IXIFI 100 MG I.V. INFUZYONLUK COZELTI HAZIRLAMADA KULLANILACAK KONSANTRE ICIN TOZ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

▼ Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
IXIFI® 100 mg I.V. infüzyonluk çözelti hazırlamada kullanılacak konsantre için toz Steril

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde: 100 mg İnfliximab (her flakon).

İnfliximab fare hibridoma hücrelerinde rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak üretilen, kimerik bir insan-fare kaynaklı İgG1 monoklonal antikorudur. IXIFI bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler:
Disodyum süksinat heksahidrat 12,1 mg

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Konsantre i.v. İnfüzyon Çözeltisi Hazırlamak için Liyofilize Toz İçeren Flakon. Toz, liyofilize beyaz toz şeklindedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar

Romatoid artrit
IXIFI, metotreksat ile birlikte aşağıdaki hastaların fiziksel fonksiyonlarının geliştirilmesinde ve bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir:
• Metotreksat dahil hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedaviye karşın hastalığı aktif olan yetişkin kişiler
• Daha önce metotreksat veya diğer hastalığı modifiye edici anti-romatizmal ilaçlarla tedavi uygulanmamış, ciddi, aktif, ilerleyici hastalığı olan yetişkin kişiler

Bu hasta popülasyonlarında eklem hasarı gelişiminin azaldığı X ışını ile yapılan ölçümlerle saptanmıştır (bkz. bölüm 5.1).

Erişkinlerdeki Crohn hastalığı
IXIFI;
• Kortikosteroid ve/veya immünosupresif ilaçlarla konvansiyonel tedaviyi yeterli sürede ve tam olarak aldıkları halde yarar görmeyenler ya da bu tedavileri tolere edemeyen veya tedavilerin uygulanmasının kontrendike olduğu orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığının tedavisinde, • Uygun ve tam olarak uygulanan konvansiyonel tedaviye rağmen (antibiyotikler, drenaj, immünosupresif ilaçlar) yanıt alınamayan, fistül gelişimi olan aktif Crohn hastalarının tedavisinde endikedir.

Pediyatrik Crohn hastalığı
6-17 yaş grubunda yer alan çocuklar ve adölesanlarda bir kortikosteroid, bir immünomodülatör ve primer beslenme tedavisi dahil konvansiyonel tedavilere yanıt alınamayan ya da bu tedavileri tolere edemeyen veya söz konusu tedavilerin kontrendike olduğu pediyatrik hastalardaki şiddetli, aktif Crohn hastalığının tedavisinde endikedir.

1

Ülseratif kolit
IXIFI, kortikosteroidler ve merkaptopürin (6-MP) veya azatiyoprin (AZA) ile uygun dozlarda ve sürede yapılan konvansiyonel tedaviye yetersiz yanıt veren ya da tolere edemeyen veya bu terapiler için tıbbi kontrendikasyonları olan hastalarda orta ila şiddetli aktif ülseratif kolit bulgularının devam etmesi halinde kullanılır.

Pediyatrik ülseratif kolit
IXIFI, kortikosteroidler ve 6-MP veya AZA’yı içeren klasik tedaviye yetersiz yanıt vermiş veya bu tip tedavilere karşı toleranssızlığı veya tıbbi kontrendikasyonları olan 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitin tedavisi için endikedir.

Ankilozan spondilit
IXIFI, erişkinlerde konvansiyonel tedaviye yeterli cevap alınamamış şiddetli-aktif ankilozan spondilitin tedavisinde endikedir.

Psöriyatik artrit
IXIFI, daha önceki hastalığı modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla tedaviye yanıtın yetersiz olduğu aktif ve progressif psöriyatik artritli yetişkinlerde artritin bulgu ve semptomlarının azaltılmasında endikedir.

IXIFI:
−metotreksat ile kombine şekilde
−veya metotreksat intoleransı olan veya metotreksatın kontrendike olduğu hastalarda tek başına uygulanmalıdır.

IXIFI’nin psöriyatik artrit hastalarında fiziksel fonksiyonları iyileştirdiği ve hastalığın poliartiküler simetrik alt tiplerinin bulunduğu hastalarda röntgenle ölçülen periferik eklem hasarının progresyon hızını azalttığı gösterilmiştir (bkz. bölüm 5.1).

Psöriyazis
IXIFI, siklosporin, metotreksat veya PUVA tedavisi dahil diğer sistemik tedavilere cevap vermeyen, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen yetişkinlerde, orta derece ila şiddetli plak psöriyazisi tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:
IXIFI tedavisi, romatoid artrit, ankilozan spondilit, inflamatuvar bağırsak hastalığı, psöriyazis, psöriyatik artrit tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış, uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir. IXIFIintravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFIinfüzyonları, infüzyonla ilişkili herhangi bir sorunu saptayabilecek şekilde eğitim görmüş, uzman doktorlar tarafından uygulanmalıdır. IXIFI ile tedavi edilen hastalara Hasta Bilgilendirme Talimatı verilmelidir.

IXIFIonaylanmış tüm endikasyonlarında, erişkinlerde (18 yaş ve üzeri) ve Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan 6-17 yaş grubundaki pediyatrik hastalarda (bkz. bölüm 5.1) intravenöz yoldan kullanılmak üzere endikedir.

IXIFI,güvenlilik ve etkililik verilerinin yetersiz olması nedeniyle, daha başka herhangi bir pediyatrik endikasyonda önerilmemektedir.

IXIFItedavisi sırasında, kortikosteroidler, immünosupresanlar gibi birlikte uygulanan diğer ilaçlar uygun şekilde kullanılmalıdır.

2

Pozoloji
Erişkinler (≥ 18 yaşında)

Romatoid Artrit
Başlangıçta, 3 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 3 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. IXIFI,metotreksat ile kombinasyon halinde verilmelidir.

IXIFI’ninmevcut onaylı 12 haftalık tedavi dozuna yeterli yanıt vermeyen veya yanıtta düşüş yaşayan RA’lı hastalarda her 8 haftada bir olmak üzere kademeli olarak 1,5 mg/kg dozlarda artırılarak maksimum 7,5mg/kg dozunda veya her 4 haftada bir 3mg/kg dozlarında kullanılabilir. Yeterli cevaba ulaşıldığında, hastaların tedavisine seçilen doz ya da uygulama sıklığı ile devam edilmelidir. İlk 12 haftalık tedavide veya doz ayarlamasından sonra tedavi edici yarar sağlanamayan hastalarda, tedavinin devam ettirilmesi konusu tekrar değerlendirilmelidir.

Orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığı
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyonu bundan 2 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ilave bir infüzyon izler. 2 dozdan sonra cevap vermeyen hastalarda, infliximab tedavisine devam edilmemelidir. Eldeki veriler, başlangıç infüzyonundan sonra 6 hafta içinde cevap vermeyen hastalara tekrar infliximab tedavisi uygulanmasını desteklememektedir. Cevap veren hastalarda devam edilecek tedavi için alternatif stratejiler şöyledir:

•İdame tedavisi: İlk infüzyondan sonraki 6. haftalarda ve takibeden her 8 haftada bir 5 mg/kg’lık ek infüzyonlar ya da
•Tedavinin tekrarlanması: Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda 5 mg/kg’lık infüzyon (aşağıdaki “Crohn hastalığı ve romatoid artritte tedavinin tekrarlanması” bölümüne bakınız bölüm 4.4)

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg’lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Fistülizan aktif Crohn hastalığı
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon, ve bu infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozunda ek infüzyonlar uygulanır. Bu üç dozdan sonra hasta cevap vermezse infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Cevap gelişen hastalarda devam edilecek tedavi stratejileri şunlardır:

•İdame: Her 8 haftada bir 5 mg/kg’lık ek infüzyonlar ya da
•Tedavinin tekrarlanması: Her 8 haftada bir 5 mg/kg’lık infüzyon sonrasında belirti ve semptomların tekrarlaması halinde 5 mg/kg’lık infüzyon (bkz. ‘Crohn hastalığı ve romatoid artritte tedavinin tekrarlanması’ ve bölüm 4.4).

Karşılaştırmalı verilerin mevcut olmamasına rağmen sınırlı veriler, başlangıçtaki 5 mg/kg’lık doza yanıt veren, ancak bu yanıtın daha sonra ortadan kaybolduğu hastalarda dozun artırılmasına tekrar yanıt alınabileceğini göstermektedir (bkz. bölüm 5.1). Doz ayarlanmasının ardından hiçbir fayda elde edilmemiş olan hastalarda tedaviye devam edilmemelidir.

Crohn hastalığında, belirti ve semptomların tekrarlaması durumunda tekrar uygulama konusunda deneyim sınırlıdır ve devam tedavisi için alternatif stratejilere ait karşılaştırmalı yarar / risk verileri yeterli değildir.

3

Crohn hastalığı ve romatoid artritte tedavinin tekrarlanması
Bulgu ve semptomların tekrarlaması durumunda, IXIFIson infüzyonu izleyen 16 hafta içinde, tekrar uygulanabilir. Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları seyrektir ve 1 yıldan daha az IXIFI’sız geçen dönemlerden sonra gözlenmiştir. IXIFIkullanılmayan 16 haftadan daha fazla IXIFI’sız intervallerden sonra IXIFIuygulamasının güvenliliği ve etkililiği henüz gösterilmemiştir. Bu durum hem Crohn hastalığı hem de romatoid artrit için geçerlidir.

Ülseratif kolit
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve takiben her 8 haftada bir 5 mg/kg intravenöz infüzyon şeklinde uygulanır.

Mevcut veriler klinik yanıta çoğunlukla tedaviden sonra 14 hafta içinde, yani üç dozla ulaşıldığını düşündürmektedir. Bu süre içinde tedavi yararının kanıtları görülmeyen hastalarda tedaviye devam konusu dikkatle gözden geçirilmelidir.

Ülseratif kolitte tedavinin tekrarlanması
Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Ankilozan spondilit
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 6 ile 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Hasta 6 hafta içinde cevap vermezse (yani 2 dozdan sonra) infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Ankilozan spondilitte tedavinin tekrarlanması
Her 6-8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyatik artrit
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır.

Psöriyatik artritte tedavinin tekrarlanması
Her 8 haftada bir yapılan uygulama dışında, tedavinin tekrarlanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Psöriyazis
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Hasta 14 hafta içinde cevap vermezse (yani 4 dozdan sonra) infliximab tedavisine devam edilmemelidir.

Psöriyaziste tedavinin tekrarlanması
Psöriyazis tedavisinin 20 hafta aradan sonra tek bir IXIFIdozu ile tekrarlanmasından elde edilen kısıtlı deneyim, başlangıç indüksiyon rejimi ile karşılaştırıldığında, etkililikte azalmayı ve hafif ve orta infüzyon reaksiyonlarında daha yüksek insidansı göstermektedir.

Hastalık alevlenmesinin ardından yeni bir indüksiyon rejimiyle yeniden tedavi uygulamasından elde edilen sınırlı deneyim, ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyon reaksiyonları açısından 8 haftalık idame tedavisine kıyasla daha yüksek insidans ortaya koymuştur (bkz. bölüm 4.8).

4

Çapraz endikasyonlarda tedavinin tekrarlanması
İdame tedavisine ara verilmesi ve tedaviye yeniden başlanmasının gerekmesi durumunda, yeniden indüksiyon rejiminin kullanılması önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.8). Bu durumda IXIFItek doz olarak yeniden başlatılmalı ve yukarıda açıklanan idame dozu önerileriyle devam edilmelidir.

Uygulama şekli:
IXIFI,2 saatlik bir süre içinde intravenöz yoldan uygulanmalıdır. IXIFIuygulanan tüm hastalar, infüzyon sonrasında akut infüzyon reaksiyonları açısından en az 1-2 saat gözlem altında tutulmalıdırlar. Bu etkilerin tedavisinde gerekli olabilecek, adrenalin, antihistaminikler ve kortikosteroidler gibi ilaçlar ve hava yolunu açık tutmak için gereken diğer araçlar hazır bulundurulmalıdır. İnfüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak için hastalara IXIFI’dan önce bir antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol verilebilir ve özellikle daha önce infüzyona bağlı reaksiyonlar oluşmuş ise, infüzyona bağlı reaksiyon riskini azaltmak için infüzyon hızı azaltılabilir (bkz. bölüm 4.4).

Yetişkin endikasyonlarında kısaltılmış infüzyonlar
Başlangıçta en az 3 kez 2 saatlik IXIFIinfüzyonunu (indüksiyon fazı) tolere eden ve idame tedavisi almakta olan dikkatle seçilmiş yetişkin hastalarda, sonraki infüzyonların en az 1 saatlik bir sürede uygulanması düşünülebilir. Kısaltılmış infüzyonla ilişkili bir infüzyon reaksiyonunun ortaya çıkması durumunda, tedaviye devam edilecekse sonraki infüzyonlar için daha yavaş bir infüzyon hızı düşünülebilir. > 6 mg/kg dozlarında kısaltılmış infüzyonlar incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.8).

Hazırlama ve uygulama talimatları için, bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/karaciğer yetmezliği:
Böbrek, karaciğer yetmezliği olan hastalarda infliximabile özel çalışmalar yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Crohn hastalığı (6-17 yaş grubu)
5 mg/kg dozunda intravenöz infüzyon; ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra 5 mg/kg dozlarında intravenöz infüzyon; ve bundan sonra 8 haftada bir aynı dozda infüzyonlar şeklinde uygulanır. Mevcut verilere göre, tedavinin ilk 10 haftasında yanıt alınamayan çocuklar ve adölesanlarda infliximab tedavisine devam edilmemelidir (bkz. bölüm 5.1).

Klinik faydanın devam ettirilebilmesi için bazı hastalarda daha kısa dozaj süresine ihtiyaç duyulurken, diğerlerinde daha uzun dozaj süresi yeterli olabilir. Dozaj süresi 8 haftanın altına düşürülen hastalar istenmeyen reaksiyonlar açısından daha yüksek riske maruz kalabilirler. Kısaltılmış süreyle tedaviye devam edilmesi, dozaj süresinde değişiklikten sonra tedavinin ilave yararına dair hiçbir bulgu göstermeyen hastalarda dikkatle düşünülmelidir.

İnfliximab, Crohn hastalığı olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Ülseratif kolit (6-17 yaş arası hastalar)
İki saatlik dönemde intravenöz infüzyonla 5 mg/kg verilir; ardından ilk infüzyondan 2 ve 6 hafta sonra ve bundan sonra 8 haftada bir ilave 5 mg/kg infüzyon dozları verilir.

Mevcut veriler tedavinin ilk 8 haftasında yanıt vermeyen pediyatrik hastalarda infliximab tedavisine devam edilmesini desteklememektedir (bkz. bölüm 5.1).

İnfliximab, ülseratif koliti olan 6 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

5

Psöriyazis
İnfliximabın psöriyaz endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit
İnfliximabın juvenil idiyopatik artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Herhangi bir veri yoktur.

Jüvenil romatoid artrit
İnfliximabın juvenil romatoid artrit endikasyonu için 18 yaşından küçük çocuklar ve adölesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Eldeki veriler bölüm 4.8’de açıklanmaktadır ancak pozolojiyle ilgili bir tavsiyede bulunulamaz.

Geriyatrik popülasyon :
Yaşlılar (≥65 yaş)
Yaşlı hastalarda infliximabile özel çalışmalar yapılmamıştır. Klinik çalışmalarda klerens veya dağılım hacmi açısından yaşa bağlı önemli bir fark gözlenmemiştir (bkz. bölüm 5.2). Ciddi enfeksiyonların ≥ 65 yaşında olan hastalardaki insidansı, 65 yaş altında olanlardakinden daha yüksektir. Bazılarının sonucu ölümcüldür. Yaşlılar tedavi edilirken infeksiyon riski için dikkatli olunmalıdır.

4.3.Kontrendikasyonlar

• İnfliximaba (bkz. bölüm 4.8), ilacın bileşenlerinden herhangi birine ya da fare proteinlerine karşı bilinen bir aşırı duyarlılığı olan hastalar.

• Tüberküloz ya da sepsis, apseler ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi ciddi enfeksiyonları olan hastalar (bkz. bölüm 4.4).

• Orta derecede ya da ciddi kalp yetmezliği olan hastalar (New York Kalp Birliği – NYHA- sınıf III/IV) (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon reaksiyonları ve hipersensitivite
İnfliximab, anafilaktik şok dahil infüzyonla ilgili akut reaksiyonlarla ve gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarıyla ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Anafilaktik reaksiyonlar dahil akut infüzyon reaksiyonları infüzyon sırasında (birkaç saniye içinde) veya sonrasındaki birkaç saat içinde gelişebilir. Akut infüzyon reaksiyonları meydana gelirse, infüzyon hemen kesilmelidir. Adrenalin, antihistaminikler, kortikosteroidler ve yapay solunum cihazı gibi acil durum ekipmanları hazır bulundurulmalıdır. Hafif ve geçici etkileri önlemek için hastalar önceden antihistaminik, hidrokortizon ve/veya parasetamol gibi ilaçlarla tedavi edilebilir.

