INSOVEF 1 MG/ML ORAL COZELTI (150 ML)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ
▼Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini sağlayacaktır. Sağlık mesleği mensuplarının şüpheli advers reaksiyonları TÜFAM’a bildirmeleri beklenmektedir. Bakınız Bölüm 4.8 Advers reaksiyonlar nasıl raporlanır?

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
INSOVEF 1 mg/ml oral çözelti

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Her 1 ml çözelti 1 mg melatonin içerir.

Yardımcı madde(ler):
Her 1 ml çözelti 140.00 mg sorbitol (E 420) ve 150.50 mg propilen glikol içerir.

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Oral çözelti.

Renksiz, çilek aromalı homojen çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
INSOVEF aşağıdaki durumlarda endikedir:
•Yetişkinlerde kısa süreli saat farkı değişikliklerine bağlı gelişen sirkadiyen ritim uyku bozukluğunun (jet lag) kısa süreli tedavisinde endikedir.

•Uyku hijyeni önlemlerinin yetersiz olduğu Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) ve/veya Smith-Magenis sendromu olan 2-18 yaş arası çocuk ve ergenlerde gecikmiş uyku başlangıçlı uykusuzluğun tedavisinde endikedir.

artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 5.2). INSOVEF karbonhidrat açısından zengin yiyecekler ile birlikte alındığında, kan şekeri düzeyinde birkaç saat boyunca bozulmaya neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4). Melatonin alımından 2 saat önce ve 2 saat sonra gıda tüketilmemesi önerilir. Potansiyel olarak uyku kalitesinde bozulma ve bazı jet-lag semptomlarında (baş ağrısı, sabah yorgunluğu ve konsantrasyon) kötüleşme riskinden dolayı melatoninin alkol ile birlikte tüketilmemesi önerilir.

Otizm Spektrum Bozukluğu (ASD) ve/veya Smith-Magenis sendromu olan 2-18 yaş arası çocuk ve ergenlerde gecikmiş uyku başlangıçlı uykusuzluğun tedavisinde;
Günlük doz yatmadan 30-60 dakika önce alınan 2 mg’dır (2 ml).

Melatoninin hala en uygun tedavi olup olmadığını kontrol etmek için hasta düzenli aralıklarla (en az 6 ayda bir), doktor tarafından gözden geçirilmeli ve yalnızca hasta fayda gördüğü takdirde tedaviye devam etmelidir.

Uygulama şekli:
INSOVEF sadece oral kullanım içindir.

Etkili bir Melatonin oral solüsyon dozuna titre edildikten sonra, hastalar tedavilerine devam edebilir ve farklı formülasyonlar arasında geçiş yaparken dikkatli olunmalıdır.

Yiyecekler, plazma melatonin konsantrasyonundaki artışı artırabilir (bkz. Bölüm 5.2).

Melatoninin karbonhidrattan zengin yemeklerle birlikte alınması kan şekeri kontrolünü birkaç saat bozabilir (bkz. Bölüm 4.4). INSOVEF alımından 2 saat önce ve 2 saat sonra yemek yenmemesi önerilir.

Tapa (şişe adaptörü) ile beraber 10 ml’lik şırınga, ürünle birlikte sunulmaktadır.

1.Şişenin kapağı açılır (görsel 1).

2.İlk kullanımda tapa şişeye yerleştirilir (görsel 2).

3.Şırınga tapaya yerleştirilir ve ters çevrilmiş şişeden gerekli miktar çekilir (görsel 2, 3 ve 4).

4.Şişe düz pozisyona getirilir ve içi dolu şırınga düz hale getirilen şişeden çıkarılır (görsel 5).

5.Şırınga içeriği ağız içine boşaltılır (görsel 6).

6.Şırınga durulanır ve şişenin kapağı kapatılır (Tapa, şişe üzerinde kalmalı.).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliğinin herhangi bir evresinin melatonin farmakokinetiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır. Bu hastalara melatonin uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda INSOVEF kullanımı konusunda deneyim yoktur. Yayınlanmış veriler, karaciğer yetmezliği olan hastalarda azalmış klirense bağlı olarak gündüz saatlerinde belirgin şekilde yükselen endojen melatonin seviyelerini göstermektedir. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda INSOVEF kullanımın önerilmez.

