KLAVUNAT BID 1GR 10 TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
KLAVUNAT® BID 1000 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her tablette
Amoksisilin (INN)…………….………875 mg (1004,43 mg amoksisilin trihidrat) Klavulanik asit (INN)…………………125 mg (148,91 mg potasyum klavulanat) Yardımcı madde:
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film Kaplı Tablet
Beyaz ile beyaza yakın, bir yüzünde kırılma çizgisi olan oblong film kaplı tabletlerdir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
KLAVUNAT, yetişkinler ve çocuklarda aşağıdaki enfeksiyonların tedavisi için endikedir (bkz.

Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1)
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonları: Örn. tekrarlayan tonsillit, akut bakteriyelsinüzit (uygun tanı ile teşhis edilen), akut otitis media.

Alt Solunum Yolu Enfeksiyonları: Örn. kronik bronşitin akut alevlenmeleri (uygun tanı ile teşhis edilen), toplum kökenli pnömoni.

Üriner Sistem Enfeksiyonları: Örn. sistit, piyelonefrit
Deri ve Yumuşak Doku Enfeksiyonları: Özellikle selülit, hayvan ısırmaları Kemik ve eklem enfeksiyonları: Özellikle Osteomiyelit.

1

Dental enfeksiyonlar: Yaygın selülit ile birlikte şiddetli diş apseleri

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkında resmi kılavuzlar dikkate alınmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Dozlar, her bir bileşen olarak belirtilen dozlar dışında, amoksisilin/klavulanik asit içeriğine göre tanımlanır.

Bir enfeksiyonu tedavi etmek için seçilen KLAVUNAT dozu için aşağıdaki maddeler dikkate alınmalıdır:
• Beklenen patojenler ve bu patojenlerin antibakteriyel ajanlara karşı olası
duyarlılıkları (bkz. Bölüm 4.4)

• Enfeksiyonun ciddiyeti ve bölgesi
• Aşağıda belirtildiği gibi hastanın yaşı, ağırlığı ve böbrek fonksiyonu

Gerektiğinde KLAVUNAT’ın alternatif formlarının (örn. daha yüksek dozlarda amoksisilin sağlayan ve/veya farklı amoksisilin/klavulanik asit oranları içerenlerin) kullanılması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar için bu KLAVUNAT formülü, aşağıda önerildiği gibi günde iki kez uygulandığında toplam 1750 mg amoksisilin/250 mg klavulanik asit sağlarken, günde üç kez uygulandığında 2625 mg amoksisilin/375 mg klavulanik asit sağlamaktadır.

<40 kg olan çocuklar için bu KLAVUNAT formülü, aşağıda önerildiği gibi uygulandığında maksimum günlük 1000-2800 mg amoksisilin/143-400 mg klavulanik asit dozu sağlamaktadır. Eğer günlük daha yüksek amoksisilin dozunun gerekli olduğu düşünülürse, yüksek günlük klavulanik asit dozlarının uygulanmasından kaçınmak için başka bir KLAVUNAT formunun seçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavinin süresi hastanın yanıtına göre belirlenmelidir. Bazı enfeksiyonlar (örn. osteomiyelit) daha uzun tedavi periyotları gerektirir. Tedavi, inceleme yapılmadan 14 günden fazla uzatılmamalıdır (uzatılmış tedavi için bölüm 4.4’e bakınız).

Yetişkinler ve ≥40 kg olan çocuklar

Önerilen dozlar:
• Standart doz (tüm endikasyonlar için): günde iki kez 875 mg/125 mg doz;

• Yüksek doz (özellikle otitis media, sinüzit, alt solunum yolu enfeksiyonları ve üriner sistem enfeksiyonları için): günde üç kez 875 mg/125 mg doz.

2

<40 kg olan çocuklar

Çocuklar KLAVUNAT tabletleri veya süspansiyonları ile tedavi edilebilir. Önerilen dozlar:

•İki bölünmüş doz halinde verilen 25 mg/3,6 mg/kg/gün ila 45 mg/6,4 mg/kg/gün;

• iki bölünmüş doz halinde verilen 70 mg/10 mg/kg/gün’e kadar dozlar bazı enfeksiyonlar için (otitis media, sinüzit ve alt solunum yolu enfeksiyonları gibi) göz önünde bulundurulabilir.

25 kg’ın altındaki çocuklar KLAVUNAT tabletleriyle tedavi edilmemelidir.

Aşağıdaki tablo, tek bir 875 mg/125 mg tablet uygulandığında 25 kg ila 40 kg ağırlığındaki

çocuklarda alınan dozu (mg/kg vücut ağırlığı) göstermektedir.