İnfliximaba karşı antikorlar gelişebilir ve bu durum infüzyon reaksiyonlarının sıklığında artışla ilişkilendirilmiştir. İnfüzyon reaksiyonlarının küçük bir oranını ciddi alerjik reaksiyonlar oluşturmuştur. İnfliximaba karşı antikor gelişmesi ile yanıt süresinin azalması arasında bir ilişki de gözlenmiştir. İmmünomodülatörlerin eş zamanlı uygulaması, infliximaba karşı antikorların gelişme

6

insidansının düşmesiyle ve infüzyon reaksiyonları sıklığında bir azalmayla ilişkilendirilmiştir. Eş zamanlı immünomodülatör tedavinin etkisi, idame tedavisi verilen hastalara kıyasla epizodik olarak tedavi edilen hastalarda daha yoğun olmuştur. IXIFItedavisi öncesinde veya sırasında immünosupresanları bırakan hastalarda bu antikorların gelişme riski daha yüksektir. İnfliximaba karşı antikorlar serum numunelerinde her zaman saptanamayabilir. Ciddi reaksiyonlar meydana gelirse, semptomatik tedavi verilmeli ve başka IXIFIinfüzyonu uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları rapor edilmiştir. Eldeki veriler infliximab kullanılmayan sürenin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinin de arttığını ortaya koymaktadır. Hastalara herhangi bir gecikmiş advers reaksiyon yaşamaları durumunda hemen tıbbi tavsiye almaları söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8) Hastalar uzun bir süreden sonra tekrar tedavi ediliyorsa, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının belirti ve semptomları açısından yakından izlenmelidir.

Ciddi Enfeksiyonlar
TNF-alfa blokeri ilaçlarla tedavi olan hastalarda Legionella ve Listeria’yı da içeren bakteriyel, mikobakteriyel, mantar, viral, parazitik enfeksiyonlara bağlı ölüme veya hastaneye yatışa sebep olabilen, çoklu-organ sistem ve bölgeleri etkileyebilen ciddi enfeksiyon riski artmıştır.

Enfeksiyonlar
IXIFItedavisi öncesinde, sırasında ve sonrasında hastalar tüberküloz da dahil olmak üzere enfeksiyonlar açısından yakından izlenmelidir. İnfliximabın eliminasyonu altı aya kadar uzayabildiği için, hastaların bu dönemde yakından izlenmeleri önem taşımaktadır. Hastada şiddetli bir enfeksiyon ya da sepsis gelişmesi durumunda IXIFItedavisine son verilmelidir.

Eş zamanlı immünosupresif ilaç kullanan hastalar dahil olmak üzere kronik enfeksiyonu veya tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olan hastalarda IXIFIkullanımı düşünülüyorsa dikkatli olunmalıdır. Hastalara enfeksiyon açısından potansiyel risk faktörleri hakkında bilgi verilmeli ve bunlara maruz kalmaktan kaçınmaları söylenmelidir.

Tümör nekroz faktör alfa (TNF α), inflamasyona aracılık eder ve hücresel immün yanıtları düzenler. Deneysel veriler TNFα’nın hücre içi enfeksiyonları gidermede gerekli olduğunu göstermektedir. Klinik deneyim infliximab ile tedavi edilen bazı hastalarda enfeksiyonlara karşı vücut direncinin azaldığını göstermektedir.

TNFα’nın baskılanmasının ateş gibi enfeksiyon semptomlarını maskeleyebildiğini bilmek önemlidir. Tanı ve tedavide gecikmeleri en az düzeye indirmek için, ciddi enfeksiyonların atipik klinik bulgularının ve seyrek ve sıra dışı enfeksiyonların tipik klinik bulgularının erken tanısı kritik önem taşımaktadır.

TNF blokerleri kullanan hastalar ciddi enfeksiyonlara karşı daha duyarlıdır.

İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoniyi içeren bakteriyel enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu enfeksiyonlardan bazıları ölümcül olmuştur; > %5 mortalite oranıyla en sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistoz, kandidiyazis, listeriyozis ve aspergillozis yer almıştır.

IXIFItedavisi altında yeni enfeksiyon gelişen hastalar yakından takip edilmeli ve tam tanısal değerlendirmeye tabi tutulmalıdır. Hastada yeni ciddi enfeksiyon veya sepsis gelişmesi durumunda IXIFIuygulaması sona erdirilmeli ve enfeksiyon kontrol altına alınıncaya kadar uygun bir antimikrobiyal veya antifungal tedavi uygulanmalıdır.

7

Tüberküloz
İnfliximabkullanan hastalarda aktif tüberküloz bildirilmiştir. Bu raporların büyük bölümünde bildirilen tüberkülozun akciğer dışı, lokal ya da dissemine tüberküloz olduğunu belirtmek gerekir.

IXIFIile tedaviye başlanmadan önce hastalar hem aktif hem de inaktif (latent) tüberküloz açısından değerlendirilmelidir. Bu değerlendirme, kişisel tüberküloz hikayesi veya daha önce tüberkülozla olası temas ve devam eden ve/veya daha önce uygulanmış immünosupresif tedavi gibi ayrıntılı bir medikal hikayeyi içermelidir. Tüm hastalarda tüberkülin deri testi, göğüs röntgeni gibi uygun görüntüleme testleri yapılmalıdır (yerel tavsiyeler geçerli olabilir). Bu testlerin sonuçları kaydedilmelidir. Doktorlar özellikle şiddetli derecede hasta ya da bağışıklığı bozulmuş hastalarda tüberkülin deri testinin yalancı negatif sonuçlar verme riskini akılda tutmalıdır.

Aktif tüberküloz tanısı konulursa IXIFItedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Latent tüberküloz şüphesi varsa, tüberküloz tedavisinde uzmanlaşmış bir doktora danışılmalıdır. Aşağıdaki tüm durumlarda, IXIFItedavisinin fayda/risk dengesi, çok dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir.

İnaktif (latent) tüberküloz tanısı konulursa, IXIFItedavisine başlamadan önce yerel tedavi önerileri doğrultusunda (latent) tüberküloz tedavisi antitüberküloz tedavi ile başlamalıdır.

Tüberküloza ait çok sayıda veya önemli risk faktörleri olan ve latent tüberküloz testi negatif olan hastalarda, IXIFItedavisine başlanmadan önce anti-tüberküloz tedavi düşünülmelidir.

Anti-tüberküloz tedavi kullanımı, latent ve aktif tüberküloz anamnezi veren ve yeterli bir tedavi kürünün uygulandığı doğrulanamayan hastalarda da IXIFI tedavisine başlanmadan önce düşünülmelidir.

Latent tüberküloz tedavisi sırasında ve sonrasında IXIFI ile tedavi edilen hastalarda bazı aktif tüberküloz vakaları bildirilmiştir.

Tüm hastalar IXIFItedavisi sırasında ya da sonrasında tüberküloz belirti/semptomlarının ortaya çıkması halinde (inatçı öksürük, tükenmişlik/kilo kaybı, düşük derecede ateş gibi) doktora başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İnvazif fungal enfeksiyonlar
IXIFIile tedavi edilen hastalarda ciddi bir sistemik hastalık gelişirse aspergillozis, kandidiyazis, pnömosistozis, histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibi invazif bir fungal enfeksiyondan şüphelenilmeli ve bu hastalar araştırılırken erken aşamada invazif fungal enfeksiyonların tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekime danışılmalıdır. İnvazif fungal enfeksiyonlar lokalize hastalık yerine dissemine olabilir ve aktif enfeksiyonu olan bazı hastalarda antijen ve antikor testleri negatif olabilir. Tanı tetkikleri yürütülürken hem şiddetli fungal enfeksiyon riski hem de antifungal tedavinin riskleri hesaba katılarak uygun bir ampirik antifungal tedavi düşünülmelidir.

Histoplazmozis, koksidioidomikozis veya blastomikozis gibi invazif fungal enfeksiyonların endemik olduğu bölgelerde yaşamış veya bu bölgelere seyahat etmiş hastalara IXIFItedavisini başlatmadan önce IXIFItedavisinin faydaları ve riskleri dikkatlice değerlendirilmelidir.

Fistülizan Crohn hastalığı
Akut süpüratif fistülleri olan fistülizan Crohn hastalarında, özellikle apse olmak üzere muhtemel bir enfeksiyon kaynağı ekarte edilmediği sürece IXIFItedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

8

Hepatit B (HBV) reaktivasyonu
Hepatit B virüsünün kronik taşıyıcısı olan ve infliximabdahil TNF-antagonistlerini kullanan hastalarda hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı ölümle sonuçlanan vakalara rastlanmıştır.

IXIFItedavisine başlanmadan önce hastalara HBV enfeksiyonu için test yapılmalıdır. HBV enfeksiyonu için yapılan testi pozitif sonuç veren hastalara, hepatit B tedavisinde uzmanlaşmış bir hekime danışılması tavsiye edilir. IXIFItedavisine ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, aktif HBV enfeksiyonunun belirtileri ve semptomları açısından tedavi süresince ve tedavinin sona ermesini izleyen birkaç ay boyunca yakından izlenmelidir. HBV taşıyıcısı olan hastalarda HBV reaktivasyonunu önlemek amacıyla TNF-antagonistleriyle birlikte anti-viral tedavi uygulanmasına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. HBV reaktivasyonu gerçekleşen hastalarda IXIFItedavisi durdurulmalı ve uygun destek tedavisiyle birlikte etkili anti-viral tedaviye başlanmalıdır.

Hepatobiliyer olaylar
İnfliximabile pazarlama sonrası deneyimlerde, sarılık ve bazıları otoimmün hepatit özellikleri taşıyan enfeksiyöz olmayan hepatit vakaları gözlenmiştir. Karaciğer transplantasyonu veya ölümle sonuçlanan izole karaciğer yetmezliği vakaları görülmüştür. Karaciğer disfonksiyon semptomları veya bulguları olan hastalar, karaciğer hasarına dair bulgular açısından değerlendirilmelidir. Sarılık ve/veya ALT düzeylerinde yükselme (normal üst sınırın ≥ 5 katı) gelişirse, IXIFItedavisine son verilmeli ve anormallik dikkatle araştırılmalıdır.

TNF-alfa inhibitörü ve anakinranın birlikte kullanılması
Anakinranın başka bir TNFα bloker ajan olan etanersept ile birlikte uygulandığı klinik çalışmalarda, ciddi enfeksiyonlar ve nötropeni görülmüş olup, etanerseptin tek başına sağladığı yarardan daha fazla bir klinik yarar sağlanmamıştır. Etanersept ve anakinra tedavisi ile kombine kullanımda görülen istenmeyen olayların özellikleri nedeniyle, benzer toksisiteler anakinra ve diğer TNFα bloker ajanların kombinasyonu ile de ortaya çıkabilir. Bu nedenle IXIFIve anakinra kombinasyonu önerilmemektedir.

TNF-alfa inhibitörü ve abataseptin birlikte kullanılması
Klinik çalışmalarda, TNF antagonistleri ile abataseptin birlikte kullanımı, tek başına TNF antagonistlerine kıyasla klinik faydada artış olmaksızın, ciddi enfeksiyonlar dahil enfeksiyon riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir. IXIFIile abatasept kombinasyonu önerilmemektedir.

Diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla eş zamanlı uygulama
İnfliximab ile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla infliximabın eş zamanlı kullanımına dair bilgiler yetersizdir. Bu biyolojik ajanlarla eş zamanlı olarak infliximab kullanımı, enfeksiyon riskinde artış olasılığı ve diğer potansiyel farmakolojik etkileşimler nedeniyle önerilmez.

Hastalığı modifiye edici biyolojik anti-romatizmal ilaçlar arasında geçiş
Bir biyolojik ajandan diğerine geçilirken dikkatli olunmalı ve hastalar izlenmeye devam etmelidir çünkü ilaçların biyolojik aktivitelerinin örtüşmesi enfeksiyon dahil istenmeyen olayların riskini daha da arttırabilir.

Aşılamalar
IXIFI tedavisi başlanmadan önce hastaların mümkünse tüm aşılarının güncel aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab alan hastalara canlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. bölüm 4.5 ve 4.6).

ASPIRE çalışmasında romatoid artritli 90 yetişkin hastadan oluşan bir alt grupta, her bir tedavi grubunda (metotreksat ile birlikte: plasebo [n = 17], 3 mg/kg [n = 27] veya 6 mg/kg infliximab [n = 46]) benzer oranda hastalar polivalent bir pnömokok aşısına özgü titrelerde etkili, iki kat artış

9

sergilemiştir; bu bulgu infliximabın T hücresinden bağımsız olan humoral immün yanıtları etkilemediğini göstermektedir. Bununla birlikte, çeşitli endikasyonlarda (örneğin romatoid artrit, psöriyazis, Crohn hastalığı) yayınlanmış literatürdeki çalışmalar,infliximabın da dahil olmak üzere anti-TNF tedavileri ile tedavi sırasında alınan canlı olmayan aşıların, anti-TNF tedavisi almayan hastalara kıyasla daha düşük bir bağışıklık yanıtına neden olabileceğini belirtmektedir.

Canlı aşılar/terapötik enfeksiyon ajanları
Anti-TNF tedavisi alan hastalarda, canlı aşılar ile aşılamaya karşı hastaların cevabı veya canlı aşıların uygulanmasıyla sekonder enfeksiyon bulaşmasına dair veri yoktur. Canlı aşıların kullanımı dissemine enfeksiyonlar dahil klinik enfeksiyonlara yol açabilir. Canlı aşıların IXIFIile eş zamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir.

Anne karnındayken ilaca maruziyet
İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklerde, doğumdan sonra BCG aşısının uygulanmasından sonra dissemine Bacillus Calmette-Guérin (BCG) enfeksiyonuna bağlı ölümcül sonuç bildirilmiştir. İnfliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebeklere canlı aşılar uygulanmadan önce, doğumdan sonra on iki ay beklenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.6). Bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanamıyorsa veya infliximab uygulaması gebeliğin ilk üç aylık dönemiyle sınırlıysa, bebek için net bir klinik yarar varsa canlı aşının uygulanması daha erken bir zaman noktasında düşünülebilir (bkz. Bölüm 4.6).

Emzirme yoluyla ilaca maruziyet
Anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşı uygulanması, bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkça önerilmez (bkz. bölüm 4.6).

Terapötik enfeksiyöz ajanlar
Canlı zayıflatılmış bakteriler gibi (örneğin, kanser tedavisi için BCG’nin mesane içine instilasyonu) terapötik enfeksiyon ajanlarının diğer kullanımları yayılmış enfeksiyonlar da dahil olmak üzere klinik enfeksiyonlara neden olabilir. Terapötik enfeksiyon ajanlarının IXIFIile eş zamanlı verilmemesi tavsiye edilmektedir.

Otoimmün süreçler
Anti-TNF tedavi sonucunda ortaya çıkan göreceli TNFα yetmezliği, otoimmün bir sürecin başlamasına neden olabilir. Eğer bir hastada IXIFItedavisinden sonra lupus benzeri sendromu andıran semptomlar gelişirse ve hasta çift-sarmallı DNA’ya karşı antikorlar yönünden pozitif ise, tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Nörolojik olaylar
İnfliximab dahil olmak üzere TNF bloker ajanların kullanımı, multipl skleroz gibi santral sinir sistemi demiyelizan bozuklukların ve Guillain-Barré sendromu gibi periferik demiyelinizan bozuklukların klinik semptomlarının yeni başladığı veya şiddetlendiği vakalar ve/veya bu bozuklara dair radyolojik kanıtlar ile ilişkilendirilmiştir. Önceden beri mevcut olan veya yakın tarihte başlayan demiyelinizan bozuklukları olan hastalarda IXIFItedavisine başlamadan önce anti-TNF tedavisinin yararları ve riskleri dikkatle değerlendirilmelidir. Söz konusu bozukluklar geliştiğinde IXIFItedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
TNF bloker ajanlarla yapılan klinik çalışmaların kontrollü bölümlerinde, kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında, bir TNF bloker ilaç alan hastalar arasında lenfomayı da içeren daha fazla malignite vakası gözlemlenmiştir. İnfliximab ile onaylanmış tüm endikasyonlarda yürütülen klinik araştırmalarda, infliximab ile tedavi edilen hastalarda lenfoma oluşumu seyrek fakat lenfoma insidansı genel popülasyonda beklenenden daha yüksek bulunmuştur. Pazarlama sonrası dönemde bir TNF antagonistiyle tedavi edilen hastalarda lösemi vakaları rapor edilmiştir. Uzun süredir devam

10

eden, yüksek düzeyde aktif inflamatuvar hastalığı olan romatoid artritli hastalarda, risk değerlendirmesini zorlaştıran artmış lösemi ve lenfoma riski geçmişi vardır.

Orta derecede-şiddetli kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda infliximab kullanımının değerlendirildiği bir eksploratuvar klinik çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda kontrol grubuyla karşılaştırıldığında daha fazla malignite bildirilmiştir. Tüm hastalarda yoğun sigara kullanımı öyküsü vardı. Yoğun sigara kullanımı nedeniyle malignite riski artmış durumdaki hastalarda tedavi düşünülürken dikkatli olunmalıdır.

