GENVOYA 150 MG/150 MG/200 MG/10 MG 30 FILM TABLET

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

GENVOYA® 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg film kaplı tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin maddeler:
Her bir film kaplı tablet 150 mg elvitegravir, 150 mg kobisistat, 200 mg emtrisitabin ve 10 mg tenofovir alafenamide eşdeğer 11 mg tenofovir alafenamid fumarat içerir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz (monohidrat olarak): 58 mg
Yardımcı maddeler için Bölüm 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM
Film kaplı tablet.

Bir yüzünde “GSI”, diğer yüzünde ise “510” yazan, 19 mm x 8,5 mm boyutunda, yeşil renkte, kapsül şekilli, film kaplı tablet.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1. Terapötik endikasyonlar
GENVOYA, integraz inhibitörü sınıfına, emtrisitabine veya tenofovire karşı bilinen dirençle ilişkili mutasyonu bulunmayan insan immün yetmezlik virüsü-1 (HIV-1) enfeksiyonunun tedavisinde yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 25 kg olan 6 yaş ve üzeri pediyatrik hastalarda endikedir.

Bakınız Bölüm 4.2 ve 5.1.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli
Tedavi, HIV enfeksiyonunun tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Yetişkinler ve vücut ağırlığı en az 25 kg olan 6 yaş ve üzeri çocuk hastalar.

Günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınan bir tablettir.

Hasta, bir GENVOYA dozunu almayı unutmuş ve dozun normalde alındığı saatten sonraki 18 saat içinde hatırlamışsa, unuttuğu bu GENVOYA dozunu olabildiğince kısa sürede gıdayla birlikte almalı ve normal dozlama planı ile devam etmelidir. Hastanın GENVOYA dozunu

1

unutmasından hatırladığı ana kadar 18 saatten fazla zaman geçmişse hasta unutulan dozu almamalı ve normal dozlama planıyla tedavisine devam etmelidir.

Eğer hasta GENVOYA’yı aldıktan 1 saat sonra kusarsa, başka bir tablet daha alınmalıdır.

Uygulama şekli
GENVOYA, günde bir kez gıdayla birlikte oral yoldan alınmalıdır (bkz. Bölüm 5.2). Tadı acı olduğu için, film kaplı tabletin çiğnenmemesi ve ezilmemesi önerilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği
Tahmini kreatinin klerensi (CrCl) ≥ 30mL/dak. olan yetişkin hastalarda veya adolesanlarda (vücut ağırlığı en az 35 kg olan 12 yaş ve üzeri) GENVOYA’nın dozunun ayarlanması gerekmez.

Tedavi sırasındaki tahmini kreatinin klerensi 30 mL/dak. altına düşmüş hastalarda GENVOYA tedavisi durdurulmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Kronik hemodiyaliz tedavisi alan son dönem böbrek hastalığı (tahmini CrCl <15 mL/dak) tanılı yetişkinlerde GENVOYA için doz ayarlamasına gerek yoktur; ancak, bu hastalarda GENVOYA kullanımından genel olarak kaçınılması gerekmekle birlikte, potansiyel yararın potansiyel risklere ağır bastığı durumlarda kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). GENVOYA, hemodiyaliz uygulanan günlerde hemodiyaliz tedavisi bittikten sonra kullanılmalıdır.

Tahmini CrCl değeri ≥15 mL/dak ve <30 mL/dak olan veya <15 mL/dak olup kronik hemodiyaliz uygulanmayan hastalarda GENVOYA’nın güvenliliği tam olarak bilinmediğinden, bu popülasyonlarda GENVOYA kullanımından kaçınılmalıdır.

Böbrek yetmezliği olan 12 yaşından küçük çocuklarda veya son dönem böbrek hastalığı olan 18 yaşından küçük çocuklarda doz önerisinde bulunmak için yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği
Hafif (Child-Pugh Sınıf A) veya orta (Child-Pugh Sınıf B) şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda GENVOYA için doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir. GENVOYA, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda araştırılmamıştır; bu nedenle GENVOYA’nın şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon
6 yaşından küçük veya vücut ağırlığı 25 kg’dan az olan çocuklarda GENVOYA’nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon
Yaşlı hastalarda GENVOYA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

2

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin maddeye veya Bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Klerens için CYP3A’ya yüksek düzeyde bağımlı olan ve yüksek plazma konsantrasyonları ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyon riski ile ilişkilendirilen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle, GENVOYA bunlarla sınırlı olmamakla birlikte aşağıdakileri kapsayan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5):