Pediyatrik popülasyon (2 yaş altı):
0 ila 2 yaş arası çocuklarda uykusuzluğun tedavisi için INSOVEF’in kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
Melatoninin farmakokinetiği (hızlı salım) genel olarak genç erişkinler ve yaşlı kişilerde karşılaştırılabilir olduğundan, yaşlı kişiler için herhangi bir spesifik doz tavsiyesi verilmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Otoimmün hastalıkları olan bireylerde melatonin kullanımı ile ilgili herhangi bir klinik veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, INSOVEF’in, otoimmün hastalıkları olan hastalarda kullanımı tavsiye edilmez.

INSOVEF, kişilerde uyuşukluk veya uyku haline neden olabilir. Bu nedenle uyuşukluk

etkilerinin

dikkatli

kullanılmalıdır. INSOVEF, nöbet geçirme potansiyeli olan (örneğin epilepsi) hastalarda, nöbet sıklığında artışa neden olabilir. Nöbet geçirme riski olan hastalar, bu olasılık hakkında bilgilendirilmelidir. Vaka bazlı raporlarda, melatonin kullanımının otoimmün hastalığı olanlarda alevlenmeye neden olduğu bildirilmiştir. Melatonin ile yapılmış sınırlı klinik çalışmalarda, karbonhidrat açısından zengin öğünlerden sonra kullanımının, kan glukoz düzeylerinde birkaç saat boyunca bozulmaya yol açtığı gözlenmiştir. INSOVEF öğünlerden en az 2 saat önce ve 2 saat sonra alınmalıdır; ideal olarak önemli ölçüde bozulmuş glukoz intoleransı olan veya diyabetli kişilerde melatonin öğünlerden en az 3 saat sonra alınmalıdır.

Bu ilaç sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bu ilaç propilen glikol içerir. Bu durum, alkol benzeri semptomlara neden olabilir.

Sorbitol (veya fruktoz) içeren ürünler ile diyetle sorbitol (veya fruktoz) alımının birlikte uygulanmasının ilave etkisi dikkate alınmalıdır. Oral kullanıma yönelik tıbbi ürünlerdeki sorbitol içeriği, eşzamanlı olarak uygulanan diğer oral kullanıma yönelik tıbbi ürünlerin biyoyararlanımını etkileyebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır. Melatonin esas olarak CYP1A2 enzimi aracılığıyla metabolize edilir. Bu nedenle, CYP1A enzimleri üzerindeki etkilerinin bir sonucu olarak melatonin ve diğer aktif maddeler arasında etkileşimler mümkündür.

Farmakokinetik etkileşimler:
•Melatonin başlıca hepatik sitokrom P450 CYP1A enzimleri, en başta da CYP1A2 tarafından metabolize edilir. Bu nedenle, CYP1A enzimleri üzerindeki etkilerinin bir sonucu olarak melatonin ve diğer aktif maddeler arasında etkileşimler mümkündür.

•Fluvoksamin ile tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ajan, CYP1A2 ve CYP2C19 aracılığıyla melatonin düzeylerini (EAA düzeyini 17 ve Cmaks düzeyini 12 kat) yükseltir. Bu kombinasyondan kaçınılmalıdır.

•5- veya 8-metoksipsoralen (5 veya 8-MOP) alan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ilaç melatonin düzeyini metabolizmasını inhibe ederek yükseltir.

•Simetidin alan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ilaç CYP2D ile metabolizmasını inhibe ederek plazma melatonin düzeylerini yükseltir.

•Östrojen tedavisi (örn. doğum kontrol hapı veya hormon replasman tedavisi) uygulanan hastalarda dikkatli olunmalıdır, çünkü östrojenler, öncelikle CYP1A2’nin inhibisyonu yoluyla melatonin metabolizmasını inhibe ederek düzeyini yükseltir.

•CYP1A2 inhibitörleri (kinolonlar gibi) sistemik melatonin düzeyini yükseltebilir. •CYP1A2 indükleyicileri (karbamazepin ve rifampisin gibi) melatonin plazma konsantrasyonlarını azaltabilir.