40

35

30

25

Tek doz önerilir
(mg/kg vücut
ağırlığı) (yukarıya bakınız)

Tek doz başına (1 film tablet) Amoksisilin
(mg/kg vücut ağırlığı)

21,9

25,0

29,2

35,0

12,5-22,5
(35’e kadar)

Tek doz başına (1 film tablet) klavulanik asit (mg/kg/vücut ağırlığı)

3,1

3,6

4,2

5,0

1,8-3,2
(5’e kadar)

25 kg’dan az çocuklar tercihen KLAVUNAT süspansiyonu ile tedavi edilmelidir.

2 yaşın altındaki çocuklarda günde 45 mg/6,4 mg/kg’dan yüksek 7:1 KLAVUNAT formülasyonlarının dozlarına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

2 aylıktan küçük bebekler için KLAVUNAT 7:1 formülasyonları için klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle bu popülasyonda doz önerileri yapılamamaktadır.

Uygulama şekli:

KLAVUNAT oral kullanım içindir.

KLAVUNAT, potansiyel gastrointestinal intoleransı minimuma indirmek için yemeklerle birlikte alınmalıdır.

Tabletler çiğnenmeden bütün olarak yutulmalıdır. Eğer gerekirse, yutma kolaylığı sağlaması açısından tabletler ikiye bölünebilir. İki yarı peşpeşe, beklemeden ve çiğnenmeden yutulur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Kreatinin klirensi (CrCl) 30 ml/dakika’dan yüksek olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klirensi 30 ml/dakika’dan az olan hastalarda, doz ayarlaması için herhangi bir öneri bulunmadığından, amoksisilin/klavulanik asit oranı 7:1 olan

3

KLAVUNAT formlarının kullanılması önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:
Doz ayarlaması dikkatli yapılmalı ve hepatik fonksiyonlar belirli aralıklar ile izlenmelidir.(bkz.

Bölüm 4.3 ve 4.4)

Pediatrik popülasyon:
25 kg’ın altındaki çocuklar KLAVUNAT tabletleriyle tedavi edilmemelidir. 6 yaş ve altı veya 25 kg’dan az çocuklar tercihen KLAVUNAT süspansiyonu ile tedavi edilmelidir. KLAVUNAT süspansiyonlar için olan kısa ürün bilgisine bakınız.

Geriyatrik popülasyon:
Doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddelere, penisilinlerden herhangi birine ya da bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

KLAVUNAT, diğer beta-laktam ajanlara karşı (örn. sefalosporin, karbapenem veya monobaktam) aşırı duyarlılık hikayesi (örn. anafilaksi) olanlarda kontrendikedir.

Geçmişinde amoksisilin/klavulanik asite bağlı sarılık/hepatik yetmezlik hikayesi olan hastalarda kontrendikedir.(bkz. Bölüm 4.8).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

KLAVUNAT ile tedaviye başlanılmadan önce geçmişte penisilin sefalosporin veya diğer beta-laktam ajanlarına karşı aşırı duyarlılık hikayesi varlığı dikkatlice sorgulanmalıdır. (bkz.Bölüm 4.3 ve 4.8).

Penisilin tedavisindeki hastalarda ciddi ve nadiren ölümcül aşırı duyarlılık reaksiyonları (anaflaktoid ve şiddetli kütanöz advers reaksiyonlar dahil) rapor edilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları miyokard enfarktüsü ile sonuçlanabilecek ciddi bir alerjik reaksiyon olan Kounis sendromuna da ilerleyebilir (bknz. Bölüm 4.8).Bu reaksiyonların geçmişinde penisiline aşırı duyarlılık hikayesi olan ve atopik bireylerde görülmesi daha olasıdır. Bir alerjik reaksiyon meydana gelirse KLAVUNAT tedavisi bırakılmalı ve uygun alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İlaç kaynaklı enterokolit sendromu (DIES), daha çok amoksisilin/klavulanik asit alan çocuklarda raporlanmıştır (bknz. Bölüm 4.8). DIES, alerjik cilt ve solunum semptomlarının yokluğunda, uzun süreli kusmanın (ilaç uygulamasından 1-4 saat sonra) önde gelen semptomu olduğu alerjik bir reaksiyondur. Diğer başka semptomları: karın ağrısı, diyare, hipotansiyon veya nötrofilik

4

lökositozdur. Şoka kadar ilerleyen şiddetli vakalar görülmüştür.Bir alerjik reaksiyon meydana gelirse KLAVUNAT tedavisi bırakılmalı ve uygun alternatif tedavi başlatılmalıdır.