•alfa-1 adrenoreseptör antagonistleri: Alfuzosin
•antiaritmikler: Amiodaron, kinidin
•ergot türevleri: Dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin
•Gastrointestinal motilite ajanları: Sisaprid
•hMG Co-A redüktaz inhibitörleri: Lovastatin, simvastatin
•Lipid modifiye edici ajan: Lomitapid
•nöroleptikler/antipsikotikler: Pimozid, lurasidon
•PDE-5 inhibitörleri: Pulmoner arteriyel hipertansiyonun tedavisinde kullanımında sildenafil
•sedatifler/hipnotikler: Oral yoldan uygulanan midazolam, triazolam

Virolojik yanıtın kaybedilmesi potansiyeli ve GENVOYA’ya karşı olası direnç riski nedeniyle güçlü CYP3A indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu nedenle, GENVOYA bunlarla sınırlı olmamakla birlikte aşağıdakileri kapsayan tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölümler 4.4 ve 4.5):

•antikonvülzanlar: Karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
•antimikobakteriyeller: Rifampisin
•bitkisel ürünler: Sarı kantaron (St. John’s wort; Hypericum perforatum)

Bir P-glikoprotein (P-gp) substratı olan dabigatran eteksilat ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

HIV ve hepatit B veya C virüsü ko-enfeksiyonu olan hastalar

Antiretroviral tedavi gören kronik hepatit B veya C’li hastalarda şiddetli ve ölümcül olabilen hepatik advers reaksiyon riski artmıştır.

HIV-1 ve hepatit C virüsü (HCV) ile koenfekte hastalarda GENVOYA’nın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Tenofovir alafenamid hepatit B virüsüne (HBV) karşı etkindir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastalarda GENVOYA tedavisinin sonlandırılması, şiddetli akut hepatit alevlenmelerine neden olabilir. HIV ile birlikte HBV ko-enfeksiyonu olan hastaların GENVOYA tedavisi kesildikten sonra en azından birkaç ay süreyle hem klinik, hem de laboratuvar sonuçlarıyla yakından izlemi gereklidir.

Karaciğer hastalığı

3

Altta yatan önemli bir karaciğer hastalığı olan hastalarda GENVOYA’nın güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır.

Kronik aktif hepatit dahil, daha önceden karaciğer işlevleri bozulmuş hastalarda kombine antiretroviral tedavi (kART) ile karaciğer işlevlerinde anormallik görülme sıklığında bir artış olabilir ve bu hastaların standart uygulamalarla izlenmeleri gerekir. Eğer bu tür hastalarda, karaciğer hastalığında kötüleşmeye işaret eden bir durum var ise tedaviye ara verilmesi ya da kesilmesi düşünülmelidir.

Vücut ağırlığı ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığında ve kan lipidleri ile kan şekeri düzeylerinde bir artış meydana gelebilir. Bu gibi değişiklikler kısmen hastalık kontrolü ve yaşam biçimine bağlı olabilir. Lipitlerdeki artışı tedavi ile ilişkilendiren bazı kanıtlar vardır ancak kilo artışını tedavi ile ilişkilendiren güçlü kanıt bulunmamaktadır. Kan lipidleri ve glikozun izlenmesinde belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına başvurulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

İn utero maruziyetin ardından mitokondriyal disfonksiyon

Nükleoz(t)id analoglar bir dereceye kadar mitokondriyal fonksiyonu etkileyebilir, bu etki en çok stavudin, didanozin ve zidovudin ile belirgindir. İn utero ve/veya postnatal nükleozid analoglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon vakaları bildirilmiştir; bunlar büyük çoğunlukla zidovudin içeren rejimlerle tedavi ile ilişkilidir. Rapor edilen başlıca advers reaksiyonlar hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktatemi, hiperlipazemi). Bu olaylar genellikle geçici olmuştur. Seyrek olarak geç başlangıçlı bazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir. Bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu henüz bilinmemektedir. Bu bulgular nükleoz(t)id analoglara in utero maruz kalan ve etiyolojisi bilinmeyen şiddetli klinik bulgular, özellikle nörolojik bulguları olan çocuklarda dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, HIV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda antiretroviral tedavi kullanımıyla ilişkili geçerli ulusal öneri kılavuzlarını etkilemez.