•Sigara içmek, CYP1A2’nin indüksiyonu nedeniyle melatonin düzeyini düşürebilir.

Farmakodinamik etkileşimler
•Melatonin, benzodiazepinlerin (örn. midazolam, temazepam) ve benzodiazepin dışı hipnotiklerin (örn. zaleplon, zolpidem, zopiklon) yatıştırıcı etkisini artırabilir. Bir saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları tedavisi çalışmasında, melatonin ve zolpidem kombinasyonu, tek başına zolpidem ile karşılaştırıldığında, sabah uyku hali, mide bulantısı ve konfüzyon insidansında artış ve uyandıktan sonraki ilk saatte aktivitede azalma ile sonuçlanmıştır.

•Melatonin, varfarinin antikoagülasyon aktivitesini etkileyebilir.

•Melatoninin uyku üzerindeki etkisini azaltabileceği için melatonin ile birlikte alkol alınmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin ek bilgiler mevcut değildir. Pediatrik yaş grubu ile ilgili çalışmalar 5.1. Farmakodinamik özellikler bölümünde özetlenmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Melatoninin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi
İnsanlardaki potansiyel riski bilinmemektedir. INSOVEF gebelikte kullanılmamalıdır.

Melatoninin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur veya sınırlıdır. Ekzojen melatonin insan plasentasını kolaylıkla geçer. Üreme toksisitesi açısından hayvan çalışmaları yetersizdir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Laktasyon dönemi
İnsanlarda anne sütünde endojen melatonin ölçülmüştür, dolayısıyla eksojen melatonin muhtemelen anne sütüne geçmektedir. Deneysel hayvan modellerinde (kemirgenler, koyunlar, sığırlar ve maymunlar) melatoninin, anne sütüne ve plasenta yoluyla fetüse geçtiğini gösteren veriler bulunmaktadır. Bu nedenle INSOVEF, bebekte istenmeyen etkilerin ortaya çıkmasına yol açmamak için emziren annelerde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
Yüksek dozlarda melatonin ve belirtilenden daha uzun süre kullanım, insanlarda doğurganlığı tehlikeye atabilir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar doğurganlık üzerindeki etkiler açısından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3).

Bebek sahibi olmayı planlayan kadın ve erkeklerde INSOVEF önerilmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
INSOVEF, araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde ılımlı bir etkiye sahiptir. INSOVEF, uyku sersemliğine neden olabilir. INSOVEF kullanırken uyku hali ya da diğer merkezi sinir sistemi bozuklukları yaşayan hastalar, araç veya makine kullanmamalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler
Klinik çalışmalardan ve/veya spontan bildirimlerden ve literatürden elde edilen advers ilaç reaksiyonları MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmiştir. Her bir sistem organ sınıfında advers ilaç reaksiyonları en sık olan önce gelecek şekilde sıklıklarına göre sıralanmıştır. Her bir sıklık grubunda, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyet sırasına göre verilmiştir. Ayrıca, her advers ilaç reaksiyonu için uygun sıklık kategorisi aşağıdaki şekildedir (CIOMS III):
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100- < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 – < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 – < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Güvenlilik profili özeti
Sersemlik/uyku hali, baş ağrısı ve baş dönmesi/oryantasyon bozukluğu, melatonin saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozukluklarının tedavisi için kısa süreli olarak alındığında en sık bildirilen yan etkilerdir.

Sersemlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve mide bulantısı da sağlıklı kişiler ve hastalar tarafından birkaç gün ile birkaç haftaya kadar süren tedavilerde tipik klinik melatonin dozları ile en sık bildirilen yan etkilerdir.

Aşağıdaki istenmeyen etkiler melatoninin farmasötik formlarının kısa ya da uzun süre kullanılması sırasında bildirilmiştir.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın olmayan: Herpes zoster

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Seyrek: Lökopeni, trombositopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonu

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Seyrek: Hipertrigliseridemi
Bilinmiyor: Hipergliseridemi

Psikiyatrik hastalıkları
Yaygın olmayan: İritabilite, sinirlilik, huzursuzluk, uykusuzluk, anormal rüyalar, kabuslar, anksiyete
Seyrek: Mizaç değişikliği, saldırganlık, oryantasyon bozukluğu, libido artışı, depresif duygudurum, depresyon.