Bir enfeksiyonunun amoksisiline duyarlı organizma/organizmalara bağlı olduğu kanıtlanırsa, resmi kılavuzlara göre amoksisilin/klavulanik asitten amoksisiline geçiş göz önünde bulundurulmalıdır.

KLAVUNAT’ın bu formu, klavulanik asit inhibisyonuna duyarlı beta laktamazların aracılık etmediği beta laktam ajanlara dirençli, olası patojenlerin yüksek riski söz konusu ise kullanıma uygun değildir. Bu form penisiline dirençli S. pneumoniae tedavisinde kullanılmamalıdır.

Böbrek fonksiyonu bozuk olan ya da yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar oluşabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Amoksisilin kullanımını takiben görülen kızamık benzeri döküntü enfeksiyöz mononükleoz ile ilişkili bulunduğundan, eğer enfeksiyöz mononükleoza ilişkin bir şüphe var ise KLAVUNAT tedavisinden kaçınılmalıdır.

Amoksisilin ile eş zamanlı olarak allopurinol kullanılması alerjik cilt reaksiyonu olasılığını arttırabilir

Uzun süreli kullanım zamanla duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalmasına neden olabilir.

Tedavinin başında püstüllerle birlikte ateşli bir genel eritemin oluşması akut jeneralize ekzantematöz püstülozun (AGEP) bir semptomu olabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu reaksiyon KLAVUNAT’ın bırakılmasını gerektirir ve daha sonraki amoksisilin kullanımını kontrendike hale gelir.

Amoksisilin/klavulanik asit karaciğer bozukluğu kanıtı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer olayları daha çok erkeklerde ve yaşlı hastalarda bildirilmiştir ve uzun süreli tedaviyle ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadiren bildirilmiştir. Tüm popülasyonlarda belirti ve semptomlar, genellikle tedavi sırasında ya da tedaviden kısa süre sonra ortaya çıkar ancak bazı olgularda tedavinin kesilmesinin ardından birkaç haftaya kadar belirgin hale gelmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşlüdür. Hepatik olaylar ciddi olabilir ve son derece nadir koşullarda ölümler bildirilmiştir. Bunlar hemen her zaman altta yatan ciddi hastalığı olanlarda ya da eşzamanlı olarak karaciğer üzerinde etkili olma potansiyeli bilinen ilaçları kullananlarda meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Amoksisilin dahil neredeyse tüm antibakteriyel ajanlarla, antibiyotiğe bağlı kolit bildirilmiştir ve şiddeti hafiften yaşamı tehdit edici boyuta kadar uzanabilir (bkz. Bölüm 4.8). Bu sebeple,

5

herhangi bir antibiyotik tedavisi sırasında veya sonrasında ishal olan hastalarda bu teşhisin değerlendirilmesi önemlidir. Antibiyotiğe bağlı kolit gözlendiğinde, KLAVUNAT tedavisi derhal kesilmeli, bir doktor tarafından değerlendirilmeli ve uygun tedavi başlatılmalıdır. Bu durumda anti-peristaltik ilaçlar kontrendikedir.

Uzun süreli tedavi sırasında renal, hepatik ve hematopoetik fonksiyonu içeren organ sistemi fonksiyonlarının periyodik olarak değerlendirilmesi önerilir.

Amoksisilin/klavulanik asit alan hastalarda protrombin zamanında uzama nadiren bildirilmiştir. Antikoagülanlar ile birlikte reçete edildiğinde uygun şekilde izlenmesi gerekir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini sürdürebilmek için oral antikoagülan dozunda ayarlama yapılması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.8).

Böbrek yetmezliği olanlarda dozaj, böbrek yetmezliğinin derecesine göre ayarlanmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu).

Çıkan idrar miktarı azalmış hastalarda, özellikle parenteral tedavide çok seyrek olarak kristalüri (akut böbrek hasarı dahil) görülmüştür. Yüksek doz amoksisilin tedavisi sırasında, amoksisilin kristalürisi olasılığını azaltmak için uygun miktarda sıvı alınması ve idrar miktarının düzenlenmesi tavsiye edilir. Mesane kateteri bulunan hastalarda, kateterin açıklığı düzenli olarak kontrol edilmelidir.(bknz. Bölüm 4.8 ve4.9).

Amoksisilinle tedavi sırasında idrarda glukozun arandığı testler yapıldığında, enzimatik glukoz oksidaz yöntemleri kullanılmalıdır, çünkü enzimatik olmayan yöntemlerde yalancı pozitif sonuçlar görülebilir.