İmmün reaktivasyon sendromu

Şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, kART’ın uygulamaya koyulması sırasında, asemptomatik veya kalıntı fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu tip reaksiyonlar, kART başlandıktan sonraki ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarla ilgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve Pneumocystis jirovecii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

İmmün sistemin reaktivasyonu durumunda (Graves hastalığı ve otoimmün hepatit gibi) otoimmün hastalıkların oluşabildiği de bildirilmiştir; ancak otoimmün hastalıkların oluşma zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra ortaya çıkabilmektedir.

Fırsatçı enfeksiyonlar

GENVOYA veya herhangi bir antiretroviral tedavi alan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar ve diğer HIV enfeksiyonu komplikasyonları gelişmeye devam edebilir; bu nedenle bu hastalar

4

HIV ile ilgili hastalığı olan hastaların tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yakın klinik gözetim altında tutulmalıdır.

Osteonekroz

Etiyolojisinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immün supresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğu düşünülmesine rağmen, özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya uzun süreli kART maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları rapor edilmiştir. Hastalara eklemlerinde sızı ve ağrı, sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde tıbbi tavsiye almaları önerilmelidir.

Nefrotoksisite

Tenofovir alafenamid içeren ürünlerle pazarlama sonrası deneyimde akut böbrek yetmezliği ve proksimal renal tübülopati dahil olmak üzere böbrek bozukluğu vakaları bildirilmiştir. Tenofovir alafenamid ile dozlama nedeniyle düşük düzeylerde tenofovire kronik maruziyet sonucu potansiyel nefrotoksisite riski göz ardı edilemez (bkz. Bölüm 5.3).

GENVOYA ile tedaviye başlanırken ya da başlamadan önce tüm hastalarda böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi ve klinik açıdan gerekli görülürse, tüm hastalarda tedavi süresince de izlenmesi önerilir. Böbrek fonksiyonunda belirgin azalma olan ya da proksimal renal tübülopati kanıtı bulunan hastalarda GENVOYA tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kronik hemodiyaliz uygulanan son dönem böbrek hastalığı olan hastalar

Kronik hemodiyaliz tedavisi altındaki son dönem böbrek hastalığı (tahmini CrCl <15 mL/dak) tanılı yetişkinlerde GENVOYA kullanımından genelde kaçınmak gerekse de, potansiyel yararın potansiyel risklere ağır bastığı durumlarda kullanılabilir (bkz. Bölüm 4.2). Kronik hemodiyaliz görmekte olup son dönem böbrek hastalığı (tahmini CrCl <15 mL/dak) tanısı bulunan HIV-1 enfeksiyonlu yetişkinlerde GENVOYA ile yapılan bir çalışmada, etkililik 48 hafta boyunca korunmuş ancak emtrisitabin maruziyeti böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur. Güvenlilikle ilgili yeni bir sorun tespit edilmemekle birlikte, emtrisitabin maruziyetindeki artışın anlamı belirsizliğini korumaktadır (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.2).

Diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması

Bazı ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5).

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

GENVOYA, tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil, lamivudine ya da HBV enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlarla ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Kontrasepsiyon gereklilikleri

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar en az 30 mcg etinilestradiol ile progestogen olarak drospirenon ya da norgestimat içeren bir hormonal kontrasepsiyon yöntemiyle ya da güvenilir alternatif bir doğum kontrol yöntemiyle korunmalıdır (bkz. Bölüm 4.5 ve 4.6). GENVOYA’nın, diğer progestogen içeren hormonal kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte

5

kullanımından kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5). GENVOYA ile birlikte uygulandıktan sonra drospirenon plazma konsantrasyonlarının yükselmesi beklenir ve hiperkalemi potansiyeli nedeniyle klinik izleme önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

Laktik asidoz

GENVOYA’nın bir bileşeni olan emtrisitabin ve tenofovir’in başka bir ön ilacı olan tenofovir DF dahil olmak üzere nükleosit analogların tek başına ya da diğer antiretroviral ajanlarla kombinasyon halinde kullanımıyla ölümcül vakalar da dahil, laktik asidoz ve steatozla birlikte şiddetli hepatomegali bildirilmiştir. Laktik asidoz veya belirgin hepatotoksisiteyi (belirgin transaminaz yükselmeleri olmadığında bile hepatomegali ve steatozu içerebilir) düşündüren klinik veya laboratuvar bulguları geliştiren bütün hastalarda GENVOYA ile tedaviye ara verilmesi gerekir.