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, uyku hali
Yaygın olmayan: Migren, uyuşukluk, psikomotor hiperaktivite, uyku hali, letarji
Seyrek: Senkop, hafıza bozukluğu, dikkat bozukluğu, huzursuz bacak sendromu, düşük kaliteli uyku, parestezi
Bilinmiyor: Uyuklama, sakinlik

Göz hastalıkları
Seyrek: Görme keskinliğinin azalma, bulanık görme, lakrimasyon artışı

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Vertigo, pozisyonel vertigo

Kardiyak hastalıklar
Seyrek: Anjina pektoris, çarpıntı

Vasküler hastalıkları
Yaygın olmayan: Hipertansiyon
Seyrek: Sıcak basması

Gastrointestinal hastalıkları
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, üst karın ağrısı, dispepsi, ağız ülserasyonu, ağız kuruluğu, mide bulantısı
Seyrek: Gastro-özofageal reflü, gastrointestinal bozukluk, ağız mukozasında kabarıklıklar, dilde ülserasyon, gastro-intestinal rahatsızlık, kusma, anormal bağırsak sesleri, gaz, aşırı tükürük salgılaması, ağız kokusu, mide rahatsızlığı, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan: Dermatit, gece terlemeleri, kaşıntı, döküntü, yaygın kaşıntı, kuru cilt Seyrek: Egzama, eritem, el dermatiti, psöriazis, yaygın döküntü, döküntülü kaşıntı, tırnak bozukluğu
Bilinmiyor: Anjioödem, ağızda ödem, dilde ödem

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik bozuklukları Yaygın olmayan: Ekstremite ağrısı
Seyrek: Artrit, kas spazmı, boyun ağrısı, gece krampları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Glikozüri, proteinüri
Seyrek: Poliüri, hematüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan: Menopozal semptomlar
Seyrek: Priapizm, prostatit
Bilinmiyor: Galaktore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın olmayan: Asteni, göğüs ağrısı
Seyrek: Yorgunluk, ağrı, susama

Araştırmalar
Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, kilo artışı
Seyrek: Artmış karaciğer enzimileri, anormal kan elektrolitleri, anormal laboratuvar testleri

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Pediatrik popülasyon
Pediatrik popülasyonda, düşük sıklıkta ve genellikle hafif yan etkiler bildirilmiştir. Yan etkilerin sayısı, plasebo alan çocuklar ile melatonin alan çocuklar arasında anlamlı bir farklılık göstermemiştir. En sık görülen yan etkiler baş ağrısı, hiperaktivite, baş dönmesi ve karın ağrısıydı. Ciddi bir yan etki gözlemlenmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e-posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
Uyuşukluk, baş ağrısı, baş dönmesi ve mide bulantısı, oral melatonin ile doz aşımının en sık bildirilen belirti ve semptomlarıdır.

Günlük oral 300 mg’a kadar melatonin, klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlara neden olmamıştır.

Birkaç hafta boyunca aşırı yüksek melatonin dozlarının (3000 – 6600 mg) ardından sıcak basması, abdominal kramp, ishal, baş ağrısı ve skotoma lucidum bildirilmiştir.

Genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Gastrik lavaj ve aktif kömür uygulaması düşünülebilir.

Aktif maddenin yutulduktan sonra 12 saat içinde temizlenmesi beklenir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sinir sistemi, Psikoleptikler, Hipnotikler ve Sedatifler, melatonin reseptörü agonistleri
ATC kodu: N05CH01

Melatonin bir hormon ve antioksidandır. Epifiz bezi tarafından salgılanan melatonin, sirkadiyen ritimlerin günlük aydınlık-karanlık döngüsü senkronizasyonunda yer alır. Melatonin sekresyonu/plazma melatonin düzeyi, hava karardıktan kısa bir süre sonra artar, 02:00 – 04:00 civarında zirve yapar ve şafakla birlikte gündüz en düşük noktasına iner. Melatonin salgılanma düzeyi gün ışığı yoğunluğunun neredeyse tam tersidir ve gün ışığı, melatonin salgılanmasının sirkadiyen ritmini korumak için birincil uyarıcıdır.