Mevcut bilgilere göre, bir TNF bloker ajanla tedavi edilen hastalarda lenfoma veya diğer malignitelerin gelişimi için risk dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8). Malignite öyküsü olan hastalarda, TNF bloker bir ilaçla tedavi düşünülürken ya da malignite gelişen hastalarda tedavinin devam ettirilmesi düşünülürken dikkatli davranılmalıdır.

Yoğun immünosupresan tedavi veya uzun süreli PUVA tedavisi hikayesi olan psöriyazisli hastalarda da dikkatli olunmalıdır.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş ≤18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), bazıları ölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili nadir görülen maligniteleri içermiştir. TNF blokerler ile tedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

İnfliximab dahil TNF bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisi almıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir. AZA veya 6-MP ile infliximab kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle değerlendirilmelidir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma gelişme riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

İnfliximab dahil TNF-bloker tedavisi uygulanan hastalarda melanoma ve Merkel hücreli karsinoma bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Tüm hastalara, özellikle de cilt kanseri için risk faktörlerine sahip hastalara periyodik cilt muayenesi önerilir.

İsveç ulusal sağlık kayıt sistemlerindeki verilerin kullanıldığı bir topluma dayalı geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır. IXIFI kullanan 60 yaş üzeri hastalarda periyodik servikal kanser taramasına devam edilmelidir.

Displazi veya kolon karsinomu için artmış riske sahip (örneğin, uzun süredir ülseratif koliti veya primer sklerozan kolanjiti olan hastalar) ya da displazi veya kolon kanseri öyküsü olan tüm ülseratif kolit hastaları, tedavi öncesi veya hastalıklarının seyri boyunca displazi açısından düzenli aralıklarla taranmalıdır. Bu değerlendirmelerde lokal önerilere göre kolonoskopi ve biyopsiler, mutlaka yer almalıdır. İnfliximab tedavisinin displazi veya kolon kanseri riskini etkileyip etkilemediği, elimizdeki verilerle bilinememektedir (bkz. bölüm 4.8).

IXIFIile tedavi edilen, yeni tanı konmuş displazi hastalarındaki kanser riskinin artma olasılığı belirlenmemiş olduğundan, bu tedavinin riskleri ve faydaları her hastada bireysel olarak ele alınıp değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

11

TNF blokerlerinin kullanımına bağlı olarak lösemi-kan kanseri (Akut myeloid lösemi, kronik lenfositik lösemi ve kronik myeloid lösemi) geliştiği bildirilmiştir.

Kalp Yetmezliği
IXIFIhafif derecede kalp yetmezliği (NYHA-sınıf I/II) olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yakından takip edilmeli ve yeni kalp yetmezliği semptomları gelişmesi ya da semptomların kötüleşmesi durumunda IXIFIkesilmelidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.8).

Hematolojik reaksiyonlar
İnfliximab dahil olmak üzere TNF-blokerleri alan hastalarda pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve trombositopeni rapor edilmiştir. Tüm hastalara kan diskrazilerini akla getiren semptom ve işaretleri fark ettiklerinde (örn., inatçı ateş, morluklar, kanama, ciltte solukluk) derhal bir hekime başvurmaları söylenmelidir. Doğrulanmış, önemli hematolojik anormallikleri olan hastalarda IXIFItedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Diğer
Artroplasti dahil cerrahi prosedürler uygulanan hastalarda infliximabtedavisinin güvenlilik deneyimi sınırlıdır. Cerrahi bir prosedür planlanırken infliximabın uzun yarılanma ömrü dikkate alınmalıdır. IXIFIalan bir hasta cerrahi operasyona ihtiyaç duyarsa, hasta enfeksiyonlar yönünden yakından izlenmeli ve uygun önlemler alınmalıdır.

Crohn hastalığı tedavisine yanıt alınamaması; cerrahi tedavi gerektiren fikse olmuş fibrotik bir striktür varlığına işaret ediyor olabilir. İnfliximabın fibrotik striktürlere neden olmadığı veya mevcut striktürleri kötüleştirmediğine dair kanıt bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlar

Geriyatrik popülasyon
Yaşlılar(≥65 yaş)
65 yaş altındaki hastalara kıyasla, infliximab ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyonların insidansı daha yüksek bulunmuştur. Bu enfeksiyonların bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Yaşlı hastalar tedavi edilirken enfeksiyon riskine özellikle dikkat edilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Pediyatrik popülasyon

Enfeksiyonlar
Klinik çalışmalarda pediyatrik hastalarda enfeksiyonlar yetişkin hastalara kıyasla daha yüksek oranda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Aşılamalar
Pediyatrik hastaların mümkünse IXIFItedavisi başlanmadan önce tüm aşılarının geçerli aşılama kılavuzlarına uygun şekilde tamamlanması tavsiye edilmektedir. İnfliximab alan pediyatrik hastalara canlı aşılar hariç eş zamanlı aşılamalar yapılabilir (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
Pazarlama sonrası dönemde infliximab dahil TNF bloker ajanlarla tedavi edilen (tedavi başlangıcında yaş ≤18) çocuklar, adölesanlar ve genç yetişkinlerde (22 yaşına kadar), ölümcül olan maligniteler bildirilmiştir. Bu vakaların yaklaşık yarısını lenfomalar oluşturmuştur. Diğer vakalar farklı malignitelerin çeşitli tiplerini temsil etmiş ve genellikle bağışıklığın baskılanmasıyla ilişkili seyrek görülen maligniteleri içermiştir. TNF blokerler ile tedavi edilen hastalarda malignite gelişimi riski dışlanamaz.

12

İnfliximab dahil TNF bloker ajanlarla tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T-hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir. Bu seyrek görülen T-hücreli lenfoma tipi çok agresif bir seyre sahip olup çoğunlukla ölümcüldür. Bu hastaların neredeyse tümü infliximabdan hemen önce veya infliximab ile eş zamanlı olarak AZA veya 6-MP tedavisi almıştır. İnfliximab ile görülen vakaların büyük kısmı Crohn hastalığı veya ülseratif koliti olan hastalarda ortaya çıkmış ve çoğunlukla adölesan veya genç yetişkin erkeklerde bildirilmiştir. AZA veya 6-MP ile IXIFI kombinasyonunun potansiyel riski dikkatle değerlendirilmelidir. IXIFIile tedavi edilen hastalarda hepatosplenik T-hücreli lenfoma gelişme riski dışlanamaz (bkz. bölüm 4.8).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediği” kabul edilebilir. Ancak IXIFI sodyum klorür 9 mg/ml (%0,9) infüzyon çözeltisi içinde seyreltilir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

İzlenebilirlik:
Biyobenzer ürünlerin takip edilebilirliğini arttırmak için, uygulanan ilacın ticari ismi ve seri numarası hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

4.5.Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Romatoid artrit, psöriyatik artrit ve Crohn hastalarında infliximabın metotreksat ve diğer immünomodülatörler ile birlikte kullanımının, infliximaba karşı antikor gelişmesini azalttığı ve infliximabın plazma konsantrasyonunu arttırdığına dair kanıtlar vardır. Fakat serum infliximab ve infliximab antikoru analiz metodlarındaki bazı sınırlamalar nedeniyle sonuçlar kesin değildir.

Kortikosteroidler infliximabın farmakokinetiğine klinik olarak anlamlı derecede etki etmiyor gözükmektedir.

IXIFIile aynı hastalıkların tedavisinde kullanılan diğer biyolojik tedavi ajanlarıyla (anakinra ve abatasept) IXIFI’nin kombine edilmesi önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4).

Canlı aşıların, IXIFItedavisiyle aynı zamanda uygulanması önerilmez. İnfliximaba rahim içerisindeyken maruz kalan bebeklere doğumdan sonraki 12 ay boyunca canlı aşı uygulanmaması tavsiye edilir. Bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanamıyorsa veya infliximab uygulaması gebeliğin ilk üç ayı ile sınırlıysa, bebek için net bir klinik yarar varsa canlı aşının uygulanması daha erken bir zaman noktasında düşünülebilir (bkz. bölüm 4.4).

Anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşı uygulanması, bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkça önerilmez. (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

Terapötik enfeksiyon ajanlarının IXIFIile eş zamanlı verilmesi önerilmez (bkz. bölüm 4.4).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik Kategorisi:B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/doğum kontrolü (kontrasepsiyon)
Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince ve IXIFItedavisinin son dozundan sonra en az 6 ay süreyle yeterli doğum kontrolü uygulamasını dikkate almalıdır.

13

Gebelik dönemi
Sınırlı sayıda gebelikte maruz kalım olgularına ilişkin veriler, infliximabın gebelik üzerinde ya da fetusun/yeni doğan çocuğun sağlığı üzerinde advers etkileri olduğunu göstermemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. bölüm 5.3).

Gebe kadınlara verilirken tedbirli olunmalıdır.

İnfliximaba maruz kalan, ileriye dönük izlenmiş ve sonuçları bilinen ve canlı doğum ile sonuçlanan gebeliklerin, ilk trimesterde ilaca maruz kalanları yaklaşık 1.100 kişidir. Bu durum yenidoğanda malformasyon oranında bir artış göstermemektedir.

Kuzey Avrupa’da yürütülen bir gözlemsel çalışmada, gebelik döneminde infliximaba maruz kalan kadınlarda (immünomodülatörler/kortikosteroidler ile birlikte veya hariç, 270 gebelik), yalnızca immünomodülatörler ve/veya kortikosteroidlere maruz kalan kadınlara (6,460 gebelik) göre sezaryen doğum (1,50 , 1,14-1,96; p = 0,0032), erken doğum (1,48 , 1,05-2,09; p = 0,024), gestasyon yaşına göre küçük bebek (2,79 , 1,54-5,04; p = 0,0007) ve düşük doğum ağırlığı (2,03 , 1,41-2,94; p = 0,0002) riskinde artış (OR, %95 GA; p-değeri) gözlenmiştir. İnfliximaba maruz kalımın ve/veya altta yatan hastalığın şiddetinin bu sonuçlara potansiyel katkısı halen bilinmemektedir.

TNFα’yı inhibe etmesi nedeniyle, gebelik döneminde uygulanan infliximab yenidoğanda normal immün yanıtları etkileyebilir. Fare TNFα’sının fonksiyonel aktivitesini seçici olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişim toksisitesi çalışmasında, anneye yönelik toksisite, embriyotoksisite veya teratojeniteye dair bir bulgu saptanmamıştır (bkz. bölüm 5.3).

Mevcut klinik deneyim sınırlıdır. İnfliximab gebelik süresince sadece açıkça gerekliyse kullanılmalıdır.

İnfliximab plasentadan geçer ve bebeklerin serumunda doğumdan sonra 12 aya kadar tespit edilmiştir. İnfliximaba rahim içerisinde maruz kaldıktan sonra bebekler, ölümcül olabilen ciddi dissemine enfeksiyon dahil, artmış enfeksiyon riski taşıyabilirler. Rahimdeyken infliximaba maruz kalan bebeklere canlı aşıların (örn., BCG aşısı) uygulanması, doğumdan 12 ay sonrasına kadar önerilmez (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5). Bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanamıyorsa veya infliximab uygulaması gebeliğin ilk üç aylık dönemiyle sınırlıysa, bebek için net bir klinik yarar varsa canlı aşının uygulanması daha erken bir zaman noktasında düşünülebilir. Agranülositoz vakaları da raporlanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Laktasyon dönemi
Yayınlanmış literatürden elde edilen sınırlı veriler, maternal serum seviyesinin %5’ine kadar olan konsantrasyonlarda infliximabın anne sütünde düşük seviyelerde tespit edildiğini göstermektedir. Anne sütü yoluyla infliximaba maruz kalınmasının ardından bebek serumunda da infliximab tespit edilmiştir. İnfliksimabın gastrointestinal sistemde büyük ölçüde bozunur olmasından dolayı anne sütü ile beslenen bir bebekte sistemik maruziyetin düşük olması beklenirken, anne infliximab kullanırken emzirilen bir bebeğe canlı aşı uygulanması, bebeğin infliximab serum seviyeleri saptanılamayacak seviyelerde olmadıkça önerilmez. Infliximab, emzirme döneminde dikkatli kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği /Fertilite
İnfliximabın fertilite ve genel üreme fonksiyonu üzerindeki etkilerine dair sonuçlara ulaşmak için yeterli klinik öncesi veriler yoktur. (bkz. bölüm 5.3).

14

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
İnfliximabınaraç ve makine kullanımı yeteneği üzerinde hafif bir etkisi olabilir. IXIFIalımını takiben baş dönmesi görülebilir (bkz. bölüm 4.8). Baş dönmesi yaşayan hastalar araç veya makine kullanmaktan kaçınmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Klinik araştırmalarda en yaygın rapor edilen istenmeyen ilaç reaksiyonu, kontrol hastalarındaki %16,5’e kıyasla infliximab ile tedavi edilen hastaların %25,3’ünde görülen üst solunum yolu enfeksiyonu olmuştur. İnfliximab için rapor edilen TNF blokerleri kullanımıyla ilişkili en ciddi istenmeyen etkiler hepatit B virüsü reaktivasyonu, konjestif kalp yetmezliği, ciddi enfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz dahil), serum hastalığı (gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları), hematolojik reaksiyonlar, sistemik lupus eritematozus/lupus benzeri sendrom, demiyelinizan bozukluklar, hepatobiliyer olaylar, lenfoma, hepatosplenik T-hücreli lenfoma, lösemi, Merkel hücre karsinomu, melanom, pediyatrik malignite, sarkoidoz/sarkoid benzeri reaksiyon, intestinal veya perianal apse (Crohn hastalığında) ve ciddi infüzyon reaksiyonlarını içerir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 1’de klinik çalışmalarda ve ayrıca pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilen ve bazıları ölümle sonuçlanmış olan advers reaksiyonlar listelenmektedir. Sistem organ sınıfları altında advers ilaç reaksiyonları, sıklık başlıklarına göre şöyle gösterilmektedir: çok yaygın (≥1/10); yaygın, (≥1/100 ile <1/10 arasında); yaygın olmayan (≥1/1.000 ile <1/100 arasında), seyrek (≥1/10.000 ile <1/1.000 arasında); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık grubunda yer alan istenmeyen etkiler; ciddiyet derecesi en fazla olandan en az olana doğru sıralanmıştır.

Tablo 1
Klinik Çalışmalardaki ve Pazarlama Sonrası Deneyimlerdeki İstenmeyen Etkiler

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın:

Viral enfeksiyon (örn. influenza, herpes virüs enfeksiyonu)

Yaygın:

Bakteriyel enfeksiyonlar (örn. sepsis, selülit, apse).

Yaygın olmayan:

Tüberküloz, fungal enfeksiyonlar (örn. Kandidiyazis, onikomikoz)

Seyrek:

Menenjit, fırsatçı enfeksiyonlar (örn. invazif fungal enfeksiyonlar [pnömositoz, histoplazmozis, aspergillozis, koksidiyomikozis, kriptokokkozis, blastomikozis], bakteriyel enfeksiyonlar [atipik mikobakteriyel, listeriyozis, salmonellozis] ve viral enfeksiyonlar [sitomegalovirüs]), parazitik enfeksiyonlar, hepatit B reaktivasyonu.