Gebelik

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde kobisistat ve elvitegravir tedavisinin elvitegravir maruziyetinin azalmasına yol açtığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.2). Kobisistat seviyeleri düşer ve yeterli destek sağlayamayabilir. Elvitegravir maruziyetindeki bu önemli azalmanın sonucunda virolojik başarısızlık ve HIV enfeksiyonunun anneden çocuğa geçme riskinde artış meydana gelebilir. Bu nedenle, GENVOYA tedavisi gebelik sırasında başlatılmamalı ve GENVOYA tedavisi görürken gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Pediyatrik popülasyon

GS-US-292-0106 çalışmasında 48 hafta boyunca GENVOYA alan 6 ila <12 yaş grubu hastaların omurga ve kafa hariç tüm vücut (TBLH) BMD değerlerinde azalma (≥%4) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). BMD’deki değişikliklerin, kırık riski dahil olmak üzere büyüyen kemik üzerindeki uzun dönem etkileri net değildir. Tedavi sırasında uygun izlem şekline karar vermek için multidisipliner bir yaklaşım benimsenmesi önerilir.

Yardımcı maddeler:

GENVOYA 58 mg laktoz (monohidrat olarak) içerir. Bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GENVOYA diğer antiretroviral ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır. Bu nedenle diğer antiretroviral ürünlerle (proteaz inhibitörleri [PI’ler] ve nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri [NNRTI’ler] dahil) ilaç-ilaç etkileşimleri hakkında bilgi sunulmamıştır (bkz. Bölüm 4.4). Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

GENVOYA, HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan tenofovir alafenamid, tenofovir disoproksil, lamivudin ve HBV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan adefovir dipivoksil içeren ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır.

Elvitegravir

6

Elvitegravir esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilir ve CYP3A aktivitesini indükleyen veya inhibe eden ilaçlar elvitegravirin maruziyetini etkileyebilir. CYP3A’yı indükleyen ilaçlarla birlikte uygulanması elvitegravirin plazma konsantrasyonlarında düşüşe yol açarak GENVOYA’nın terapötik etkisinin kaybına neden olabilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5- Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar). Elvitegravirin, CYP2C9 ve/veya indüklenebilir uridin difosfat glukoronozil transferaz (UGT) enzimlerini indükleme potansiyeli olabilir ve böylece bu enzimlerin substratlarının plazma konsantrasyonunu düşürebilir.

Kobisistat

Kobisistat, CYP3A’nın güçlü bir mekanizmaya dayalı inhibitörü ve aynı zamanda bir CYP3A substratıdır. Kobisistat ayrıca zayıf bir CYP2D6 inhibitörü olup, düşük bir düzeyde, CYP2D6 tarafından metabolize edilir. CYP3A’yı inhibe eden ilaçlar, kobisistat klerensini azaltarak kobisistat plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. CYP3A tarafından oluşturulan aktif metaboliti/metabolitleri olan tıbbi ürünler, bu aktif metabolitin plazma konsantrasyonunda azalmaya yol açabilir.

CYP3A metabolizmasına yüksek oranda bağlı ve ilk geçiş metabolizması yüksek olan tıbbi ürünler, kobisistatla birlikte uygulandıklarında maruziyette büyük artışlara en yatkın olan ürünlerdir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.5: Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar).

Kobisistat şu taşıyıcıların inhibitörüdür: P-gp, meme kanseri direnç proteini (BCRP), organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP) 1B1 ve OATP1B3. Kobisistatın P-gp, BCRP, OATP1B1 ve OATP1B3’un substratı olan ilaçlar ile birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarının artışıyla sonuçlanabilir.

Emtrisitabin

İn vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, emtrisitabinin diğer ilaçlarla CYP aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Aktif tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen diğer ilaçlarla birlikte uygulanması emtrisitabinin ve/veya eş zamanlı kullanılan ilaçların konsantrasyonlarını arttırabilir. Renal işlevleri azaltan ilaçlar, emtrisitabinin konsantrasyonunu arttırabilir.