Etki mekanizması
Melatonindeki farmakolojik etki mekanizmasının, MT1-, MT2- ve MT3 reseptörleri ile etkileşimine dayandığına inanılmaktadır, çünkü bu reseptörler (özellikle MT1 ve MT2) genel olarak uyku ve sirkadiyen ritimlerin düzenlenmesinde yer almaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Melatoninin

Melatonin

salgılanmasındaki gece zirvesinden önce veya sonra uygulanan melatonin, sırasıyla melatonin salgılanmasının sirkadiyen ritmini ilerletebilir veya geciktirebilir. Hızlı transmeridyen yolculuğun (uçak yolculuğu) ardından varış yerinde yatmadan önce (22.00 ile 24.00 saatleri arasında) melatonin verilmesi, sirkadiyen ritmin ‘kalkış zamanından’ ‘varış zamanına’ yeniden senkronizasyonunu hızlandırır ve senkrenizasyon bozukluğunun sonucu gelişen ve saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları olarak bilinen semptomları düzeltir.

Klinik etkililik ve güvenlilik
Yetişkinlerde saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları
Tipik saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları semptomları uyku bozuklukları, gündüz yorgunluğu ve bitkinliğidir, ancak hafif bilişsel bozukluk, sinirlilik ve gastrointestinal rahatsızlıklar da görülebilir. Saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları, zaman dilimleri ne kadar çok geçilirse o kadar kötüdür ve insanlar sirkadiyen ritimlerini (vücut saatlerini) ilerletmeyi geciktirmekten daha zor buldukları için doğuya doğru seyahatin ardından genellikle daha kötüdür. Klinik çalışmalar melatoninin hasta tarafından değerlendirilen saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları semptomlarını ~%44 oranında azalttığını ve saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları süresini kısalttığını bulmuştur. 12 zaman dilimindeki uçuşlarla ilgili 2 çalışmada melatonin, saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları süresini ~%33 oranında etkili bir şekilde azaltmıştır. Yanlış zamanlanmış melatonin alımının sirkadiyen ritmin (saat farkı değişikliklerine bağlı uyku bozuklukları) yeniden senkronizasyonu üzerinde olumsuz etkisi olma potansiyeli nedeniyle, melatonin varış yerinde saat 20.00’den önce veya saat 04.00’ten sonra alınmamalıdır.

0,5 ila 8 mg melatonin dozlarını içeren saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları çalışmalarında bildirilen yan etkiler tipik olarak hafiftir ve genellikle saat farkı değişikliklerine bağlı (sirkadiyen ritim) uyku bozuklukları semptomlarından ayırt edilmesi zordur.

Geçici uyku hali/sedasyon, baş ağrısı ve baş dönmesi/oryantasyon bozukluğu bildirilmiştir; Bu aynı yan etkiler ve mide bulantısı, insanlarda melatoninin güvenliliği ile ilgili çalışmalarda tipik olarak kısa süreli melatonin kullanımıyla ilişkili olanlardır.

Pediatrik popülasyon
Melatoninin otizm spektrum bozukluğu ve Smith-Magenis sendromu dahil nörolojik rahatsızlıkları olan çocuk ve ergenlerde uyku süresini iyileştirmede etkili olduğu gösterilmiştir. 125 hasta üzerinde yapılan bir ana çalışmada, 13 hafta boyunca melatonin (2mg – 5mg) verilenler gece başına ortalama 51 dakika daha fazla uyurken, plasebo verilenler 19 dakika daha fazla uyumuştur. Ayrıca melatonin alan çocuklar normalden yaklaşık 38 dakika daha erken uykuya dalarken, plasebo alan çocuklar ise 13 dakika daha erken uykuya dalmışlardır.

Çalışmada yer alan tüm hastalar daha önce düzenli bir uyku rutini sürdürmek için başka tedavileri denemişler ancak fayda görmemişlerdi.