KLAVUNAT’daki klavulanik asit varlığı, kırmızı hücre membranlarınca IgG ve albüminin spesifik olmayan bağlanmasına neden olarak yalancı pozitif Coombs testine yol açabilir.

Amoksisilin/klavulanik asit alan ve daha sonra Aspergillus enfeksiyonunun bulunmadığı 6 saptanan hastalarda Bio-Rad Laboratuvarları Platelia Aspergillus EIA testi kullanıldığında pozitif test sonuçları bildirilmiştir. Bio-Rad Laboratuvarları Platelia Aspergillus EIA testi ile Aspergillus-dışı polisakkaridler ve polifuranozlar arasında çapraz reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu nedenle amoksisilin/klavulanik asit alan hastalardaki pozitif test sonuçları dikkatli yorumlanmalı ve başka tanı yöntemleriyle doğrulanmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Probenesid
Probenesid ile birlikte kullanım önerilmemektedir. Probenesid amoksisilinin renal tübüler sekresyonunu azaltır. Probenesidin KLAVUNAT ile birlikte kullanımı amoksisilinin kan

6

seviyelerinin artışına ve kanda bulunma süresinin uzamasına neden olabilirken, bu durum klavulanik asit için görülmez.

Allopurinol
Amoksisilin tedavisi esnasında allopurinol kullanımı alerjik cilt reaksiyonları olasılığını artırabilir. Allopurinol ve KLAVUNAT’ın birlikte kullanımına ait veri yoktur.

Oral kontraseptifler
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi KLAVUNAT, bağırsak florasını etkileyebilir. Bu durum östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır.

Oral antikoagülanlar
Uygulamada, oral antikoagülanlar ile penisilin antibiyotikler, herhangi bir etkileşim bildirimi olmaksızın yaygın şekilde kullanılmaktadır. Buna karşılık literatürde, asenokumarol ya da varfarinkullanan ve bir kür amoksisilin tedavisi verilen bazı hastalarda uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) değerinde seyrek olarak yükselme görülen vakalar bildirilmiştir. Eğer bu birlikte kullanım gerekli ise, KLAVUNAT kullanımının veya bırakılması sürecinde protrombin zamanı veya INR değeri dikkatle takip edilmelidir.Ayrıca, oral antikoagülanların dozunda ayarlama yapılması da gerekebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Metotreksat
Penisilinler metotreksatın atılımını azaltabilir ve bu da toksisitede potansiyel bir artışa neden olur.

Mikofenolat mofetil
Mikofenolat mofetil alan hastalarda, oral amoksisilin ve klavulanik asit başlatılmasını takiben aktif metabolit mikofenolik asidin(MPA) doz öncesi konsantrasyonunda yaklaşık %50’lik bir azalma bildirilmiştir.

Doz öncesi düzeydeki değişim, genelMPA maruziyetindeki değişimleri doğru şekilde yansıtmayabilir. Bu nedenle, greft disfonksiyonunun klinik kanıtı olmadığında normalde mikofenolat mofetil dozunda bir değişiklik gerekli değildir. Bununla birlikte, kombinasyon sırasında ve antibiyotik tedavisinden hemen sonra yakın klinik takip yapılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:
Veri bulunmamaktadır.

7

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Diğer antibiyotiklerde de olduğu gibi KLAVUNAT, bağırsak florasını etkileyebilir, östrojen reabsorpsiyonunun azalmasına yol açar ve kombine oral kontraseptiflerin etkililiğini azaltır. Bu nedenle, ilave doğum kontrol yöntemi kullanılması gerekebilir.

Gebelik dönemi
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal/fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir. (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).İnsanlarda gebelik sırasında amoksisilin/klavulanik asit kullanımına ilişkin kısıtlı veriler, artmış konjenital malformasyonlar riskine işaret etmemektedir.

Preterm, fetal membran yırtılması (pPROM) olan kadınlarda yapılan bir çalışmada, KLAVUNAT’ın profilaktik kullanımının yeni doğanlarda nekroze enterokolit riskinin artması ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Tüm ilaçlarda olduğu gibi, doktor tarafından gerekli görülmedikçe gebelik esnasında özellikle gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi
KLAVUNAT’ın iki etkin maddesi de anne sütüne geçer (klavulanik asitin anne sütü alan sütçocukları üzerindeki etkisi ile ilgili herhangi bir bilgi yoktur). Dolayısıyla anne sütüyle beslenen sütçocuklarında ishal ve mukoz mebranlarda mantar enfeksiyonu olasılığı vardır, bu nedenle emzirmenin kesilmesi gerekebilir. Sensitizasyon olasılığı göz önüne alınmalıdır. Emzirme döneminde amoksisilin/klavulanik asit sadece tedaviyi uygulayan hekimin fayda/risk değerlendirmesinden sonra kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
Veri bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KLAVUNAT’ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Ancak, hastalar araç ve makine kullanımını etkileyebilecek istenmeyen etkiler (örn. alerjik reaksiyonlar, sersemlik hali, konvülsiyonlar) oluşabileceği ile ilgili bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.8).