Tenofovir alafenamid

Tenofovir alafenamid, P-gp ve BCRP tarafından taşınır. P-gp ve BCRP’in etkinliğini güçlü bir şekilde etkileyen ilaçlar tenofovir alafenamidin emiliminde değişikliklere neden olabilir. Ancak, GENVOYA’nın, bileşimindeki kobisistat ile birlikte kullanıldığında, kobisistat tarafından P-gp’nin neredeyse maksimuma yakın bir şekilde inhibe edilmesi sayesinde tek başına 25 mg dozda uygulanan tenofovir alafenamid düzeyleriyle karşılaştırılabilir düzeyler sağlanır. Başka bir P-gp ve/veya BCRP inhibitörüyle (örneğin: Ketakonazol) birlikte kullanımda, GENVOYA uygulanması sonrası elde edilen tenofovir alafenamid düzeylerinde olan artışlardan daha fazla artış beklenmez. Bir in vitro çalışmadan alınan sonuçlara göre tenofovir alafenamid ile ksantin oksidaz inhibitörlerinin (örn. febuksostat) birlikte uygulamasının in vivo tenofovire sistemik maruziyeti arttırması beklenmemektedir. İn vitro ve klinik farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları, tenofovir alafenamidin diğer ilaçlarla olanlar dahil CYP bağımlı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu göstermiştir. Tenofovir alafenamid, bir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 inhibitörü

7

değildir. Tenofovir alafenamid in vivo olarak CYP3A’nın bir inhibitörü ya da indüktörü değildir. Tenofovir alafenamid, bir in vitro OATP substratıdır. Siklosporin, OATP ve BCRP inhibitörleri arasında yer almaktadır.

Birlikte kullanımın kontrendike olduğu ilaçlar

GENVOYA ile esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen bazı ilaçların birlikte uygulanması, bu ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Bu durum, ciddi veya yaşamı tehdit eden advers reaksiyonlara yani periferik vazospazm ya da iskemiye (örn., dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) veya rabdomiyoliz dahil miyopatiye (örn., simvastatin, lovastatin) veya sedasyon ya da solunum depresyonunun uzamasına/artmasına (örn., oral yoldan uygulanan midazolam veya triazolam) neden olabilir. GENVOYA ile esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen amiodaron, lomitapid, kinidin, sisaprid, pimozid, lurasidon, alfuzosin ve pulmoner arteriyel hipertansiyon için sildenafil gibi ilaçların birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

GENVOYA ile sarı kantaron (St. John’s wort; Hypericum perforatum), rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi CYP3A’yı indükleyen bazı tıbbi ürünlerin bir arada kullanımı kobisistat ve elvitegravir plazma konsantrasyonlarında önemli derecelerde azalmalara neden olabilir; bu da terapötik etkinliğin azalması ve direnç gelişimi ile sonuçlanabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Diğer etkileşimler:

Kobisistat ve tenofovir alafenamid in vitro insan UGT1A1 inhibitörleri değildir. Kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin diğer UGT enzimlerinin inhibitörü olup olmadığı bilinmemektedir.

GENVOYA bileşenleri ile birlikte uygulanması olası diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler, aşağıda Tablo 1’de sıralanmaktadır (artış ↑ ile, düşüş “↓” ile, değişim olmaması “↔︎” ile gösterilmektedir). Burada açıklanan etkileşimler GENVOYA’nın bileşenleriyle (elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid) ayrı ajanlar olarak ve/veya kombinasyon halinde gerçekleştirilen çalışmaları temel almaktadır veya GENVOYA ile görülebilecek potansiyel ilaç-ilaç etkileşimleridir.

Tablo 1: GENVOYA bileşenleri ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşimler

8

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

ANTİ-ENFEKTİFLER

Antifungaller

Ketokonazol (günde iki kez 200 mg) / Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)2

Elvitegravir:
EAA: ↑ % 48

Cmin: ↑ % 67
Cmaks: ↔︎

Ketokonazol ve/veya kobisistat konsantrasyonları GENVOYA ile birlikte uygulamada
artabilir.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında, maksimum günlük ketokonazol dozu 200 mg/gün değerini
aşmamalıdır. Kullanımda
dikkatli olunması ve birlikte kullanım durumlarında klinik izlem önerilmektedir.

İtrakonazol3
Vorikonazol3
Posakonazol3
Flukonazol

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistat ile birlikte
uygulamada itrakonazol, flukonazol ve posakonazol konsantrasyonları artabilir.

GENVOYA ile birlikte
uygulamada vorikonazol
konsantrasyonları artabilir ya da azalabilir.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında klinik izlem gerekir. GENVOYA ile
birlikte uygulandığında
maksimum günlük
itrakonazol dozu 200 mg/gün değerini aşmamalıdır.

GENVOYA ile birlikte
vorikonazol kullanabilmek için yarar/risk oranının
değerlendirilmesi gerekir.

