

6Beta-laktam direnç mekanizmalarını dışlamak için oksasilin 1 µg disk tarama testi veya benzilpenisilin MİK testi kullanılmalıdır. Tarama negatif olduğunda (oksasilin inhibisyon zonu ≥20 mm veya benzilpenisilin MİK ≤ 0.06 mg/L), klinik kesim noktaları mevcut olan tüm beta-laktam ajanları, daha fazla test yapılmadan duyarlı olarak bildirilebilir.

7Enterokoklardaki aminopenisilin kesim noktaları, intravenöz uygulamaya dayanmaktadır. Oral uygulama sadece üriner sistem enfeksiyonlarında geçerlidir.

8Beta-laktamaz inhibitörü eklenmesi ek klinik yarar sağlamaz.

9Benzilpenisilin (MİK veya disk difüzyon), viridans grubu streptokoklarda beta-laktam direncini taramak için kullanılabilir. Tarama negatif olarak kategorize edilen izolatların, klinik kesim noktalarının listelendiği beta-laktam ajanlara duyarlı olduğu bildirilebilir. Tarama pozitif olarak 12 sınıflandırılan izolatlar, her bir ajana duyarlılık açısından test edilmelidir. Benzilpenisilin taraması negatif izolatlar için (MİK ≤0.25 mg/L), benzilpenisilin veya ampisilin temel alınarak duyarlılık çıkarımı yapılabilir. Benzilpenisilin taraması pozitif izolatlar için (MİK >0.25 mg/L), duyarlılık çıkarımı için ampisilin temel alınır.

Direnç prevalansı seçili türler için coğrafik açıdan ve zamanla çeşitlilik gösterebilir ve dirence

ilişkin yerel bilgiler özellikle şiddetli enfeksiyonlar tedavi edilirken arzu edilir. Gerektiğinde yerel

direnç prevalansı enfeksiyonların en azından bazı tiplerinde ajanın faydasından şüphe edilmesine

yol açacak şekilde olduğunda uzman tavsiyesi alınmalıdır.

13

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)£
Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridans grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Capnocytophaga spp.

Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae2
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida

Anaerobik mikroorganizmalar
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella türleri

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Enterococcus faecium$

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Doğası gereği dirençli organizmalar

14

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Acinetobacter türleri
Citrobacter freundii Enterobacter
türleri
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia türleri
Pseudomonas türleri
Serratia türleri
Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalar
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

$ Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık £ Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Penisiline dirençli olan Streptococcus pneumoniae amoksisilin/klavulanik asitin bu sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

2 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

Farmakokinetik özellikleri:

Genel özellikler:
Emilim:
KLAVUNAT’ın her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Oral uygulamanın ardından amoksisilin ve klavulanik asidin biyoyararlanımı yaklaşık %70’tir. Her iki bileşenin plazma profilleri benzerdir ve her bir durumda doruk plazma konsantrasyonuna (Tmaks) yaklaşık 1 saatte ulaşırlar.

Aç karnına günde iki kez 875 mg/125 mg amoksisilin/klavulanik asit tablet verilen bir grup sağlıklı gönüllü üzerinde yapılan bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmektedir:

Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler

Uygulanan etkin madde(ler)

Doz

Cmaks

Tmaks*

EAA(0-24sa)

T 1/2

(mg)

(µg/mL)

(sa)

(sa)

Amoksisilin

15

AMK/KA
875mg/125mg

11.64
±2.78

53.52
±12.31

1.19
±0.21

Klavulanik asit

AMK/KA
875mg/125mg

2.18
±0.99

1.25
(1.0-2.0)

10.16
±3.04

0.96
±0.12

AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit
* Medyan (aralık)

konsantrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:
Toplam plazma klavulanik asitinin yaklaşık %25 ve toplam plazma amoksisilinin yaklaşık %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilindeyaklaşık 0,3-0,4 L/kg ve klavulanik asitte yaklaşık 0,2 L/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasyon:
Amoksisilin başlangıç dozunun %10-25’i oranına eşdeğer miktarda inaktif penisiloik asit şeklinde kısmen idrarla atılır. Klavulanik asit insanda büyük oranda metabolize olur, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:
Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin sağlıklı kişilerde ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens yaklaşık 25 l/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir KLAVUNAT tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve

16

klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eş zamanlı probenesid kullanımı, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu nedenle, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yaş:
Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda, daha büyük çocuklarda ve yetişkinlerde aynıdır. Preterm doğanlar da dahil olmak üzere yaşamın ilk haftasındaki çok küçük çocuklarda uygulama zaman aralığı, renal eliminasyon yolunun olgunlaşmamış olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı geçmemelidir. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite ve üreme toksisitesine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

Amoksisilin/klavulanik asit ile karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.

17

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1 Yardımcı maddelerin listesi
Hidroksipropil metil selüloz
Syloid AL – 1 (silikon dioksit)
Ksantan gum
Ahududu aroması TR 9570
Sakkarin sodyum
Aerosil 200

6.2 Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3 Raf ömrü
36 ay.

6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler
Sulandırılmamış toz 25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde saklanmalıdır.

Sulandırılan süspansiyon buzdolabı içinde (2-8ºC) saklanmalı ve 7 gün içinde kullanılmalıdır. Buzluğa koyulmamalıdır.

Ambalajın niteliği ve içeriği

Sulandırıldığında 70 mL ve 100 mL süspansiyon elde edilen kuru toz halinde çizgili kahverengi cam şişelerde bulunmaktadır. Beraberinde 5 mL’lik ölçekli kaşık bulunur. Sulandırıldığında sarımsı beyaz renkte bir süspansiyon oluşur.

Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi atıkların kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

KLAVUNAT süspansiyonun hazırlanması:
1. Şişe üzerindeki işaretli çizginin yaklaşık 2/3’üne denk gelecek kadar su ekleyiniz ve şişeyi iyice çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş su tercih edilmelidir).

2. İlk sulandırılışta tam bir dağılma sağlamak için 5 dakika dinlendiriniz.

3. Daha sonra şişe üzerinde işaretli çizgiye gelecek kadar (kalan 1/3) su ekleyerek şişeyi yeniden çalkalayınız (Süspansiyon hazırlamak için önceden kaynatılmış ve soğutulmuş su tercih edilmelidir).

4. Doktorunuzun her uygulama için önerdiği miktarda ilacı, şişe ile birlikte bulunan 5 mL’lik ölçekli kaşık kullanarak hastaya veriniz.

Her dozdan önce şişeyi iyice çalkalayınız.

Kullanım sonrası şişeyi hemen ve sıkıca kapatınız.

18

7. RUHSAT SAHİBİ
Atabay Kimya San. ve Tic. A.Ş.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 1
34718 Kadıköy/İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
206/37
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ 13.09.2005
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
…/…/….

19