Bilinmiyor:

Aşıya bağlı yeni gelişen enfeksiyon (infliximaba rahim içinde maruz kalımdan sonra)*

Seyrek:

Lenfoma, non-Hodgkin

melanoma, servikal kanser

hastalığı, lösemi,

Bilinmiyor:

Hepatosplenik T hücreli lenfoma (esasen Crohn hastalığı ve ülseratif koliti olan adölesanlarda ve genç yetişkin erkeklerde), Merkel hücreli karsinom, Kaposi sarkomu

15

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın:

Nötropeni, lökopeni, anemi, lenfadenopati

Yaygın olmayan:

Trombositopeni, lenfopeni, lenfositoz

Seyrek:

Agranülositoz (infliximaba rahim içindeyken maruz kalan bebekler dahil), trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, hemolitik anemi, idiyopatik trombositopenik purpura

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın:

Alerjik respiratuvar semptom

Yaygın olmayan:

Anafilaktik reaksiyon, lupus-benzeri sendrom, serum hastalığı veya serum hastalığı benzeri reaksiyon

Seyrek:

Anafilaktik şok, vaskülit, sarkoid-benzeri reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan:

Dislipidemi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Depresyon, uykusuzluk

Yaygın olmayan:

Amnezi, ajitasyon, konfüzyon, uyku hali, sinirlilik

Seyrek:

Apati

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın:

Baş ağrısı

Yaygın:

Vertigo, baş dönmesi, hipoestezi, parestezi

Yaygın olmayan:

Nöbet, nöropati

Seyrek:

Transvers miyelit, merkezi sinir sistemi demiyelinizan bozuklukları (multipl skleroz benzeri hastalık ve optik nörit), periferik demiyelinizan bozukluklar (örn. Guillain-Barré sendromu, kronik enflamatuvar demiyelinizan polinöropati ve multifokal motor nöropati)

Bilinmiyor:

İnfüzyonla zamansal olarak yakın bir ilişki gösteren serebrovasküler olaylar

Göz hastalıkları

Yaygın:

Konjunktivit

Yaygın olmayan:

Keratit, periorbital ödem, arpacık

Seyrek:

Endoftalmit

Bilinmiyor:

İnfüzyon sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde ortaya çıkan, geçici görme kaybı

Kardiyak hastalıklar

Yaygın:

Taşikardi, çarpıntı

Yaygın olmayan:

Kalp yetmezliğinin yeni başlaması veya şiddetlenmesi, aritmi, senkop, bradikardi

Seyrek:

Siyanoz, perikardiyal efüzyon

Bilinmiyor:

Miyokard iskemisi/miyokard enfarktüsü

16

Vasküler hastalıklar

Yaygın:

Hipotansiyon, hipertansiyon, ekimoz, sıcak basması, yüzde kızarma

Yaygın olmayan:

Periferik iskemi, tromboflebit, hematom

Seyrek:

Dolaşım yetmezliği, peteşi, vazospazm

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın:

Üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit

Yaygın:

Alt solunum yolu enfeksiyonu (örn. bronşit, pnömoni), dispne, burun kanaması

Yaygın olmayan:

Pulmoner ödem, bronkospazm, plörezi, plöral efüzyon

Seyrek:

İnterstisyel akciğer hastalığı (hızla ilerleyen hastalık, akciğer fibrosisi ve pnömonit dahil)

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Karın ağrısı, bulantı

Yaygın:

Gastrointestinal kanama, diyare, dispepsi, gastroözofageal reflü, kabızlık

Yaygın olmayan:

Bağırsak delinmesi, bağırsak stenozu, divertikülit, pankreatit, şeilit

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın:

Anormal hepatik fonksiyon, transaminazlarda yükselme

Yaygın olmayan:

Hepatit, hepatosellüler hasar, kolesistit

Seyrek:

Otoimmün hepatit**, sarılık

Bilinmiyor:

Karaciğer yetmezliği

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Püstüler psöriyazis (esasen avuç içi ve ayak tabanları) dahil yeni başlayan veya kötüleşen psöriyazis, ürtiker, kaşıntı, döküntü, hiperhidroz, deri kuruluğu, fungal dermatit, egzema, alopesi

Yaygın olmayan:

Büllöz erüpsiyon, sebore, rozase, deri papillomu, hiperkeratoz, anormal deri pigmentasyonu

Seyrek:

Toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson Sendromu, eritem multiforme, füronküloz, lineer İgA büllöz dermatoz (LABD), akut jeneralize ekzantamatöz püstülozis (AGEP), likenoid reaksiyonlar

Bilinmiyor:

Dermatomiyozit semptomlarında kötüleşme

Kas iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın:

Artralji, miyalji, sırt ağrısı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın:

İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın olmayan:

Piyelonefrit

Üreme sistemi ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan:

Vajinit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın:

İnfüzyona bağlı reaksiyon, ağrı

Yaygın:

Göğüs ağrısı, yorgunluk, ateş, enjeksiyon yerinde reaksiyon, üşüme, ödem

Yaygın olmayan:

İyileşme bozukluğu

17

Seyrek:

Granülomatöz lezyon

Laboratuvar bulguları

Yaygın olmayan:

Otoantikor pozitifliği, kilo artışı1

Seyrek:

Anormal kompleman faktörü

*bovin tüberkülozu (dissemine BCG enfeksiyonu) dahil, bkz. Bölüm 4.4.

** Pazarlama sonrası dönemde TNF alfa inhibitörleri kullanan hastalarda seyrek otoimmün hepatit vakaları raporlanmıştır.

1Tüm endikasyonlar genelinde yetişkin klinik çalışmalarına yönelik kontrollü dönemin 12. ayında, medyan kilo artışı infliximab ile tedavi edilen hastalar için 3,50 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalar için 3,00 kg‘dır. İnflamatuvar bağırsak hastalığı endikasyonları için medyan kilo artışı, infliximab ile tedavi edilen hastalar için 4,14 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalar için 3,00 kg‘dır ve romatoloji endikasyonları için medyan ağırlık artışı, infliximab ile tedavi edilen hastalar için 3,40 kg iken plasebo ile tedavi edilen hastalar için 3,00 kg’dır.

Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlarının tarifi

İnfüzyona bağlı reaksiyonlar

Klinik çalışmalarda infüzyona bağlı reaksiyon; infüzyon sırasında veya infüzyondan sonraki 1 saat içinde meydana gelen herhangi bir istenmeyen olay olarak tanımlanmıştır. Faz 3 klinik çalışmalarda, plasebo verilen hastalarda %5 olmak üzere; infliximab verilen hastaların %18’inde infüzyona bağlı reaksiyon meydana gelmiştir. Genel olarak, eş zamanlı immünomodülatörlerle birlikte infliximab alan hastalara kıyasla, infliximab monoterapisi uygulanan hastalarda daha yüksek oranda hasta infüzyonla ilgili bir reaksiyon yaşamıştır. Hastaların yaklaşık %3’ünde infüzyona bağlı reaksiyonlar nedeniyle tedaviye devam edilmemiş ve bütün hastalar, ilaç tedavisi ile ya da ilaç tedavisi uygulanmadan iyileşmişlerdir. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşayan, infliximab ile tedavi edilen hastaların %27’si, 7. hafta ile 54. hafta arasındaki idame döneminde bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır. İndüksiyon döneminde infüzyon reaksiyonu yaşamayan hastaların %9’u idame döneminde bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır.

Romatoid artritli hastalarda yürütülen bir klinik çalışmada (ASPIRE), ilk 3 infüzyon için infüzyonlar 2 saat boyunca uygulanmıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonları yaşamayan hastalarda sonraki infüzyonların süresi en az 40 dakikaya düşürülmüştür. Bu çalışmada hastaların %66’sı (686/1040) en az bir kez 90 dakika ya da daha kısa süren infüzyon almış ve %44’ü (454/1040) en az bir kez 60 dakika veya daha kısa süren bir infüzyon almıştır. En az bir kez kısaltılmış infüzyon uygulanan infliximab grubunda, ciddi infüzyon reaksiyonları hastaların %0,4’ünde, infüzyona bağlı reaksiyonlar ise hastaların %15’inde oluşmuştur.

Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen bir çalışmada (SONIC), infliximab monoterapisi alan hastaların %16,6’sında (27/163), AZA ile kombinasyon halinde infliximab alan hastaların %5’inde (9/179) ve AZA monoterapisi alan hastaların %5,6’sında (9/161) infüzyonla ilişkili reaksiyonlar ortaya çıkmıştır. İnfliximab monoterapisi uygulanan bir hastada bir ciddi infüzyon reaksiyonu ( < %1) ortaya çıkmıştır.

Pazarlama sonrası deneyimlerde, infliximab uygulanması ile ilişkili olarak; laringeal/ faringeal ödem ve ciddi bronkospazm gibi anafilaksi benzeri reaksiyonlar ve nöbet vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4). İnfliximab infüzyonu sırasında veya infüzyonu izleyen iki saat içerisinde gelişen geçici görme kaybı vakaları bildirilmiştir. Bazıları infliximabın infüzyonu ile zamansal olarak yakından ilişkili olan miyokard iskemisi/enfarktüsü ve aritmi vakaları (bazıları ölümle sonuçlanan) bildirilmiştir; infliximab infüzyonuyla zamansal olarak yakın bir ilişki gösteren serebrovasküler olaylar da

18

raporlanmıştır.

IXIFI’ın yeniden uygulamasından sonra infüzyon reaksiyonları
Hastalık alevlenmesinin ardından infliximab indüksiyon rejimi (0., 2., 6. ve 14. haftalarda maksimum dört infüzyon) ile yeniden tedaviye kıyasla uzun süreli idame tedavisinin etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için, orta derecede veya şiddetli psöriyazisli hastalarda yürütülmek üzere bir klinik çalışma tasarlanmıştır. Hastalara eş zamanlı immünosupresan tedavi uygulanmamıştır. İdame tedavisinde <%1’e (1/222) karşı, yeniden tedavi kolundaki hastaların %4’ü (8/219) ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşamıştır. Ciddi infüzyon reaksiyonlarının büyük kısmı 2. haftadaki ikinci infüzyon sırasında ortaya çıkmıştır. Son idame dozu ile ilk yeniden indüksiyon dozu arasındaki süre, 35-231 gün arasında değişmiştir. Semptomlar dispne, ürtiker, yüzde ödem ve hipotansiyonu içerir, ancak bunlarla sınırlı değildir. Tüm vakalarda infliximab tedavisi kesilmiş ve/veya başka tedaviler uygulanmıştır; sonuçta belirti ve semptomlar tamamen düzelmiştir.

Gecikmiş aşırı duyarlılık
Klinik çalışmalarda gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları yaygın değildir ve infliximab alınmayan 1 yıldan daha kısa sürede oluşmuştur. Psöriyazis çalışmalarında, tedavinin erken döneminde gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları görülmüş ve ateş ve/veya döküntü ile birlikte miyalji ve/veya artralji, bazı hastalarda ise kaşıntı, yüzde, elde ve dudakta ödem, disfaji, ürtiker, boğaz ağrısı ve baş ağrısı gözlenmiştir.

İnfliximaba bir yıldan daha uzun süre ara verilmesinden sonra gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansına dair veriler yetersizdir ancak klinik çalışmaların sınırlı verileri infliximabsız dönemin uzamasıyla gecikmiş aşırı duyarlılık riskinde artışı ortaya koymaktadır (bkz. Bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infüzyonları içeren 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I çalışması) serum hastalığına benzer reaksiyonların insidansı %2,4 bulunmuştur.

İmmünojenite
İnfliximaba karşı antikor gelişen hastalarda infüzyona bağlı reaksiyonların gelişme olasılığı daha fazlaydı (yaklaşık 2-3 kat). Birlikte immünosupresan ilaçların kullanımı ile infüzyona bağlı reaksiyon sıklığı azalmıştır.

1-20 mg/kg arasında değişen tekli ve çoklu infliximab dozlarının kullanıldığı klinik çalışmalarda, herhangi bir immünosupresif tedavi alan hastaların %14’ünde ve immünosupresif tedavi almayan hastaların %24’ünde infliximaba karşı antikorlar saptanmıştır. Metotreksat ile birlikte önerilen tekrarlı tedavi doz rejimlerini alan romatoid artrit hastalarından %8’inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir. Metotreksat ile birlikte veya metotreksatsız 5 mg/kg alan psoriyatik artrit hastalarının toplam %15’inde antikorlar görülmüştür (başlangıçta metotreksat alan hastaların %4’ünde ve başlangıçta metotreksat almayan hastaların %26’sında antikorlar gelişmiştir). İdame tedavisi alan Crohn hastalarında, infliximaba karşı antikorlar immünosupresif ilaçlar alan hastaların toplam %3,3’ünde ve bu tip ilaçlar almayanların %13,3’ünde gelişmiştir. Antikor insidansı episodik tedavi uygulanan hastalarda 2-3 kat daha yüksek bulunmuştur. Metodların sınırlamaları nedeniyle, negatif bir test infliximaba karşı antikorların varlığını dışlayamamıştır. İnfliximaba karşı yüksek titrelerde antikorlar gelişen bazı hastalarda etkililik azalmasına dair bulgular saptanmıştır. Eş zamanlı immün modülatörlerin yokluğunda idame tedavisi olarak infliximab ile tedavi edilen psöriyatik hastaların yaklaşık %28’inde infliximaba karşı antikorlar gelişmiştir (bkz. Bölüm 4.4: “İnfüzyon reaksiyonları ve aşırı duyarlılık”).

Enfeksiyonlar
İnfliximab alan hastalarda, tüberküloz, sepsis ve pnömoni dahil olmak üzere bakteriyel enfeksiyonlar, invazif fungal enfeksiyonlar, viral enfeksiyonlar ve diğer fırsatçı enfeksiyonlar gözlenmiştir. Bu

19

enfeksiyonlardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. %5’den yüksek mortalite oranıyla en sık rapor edilen fırsatçı enfeksiyonlar arasında pnömosistozis, kandidiyazis, listeriyozis ve aspergillozis yer almıştır (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda plaseboyla tedavi edilen hastaların %25’ine kıyasla, infliximab verilen hastaların %36’sı enfeksiyonlar için tedavi almıştır.

Romatoid artrit klinik çalışmalarında, pnömoni dahil olmak üzere ciddi enfeksiyonların insidansı, özellikle 6 mg/kg ve üzeri dozlarda, infliximab ve metotreksat alan hastalarda yalnızca metotreksat alan hastalarla kıyaslandığında daha yüksektir (bkz. bölüm 4.4).

Pazarlama sonrası bildirilen spontan raporlarda enfeksiyonlar en yaygın ciddi advers olaydır. Bu vakalardan bazıları ölümle sonuçlanmıştır. Bildirilen ölümlerin yaklaşık %50’si enfeksiyona bağlıdır. Bazıları ölümcül olmak üzere, miliyer tüberküloz ve ekstrapulmoner yerleşimli tüberküloz dahil, tüberküloz vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar
5.780 hastanın tedavi edildiği (5.494 hasta yılını temsil eder) infliximab klinik çalışmalarında 5 lenfoma vakası ve 26 lenfoma dışı malignite vakası saptanmıştır; buna karşılık 941 hasta yılını temsil eden, plaseboyla tedavi edilen 1.600 hastada hiç lenfoma vakası bildirilmemiş ve 1 lenfoma dışı malignite bildirilmiştir.

İnfliximab ile yürütülen klinik çalışmaların 5 yıla kadar uzun süreli güvenlilik takibinde (6.234 hasta yılını (3.210 hasta) temsil eder) 5 lenfoma vakası ve 38 lenfoma dışı malignite bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde de lenfoma dahil olmak üzere malignite vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Orta derecede veya şiddetli KOAH’ı olan, önceden veya halen sigara kullanan hastalarda yapılan bir eksploratuvar klinik çalışmada, 157 yetişkin hasta romatoid artrit ve Crohn hastalığında kullanılan dozlara benzer dozlarda infliximab ile tedavi edilmiştir. Bu hastalardan 9’unda (1 lenfoma dahil) maligniteler gelişmiştir. Medyan takip süresi 0,8 yıldır (insidans %5,7 [%95 GA %2,65-%10,6]. 77 kontrol hastasında bir malignite bildirilmiştir (medyan takip süresi 0,8 yıl; insidans %1,3 [%95 GA %0,03-%7]. Malignitelerin büyük kısmı akciğerde veya baş ve boyunda gelişmiştir.

Topluma dayalı bir geriye dönük kohort çalışması, infliximab ile tedavi edilen romatoid artritli kadınlarda servikal kanser insidansında, daha önce biyolojik ajanlar kullanmamış hastalara veya 60 yaş üzeri kişiler dahil genel popülasyona göre artış saptamıştır (bkz. bölüm 4.4).

Ayrıca, infliximab ile tedavi edilen hastalarda pazarlama sonrası dönemde hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiş ve bu vakaların büyük kısmı Crohn ve ülseratif kolit hastalarında görülmüştür. Bu hastaların çoğu adölesan veya genç yetişkin erkeklerdir (bkz. bölüm 4.4).

Kalp Yetmezliği
İnfliximabı konjestif kalp yetmezliğinde (KKY) değerlendirmeyi amaçlayan bir Faz II çalışmada, infliximab ile tedavi edilen hastalarda, özellikle 10 mg/kg gibi (yani onaylı maksimum dozun iki katı) yüksek dozla tedavi edilenlerde kalp yetmezliğinin kötüleşmesine bağlı daha yüksek mortalite insidansı gözlenmiştir. Bu çalışmada NYHA Sınıf III-IV KKY (sol ejeksiyon fraksiyonu %35 veya daha düşük) olan 150 hasta 6 hafta süreyle infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg veya plasebonun 3 infüzyonuyla tedavi edilmiştir. 38. haftada plasebo verilen 49 hastadan 1’i ve infliximab verilen 101 hastadan 9’u (2’si 5 mg/kg kullanan ve 7’si 10 mg/kg kullanan) ölmüştür.

Pazarlama sonrası dönemde infliximab alan hastalarda tespit edilebilir ağırlaştırıcı faktörler yokluğunda ve varlığında kalp yetmezliğinde kötüleşme raporları alınmıştır. Ayrıca, önceden bilinen

20

kardiyovasküler hastalığı bulunmayan hastalardaki kalp yetmezliği dahil yeni teşhis edilen kalp yetmezliği raporları pazarlama sonrası dönemde bildirilmiştir. Bu hastaların bazıları 50 yaşın altındadır.