8

4.8. İstenmeyen etkiler

En çok bildirilen advers ilaç reaksiyonları ishal, bulantı ve kusmadır.

KLAVUNAT ile yapılan klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetimden elde edilen ve MedDRA sistem organ sınıfına göre ayrılan advers ilaç reaksiyonları aşağıda listelenmektedir.

İstenmeyen etkilerin meydana gelme sıklıklarına göre sınıflandırılması için aşağıdaki terminolojiler kullanılmıştır:

Çok yaygın ≥ 1/10
Yaygın ≥ 1/100 ve ≤ 1/10
Yaygın olmayan ≥ 1/1000 ve < 1/100
Seyrek ≥ 1/10.000 ve < 1/1000
Çok seyrek <1/10.000
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Mukokutanöz kandidiyazis.

Bilinmiyor: Duyarlı olmayan organizmaların aşırı çoğalması

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Geri dönebilen lökopeni (nötropeni dahil) ve trombositopeni.

Bilinmiyor: Geri dönebilen agranülositoz ve hemolitik anemi. Kanama ve protrombin zamanında uzama (bkz. Kullanım İçin Özel Uyarılar ve Özel Önlemler).

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Anjiyonörotik ödem, anafilaksi, serum hastalığı benzeri sendrom, aşırı duyarlılık vasküliti.

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Baş dönmesi, baş ağrısı.

Çok seyrek: Geri dönüşümlü hiperaktivite ve konvülziyonlar. Konvülziyonlar böbrek fonksiyon bozukluğu olanlar veya yüksek doz uygulananlarda görülebilir.

Bilinmiyor: Aseptik menenjit

Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kounis sendromu

Gastrointestinal hastalıklar
Yetişkinler:

9

Çok Yaygın: Diyare
Yaygın: Bulantı, kusma
Çocuklar:
Yaygın: Diyare, bulantı, kusma.

Tüm popülasyonlar: Bulantı sıklıkla yüksek oral dozlar ile ilişkilidir. Gastrointestinal reaksiyonlar görülür ise, KLAVUNAT yemek başlangıcında alınarak bunlar azaltılabilir.

Yaygın olmayan: Sindirim güçlüğü.

Bilinmiyor: Antibiyotiğe bağlı kolit (psödomembranöz kolit ve hemorajik kolit dahil). dildeki papillaların belirginleşip siyah renk alması.

İlaç kaynaklı enterokolit sendromu (DIES), akut pankreatit

Hepato-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan: Beta-laktam antibiyotikler ile tedavi edilen hastalarda AST ve/veya ALT değerlerinde orta derecede artış görülür; fakat bunun önemi bilinmemektedir.

Bilinmiyor: Hepatit ve kolestatik sarılık rapor edilmiştir, bunlar diğer penisilin ve sefalosporinler ile de bildirilmiştir.

Hepatik olaylar çoğunlukla erkeklerde ve yaşlılarda rapor edilmiştir ve uzun süreli kullanım ile ilişkili olabilir. Bu olaylar çocuklarda nadir olarak rapor edilmiştir. Belirti ve semptomlar genellikle tedavi sırasında veya tedavi kesildikten kısa bir süre sonra görülür, ancak bazı durumlarda tedavi kesildikten birkaç hafta sonrasına kadar fark edilmeyebilir. Bunlar genellikle geri dönüşümlüdür. Hepatik olaylar şiddetli olabilir ve son derece seyrek olarak ölüm rapor edilmiştir. Bunlar hemen hemen her zaman altta yatan ciddi bir hastalığı olan ya da aynı anda hepatik yan etki potansiyeline sahip ilaçları alan hastalarda görülmüştür.

Deri ve derialtı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Ciltte döküntü, pruritus, ürtiker Seyrek: Eritema multiforme.

Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, bülloz döküntülü dermatit ve akut generalize ekzantemöz püstüller (AGEP).

Lineer Ig A hastalığı

Eğer herhangi bir aşırı duyarlılık dermatiti görülürse tedavi kesilmelidir.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Çok seyrek: İnterstisyel nefrit
Bilinmiyor: Kristalüri (akut böbrek hasarı dahil)

10

Şüpheli advers reaksiyonarın raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir ( e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı belirtileri ve bulguları:
Gastrointestinal semptomlar ve sıvı ile elektrolit dengesinin bozulması görülebilir.