9

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Antimikobakteriyeller

Rifabutin (150 mg iki günde bir) / Elvitegravir (150 mg günde bir kez) / Kobisistat (günde bir kez 150 mg)

Güçlü bir CYP3A indüktörü olan rifabutinin birlikte
uygulanması, kobisistat ve
elvitegravirin plazma
konsantrasyonlarını anlamlı derecelerde azaltabilir; bu da terapötik etkinlikte azalma ve direnç oluşumuyla
sonuçlanabilir.

Rifabutin:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

25-O-desasetil-rifabutin EAA: ↑ % 525

Cmin: ↑ % 394

Cmaks: ↑ % 384

Elvitegravir:
EAA: ↓% 21

Cmin: ↓ % 67
Cmaks: ↔︎

Kobisistat:
EAA: ↔︎
Cmin: ↓% 66
Cmaks: ↔︎

GENVOYA ile rifabutinin birlikte uygulanması
önerilmez.

Birlikte kullanımları
gerekiyorsa, rifabutinin haftada 3 defa (örn., Pzt.

Çarşamba – Cuma) 150 mg dozunda kullanılması
önerilir. Desasetil-rifabutin maruziyetinde artış
beklendiği için, rifabutin- ile ilişkili advers reaksiyonlar (nötropeni ve uveit dahil)
açısından daha yakın izlem gerekir. Rifabutinin dozunun daha fazla azaltılması
çalışılmamıştır.

Haftada iki defa uygulanan 150 mg’lık dozun optimum rifabutin konsantrasyonunu sağlamayabileceği ve bu
nedenle, rifamisine direnç riskine ve tedavide
başarısızlığa yol açabileceği akılda tutulmalıdır.

10

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Anti-hepatit C virüsü ilaçları

Ledipasvir (90 mg günde bir kez) / Sofosbuvir (400 mg
günde bir kez) / Elvitegravir (150 mg günde bir kez) /
Kobisistat (150 mg günde bir kez)/ Emtrisitabin (200 mg günde bir kez) / Tenofovir alafenamid (10 mg günde bir kez)5

Ledipasvir:
EAA: ↑% 79

Cmin: ↑ % 93

Cmaks: ↑ % 65

Sofosbuvir:
EAA: ↑% 47
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↑% 28

Sofosbuvirin GS-566500 metaboliti:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Sofosbuvirin GS-331007 metaboliti:
EAA: ↑% 48

Cmin: ↑ % 66
Cmaks: ↔︎

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↑% 46
Cmaks: ↔︎

Kobisistat:
EAA: ↑% 53

Cmin: ↑ % 225
Cmaks: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Tenofovir alafenamid:
EAA: ↔︎
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↔︎

Ledipasvir/sofosbuvir ve
GENVOYA’nın birlikte
kullanımında doz ayarlaması gerekli değildir.

11

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Sofosbuvir (400 mg günde bir kez)/
Velpatasvir (100 mg günde bir kez)/
Elvitegravir (150 mg günde bir kez)/
Kobisistat (150 mg günde bir kez)/
Emtrisitabin (200 mg günde bir kez)/
Tenofovir alafenamid (10 mg günde bir kez)5

Sofosbuvir:
EAA: ↑ % 37
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↔︎

Sofosbuvir metaboliti GS-331007:
EAA: ↑ % 48
Cmin: ↑ % 58
Cmaks: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↑ % 50
Cmin: ↑ % 60
Cmaks: ↑% 30

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Kobisistat:
EAA: ↔︎
Cmin: ↑ % 103
Cmaks: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Tenofovir alafenamid:
EAA: ↔︎
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↓% 20

Sofosbuvir/velpatasvir ve
GENVOYA’nın birlikte
kullanımında doz ayarlaması gerekli değildir.

12

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Sofosbuvir/Velpatasvir/
Voksilaprevir (günde bir kez 400 mg/100 mg/100 mg+100 mg)7/
Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)/ Kobisistat (günde bir kez 150 mg)/ Emtrisitabin (günde bir kez 200 mg)/ Tenofovir
alafenamid (günde bir kez 10 mg)5

Sofosbuvir:
EAA: ↔︎
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↑% 27

Sofosbuvir metabolit GS-331007:
EAA: ↑% 43
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↔︎

Velpatasvir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↑% 46
Cmaks: ↔︎

Voksilaprevir:
EAA: ↑% 171

Cmin: ↑% 350

Cmaks: ↑% 92

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↑% 32
Cmaks: ↔︎

Kobisistat:
EAA: ↑% 50

Cmin: ↑% 250
Cmaks: ↔︎

Emtrisitabin:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Tenofovir alafenamid:
EAA: ↔︎
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↓% 21

Sofosbuvir/velpatasvir/voksil aprevir ve GENVOYA’nın birlikte kullanımında doz
ayarlaması gerekli değildir.