Hepatobiliyer Olaylar
Klinik çalışmalarda infliximab alan hastalarda ağır karaciğer hasarına progresyon olmaksızın ALT ve AST düzeylerinde hafif veya orta düzeyde yükselmeler gözlenmiştir. ALT ‘de ≥ 5 x ULN (normalin üst limiti) artış gözlenmiştir (Tablo 2). Hem monoterapi şeklinde hem de diğer immunosupresan ajanlarla kombine olarak infliximab verilen hastalarda aminotransferazların düzeylerinde yükselmeler (AST’ye göre ALT’de daha sık) kontrollere göre daha yüksek oranda görülmüştür. Aminotransferaz anormalliklerinin çoğu geçici olmuş ancak az sayıda hastada daha uzun süreli yükselmeler görülmüştür. Genel olarak, ALT ve AST düzeylerinde yükselme görülen hastalar asemptomatikti ve anormallikler, infliximab tedavisine devam edildiğinde, tedaviye ara verildiğinde veya birlikte uygulanan tedavi değiştirildiğinde azalmış veya düzelmiştir. Pazarlama sonrası takipte, infliximab alan hastalarda bazıları otoimmün hepatit karakteri sergileyen sarılık ve hepatit vakaları rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Tablo 2 Klinik çalışmalarda artmış ALT aktivitesi gösteren hastaların oranı

Endikasyo n

Hasta sayısı 3

Medyan takip süresi (hafta)4

≥ 3 x ULN

≥ 5 x ULN

İnfliximab

İnfliximab

İnfliximab

Romatoid artrit1

375

1.087

58,1

58,3

%3,2

%3,9

%0,8

%0,9

Crohn
hastalığı 2

324

1.034

53,7

54

%2,2

%4,9

%0

%1,5

Pediyatrik Crohn
hastalığı

N/A

139

N/A

53

N/A

%4,4

N/A

%1,5

Ülseratif kolit

242

482

30,1

30,8

%1,2

%2,5

%0,4

%0,6

Pediyatrik Ülseratif
kolit

N/A

60

N/A

49,4

N/A

%6,7

N/A

%1,7

Ankilozan spondilit

76

275

24,1

101,9

%0

%9,5

%0

%3,6

Psöriyatik artrit

98

191

18,1

39,1

%0

%6,8

%0

%2,1

Plaklı
psöriyazis

281

1.175

16,1

50,1

%0,4

%7,7

%0

%3,4

1 Plasebo hastaları metotreksat almış, infliximab hastaları ise hem infliximab hem de metotreksat almıştır.

2 Crohn hastalığını inceleyen 2 Faz III çalışmada (ACCENT I ve ACCENT II) plasebo hastaları çalışmanın başında infliximabın 5 mg/kg’lık başlangıç dozunu almış ve idame fazında plasebo almıştır. Plasebo idame grubuna randomize edilen ve daha sonra infliximaba geçen hastalar ALT analizinde infliximab grubuna dahil edilmiştir. Crohn hastalığıyla ilgili Faz IIIb çalışmada (SONIC), plasebo hastaları plasebo infliximab infüzyonlarına ilave olarak, aktif kontrol olarak AZA 2,5 mg/kg/gün almıştır.

3 ALT yönünden değerlendirilen hasta sayısı.

4 Medyan takip süresi tedavi edilen hastalar bazında değerlendirilir.

Antinükleer antikorlar (ANA)/Anti-çift-sarmallı DNA (dsDNA) antikorları
Klinik çalışmalarda, infliximab alan hastaların başlangıçta ANA negatif olanlarının yaklaşık yarısında, plasebo uygulanan hastaların ise yaklaşık beşte birinde pozitif ANA gelişmiştir. Plasebo alan hastaların %0 oranına karşı infliximab alan hastaların yaklaşık %17’sinde anti-dsDNA

21

antikorları sonradan saptanmıştır. Son değerlendirmede, infliximab alan ile tedavi edilen hastaların %57’sinde anti-dsDNA pozitifliği devam etmiştir. Bununla birlikte lupus ve lupus benzeri sendromlara ait raporlar halen yaygın değildir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Jüvenil romatoid artrit hastaları (JRA)
İnfliximab, metotreksat kullanımına rağmen aktif JRA’sı olan 120 hastayı (yaş aralığı: 4- 17) içeren bir klinik çalışmada incelenmiştir. Hastalara metotreksat ile kombinasyon halinde, 3 dozluk indüksiyon rejiminde (sırasıyla 0, 2, ve 6. ya da 14, 16 ve 20. haftalar) ve ardından 8 haftada bir uygulanan idame tedavisinde 3 ya da 6 mg/kg infliximab verilmiştir.

İnfüzyon reaksiyonları
JRA hastalarında infüzyon reaksiyonları; 3 mg/kg ve 6 mg/kg kullanan hastaların, sırasıyla %35 ve %17,5’inde görülmüştür. 3 mg/kg infliximab grubunda, 60 hastadan 4’ünde ciddi bir infüzyon reaksiyonu görülmüş ve 3 hasta muhtemel bir anaflaktik reaksiyon bildirmiştir (bunlardan 2’si ciddi infüzyon reaksiyonlarıdır). 6 mg/kg grubunda 57 hastadan 2’sinde ciddi bir infüzyon reaksiyonu (biri olası anaflaktik reaksiyon) bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

İmmünojenite
İnfliximaba karşı antikorlar, 3 mg/kg ve 6 mg/kg verilen hastaların sırasıyla %38 ve %12’sinde gelişmiş, antikor titreleri ise 3 mg/kg grubunda diğer gruba kıyasla dikkat çekecek ölçüde daha yüksek olmuştur.

Enfeksiyonlar
Enfeksiyon görülen çocukların oranı uygulama dozu ve süresine göre ise şöyle bildirilmiştir: 3 mg/kg (52 hafta süreyle) %68 (41/60), 6 mg/kg (38 hafta süreyle) %65 (37/57) ve plasebo (14 hafta süreyle) %47 (28/60) (bkz. bölüm 4.4).

Crohn hastalığı olan pediyatrik hastalar
REACH çalışmasında pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda, yetişkin Crohn hastalığı olan hastalarda kıyasla daha sık olmak üzere aşağıdaki advers olaylar bildirilmiştir (bkz bölüm 5.1): anemi (%10,7), dışkıda kan (%9,7), lökopeni (%8,7), yüzde kızarma (%8,7), viral enfeksiyon (%7,8), nötropeni (%6,8), kemik kırığı (%6,8), bakteri enfeksiyonu (%5,8) ve solunum yollarında alerjik reaksiyon (%5,8). Dikkate alınması gereken diğer özel durumlar aşağıda ele alınmaktadır.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
REACH çalışmasında randomize edilen hastaların %17,5’inde en az 1 infüzyon reaksiyonu gözlenmiş ancak ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. İki hastada ise ciddi olmayan anafilaktik reaksiyonlar gelişmiştir.

İmmünojenite
Üç pediyatrik (%2,9) hastada, infliximaba karşı antikorlar saptanmıştır.

Enfeksiyonlar
REACH çalışması sırasında, infliximab koluna randomize edilen hastaların %56,3’ünde enfeksiyonlar bildirilmiştir. İnfüzyon aralığı 8 hafta veya 12 hafta olan kollar karşılaştırıldığında, 8 haftada bir uygulanan hastalarda:
– enfeksiyonlar, daha sık bildirilmiştir (%38’e karşılık %73,6);
– ciddi enfeksiyon bildirilen hasta sayısı 3’dür (12 haftada bir idame tedavisi uygulanan grupta ise 4’dür).

22

En sık bildirilen enfeksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu ve farenjit, en sık bildirilen ciddi enfeksiyon apsedir. 1’i ciddi olmak üzere 3 pnömoni ve her ikisi de ciddi olmayan 2 herpes zoster vakası bildirilmiştir.

Ülseratif koliti olan pediyatrik hastalar
Pediyatrik ülseratif kolit çalışmasında (C0168T72) ve yetişkin ülseratif kolit (ACT 1 ve ACT 2) çalışmalarında bildirilen istenmeyen reaksiyonlar genel olarak birbirine yakın bulunmuştur. C0168T72’de en yaygın istenmeyen reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit, abdominal ağrı, ateş ve baş ağrısıydı. En yaygın istenmeyen olay ülseratif kolitin kötüleşmesiydi ve insidansı 8 haftada bir dozaj rejimine kıyasla 12 haftada bir dozaj rejimiyle daha yüksek bulunmuştur.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar
Tedavi edilen hastaların toplam 8/60’ında (%13,3) en az bir infüzyonla ilişkili reaksiyon bildirilmiştir; 8 veya 12 haftada bir idame tedavisi alan grupta bu oran sırasıyla 4/22 (%18,2) ve 3/23 (%13)’dür. Ciddi infüzyon reaksiyonları bildirilmemiştir. Tüm infüzyon reaksiyonları hafif veya orta şiddettedir.

İmmünojenite
İnfliximaba karşı antikorlar 54. haftanın sonuna kadar 4 hastada (%7,7) saptanmıştır.

Enfeksiyonlar
Enfeksiyonlar C0168T72 çalışmasında tedavi edilen 60 hastadan 31’inde (%51,7) bildirilmiş ve 22 hasta (%36,7) oral veya parenteral antimikrobiyal tedaviye ihtiyaç duymuştur. C0168T72 çalışmasında enfeksiyonları olan hastaların oranı pediyatrik Crohn hastalığı çalışmasındakiyle benzer (REACH), ancak yetişkin ülseratif kolit çalışmalarındakinden (ACT 1 ve ACT 2) daha yüksektir. C0168T72 çalışmasında enfeksiyonların toplam insidansı 8 haftada bir idame tedavisi grubunda 13/22 (%59) ve 12 haftada bir idame tedavisi grubunda 14/23’dür (%60,9). Üst solunum yolu enfeksiyonu (7/60 [%12] ve farenjit (5/60 [%8]) en sık olarak raporlanan solunum sistemi enfeksiyonlarıydı. Ciddi enfeksiyonlar tedavi edilen tüm hastaların %12’sinde (7/60) bildirilmiştir.

Bu çalışmada 12 – 17 yaş grubunda yer alan hasta sayısı 6-11 yaş grubuna göre %25 daha fazlaydı (sırasıyla 45/60 [%75] ve 15/60 [%25]). Her bir alt grupta yer alan hastaların sayısı yaşın güvenlilik olayları üzerindeki etkisi hakkında herhangi bir kesin yargıya ulaşmak için çok az olmakla birlikte, küçük yaş grubunda ciddi istenmeyen olaylar yaşayan ve istenmeyen olaylar nedeniyle çalışmadan ayrılan hastaların oranları daha büyük yaş grubuna kıyasla daha yüksektir. Enfeksiyonları olan hastaların oranı da küçük yaş grubunda daha yüksekti ancak ciddi enfeksiyonların oranları iki yaş grubunda benzerdir. İstenmeyen olaylar ve infüzyon reaksiyonlarının toplam oranları iki yaş grubunda (6-11 ve 12-17) benzerdir.

Pazarlama sonrası deneyim
Hepatosplenik T-hücreli lenfomalar gibi maligniteler, geçici karaciğer enzim anormallikleri, lupus benzeri sendromlar ve pozitif otoantikorlar pazarlama sonrası dönemde pediyatrik popülasyonda infliximab ile bildirilmiş olan ciddi advers olaylardandır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Yaşlılar (≥65 yaş)
Romatoid artrit klinik çalışmalarında, 65 yaş altındaki hastalara (%4,6) kıyasla, infliximab ve metotreksat ile tedavi edilen 65 yaş ve üzeri hastalarda ciddi enfeksiyon insidansı daha yüksekti (%11,3). Tek başına metotreksat ile tedavi edilen hastalarda, ciddi enfeksiyon insidansı 65 yaş altı hastalarda %2,7 ve 65 yaş ve üzeri hastalarda %5,2’dir (bkz. bölüm 4.4).

23

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Toksik etkiler görülmeksizin 20 mg/kg’a kadar tekli dozlar uygulanmıştır.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik Grup: İmmün supresanlar, tümör nekrozis faktör alfa (TNFα) inhibitörleri ATC kodu: L04AB02

IXIFI bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması:
İnfliximab, tümör nekroz faktör alfa’nın (TNFα) hem çözünebilen hem de transmembranöz formlarına yüksek afinite ile bağlanan, ancak lenfotoksin α’ya (TNFβ) bağlanmayan kimerik bir insan-fare kaynaklı monoklonal antikordur.

Farmakodinamik etkiler
Çeşitli in-vitro biyolojik deneylerde infliximabın TNF-α’nın fonksiyonel aktivitesini inhibe ettiği gösterilmiştir. İnfliximab, yapısal insan TNFα ekspresyonu sonucunda poliartrit gelişen transgenik farelerde hastalığı engellemiş ve hastalığın ortaya çıkmasından sonra uygulandığında aşınmış eklemlerin iyileşmesini sağlamıştır. İn vivo olarak infliximab, hızla insan TNFα’sı ile stabil kompleksler oluşturur; bu süreç TNFα’da biyoaktivite kaybıyla paralel gider.

Romatoid artritli hastaların eklemlerinde TNFα konsantrasyonlarının yükseldiği ve bunun hastalık aktivitesindeki artış ile korele olduğu bulunmuştur. Romatoid artritte infliximab ile tedavi, inflamatuvar hücrelerin eklemdeki inflamasyonlu bölgelere infiltrasyonunu azaltmasının yanısıra hücresel adezyon, kimyasal madde çekimi ve doku degradasyonu olaylarına aracılık eden moleküllerin ekspresyonunu da azaltmıştır. İnfliximab tedavisinden sonra, hastalardaki serum interlökin 6 (IL-6) ve C reaktif protein (CRP) düzeylerinde başlangıca göre düşüş ve hemoglobin düzeyleri düşük olan romatoid artrit hastalarının hemoglobin düzeylerinde başlangıca göre artış görülmüştür. Ayrıca periferik kandaki lenfositlerde, tedavi edilmemiş hastaların hücrelerine kıyasla gerek sayı anlamında gerekse in vitro mitojenik stimülasyona karşı proliferatif yanıt olarak belirgin düşüşler görülmemiştir. Psöriyazis hastalarında, infliximab tedavisi epidermal enflamasyonda azalma ve psöriyatik plaklarda keratinosit farklılaşmasının normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. Psöriyatik artritte, infliximab ile kısa süreli tedavi, sinoviyum ve psöriyatik derideki T-hücrelerinin ve kan damarlarının sayısını azaltmıştır.

İnfliximab uygulamasından önce ve 4 hafta sonrasında alınan kolon biyopsilerinin histolojik incelemesi, saptanabilir TNFα düzeylerinde önemli miktarda azalmalar olduğunu göstermiştir. Crohn hastalığı olan kişilerin infliximab ile tedavisi, sıklıkla yüksek bulunan serum inflamatuvar belirteci CRP düzeylerinde önemli oranda azalma ile de ilişkili bulunmuştur. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda total periferik lökosit sayısı minimal düzeyde etkilenmiş olmakla birlikte lenfositler, monositler ve nötrofillerdeki değişiklikler, normal sınırlara doğru bir kaymayı yansıtmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastaların periferik kanındaki mononükleer hücrelerin uyarılara karşı

24

verdiği proliferatif yanıt tedavi görmeyen hastalarınkine kıyasla azalmamış ve uyarılmış periferik kan mononükleer hücrelerinin sitokin üretimlerinde, infliximab tedavisinden sonra önemli değişiklikler görülmemiştir. İntestinal mukoza biyopsisi ile elde edilen lamina propria mononükleer hücrelerinin incelenmesiyle, infliximab tedavisinin TNFα ve interferon γ ekspresyonu yapabilen hücrelerin sayısında azalmaya yol açtığı görülmüştür. Yapılan ilave histolojik çalışmalar infliximabın, inflamatuvar hücrelerin ince bağırsakların tutulan bölgelerine infiltrasyonunu ve bu bölgelerdeki inflamasyon belirteçlerinin varlığını azalttığını göstermiştir. Bağırsak mukozasının endoskopla incelendiği çalışmalar infliximabla tedavi edilen hastalarda mukozal iyileşme olduğunu göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Yetişkinlerde romatoid artrit
İnfliximabın etkililiği, iki çok-merkezli, randomize, çift-kör, klinik çalışmada değerlendirilmiştir: ATTRACT ve ASPIRE. Her iki çalışmada da folik asit, oral kortikosteroidler (≤ 10 mg/gün) ve/veya non-steroidal antiinflamatuvar ilaçların (NSAİİ’ler) stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiştir.

Primer sonlanım noktaları Amerikan Romatoloji Akademisi’nin kriterlerine (ATTRACT’de ACR20, ASPIRE için landmark ACR-N) göre değerlendirilen semptom ve bulgularda azalma, yapısal eklem hasarının önlenmesi ve fiziksel fonksiyonda iyileşmedir. Semptom ve bulgularda azalma hem hassas hem de şiş eklem sayılarında ve aynı zamanda aşağıdaki 5 kriterden 3’ünde en az %20 iyileşme (ACR20) olarak tanımlanmıştır: (1) hekimin genel değerlendirmesi, (2) hastanın genel değerlendirmesi, (3) fonksiyon/işlev kaybı ölçümü, (4) görsel analog ağrı ölçeği ve (5) eritrosit sedimentasyon hızı veya C-reaktif protein. ACR-N ACR20 ile aynı kriterleri kullanır ve şiş eklem sayısında, hassas eklem sayısında en düşük yüzde iyileşme ve ACR yanıtının geri kalan 5 bileşenin medyan değeri dikkate alınarak hesaplanır. Her iki elde ve ayaklarda yapısal eklem hasarı (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda (0-440) başlangıca göre değişiklikle ölçülmüştür. Sağlık Değerlendirmesi Anketi (HAQ; 0-3 puanlık ölçek) fiziksel fonksiyonda hastaların başlangıç skorlarına göre zaman içinde ortalama değişimi ölçmek amacıyla kullanılmıştır.