5.2. Farmakokinetik özellikler
Melatonin ana formu aktif, küçük, amfifilik bir moleküldür (molekül ağırlığı 232 g/mol). Melatonin insan vücudunda serotonin aracılığıyla triptofandan sentezlenir. Diyet yoluyla az miktarda alınır. Aşağıda özetlenen veriler, esas olarak genç ve orta yaşlı sağlıklı erkek ve kadınları içeren çalışmalardan alınmıştır.

Emilim:
Ağızdan verilen melatonin neredeyse tamamen emilir. Oral biyoyararlanım, ~%85’lik ilk geçiş metabolizması nedeniyle ~%15’tir. Plazma Tmaks ~ 50 dakikadır. 3 mg’lık bir hızlı salımlı melatonin dozu ile plazma melatonin Cmaks’ı ~ 3400 pg/mL’ye yükseltir; bu, noktürnal (endojen) plazma melatonin Cmaks’ın ~ 60 katıdır, ancak hem endojen hem de eksojen Cmaks bireyler arasında önemli farklılık gösterir.

Melatonin alımı sırasında veya civarında gıda alımının farmakokinetiği üzerindeki etkisine ilişkin veriler sınırlıdır, ancak eşzamanlı gıda alımının biyoyararlanımı neredeyse 2 kat artırabileceğini düşündürmektedir. Hızlı salımlı melatonin için yiyeceklerin Tmax üzerinde sınırlı bir etkisi var gibi görünmektedir. Bunun INSOVEF’in etkililiğini veya güvenliliğini etkilemesi beklenmez, ancak melatonin alımından yaklaşık 2 saat önce ve 2 saat sonra gıda tüketilmemesi önerilir.

Dağılım:
Melatoninin proteine bağlanma oranı yaklaşık %50-60’tır. Melatonin öncelikle albümine bağlanır, ancak aynı zamanda alfa1-asit glikoproteini de bağlanır; diğer plazma proteinlerine bağlanması sınırlıdır. Melatonin, plazmadan çoğu doku ve organın içine ve dışına hızla dağılır ve beyin-kan bariyerini kolayca geçer. Melatonin plasentayı kolayca geçer. Zamanında doğmuş bebeklerin umbilikal kanındaki seviye, 3 mg doz ardından anne kanındaki ile korelasyon gösterir ve anne kanındakinden yalnızca biraz daha düşüktür (~ %15 – 35).

Biyotransformasyon:
Melatonin esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Deneysel veriler, sitokrom P450 enzimleri CYP1A1 ve CYP1A2’nin melatonin metabolizmasından birincil olarak sorumlu olduğunu ve CYP2C19’un minör öneme sahip olduğunu göstermektedir. Melatonin esas olarak 6-hidroksimelatonin’e metabolize edilir (idrarda geri kazanılan melatonin metabolitlerinin ~ %80-90’ını oluşturur). N-asetilserotonin birincil minör metabolit gibi

görünmektedir

%10’unu

oluşturmaktadır). Melatonin metabolizması çok hızlıdır, plazma 6-hidroksimelatonin seviyesi, eksojen melatonin sistemik dolaşıma girdikten sonra dakikalar içinde yükselir. 6-hidroksimelatonin, atılmadan önce sülfat konjugasyonuna (~ %70) ve glukuronid konjugasyonuna (~ %30) uğrar.

Eliminasyon:
Sağlıklı erişkinlerde plazma eliminasyon yarı ömrü (T½) ~45 dakikadır (normal aralık ~30-60 dakika). Yarı ömür, ortalama olarak, çocuklarda yetişkinlerle karşılaştırılabilir veya biraz daha kısadır. Kısa yarı ömür nedeniyle günde tek doz düzenli tedavi minimum melatonin birikimi anlamına gelir. Melatonin metabolitleri esas olarak idrarla, ~%90’ı 6-hidroksimelatoninsülfat ve glukuronid konjugatları olarak atılır. Melatonin dozunun ~%1’den azı değişmeden idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Plazma melatonin Cmax ve EAA, 1 – 6 mg aralığındaki hızlı salımlı melatoninin oral dozları için doğru orantılı, doğrusal bir şekilde artarken, Tmax ve plazma T½ sabit kalır.