13

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Makrolid grubu antibiyotikler

Klaritromisin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşimi çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
kullanıldığında klaritromisin ve/veya kobisistat
konsantrasyonları değişebilir.

Klaritromisin dozlaması,
kobisistatın CrCl (kreatinin klirensi) ve serum kreatinin düzeylerine etkisi dikkate
alınarak hastanın CrCl’si esas alınarak yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

CrCl’si ≥ 60 mL/dak. olan hastalar: Klaritromisin
dozunun ayarlanması
gerekmez.

CrCl’si 30 mL/dak. ile 60 mL/dak. arası olan hastalar: klaritromisin dozu % 50
azaltılmalıdır.

Telitromisin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
kullanıldığında telitromisin ve/veya kobisistat
konsantrasyonları değişebilir.

GENVOYA ile birlikte kullanımda klinik izlem önerilir.

14

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

ANTİKONVÜLSANLAR

Karbamazepin (200 mg günde iki kez)/ Elvitegravir (150 mg günde bir kez) / Kobisistat
(150 mg günde bir kez)

Potent bir CYP3A indüktörü olan karbamazepin ile birlikte uygulanması kobisistat’ın
plazma konsantrasyonunun
belirgin bir şekilde azalmasına neden olabilir.

Elvitegravir:
EAA: ↓% 69

Cmin: ↓ % 97

Cmaks: ↓ % 45

Kobisistat:
EAA: ↓% 84

Cmin: ↓ % 90

Cmaks: ↓ % 72

Karbamazepin:
EAA: ↑ % 43

Cmin: ↑% 51

Cmaks: ↑% 40

Karbamazepin-10,11- epoksit: EAA: ↓ % 35

Cmin: ↓% 41

Cmaks: ↓% 27

Karbamazepin, kobisistat’ın ve elvitegravir’in plazma
konsantrasyonunun
azalmasına neden olmaktadır. Bu durum, terapötik etkinin azalmasına ve direnç
gelişimine neden olabilir.

GENVOYA’nın
karbamazepin ile birlikte
uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

15

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

GLUKOKORTİKOİDLER

Kortikosteroidler

Esas olarak CYP3A tarafından metabolize edilen
kortikosteroidler
(betametazon, budesonid,
flutikazon, mometazon,
prednizon, triamsinolon).

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında bu ürünlerin plazma konsantrasyonları artabilir ve bu durum düşük serum kortizol
konsantrasyonlarına neden olabilir.

GENVOYA ile CYP3A (örn.

flutikazon propionat veya
diğer inhale ya da nazal
kortikosteroidler) tarafından metabolize edilen
kortikosteroidlerin
(örn.flutikazon propionat
veya diğer inhale ya da nazal kortikosteroidler) eşzamanlı kullanımı, Cushing sendromu ve adrenal süpresyon dahil sistemik kortikosteroid
etkilerin gelişme riskini
artırabilir.

CYP3A tarafından
metabolize edilen
kortikosteroidlerle birlikte uygulama önerilmez, ancak hasta için potansiyel faydası riske ağır basıyorsa
uygulanabilir fakat bu
durumda da hastaların
sistemik kortikosteroid
etkiler için izlenmesi gerekir.

CYP3A metabolizmasına
daha az bağımlı olan
alternatif kortikosteroidler
örn. intranazal veya
inhalasyonla kullanıma
yönelik beklometazon
özellikle uzun süreli kullanım için düşünülebilir.

Kütanöz olarak uygulanan CYP3A inhibisyonuna
duyarlı kortikosteroidler ile birlikle alımında, sistemik absorpsiyonu artıracak
kullanım ve durumlar için kortikosteroidlerin
reçeteleme bilgisine
bakılmalıdır.