ATTRACT çalışması metotreksat tedavisine rağmen aktif romatoid artriti olan 428 hastayı içeren plasebo-kontrollü bir çalışmada 30, 54 ve 102. haftalardaki yanıtları değerlendirmiştir. Hastaların yaklaşık %50’si fonksiyon Sınıfı III olarak sınıflandırılmıştır. Hastalar 0, 2 ve 6.haftalarda ve ardından 4 veya 8 haftada bir plasebo, 3 mg/kg veya 10 mg/kg infliximab almıştır. Tüm hastalar çalışmaya alınmadan önce en az 6 ay boyunca stabil metotreksat dozları (medyan 15 mg/hafta) almıştı ve çalışma süresince stabil dozlara devam etmeleri gerekiyordu.

54. haftadaki sonuçlar (ACR20, toplam van der Heijde-modifiye Sharp skoru ve HAQ) Tablo 3’te gösterilmektedir. Tüm infliximab gruplarında 30. ve 54. haftalarda tek başına metotreksata kıyasla daha yüksek derecelerde klinik yanıt (ACR50 ve ACR70) gözlenmiştir.

Tüm infliximab gruplarında 54. haftada yapısal eklem hasarının (erozyonlar ve eklem aralığında daralma) ilerleme hızında azalma gözlenmiştir (Tablo 3).

54. haftada gözlenen etkiler 102. haftanın sonuna kadar korunmuştur. Tedaviyi bırakan bazı hastalar olduğundan infliximab ile tek başına metotreksat grubu arasında etki büyüklüğü bakımından fark belirlenememektedir.

25

ACR20 yanıtına sahip olan
hastalar/Değerlendirilen hastalar (%)

15/88 (%17)

36/86 (%42)

41/86 (%48)

51/87 (%59)

48/81 (%59)

176/340 (%52)

Toplam skord (van der
Heijde-modifiye Sharp skoru)

Başlangıca göre değişim (Ortalama ± SDc)

7± 10,3

1,3 ± 6

0,6 ± 5,9

Medyan
(İnterkuartil aralık)

0,5
(-1,5,
3)

0,1
(-2,5,
3)

0,5
(-1,5,
2)

-0,5
(-3,
1,5)

0
(-1,8, 2)

Kötüleşme olmayan hastalar/ Değerlendirilen hastalar(%)c

13/64 (%20)

34/71 (%48)

35/71 (%49)

37/77 (%48)

44/66 (%67)

150/285 (%53)

Zaman içinde başlangıca göre HAQ değişimie (değerlendirilen hastalar)

Ortalama ± SDc

0,4 ± 0,4

a

b

c

d

e

kontrol = Tüm hastalarda çalışmaya alınmadan önce 6 ay süreyle stabil metotreksat dozlarıyla tedaviye rağmen aktif RA mevcuttu ve çalışma boyunca hastaların stabil dozlara devam etmeleri gerekiyordu. Oral kortikosteroidler (≤ 10 mg/gün) ve/veya NSAİİ’lerin stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiş ve folat takviyesi verilmiştir. tüm infliximab dozları metotreksat ve folat ile birlikte verilmiş ve bazı hastalarda kortikosteroidler ve/veya NSAİİ’ler ile eş zamanlı verilmiştir

p < 0,001, kontrole göre her bir infliximab tedavi grubu için

daha yüksek değerler daha fazla eklem hasarını gösterir.

HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha yüksek değerler daha az işlev kaybını gösterir.

ASPIRE çalışması erken evre (hastalık süresi ≤ 3 yıl, medyan 0,6 yıl) aktif romatoid artriti (medyan şiş ve hassas eklem sayısı sırasıyla 19 ve 31) olan ve daha önce metotreksat kullanmamış 1,004 hastanın 54. haftadaki yanıtlarını değerlendirmiştir. Tüm hastalar 0, 2 ve
6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir metotreksat (8.haftada 20 mg/hafta dozuna optimize edilmiştir) ile plasebo, 3 mg/kg veya 6 mg/kg infliximab almıştır. 54.haftadaki sonuçlar Tablo 4’de gösterilmektedir.

54 hafta tedaviden sonra, ACR20, 50 ve 70 yanıtlarına ulaşan hastaların oranıyla ölçüldüğü gibi, infliximab + metotreksatın her iki dozu semptom ve bulgularda tek başına metotreksata kıyasla istatistiksel anlamlı olarak daha büyük iyileşme sağlamıştır.

ASPIRE’da hastaların %90’dan fazlasında en az iki değerlendirilebilir röntgen mevcuttur. İnfliximab + metotreksat gruplarında 30. ve 54. haftalarda yapısal hasarın ilerleme hızında tek başına metotreksata göre azalma gözlenmiştir.

Tablo 4
54. haftada ACR-N, Yapısal Eklem Hasarı ve Fiziksel Fonksiyon Üzerindeki Etkiler, ASPIRE

Randomize edilen hastalar

ACR’de yüzde iyileşme

Ortalama ± SDa

42 ± 47,3

26

Toplam van der Heijde-modifiye Sharp skorunda başlangıca göre değişimb

Ortalama ± SDa

Medyan

HAQ’da başlangıca göre zaman içinde (30.haftadan 54.haftaya kadar ortalama) iyileşmec

Ortalama ± SDd

a
b
c
d

p < 0.001, kontrole göre her bir infliximab tedavi grubu için.

daha yüksek değerler daha fazla eklem hasarını gösterir.

HAQ = Sağlık Değerlendirme Anketi; daha yüksek değerler daha az işlev kaybını gösterir. plasebo + MTX’e göre 3 mg/kg ve 6 mg/kg tedavi grupları için sırasıyla p = 0,030 ve < 0,001.

Yetişkinlerde Crohn hastalığı
Orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi
Randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir doz-yanıt çalışmasında tek doz infliximab ile tedavinin etkililiği aktif Crohn hastalığı (Crohn Hastalığı Aktivite İndeksi (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) olan 108 hastada değerlendirilmiştir. Bu 108 hastadan 27’si infliximabın önerilen dozuyla (5 mg/kg) tedavi edilmiştir. Tüm hastalar önceki konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt yaşamıştır. Konvansiyonel tedavilerin stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiş ve hastaların %92’si bu tedavileri almaya devam etmiştir.

Primer sonlanım noktası klinik yanıta ulaşan hastaların oranıydı; klinik yanıt 4. haftadaki değerlendirmede CDAI’de başlangıca göre ≥ 70 puan azalma olması ve tıbbi ürünlerin kullanımında artış veya Crohn hastalığı için cerrahi olmaması şeklinde tanımlanmıştır. Dördüncü haftada yanıt veren hastalar 12. haftaya kadar izlenmiştir. Sekonder sonlanım noktaları 4. haftada klinik remisyona (CDAI <150) ulaşan hastaların oranı ve zaman içinde klinik yanıttır.

4. haftada, tek doz uygulandıktan sonra, 5 mg/kg dozunda infliximab ile tedavi edilen 27 hastadan 22’si (%81) klinik yanıta ulaşırken, plasebo tedavisi alan 25 hastadan 4’ü (%16) klinik yanıta ulaşmıştır (p <0,001). Ayrıca 4. haftada, infliximab ile tedavi edilen 27 hastadan 13’üne (%48) karşılık plasebo tedavisi alan 25 hastadan 1’i (%4) klinik remisyona (CDAI <150) ulaşmıştır. Yanıt 2 hafta içinde gözlenmiş ve maksimum yanıt 4 haftada gerçekleşmiştir. 12. haftadaki son gözlemde infliximab ile tedavi edilen 27 hastadan 13’ünde (%48) yanıt hala devam etmektedir.

Yetişkinlerde orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığında idame tedavisi
Tekrarlanan infliximab infüzyonlarının etkililiği 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT I) incelenmiştir. Orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığı (220≤CDAI≤400) olan toplam 573 hasta 0. haftada 5 mg/kg’lık tek bir infüzyon almıştır. Çalışmaya dahil edilen 580 hastadan 178’i (%30,7) endikasyonda tanımlanan popülasyona karşılık gelen “şiddetli hastalığa sahip olan hastalar” olarak tanımlanmıştır (CDAI skoru >300 ve eş zamanlı kortikosteroid ve/veya immün supresif ilaçlar) (bkz. Bölüm 4.1). İkinci haftada tüm hastalar klinik yanıt yönünden

27

değerlendirilmiş ve 3 tedavi grubundan 1’ine randomize edilmiştir: bir plasebo idame grubu, 5 mg/kg idame grubu ve 10 mg/kg idame grubu. Üç grubun hepsi 2. ve 6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir tekrarlı infüzyonlar almıştır.

Randomize edilen 573 hastadan 335’i (%58) 2. haftada klinik yanıta ulaşmıştır. Bu hastalar 2. haftada yanıt verenler olarak sınıflanmış ve primer analize dahil edilmiştir (bkz. Tablo 5). 2. haftada yanıt vermeyenler olarak sınıflanan hastalardan, plasebo idame grubundakilerin %32’si (26/81) ve infliximab grubundakilerin %42’si (68/163) 6. haftada klinik yanıta ulaşmıştır. 6. haftadan sonra gruplar arasında geç yanıt veren hastaların sayısı bakımından hiçbir fark yoktur.

Eş primer sonlanım noktaları 30. haftada klinik remisyonda (CDAI <150) olan hastaların oranı ve 54. haftanın sonuna dek yanıt kaybına kadar geçen zamandı. Kortikosteroid azaltımına 6. haftadan sonra izin verilmiştir.

ACCENT I (2.haftada yanıt verenler) Hastaların %’si

Plasebo İdame (n = 110)

İnfliximab İdame 5 mg/kg
(n = 113)
(p değeri)

İnfliximab
İdame
10 mg/kg
(n = 112)
(p değeri)

54.haftaya dek yanıt kaybına kadar geçen medyan süre

38 hafta
(0,002)

> 54 hafta
(<0,001)

30. hafta

Klinik Yanıta

51.3
(<0,001)

59.1
(<0,001)

Klinik Remisyon

38.9
(0,003)

45.5
(<0,001)

Steroidsiz Remisyon

31,0 (18/58) (0,008)

36,8 (21/57) (0,001)

54. hafta

Klinik Yanıta

38,1
(<0,001)

47,7
(<0,001)

Klinik Remisyon

28,3
(0,007)

38,4
(<0,001)

Devam Eden Steroidsiz Remisyonb

17,9 (10/56) (0,075)

28,6 (16/56) (0,002)

CDAI’de ≥ %25 ve ≥ 70 puan azalma.

Başlangıçta kortikosteroid alan hastalarda 54. haftadan önceki 3 ayda kortikosteroidlerin alınmaması ve hem 30. hem de 54. haftalarda CDAI <150.

14. haftadan itibaren, tedaviye yanıt vermiş ancak daha sonra elde ettikleri klinik faydayı kaybeden hastaların ilk başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek olan infliximab dozuna geçmelerine izin verilmiştir. İnfliximab 5 mg/kg idame tedavisine 14. haftadan sonra klinik yanıt kaybı yaşayan hastaların %89’u (50/56 infliximab 10 mg/kg tedavisine yanıt vermiştir.

30. ve 54. haftalarda plasebo idame grubuna kıyasla infliximab idame gruplarında yaşam kalitesi ölçütlerinde iyileşme, hastalık nedeniyle hastaneye yatışlarda ve kortikosteroid kullanımında azalma görülmüştür.

28

AZA ile birlikte veya AZA olmaksızın infliximab orta derecede ve şiddetli Crohn hastalığı (220≤CDAI≤450) olan, daha önce biyolojik ajanlar ve immün supresif ilaçlar kullanmamış ve medyan hastalık süresi 2,3 yıl olan 508 yetişkin hastada yürütülen randomize, çift-kör, aktif karşılaştırmalı bir çalışmada (SONIC) değerlendirilmiştir. Başlangıçta hastaların %27,4’ü sistemik kortikosteroidler, %14,2’si budesonid ve %54,3’ü 5-ASA bileşikleri alıyordu. Hastalar AZA monoterapisi, infliximab monoterapisi veya infliximab ile AZA kombine tedavisi almak üzere randomize edilmiştir. İnfliximab 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 8 haftada bir 5 mg/kg dozuyla uygulanmıştır. AZA günde 2,5 mg/kg dozunda verilmiştir.

Tablo 6
26. haftada kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşan hastaların yüzdesi, SONIC

İnfliximab + AZA kombine tedavisi

26. hafta

Randomize edilen tüm hastalar

%30,0 (51/170)
öre her bir infliximab tedavi

%44,4 (75/169) (p = 0,006) *

%56,8 (96/169) (p < 0,001)*

* P değerleri AZA monoterapisine göre her bir infliximab tedavi grubunu temsil eder.

50.haftada da kortikosteroidsiz klinik remisyona ulaşmada benzer eğilimler gözlenmiştir. Ayrıca, infliximab ile IBDQ ile ölçülen yaşam kalitesinde iyileşme gözlenmiştir.

Fistülizan aktif Crohn hastalığında indüksiyon tedavisi
Etkililik fistülizan Crohn hastalığı olup en az 3 aydır fistülleri olan 94 hastada yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu hastalardan 31’i infliximab 5 mg/kg ile tedavi edilmiştir. Hastaların yaklaşık %93’ü daha önce antibiyotik veya immün supresif tedavi almıştır.

Konvansiyonel ilaçların stabil dozlarının eş zamanlı kullanımlarına izin verilmiş ve hastaların %83’ü bu ilaçlardan en az birini almaya devam etmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda plasebo veya infliximabın üç dozunu almıştır. Hastalar 26 haftaya kadar izlenmiştir. Primer sonlanım noktası tıbbi ürünlerin kullanımında artış veya Crohn hastalığı için cerrahi olmaksızın, en az iki ardışık vizitte (4 hafta arayla) hafif kompresyonla boşalan fistüllerin sayısında başlangıca göre ≥ %50 azalma şeklinde tanımlanan klinik yanıta ulaşan hastaların oranıdır.

5 mg/kg doz rejimiyle infliximab tedavisi alan hastaların %68’ine (21/31) karşılık plaseboyla tedavi edilen hastaların %26’sı (8/31) klinik yanıta ulaşmıştır (p = 0,002). İnfliximab tedavisi alan grupta yanıt başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 haftadır. Ayrıca, infliximab tedavisi alan hastaların %55’inde tüm fistüllerin kapandığı gözlenirken plasebo tedavisi alan hastalarda bu oran %13’tür (p = 0,001).

Fistülizan aktif Crohn hastalığında idame tedavisi
Fistülizan Crohn hastalığı olan hastalarda tekrarlı infliximab infüzyonlarının etkililiği 1 yıllık bir klinik çalışmada (ACCENT II) incelenmiştir. Toplam 306 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda infliximabın 5 mg/kg’ın üç dozunu almıştır. Başlangıçta hastaların %87’sinde perianal fistüller, %14’ünde

29

abdominal fistüller ve %9’unda rektovajinal fistüller vardı. Medyan CDAI skoru 180’di. 14. haftada 282 hasta klinik yanıt yönünden değerlendirilmiş ve 46. haftanın sonuna kadar 8 haftada bir plasebo veya 5 mg/kg infliximab almak üzere randomize edilmiştir.

14. haftada yanıt veren hastalar (195/282) primer sonlanım noktası (randomizasyondan yanıt kaybına kadar geçen zaman) yönünden analiz edilmiştir (bkz. Tablo 7). Kortikosteroid azaltımına 6. haftadan sonra izin verilmiştir.

Tablo 7
Yanıt oranı üzerindeki etkiler, ACCENT II verileri (14. haftada yanıt veren hastalar)

ACCENT II (14. haftada yanıt verenler)

Plasebo
İdame
(n = 99)

54.haftanın sonuna dek yanıt
kaybına kadar geçen medyan süre

54. hafta

Fistül Yanıtı (%)a

Tam fistül yanıtı (%)b

≥ 4 haftalık dönemde boşalan fistüllerin sayısında başlangıca göre ≥ %50 azalma. Boşalan herhangi bir fistül yok.

22. haftadan itibaren, tedaviye başlangıçta yanıt veren ve daha sonra yanıt kaybı yaşayan hastaların ilk başta randomize edildikleri dozdan 5 mg/kg daha yüksek infliximab dozuyla 8 haftada bir aktif tekrar tedavisine geçmelerine izin verilmiştir. 22. haftadan sonra fistül yanıtı kaybı nedeniyle geçiş yapan infliximab 5 mg/kg grubundaki hastalardan %57’si (12/21) 8 haftada bir infliximab 10 mg/kg ile tekrarlanan tedaviye yanıt vermiştir.

54. haftanın sonuna kadar tüm fistülleri devamlı kapalı kalan hastaların oranı, proktalji, apselerve idrar yolu enfeksiyonu gibi semptomlar veya tedavi döneminde yeni fistüller gelişen hastaların sayısı bakımından plasebo ve infliximab arasında anlamlı fark yoktur.

Sekiz haftada bir infliximab idame tedavisi hastalık nedeniyle hastaneye yatışları ve cerrahileri plaseboya göre anlamlı düzeyde azaltmıştır. Ek olarak, kortikosteroid kullanımında azalma ve yaşam kalitesinde iyileşmeler gözlenmiştir.