Amoksisilin ile bazı olgularda böbrek yetmezliğine yol açan kristalüri görülmüştür (bkz.Uyarılar/Önlemler.).

Böbrek fonksiyonunda bozukluk olan veya yüksek dozlar alan hastalarda konvülsiyonlar görülebilir.

Amoksisilinin, çoğunlukla yüksek dozların intravenöz uygulamasından sonra, mesane kateterlerinde yoğunlaştığı bildirilmiştir. Düzenli açıklık kontrolü sürdürülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Entoksikasyon tedavisi:
Gastrointestinal semptomlar, semptomatik olarak ve su/elektrolit dengesine dikkat edilerek tedavi edilebilir.

KLAVUNAT dolaşımdan hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler:
Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; Beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları
ATC kodu: J01CR02
Etki mekanizması:

Amoksisilin bakteriyel hücre çeperinin integral yapısal bir bileşeni olan bakteriyel peptidoglikanın biyosentetik yolağında bir ya da daha fazla enzimi (sıklıkla penisilin bağlayan proteinler, PBP’ler olarak adlandırılan) inhibe eden yarı sentetik bir penisilindir (beta-laktam antibiyotik). Peptidoglikan sentezinin inhibisyonu hücre çeperinin zayıflamasına yol açar ki bunu genellikle hücre lizisi ve ölüm izler.

Amoksisilin dirençli bakteriler tarafından üretilen beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına amoksisilin aktivitesinin spektrumu bu enzimleri üreten

11

organizmaları içermez.

Klavulanik asit penisilinlerle yapısal olarak ilişkili bir beta-laktamdır. Bazı beta-laktamaz enzimlerini inhibe ederken amoksisilinin inaktivasyonunu önler. Tek başına klavulanik asit klinik olarak faydalı antibakteriyel etki göstermez.

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki:
Minimum inhibisyon konsantrasyonu (MİK) üzerindeki zamanın (T>MİK) amoksisilinin etkililiğinin majör belirleyici faktörü olduğu düşünülmektedir.

Direnç mekanizmaları:
Amoksisilin/klavulanik asite direnç için başlıca iki mekanizma şunlardır:
• Sınıf B, C ve D dahil kendileri klavulanik asit tarafından inhibe edilmeyen bakteriyel beta-laktamazlar tarafından inaktivasyon.

•Antibakteriyel ajanın hedef için afinitesini azaltan PBP’lerde değişiklik.

Bakterilerin geçirimsizliği veya geri akış pompa mekanizmaları özellikle Gram-negatif bakterilerde bakteriyel dirence neden olabilir veya katkıda bulunabilir.

Kesim noktaları

Amoksisilin/klavulanik asit için MİK kesim noktaları, Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık

Testi Komitesi (EUCAST) kesim noktalarıdır.

Organizma

Duyarlılık Kesim Noktaları (mcg/mL)

Duyarlı

Dirençli

Haemophilus influenzae

≤ 0.0011

> 21

Moraxella catarrhalis

≤ 11

> 11

Staphylococcus spp.

Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4

Dipnotlara bakınız 2a,3a,3b,4

Enterococcus spp.7

≤ 41,5

> 81,5

Streptokok grup A, B, C, G2b,8 (menejit dışındaki endikasyonlar)

Dipnotlara bakınız 2b

Dipnotlara bakınız 2b

Streptococcus pneumoniae8

≤ 0.51,6

> 11,6

≤ 321

> 321

12

Gram-negatif Anaeroblar

≤ 41

> 81

Gram-pozitif Anaeroblar
(Clostridioides difficile dışında)

≤ 41

> 81

Türlerle ilişkili olmayan kesim noktaları

≤ 21

> 81

Viridans grubu streptokoklar8

Dipnotlara bakınız 2a,9

Dipnotlara bakınız 2a,9

Pasteurella multocida

≤ 11

> 11

Burkholderia pseudomallei

≤ 0.0011

larak, klavulanik asit konsa

nzilpenisilin kesim noktalarını inde yapılır.

iline duyarlılığı çıkarımında, be yonlarda) ama streptokok grup B

e bazıları metisiline dirençlidir. pisilin, amoksisilin, piperasilin yarlı bulunan stafilokoklar, tüm ncak sefoksitine duyarlı olan olilpenisilinlere (oksasillin, k ral ajanlar için, enfeksiyon b sitine dirençli olan stafilokoklar

enisilinaz üretirler ve bazıları

fenoksimetilpenisilin, ampisilin

hiçbir yöntem, koagülaz negat

maktadır, ancak yukarıda

siline direnç saptanabilir.