Cinsiyet
Sınırlı veriler, hemen salınan melatonin alımını takiben Cmax ve EAA’nın kadınlarda erkeklere göre daha yüksek (potansiyel olarak kabaca iki katı) olabileceğini, ancak farmakokinetikte büyük bir değişkenlik gözlenmektedir. Plazma melatonin yarı ömrü erkeklerde ve kadınlarda önemli ölçüde farklı göstermez.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlılar
Gece endojen melatonin plazma konsantrasyonu, yaşlılarda genç yetişkinlere göre daha düşüktür. Hemen salımlı melatonin alımını takiben plazma-Tmax, Cmax, eliminasyon yarı ömrü (T½) ve EAA için sınırlı veriler, genel olarak genç yetişkinler ve yaşlı kişiler arasında önemli farklılıklar göstermez, ancak değer aralıkları (bireyler arası değişkenlik) her parametrede yaşlılarda daha yüksek olma eğilimindedir.

Karaciğer yetmezliği
Sınırlı veriler, karaciğer sirozu olan hastalarda gündüz endojen kan melatonin konsantrasyonunun, muhtemelen melatonin klirensinin (metabolizma) azalması nedeniyle belirgin şekilde yükseldiğini göstermektedir. Siroz hastalarında eksojen melatonin için serum T½, küçük bir çalışmada kontrollerin iki katıydı.Karaciğer, melatonin metabolizmasının primer bölgesi olduğundan, karaciğer yetmezliğinin eksojen melatonine maruz kalmanın artmasına neden olması beklenebilir.

Böbrek yetmezliği
Literatür verileri, stabil hemodiyaliz hastalarında tekrarlanan doz (5-11 hafta boyunca 3 mg) sonrasında melatonin birikimi olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, melatonin esas olarak metabolitler halinde idrarda atıldığından, daha ileri böbrek yetmezliği olan hastalarda melatonin metabolitlerinin plazma düzeylerinin artması beklenebilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
Güvenlilik farmakolojisi, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, mutajenite, genotoksisite ve karsinojenik potansiyele ilişkin konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik dışı veriler, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Etkiler, yalnızca klinik kullanıma göre çok yüksek olan maksimum dozlarda gözlenmiştir.

Gebe farelere tek ve yüksek dozda melatonin intraperitoneal uygulamasından sonra, muhtemelen maternal toksisite nedeniyle fetal vücut ağırlığı ve boy daha düşük olma eğilimindeydiFare ve yer sincaplarının erkek ve dişi yavrularında gebelik sırasında ve doğum sonrasında melatonine maruz kalındığında cinsel olgunlaşmada gecikme saptanmıştır. Bu veriler, eksojen melatoninin plasentayı geçip sütte salgılandığını ve hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseninin ontogenezini ve aktivasyonunu etkileyebileceğini göstermektedir. Sıçan ve yer sincabı mevsimsel doğuran hayvanlar olduğundan, bu bulguların insanlar üzerindeki etkileri belirsizdir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Propilen Glikol
Sorbitol
Sükraloz
Çilek Aroması
Saf su

6.2. Geçimsizlikler
Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü
24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında, ambalajında saklayınız. Açıldıktan sonra 2 ay içinde tüketilmelidir.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği
Bir adet kullanma talimatı içeren üstünde seri numarası ve son kullanma tarihi yazan karton kutu içerisinde takdim edilmektedir. Her karton kutu, 150 ml çözelti içeren amber renkli Tip III cam şişe, 10 ml’lik dereceli şırınga ve tapa (şişe adaptörü) içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel bir gereklilik yoktur.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi ürünlerin kontrolü yönetmeliği” ve “Ambalaj atıklarının kontrolü yönetmelikleri”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Vefa İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Beylikdüzü OSB Mah. 2. Cadde No:3/2
Beylikdüzü/İstanbul
Tel: +90 212 438 70 85
Faks: +90 212 438 70 87

8. RUHSAT NUMARASI
2024/354

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ İlk ruhsat tarihi: 17.09.2024
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
–