Yetişkinlerde ülseratif kolit
İnfliximabın güvenliliği ve etkililiği orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif koliti olan (Mayo skoru 6-12; Endoskopi alt skoru ≥ 2) ve konvansiyonel tedavilere [oral kortikosteroidler, aminosalisilatlar ve/veya immünomodülatörler (6-MP, AZA)] yetersiz yanıt vermiş yetişkin hastalarda yürütülen iki (ACT 1 ve ACT 2) randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Oral aminosalisilatlar, kortikosteroidler ve/veya immünomodülatör ajanların stabil dozlarının eş zamanlı kullanımına izin verilmiştir. Her iki çalışmada da hastalar 0, 2, 6, 14 ve 22. haftalarda ve ACT 1’de 30, 38 ve 46. haftalarda plasebo, 5 mg/kg infliximab veya 10 mg/kg infliximab almak üzere randomize edilmiştir. Kortikosteroid azaltımına 8. haftadan sonra izin verilmiştir.

30

Tablo 8
8. ve 30.haftalarda klinik yanıt, klinik remisyon ve mukoza iyileşmesi üzerindeki etkiler. ACT 1 ve 2’nib kombine verileri

Plasebo

Randomize edilen hastalar

Klinik yanıta ulaşmış ve klinik yanıtı devam eden hastaların yüzdesi

8.haftada klinik yanıta

30.haftada klinik yanıta

Devam eden yanıt (hem 8.haftada hem de
30.haftada klinik yanıt)a

%19,3
linik remisyonu d %10,2

Klinik remisyona ulaşmış ve klinik remisyonu d evam eden hast aların yüzdesi

8.haftada klinik remisyona

30.haftada klinik remisyona

Devam eden remisyon (hem 8.haftada hem de 30.haftada remisyon)a

Mukoza iyileşmesi olan hastaların yüzdesi

8.haftada mukozal iyileşmea

30.haftada mukozal iyileşmea

a Plaseboya göre her bir infliximab tedavi grubu için p < 0.001.

54. haftanın sonuna kadar infliximabın etkinliği ACT 1 çalışmasında değerlendirilmiştir. 54. haftada, kombine infliximab tedavi grubundaki hastaların %44,9’una karşılık plasebo tedavi grubunun %19,8’inde klinik yanıt mevcuttur (p <0,001). 54. haftada kombine infliximab tedavi grubundaki hastalarda klinik remisyon ve mukoza iyileşmesi yaşayanların oranı plasebo tedavi grubuna göre daha yüksektir (sırasıyla %34,6’ya karşı. %16,5, p <0,001 ve %46,1’e karşı %18,2, p <0,001). 54. haftada kombine infliximab tedavi grubunda yanıtı ve remisyonu devam eden hastaların oranları plasebo tedavi grubuna göre daha yüksektir (sırasıyla %37,9’a karşı %14,0, p <0,001 ve %20,2’ye karşı %6,6, p <0,001).

Kombine infliximab tedavi grubunda hem 30. haftada (%22,3’e karşı %7,2, p <0,001, havuzlanmış ACT 1 ve ACT 2 verileri) hem de 54. haftada (%21,0’e karşı %8,9, p = 0,022, ACT1 verileri) plasebo tedavi tedavi grubuna kıyasla hastaların daha yüksek bir oranı klinik remisyonda kalmaya devam ederek kortikosteroidleri kesebilmiştir.

ACT 1 ve ACT 2 çalışmalarının havuzlanmış verilerinin başlangıçtan 54. haftanın sonuna kadar yapılan analizi infliximab tedavisiyle ülseratif kolitle ilişkili hastaneye yatışlarda ve cerrahi prosedürlerde azalmayı göstermiştir. 5 mg/kg ve 10 mg/kg infliximab tedavi gruplarında ülseratif kolitle ilişkili hastaneye yatışların sayısı plasebo grubuna göre anlamlı olarak daha düşüktür (100 hasta yılı başına ortalama hospitalizasyon sayısı: 21 ve 19’a karşı plasebo grubunda 40; sırasıyla p = 0,019 ve p = 0,007). 5 mg/kg ve 10 mg/kg infliximab tedavi gruplarında ülseratif kolitle ilişkili cerrahi prosedürlerin sayısı da plasebo grubuna göre daha düşüktür (100 hasta yılı başına cerrahi prosedürlerin ortalama sayısı: 22 ve 19’a karşı 34; sırasıyla p = 0,145 ve p = 0,022).

Çalışma ajanının ilk infüzyonundan sonraki 54 hafta içinde herhangi bir zamanda kolektomi yapılan hastaların oranı ACT 1 ve ACT 2 çalışmaları ve uzatmalarında kaydedilmiş ve havuzlanmıştır. 5 mg/kg infliximab grubunda (28/242 veya %11,6 [p anlamlı değil]) ve 10 mg/kg

31

infliximab grubunda (18/242 veya %7,4 [p = 0,011]) kolektomi yapılan hastaların sayısı plasebo grubuna göre daha azdır (36/244; %14,8).

Kolektomi insidansında azalma intravenöz kortikosteroidlere yanıt vermeyen ve bu nedenle kolektomi için daha yüksek risk taşıyan orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif kolitli, hastanede yatan hastalarda (n = 45) yürütülen başka bir randomize, çift-kör çalışmada (C0168Y06) da incelenmiştir. 5 mg/kg infliximabın tek dozunu alan hastalarda plaseboya kıyasla (sırasıyla %29,2 ve %66,7, p = 0,017) çalışma infüzyonundan sonraki 3 ay içinde anlamlı olarak daha az sayıda kolektomi gerçekleşmiştir.

ACT 1 ve ACT 2’de, infliximab yaşam kalitesini iyileştirmiştir; bu iyileşme hem hastalığa spesifik bir ölçüt olan IBDQ’da istatistiksel olarak anlamlı iyileşme hem de genel 36 maddeli kısa form SF-36 anketinde iyileşmeyle doğrulanmıştır.

Yetişkinlerde ankilozan spondilit
İnfliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif ankilozan spondilitli (Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi [BASDAI] skoru ≥ 4 ve omurga ağrısı 1-10 puanlık ölçekte ≥ 4) hastalarda yürütülen iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

Üç aylık çift-kör bir fazı olan ilk çalışmada (P01522) 70 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximab veya plasebo almıştır (her grupta 35 hasta). 12.haftada plasebo hastaları 54. haftaya kadar 6 haftada bir uygulanan infliximab 5 mg/kg’a geçmiştir. Çalışmanın birinci yılından sonra 53 hasta 102. haftaya kadar açık etiketli uzatma çalışmasına devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (ASSERT), 279 hasta 0, 2 ve 6. haftalarda ve ardından 24. haftaya kadar 6 haftada bir plasebo (Grup 1, n = 78) veya 5 mg/kg infliximab (Grup 2, n = 201) almak üzere randomize edilmiştir. Daha sonra tüm hastalar 96. haftaya kadar 6 haftada bir infliximaba devam etmiştir. Grup 1 5 mg/kg infliximab almıştır. Grup 2’de 36. haftadaki infüzyondan itibaren, ardışık 2 vizitte BASDAI skoru ≥ 3 olan hastalar 96. haftanın sonuna kadar 6 haftada bir 7,5 mg/kg infliximab almıştır.

ASSERT’de semptom ve bulgularda iyileşme 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiştir. 24. haftada, ASAS 20 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 15/78 (%19) ve 5 mg/kg infliximab grubunda 123/201’di (%61) (p <0,001). Grup 2’de 6 haftada bir 5 mg/kg dozuna devam eden 95 hasta vardır. 102. haftada infliximab tedavisine devam eden 80 hasta vardı ve bu hastaların 71’i (%89) ASAS 20 yanıtına sahiptir.

P01522’de de semptom ve bulgularda iyileşme 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiştir. 12. haftada BASDAI 50 yanıtı veren hastaların sayısı plasebo grubunda 3/35 (%9) ve 5 mg/kg grubunda 20/35’dir (%57) (p <0,01). G r u p 2 ’ d e 6 haftada bir 5 mg/kg dozuna devam eden 53 hasta vardır. 102. haftada infliximab tedavisine devam eden 49 hasta vardı ve bu hastaların 30’u (%61) BASDAI 50 yanıtına sahiptir.

Her iki çalışmada BASFI ve SF-36’nın fiziksel bileşen skoruyla ölçülen fiziksel fonksiyon ve yaşam kalitesi de anlamlı düzeyde iyileşmiştir.

Yetişkinlerde psoriyatik artrit
Etkililik ve güvenlilik aktif psoriyatik artritli hastalarda yürütülen iki çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir.

İlk klinik çalışmada (IMPACT) infliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif poliartiküler psoriyatik artritli 104 hastada incelenmiştir. 16 haftalık çift-kör fazda hastalar 0, 2, 6 ve 14. haftalarda (her grupta 52 hasta) 5 mg/kg infliximab veya plasebo almıştır. 16. haftadan itibaren, plasebo alan

32

hastalar infliximaba geçmiş ve daha sonra tüm hastalar 46. haftaya kadar 8 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır. Çalışmanın ilk yılından sonra 78 hasta 98. haftaya kadar açık etiketli uzatma çalışmasına devam etmiştir.

İkinci klinik çalışmada (IMPACT 2) infliximabın etkililiği ve güvenliliği aktif psoriyatik artriti (≥ 5 şiş eklem ve ≥ 5 hassas eklem) olan 200 hastada incelenmiştir. Hastaların %46’sı metotreksatın stabil dozlarına (≤ 25 mg/hafta) devam etmiştir. 24 haftalık çift-kör fazda hastalar 0, 2, 6, 14 ve 22. haftalarda (her grupta 100 hasta) 5 mg/kg infliximab veya plasebo almıştır. 16. haftada, hem şiş hem de hassas eklem sayılarında başlangıca göre <%10 iyileşme olan 47 plasebo hastası infliximab indüksiyonuna geçirilmiştir (erken kaçış). Plaseboyla tedavi edilen tüm hastalar 24. haftada infliximab indüksiyonuna geçmiştir. Dozaj tüm hastalarda 46. haftanın sonuna kadar devam etmiştir.

IMPACT ve IMPACT 2’nin ana etkililik sonuçları aşağıda Tablo 9’da gösterilmektedir:

Tablo 9
IMPACT ve IMPACT 2’de ACR ve PASI üzerindeki etkiler

Plasebo (16.

hafta)

Plasebo
(24.hafta)

İnfliximab (24. hafta)

Randomize edilen
hastalar

ACR
yanıtı
(hastaların %’si)

N

ACR 20 yanıtı*

ACR 50 yanıtı*

ACR 70 yanıtı*

PASI
yanıtı
(hastaların %’si)b

N

rileri olan hastal verileri hem pla talarını içerir.

ıçta PASI ≥ 2.5 ciltte psoriyazis hasta sayısı (N) ya göre inflixim

ar bu analize yan sebodan geçiş y

olan hastalara tutulumu olan ha nedeniyle PASI ab için p <0,001.

1 (%1)

ıtsız hastala apan hastala

ve IMPAC stalara daya 75 yanıtı da

50 (%60)

r olarak dahil edi rı hem de açık et

T 2’de başlangıçnır.

hil edilmemiştir;

* ITT-analizi; eksik ve rileri olan hastalar bu analize yan ıtsız hastala r olarak dahil edi lmiştir. a IMPACT’in 98. hafta verileri hem pla sebodan geçiş yapan hastaları hem de açık etiketli uzatmaya giren infliximab has talarını içerir.

b IMPACT’de başlangıçta PASI ≥ 2.5 olan hastalara ve IMPAC T 2’de başlangıçta vücut yüzey alanının ≥ %3’ünde ciltte psoriyazis tutulumu olan hastalara daya nır.

** IMPACT’de düşük hasta sayısı (N) nedeniyle PASI 75 yanıtı dahil edilmemiştir; IMPACT 2’de 24. haftada plaseboya göre infliximab için p <0,001.

33

IMPACT ve IMPACT 2’de klinik yanıtlar 2. hafta gibi erken bir zamanda gözlenmiş ve sırasıyla 98. hafta ve 54. haftaya kadar devam etmiştir. Etkililik eş zamanlı metotreksat kullanımı varlığında veya yokluğunda gösterilmiştir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda psoriyatik artritte karakteristik periferik aktivite parametrelerinde (örn., şiş eklemlerin sayısı, ağrılı/hassas eklemlerin sayısı, daktilit ve entezopati varlığı) azalmalar görülmüştür.

IMPACT 2’de radyografik değişiklikler değerlendirilmiştir. Eller ve ayakların röntgenleri başlangıçta, 24. haftada ve 54. haftada çekilmiştir. İnfliximab tedavisi 24. haftadaki primer sonlanım noktasında plasebo tedavisine kıyasla periferik eklem hasarının ilerleme hızını yavaşlatmıştır; bu iyileşme toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre değişimle ölçülmüştür (ortalama ± SD skor plasebo grubunda 0,82 ± 2,62 ve infliximab grubunda -0,70 ± 2,53; p <0,001). İnfliximab grubunda toplam modifiye vdH-S skorunda başlangıca göre ortalama değişim 54. haftada 0’ın altında kalmıştır.

İnfliximab tedavisi alan hastalar HAQ ile değerlendirilen fiziksel fonksiyonda anlamlı iyileşme sergilemiştir. IMPACT 2’de SF-36’nın fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarıyla ölçülen sağlıkla ilişkili yaşam kalitesinde de anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Yetişkinlerde psöriyazis
İnfliximabın etkililiği iki çok-merkezli, randomize, çift-kör çalışmada değerlendirilmiştir: SPIRIT and EXPRESS. Her iki çalışmadaki hastalarda plak tipi psöriyazis mevcuttu (Vücut Yüzey Alanı [BSA] ≥ %10 ve Psöriyazis Alan ve Şiddet İndeksi [PASI] skoru ≥ 12). İki çalışmada da primer sonlanım noktası 10. haftada PASI’da başlangıca göre ≥ %75 iyileşme olan hastaların yüzdesiydi.

SPIRIT infliximab indüksiyon tedavisinin etkililiğini daha önce PUVA veya sistemik tedavi almış, plak tipi psöriyazisi olan 249 hastada değerlendirmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 3 mg/kg veya 5 mg/kg infliximab veya plasebo infüzyonlarını almıştır. PGA skoru ≥ 3 olan hastaların 26. haftada aynı tedavinin ilave bir infüzyonunu almalarına izin verilmiştir.

SPIRIT’de 10. haftada PASI 75’e ulaşan hastaların oranı 3 mg/kg infliximab grubunda %71,7, 5 mg/kg infliximab grubunda %87,9 ve plasebo grubunda %5,9’du (p <0,001). 26. haftada yani son indüksiyon dozundan 20 hafta sonra 5 mg/kg infliximab grubundaki hastaların %30’u ve 3 mg/kg infliximab grubundaki hastaların %13,8’ünde PASI 75 yanıtı mevcuttu. 6- 26. haftalar arasında psöriyazis semptomları kademeli olarak nüks etmiş ve hastalık nüksüne kadar geçen medyan süre > 20 hafta olmuştur. Rebound gözlenmemiştir.

EXPRESS infliximab indüksiyon ve idame tedavisinin etkililiğini plak tipi psoriyazisi olan 378 hastada değerlendirmiştir. Hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximab veya plasebo infüzyonları ve ardından plasebo grubunda 22. haftaya kadar ve infliximab grubunda 46. haftaya kadar 8 haftada bir idame tedavisi almıştır. 24. haftada plasebo grubu infliximab indüksiyon tedavisine (5 mg/kg) ve ardından infliximab idame tedavisine (5 mg/kg) geçmiştir. Tırnak psöriyazisi, Tırnak Psöriyazis Şiddet İndeksi (NAPSI) kullanılarak değerlendirilmiştir. Hastaların %71,4’ü daha önce PUVA, metotreksat, siklosporin veya asitretin tedavisi almıştır ancak bu hastaların hepsi tedaviye dirençli değildir. Ana sonuçlar Tablo 10’da sunulmaktadır. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda anlamlı PASI 50 yanıtları ilk vizitte (2. hafta) ve PASI 75 yanıtları ikinci vizitte (6. hafta) görülmüştür. Daha önce sistemik tedaviler alan hasta alt grubunda ve tüm çalışma popülasyonunda etkililik benzerdir.

34

Tablo 10
10, 24 ve 50. haftalarda PASI yanıtı, PGA yanıtı ve tüm tırnaklarında tam iyileşme olan hastaların yüzdesi- EXPRESS özet verileri

Plasebo → İnfliximab 5 mg/kg
(24. haftada)

İnfliximab 5 mg/kg

10.hafta

N

≥ %90 iyileşme

≥ %75 iyileşme

≥ %50 iyileşme

274 (%91)

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal)

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal) veya 2 (hafif)

24.hafta

N

≥ %90 iyileşme

≥ %75 iyileşme

≥ %50 iyileşme

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal)

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal) veya 2 (hafif)

50.hafta

N

≥ %90 iyileşme

≥ %75 iyileşme

≥ %50 iyileşme

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal)

149 (%53)

PGA 0 (tam iyileşme) veya 1 (minimal) veya 2(hafif)

Tüm tırnaklarda tam iyileşmec

10.hafta

16/235 (%6,8)

24.hafta

58/223
(%26)a

50.hafta

92/226
(%40,7)

a
b

c

Kontrole göre her bir infliximab tedavi grubu için p < 0,001. n = 292.