A-negatiftir ve ampisilin, amokü veya bir beta-laktamaz inhibitö

duyarlılığı (beta-laktamaz inhib emel alınarak yapılabilir. Ampis doğrulayın), ancak E. faecium‘d

ı dışlamak için oksasilin 1 ır. Tarama negatif olduğunda (o 0.06 mg/L), klinik kesim nokt adan duyarlı olarak bildirilebilir.

> 81

1 Duyarlılık testi amacına yönelik olarak, klavulanik asit konsantrasyonu 2 mg/l’ye sabitlenmiştir.

2a Tablodaki kesim noktaları değerleri benzilpenisilin kesim noktalarını temel almaktadır. Duyarlılık çıkarımı benzilpenisiline duyarlılık temelinde yapılır.

2b Streptokok grup A, B, C ve G’nin penisiline duyarlılığı çıkarımında, be nzilpenisiline duyarlılık temel alınmaktadır (menenjit dışındaki endikasyonlarda) ama streptokok grup B için fenoksimetilpenisilin ve izoksazolpenisilin buna istisnadır.

3a Stafilokokların çoğu penisilinaz üretir ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve tikarsilin’e dirençli kılar. Testte benzilpenisilin ve sefoksitine duyarlı bulunan stafilokoklar, tüm penisilinlere duyarlı olarak bildirilebilir. Benzilpenisiline dirençli ancak sefoksitine duyarlı olan stafilokoklar, beta-laktamaz inhibitörü kombinasyonlarına, izoksazolilpenisilinlere (oksasillin, k loksasilin, dikloksasilin ve flukloksasilin) ve nafsiline duyarlıdır. Oral ajanlar için, enfeksiyon b ölgesinde yeterli maruziyetin sağlanmasına özen gösterilmelidir. Sefoksitine dirençli olan stafilokoklar tüm penisilinlere dirençlidir.

3b Koagülaz negatif stafilokokların çoğu penisilinaz üretirler ve bazıları metisiline dirençlidir. Her iki

mekanizma da onları benzilpenisilin, fenoksimetilpenisilin, ampisilin, amoksisilin, piperasilin ve

tikarsilin’e dirençli kılar. Güncel olarak hiçbir yöntem, koagülaz negatif stafilokoklarda penisilinaz

üretimini güvenilir bir şekilde saptayamamaktadır, ancak yukarıda

söz edildiği üzere gibi sefoksitin ile metisiline direnç saptanabilir.

4 Ampisiline duyarlı S. saprophyticus mecA-negatiftir ve ampisilin, amoksisilin ve piperasiline duyarlıdırlar (beta-laktamaz inhibitörlü veya bir beta-laktamaz inhibitörü olmadan).

5 Ampisilin, amoksisilin ve piperasilin duyarlılığı (beta-laktamaz inhib itörlü veya bir beta- laktamaz inhibitörü olmadan) çıkarımı ampisilin temel alınarak yapılabilir. Ampis iline direnç
E. faecalis‘te yaygın değildir (MİK ile doğrulayın), ancak E. faecium‘da yaygındır.

6 Beta-laktam direnç mekanizmalarını dışlamak için oksasilin 1 µg disk tarama testi veya benzilpenisilin MİK testi kullanılmalıdır. Tarama negatif olduğunda (o ksasilin inhibisyon zonu ≥20 mm veya benzilpenisilin MİK ≤0.06 mg/L), klinik kesim nokt aları mevcut olan tüm beta- laktam ajanları, daha fazla test yapılmadan duyarlı olarak bildirilebilir.

13

7 Enterokoklardaki aminopenisilin kesim noktaları, intravenöz uygulamaya dayanmaktadır. Oral uygulama sadece üriner sistem enfeksiyonlarında geçerlidir

8 Beta-laktamaz inhibitörü eklenmesi ek klinik yarar sağlamaz.

9 Benzilpenisilin (MİK veya disk difüzyon), viridans grubu streptokoklarda beta-laktam direncini taramak için kullanılabilir. Tarama negatif olarak kategorize edilen izolatların, klinik kesim noktalarının listelendiği beta-laktam ajanlara duyarlı olduğu bildirilebilir. Tarama pozitif olarak sınıflandırılan izolatlar, her bir ajana duyarlılık açısından test edilmelidir. Benzilpenisilin taraması negatif izolatlar için (MİK ≤0,25 mg/L), benzilpenisilin veya ampisilin temel alınarak duyarlılık çıkarımı yapılabilir. Benzilpenisilin taraması pozitif izolatlar için (MİK >0,25 mg/L), duyarlılık çıkarımı için ampisilin temel alınır.