Analiz başlangıçta tırnak psoriyazisi olan hastaları esas almıştır (hastaların %81,8’i). Ortalama başlangıç NAPSI skorları infliximab ve plasebo grubunda 4,6 ve 4,3’dü.

DLQI’de (Dermatoloji Yaşam Kalitesi Ölçeği) (p <0,001) ve SF-36’nın fiziksel ve zihinsel bileşen özet skorlarında (her bir bileşen karşılaştırması için p < 0,001) başlangıca göre anlamlı iyileşmeler gösterilmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik Crohn hastalığı (6 -17 yaş arası)
REACH çalışmasında orta derecede ve şiddetli aktif Crohn hastalığı (medyan pediyatrik CDAI skoru 40) olan ve konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt veren 112 hasta (6 -17 yaş arası, medyan

35

yaş 13) 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximab almak üzere dahil edilmiştir. Tüm hastaların 6-MP, AZA veya MTX’in stabil bir dozunu alıyor olmaları gerekliydi (%35’i başlangıçta kortikosteroid de almaktaydı). 10. haftada araştırmacı tarafından yapılan değerlendirmede klinik yanıt saptanan hastalar randomize edilmiş ve idame tedavi rejimi olarak 8 haftada bir veya 12 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır. İdame tedavisi sırasında yanıt kaybı olması durumunda daha yüksek bir doza (10 mg/kg) ve/veya daha kısa dozaj aralığına (8 haftada bir) geçişe izin verilmiştir. Değerlendirilebilen 32 pediyatrik hasta geçiş
yapmıştır (8 haftada bir idame grubundan 9 hasta ve 12 haftada bir idame grubundan 23 hasta). Bu hastaların 24’ü (%75) geçişten sonra tekrar klinik yanıta ulaşmıştır.

10. haftada klinik yanıtı bulunan hastaların oranı %88,4’dür (99/112). 10. haftada klinik remisyona ulaşan hastaların oranı %58,9’dur (66/112).

30. haftada 8 haftada bir idame tedavi grubunda (%59,6, 31/52) klinik remisyonda olan hastaların oranı 12 haftada bir idame tedavi grubundaki hastalara kıyasla daha yüksektir (%35,3, 18/51; p = 0,013). 54. haftada 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame tedavi gruplarında oranlar sırasıyla %55,8 (29/52) ve %23,5’dir (12/51) (p <0,001).

Fistüllere ilişkin veriler PCDAI skorlarından elde edilmiştir. Kombine 8 haftada bir ve 12 haftada bir idame tedavi gruplarında, başlangıçta fistülleri olan 22 hastadan sırasıyla %63,6 (14/22), %59,1 (13/22) ve %68,2’si (15/22) 10, 30 ve 54. haftalarda tam fistül yanıtı sergilemiştir.

Ayrıca, yaşam kalitesi ve boyda istatistiksel ve klinik yönden anlamlı iyileşmelerin yanısıra kortikosteroid kullanımında da başlangıca göre anlamlı azalma gözlenmiştir.

Pediyatrik ülseratif kolit (6 -17 yaş arası)
İnfliximabın etkililiği ve güvenliliği orta derecede ve şiddetli aktif ülseratif koliti (Mayo skoru 6- 12; endoskopik alt skoru ≥ 2) olan ve konvansiyonel tedavilere yetersiz yanıt veren 6- 17 yaş arası (medyan yaş 14,5) 60 pediyatrik hastada yürütülen çok-merkezli, randomize, açık etiketli, paralel gruplu bir klinik çalışmada (C0168T72) değerlendirilmiştir. Başlangıçta hastaların %53’ü immünomodülatör tedavi (6-MP, AZA ve/veya MTX) ve %62’si kortikosteroid almaktaydı. İmmünomodülatörlerin kesilmesine ve kortikosteroid azaltımına 0. haftadan sonra izin verilmiştir.

Tüm hastalar 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg infliximabın indüksiyon rejimini almıştır. Sekizinci haftada infliximaba yanıt vermeyen hastalar (n = 15) daha sonra tıbbi ürün almamış ve güvenlilik takibine katılmışlardır. Sekizinci haftada 45 hasta randomize edilmiş ve idame tedavi rejimi olarak 8 haftada bir veya 12 haftada bir 5 mg/kg infliximab almıştır.

8. haftada klinik yanıtı bulunan hastaların oranı %73,3’tür (44/60). 8. haftada klinik yanıt başlangıçta eş zamanlı immünomodülatör kullanan ve kullanmayan hastalarda benzerdir. 8. haftada Pediyatrik Ülseratif Kolit Aktivite İndeksi (PUCAI) skoruyla ölçülen klinik remisyon oranı %33,3’dür (17/51).

54. haftada PUCAI skoruyla ölçülen klinik remisyondaki hastaların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38 (8/21) ve 12 haftada bir idame grubunda %18’dir (4/22). Başlangıçta kortikosteroidler alan hastalarda, 54. haftada remisyonda olan ve kortikosteroidler almayanların oranı 8 haftada bir idame grubunda %38,5 (5/13) ve 12 haftada bir idame grubunda %0’dır (0/13).

Bu çalışmada 12-17 yaş grubunda olan hastaların sayısı 6-11 yaş grubunda olan hastalara kıyasla daha fazladır (45/60’a karşı 15/60). Her bir alt grupta yer alan hasta sayıları yaşın etkisine dair kesin sonuçlara ulaşmak için çok az olsa da daha küçük yaş grubunda doz artışı yapılan veya yetersiz etkililik nedeniyle tedavinin kesildiği hastaların sayısı daha fazladır.

36

Diğer pediyatrik endikasyonlar
Avrupa İlaç Ajansı pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında romatoid artrit, juvenil idiopatik artrit, psoriyatik artrit, ankilozan spondilit, psoriyazis ve Crohn hastalığında infliximab ile yapılan çalışmaların sonuçlarını gönderme zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. bölüm 4.2).

5.2.Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler
Emilim:
1, 3, 5, 10 ve 20 mg/kg’lık tek doz infliximabın intravenöz infüzyonları ile maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozla orantılı artışlar elde edilmiştir.

Dağılım:
Kararlı durumdaki dağılım hacmi (medyan Vd, 3 ilâ 4.1 L) uygulanan doza bağımlı bulunmamıştır ve infliximabın esas olarak vasküler kompartman içinde dağıldığını göstermektedir. Farmakokinetik parametrelerde zamana bağımlılık gözlenmemiştir.

3, 5 ya da 10 mg/kg’lık tekli dozlarda medyan Cmaks değerleri sırasıyla 77, 118 ve 277 mikrogram/mL olarak saptanmıştır. Bu dozlardaki medyan terminal yarılanma ömrü 8 ile 9,5 gün arasında değişmiştir. Crohn hastalığı için önerilen 5 mg/kg’lık tekli dozdan ve sekiz haftada bir 3 mg/kg şeklindeki romatoid artrit idame dozundan sonra hastaların büyük kısmında infliximab, en az 8 hafta süre ile serumda saptanabilmiştir.

İnfliximabın tekrarlayan uygulamaları sırasında (fistülizan Crohn hastalığında 0, 2 ve 6. haftalarda 5 mg/kg; romatoid artritte 4 ya da 8 haftalık aralarla 3 ya da 10 mg/kg) ikinci dozdan sonra serum infliximab seviyesinde hafif bir yükselme olmuş; fakat diğer uygulamalarda klinik olarak belirgin bir yükselme gözlenmemiştir. Fistülizan Crohn hastalığı olan hastaların çoğunda infliximab, serumda 12 hafta boyunca (sınırlar 4-28 hafta) saptanabilmiştir.

Biyotransformasyon:
Yeterli veri yoktur.

Eliminasyon:
İnfliximabın eliminasyon yolları belirlenmemiş; idrarda değişmeden atılan infliximaba rastlanmamıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Erişkinlerde 1, 3, 5, 10 veya 20 mg/kg’lık tek doz infliximab infüzyonları ile maksimum serum konsantrasyonu (Cmaks) ve konsantrasyon-zaman eğri altında kalan alanında (EAA), dozla orantılı artışlar elde edilmiştir, bu da doğrusal farmakokinetiğe işaret etmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon
Ülseratif kolit (n=60), Crohn hastalığı (n=112), jüvenil romatoid artrit (n=117) ve Kawasaki hastalığı (n=16) olan, genel olarak 2 ay-17 yaş arasındaki hastalardan elde edilen verilere dayanan popülasyon farmakokinetik analizi infliximaba maruz kalımın vücut ağırlığına doğrusal olmayan biçimde bağımlı

37

olduğunu göstermiştir. Sekiz haftada bir 5 mg/kg infliximab uygulandıktan sonra, 6-17 yaş arası pediyatrik hastalarda infliximaba kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalım (kararlı durumda konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan, EAAKD) yetişkinlerde kararlı durumda medyan öngörülen maruz kalımdan yaklaşık %20 daha düşük olduğunu göstermiştir. İki yaş ile 6 yaş arası pediyatrik hastalarda medyan EAAKD’nın yetişkinlere kıyasla yaklaşık %40 daha düşük olacağı öngörülmüştür fakat bu tahmini desteklemek için hasta sayısı sınırlıdır.

Böbrek/karaciğer yetmezliği
Böbrek veya karaciğer bozukluğu olanlarda infliximabın farmakokinetiği incelenmemiştir. Romatoid artritli hastalarda, dağılım hacminin ve klerensin, yaşa ve ağırlığa bağlı olarak önemli ölçüde değişmediği gözlenmiştir.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri
İnfliximab, insan ve şempanzeler dışındaki diğer türlerin TNFα’sı ile çapraz reaksiyona girmez. Bu nedenle infliximab ile ilgili klasik klinik öncesi veriler sınırlıdır. Fareye ait TNFα’nın fonksiyonel aktivitesini selektif olarak inhibe eden bir analog antikor kullanılarak farelerde yürütülen bir gelişimsel toksisite çalışmasında; annede toksisite, embriyotoksisite veya teratojenite belirtisine rastlanmamıştır. Fertilite ve genel reprodüktif fonksiyon çalışmasında, aynı analog antikorun uygulanmasından sonra hamile fare sayısında azalma gözlenmiştir. Bu bulgunun erkekler ve / veya dişiler üzerindeki etkilerden kaynaklanıp kaynaklanmadığı bilinmemektedir. Farelerde yapılan 6 aylık bir tekrarlı doz toksisite çalışmasında, fare TNFα’sına karşı aynı analog antikorun kullanılması ile, tedavi edilen erkek farelerin bazılarının lens kapsüllerinde kristal birikimi gözlenmiştir. Bu bulgunun insanlar için önemini araştırmak amacıyla hastalarda spesifik oftalmolojik muayeneler yapılmamıştır. İnfliximabın karsinojenik potansiyeli olup olmadığı uzun dönem çalışmalarla değerlendirilmemiştir.

TNFα’sı olmayan fareler üzerinde yapılan çalışmalarda, tümör oluşumunu başlattığı ve /veya ilerlettiği bilinen maddeler verilen farelerde tümörlerde artış gözlenmemiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Sükroz
Polisorbat 80
Süksinik asit
Disodyum süksinat heksahidrat

6.2.Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları yapılmadığından bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3.Raf ömrü

Sulandırmadan önce:
2ºC- 8ºC’de 60 ay

IXIFI, orijinal son kullanma tarihini geçmeyecek şekilde 6 aya kadar bir sefere mahsus olmak üzere orijinal karton kutusunun içinde maksimum 30°C’ye kadar olan sıcaklıklarda saklanabilir. Buzdolabından çıkarıldıktan sonra, IXIFI saklanmak üzere buzdolabına tekrar koyulmamalıdır. Yeni son kullanma tarihi karton kutunun üzerine yazılmalıdır.

38

Flakon tek kullanımlıktır. Kullanılmayan kısmı atılmalıdır.

Sulandırıldıktan sonra:
Sulandırılan çözeltinin kullanma anındaki kimyasal ve fiziksel stabilitesi 30ºC’de 24 saat için gösterilmiştir. Eğer ürün hemen kullanılmazsa, kullanımdan önceki saklama süreleri ve koşulları kullanıcının sorumluluğundadır ve 2ºC- 8ºC’de 24 saati geçmemelidir.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
2 ºC- 8 ºC arasında buzdolabında saklayınız.

Ürün sulandırılmadan önce 30 °C’ye kadar saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3. Ürün sulandırıldıktan sonraki saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
15 mL Tip 1 şeffaf cam flakon, klorobütil tıpa ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlık.

6.6.Beşerî tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik”lerine uygun olarak imha edilmelidir.

Hazırlama ve Kullanım– hazırlama, sulandırma ve uygulama talimatları

1. İhtiyaç duyulan doz ve IXIFI flakon sayısını hesaplayınız. Her IXIFI flakonu 100 mg infliximab içermektedir. Gerekli olan hazırlanmış IXIFI çözeltisinin toplam hacmini hesaplayınız.

2. Aseptik koşullar altında, 21 gauge (0.8 mm) ya da daha küçük iğnesi olan bir enjektör kullanılarak, her IXIFI flakonunu 10 mL enjeksiyonluk su ile sulandırınız. Flakonun üzerindeki flip-off kapağı çıkarınız ve tıpanın üzerini %70’lik alkollü tampon ile siliniz. Enjektörün iğnesini kauçuk tıpanın ortasından batırarak flakonun içine daldırınız ve enjeksiyonluk su akış yönünü flakonun cam duvarına yönlendiriniz. Flakonu hafif hareketlerle döndürerek, liyofilize tozun çözünmesi sağlayınız. Bu işlemi uzun süreyle ya da hızlı hareketlerle yapmayınız. FLAKONU ÇALKALAMAYINIZ. Hazırlanan çözeltinin köpüklenmesi olağandır. Hazırlanmış çözeltiyi 5 dakika süreyle dinlenmeye bırakınız. Çözeltinin renksiz ile açık sarı arasında ve “yanar döner” olduğunu kontrol ediniz. İnfliximab bir protein olduğu için çözeltide birkaç ince yarı şeffaf partikül oluşabilir. Eğer içinde opak partiküller veya başka yabancı partiküller varsa ya da renk değişikliği oluşmuş ise kullanmayınız.

3. Hazırlanmış IXIFI çözeltisinin tamamını, sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) infüzyon çözeltisi ile 250 mL’ye sulandırınız. IXIFI çözeltisini başka bir çözücü ile sulandırmayınız. Bu seyreltme, 250 mL’lik cam şişe ya da infüzyon torbasından, hazırlanmış IXIFI çözeltisinin hacmine eşit hacimde sodyum klorür 9 mg/mL (%0,9) infüzyon çözeltisi çekilerek yapılabilir. Hazırlanmış IXIFI çözeltisinin tamamını 250 mL’lik infüzyon şişesi ya da torbasına yavaşça ekleyiniz. Hafif hareketlerle karıştırınız. 250 mL’den yüksek hacimler için, daha büyük bir infüzyon torbası (örn. 500 mL, 1000 mL) veya birkaç adet 250 mL infüzyon torbası kullanınız ve infüzyon çözeltisinin konsantrasyonunun 4 mg/mL’yi aşmadığından emin olunuz. İnfüzyon çözeltisi sulandırıldıktan ve seyreltildikten sonra buzdolabında saklanırsa çözeltinin 4. adıma (infüzyon) geçmeden önce oda sıcaklığına veya 25 °C’ye ulaşması için 3 saat beklenmesi gerekir.

4. İnfüzyon çözeltisini spesifik endikasyonlar için tavsiye edilen infüzyon zamanından az olmayan bir süre boyunca uygulayınız. Sadece içinde steril, non-pirojen, protein bağlayıcı özelliği düşük bir filtresi bulunan (por çapı 1.2 mikrometre ya da daha küçük) infüzyon setlerini kullanınız. İçerisinde koruyucu madde bulunmadığı için, infüzyon çözeltisi uygulamasının mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır. Hazırlama ve sulandırma işlemi aseptik koşullar altında yapıldığında, IXIFI infüzyon çözeltisi 2 ºC – 8 ºC’de saklanılarak 24 saat içerisinde kullanılmalıdır. İnfüzyon çözeltisinin kullanılmadan kalan herhangi bir bölümünü tekrar kullanılmak üzere saklamayınız.

39

5. IXIFI’ın diğer ajanlar ile birlikte uygulanmasının değerlendirildiği, fiziksel biyokimyasal geçimlilik çalışmaları yapılmamıştır. IXIFI’yı diğer ajanlar ile birlikte aynı yoldan eş-zamanlı olarak infüze etmeyiniz.

6. Uygulamadan önce IXIFI’yı partiküllü maddeler ve renk değişikliği yönünden gözle kontrol ediniz. Eğer görülebilir opak partiküller veya başka yabancı partiküller ya da renk değişikliği varsa kullanmayınız.

7. Kullanılmamış herhangi bir ürün ya da atık madde; yerel yönetmeliklere uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Pfizer PFE İlaçları A.Ş
Esentepe Mah. Büyükdere Cad.

Levent 199 Blok No: 199 İç Kapı No: 106
Şişli / İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
2021/181

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ Ruhsat tarihi: 24.06.2021
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

40