Direnç prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonları tedavi ederken, dirençle ilgili yerel bilgi istenir. Gerektiğinde yerel direnç prevalansı enfeksiyonların en azından bazı tiplerinde ajanın faydasından şüphe edilmesine yol açacak şekilde olduğunda, uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)£
Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)

Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae1
Streptococcus pyogenes ve diğer beta hemolitik streptokoklar Streptococcus viridans grubu

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Capnocytophaga spp. Eikenella
corrodens Haemophilus
influenzae2 Moraxella
catarrhalis Pasteurella
multocida

Anaerobik mikroorganizmalar
Bacteroides fragilis Fusobacterium
nucleatum Prevotella türleri

14

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar
Enterococcus faecium $

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Escherichia coli Klebsiella
oxytoca Klebsiella
pneumoniae Proteus
mirabilis Proteus vulgaris

Doğası gereği dirençli organizmalar

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar
Acinetobacter türleri Citrobacter
freundii Enterobacter türleri
Legionella pneumophila Morganella
morganii Providencia türleri
Pseudomonas türleri Serratia türleri
Stenotrophomonas maltophilia

Diğer mikroorganizmalar
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae

$Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık £ Metisiline dirençli tüm stafilokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Penisiline dirençli olan Streptococcus pneumoniae amoksisilin/klavulanik asitin bu sunumuyla tedavi edilmemelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

2 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek bir sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler:

Emilim:
KLAVUNAT’ın her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrışır. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Oral uygulamayı takiben, amoksisilin ve klavulanik asit yaklaşık %70 oranında biyoyararlanıma

15

sahiptir. Her iki bileşenin plazma profilleri benzer olmakla birlikte, pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi (Tmaks) her durumda yaklaşık bir saattir.

Sağlıklı gönüllülerde aç karnına KLAVUNAT 875/125 mg tabletin günde iki kere uygulandığı bir çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda verilmiştir.

Ortalama (±SS) farmakokinetik parametreler

Uygulanan etkin madde(ler)

Doz

Cmaks

Tmaks*

EAA(0-24sa)

T 1/2

(mg)

(mcg/ml)

(sa)

(mcg.sa/ml)

(sa)

Amoksisilin

AMK/KA
875mg/125mg

875

11,64
±2,78

1,50
(1,0-2,5)

53,52
±12,31

1,19
±0,21

Klavulanik asit

AMK/KA
875mg/125mg

125

2,18
±0,99

1,25
(1,0-2,0)

10.16
±3,04

0.96
±0.12

AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik asit
* Medyan (ortalama)

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsantrasyonları, tek başına amoksisilin veya klavulanik asitin eşdeğer dozlarının oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerdir.

Dağılım: Toplam plazma klavulanik asitinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 l/kg ve klavulanik asitte 0.2/ l/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. Bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Biyotransformasyon: Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık %10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda metabolize olur, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

16

Eliminasyon:
Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klirens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir KLAVUNAT tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur.

Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. Bölüm 4.5).

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Amoksisilin, terapötik doz aralığında doğrusal farmakokinetiğe sahiptir.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Böbrek yetmezliği:
Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klirensi de azalır. İlaç klirensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yaş:
Amoksisilinin eliminasyon yarılanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çoçuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm yeni doğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:
Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra

17

cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

KLAVUNAT ya da bileşenleriyle karsinogenesite çalışmaları yapılmamıştır.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Yardımcı maddeler
Krospovidon
Kroskarmelloz sodyum
Avicel pH 102
Magnezyum stearat
Aerosil 200

Film Kaplama
Opadry white (içeriği: metilenhidroksi propil selüloz, polietilen glikol 4000, titanyum dioksit)

6.2. Geçimsizlikler
Bilinen bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü
36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25º C’nin altındaki oda sıcaklığında ve kuru bir yerde muhafaza ediniz.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Her tablette 875 mg amoksisiline eşdeğer amoksisilin trihidrat ve 125 mg klavulanik aside eşdeğer potasyum klavulanat içeren 10 ve 14 tabletlik kutularda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

18

7. RUHSAT SAHİBİ
Atabay Kimya San. ve Tic. A.Ş.

Acıbadem Köftüncü Sokak No: 1
34718 Kadıköy/İSTANBUL
8. RUHSAT NUMARASI
206/35
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ 13.09.2005
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
…/…/….

19