16

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

ÇOK DEĞERLİKLİ KATYONLAR (örn. Mg, Al, Ca, Fe, Zn) İÇEREN TIBBİ ÜRÜNLER VEYA ORAL TAKVİYELER

Magnezyum/alüminyum içeren anti-asit süspansiyon (20 mL tek doz) / Elvitegravir
(50 mg tek doz) / Ritonavir
(100 mg tek doz)

Elvitegravir (antasit
süspansiyon ± 2 saat sonra):

EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Elvitegravir (eş zamanlı uygulama):
EAA: ↓ % 45

Cmin: ↓ % 41

Cmaks: ↓ % 47

Gastrointestinal kanaldaki
bölgesel kompleks oluşumuna bağlı olarak (gastrik pH’daki değişikliklere bağlı değil)
antasitlerle elvitegravirin
plazma konsantrasyonları daha düşük olur.

GENVOYA ile antasit, çok değerlikli katyonlar içeren tıbbi ürünler veya oral
takviyeler alımı arası en az 4 saat süre bırakılması önerilir.

Diğer asit azaltıcı ilaçlar (örn., H2-reseptör
antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri)
hakkında bilgi için bkz.

“Diğer ilaçlarla
gerçekleştirilen çalışmalar”.

Kalsiyum veya demir
takviyeleri (multivitaminler dahil)
Katyon içeren diğer antasitler Katyon içeren laksatifler
Sükralfat
Tamponlu tıbbi ürünler

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Elvitegravir plazma
konsantrasyonlarının çok
değerlikli katyon içeren antasit, tıbbi ürün ya da oral
takviyelerin varlığında, mide pH değerindeki değişiklikler
nedeniyle değil, gastrointestinal kanaldaki lokal kompleks
etkileşimler nedeniyle daha
düşük olması beklenmektedir.

ORAL ANTİDİYABETİKLER

17

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Metformin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistat geri dönüşümlü
olarak MATE1’i inhibe eder, GENVOYA ile birlikte
uygulandığında metformin
konsantrasyonları yükselebilir.

GENVOYA alan hastalarda kullanımda, hastanın dikkatle izlenmesi ve metformin
dozunun ayarlaması
önerilmektedir.

NARKOTİK ANALJEZİKLER

Metadon (80-120 mg) /
Elvitegravir (150 mg günde bir kez) / Kobisistat (150 mg
günde bir kez)

Metadon:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Kobisistat:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Metadon dozunun
ayarlanması gerekmez.

Buprenorfin / Nalokson (16/4 ile 24/6 mg) / Elvitegravir (150 mg
günde bir kez) / Kobisistat
(150 mg günde bir kez)

Buprenorfin:
EAA: ↑ % 35

Cmin: ↑ % 66
Cmaks: ↔︎

Nalokson:
EAA: ↓ % 28

Cmaks: ↓ % 28

Kobisistat:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Buprenorfin / nalokson dozunun ayarlanması gerekmez.

ORAL KONTRASEPTİFLER

18

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Drospirenon/Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg tek doz)/
Kobisistat (günde bir kez 150 mg)

GENVOYA ile etkileşim çalışılmamıştır.

Beklenen
Drospirenon:
EAA: ↑

Kobisistat içeren ürünler ile birlikte uygulandığında
drospirenon plazma
konsantrasyonları
yükselebilir. Hiperkalemi potansiyeli nedeniyle klinik izleme önerilir.

GENVOYA bir hormonal kontraseptif ile birlikte
uygulanırken dikkatli
olunmalıdır. Hormonal
kontraseptif en az 30 mcg etinilestradiol içermeli ve
progestojen olarak
drospirenon ya da
norgestimat içermelidir veya hastalar alternatif bir
güvenilir doğum kontrol
yöntemi kullanmalıdır (bkz. Bölümler 4.4 ve 4.6).

Progestojen maruziyetindeki önemli artışların uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Norgestimat

Norelgestromin:

19

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

(0,180/0,215/0,250 mg günde bir kez)/ Etinilestradiol (0,025 mg günde bir kez)/
Emtrisitabin/Tenofovir
alafenamid (200/25 mg günde bir kez)6

EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Norgestrel:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Etinilestradiol:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Norgestimat (0,180 / 0,215 mg günde bir kez) / Etinilestradiol (0,025 mg günde bir kez) /
Elvitegravir (150 mg günde bir kez) / Kobisistat (150 mg
günde bir kez)4

Norgestimat:
EAA: ↑ % 126

Cmin: ↑ % 167

Cmaks: ↑ % 108

Etinilestradiol:
EAA: ↓ % 25

Cmin: ↓ % 44
Cmaks: ↔︎

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

ANTİ ARİTMİKLER

Digoksin (0,5 mg tek doz) / Kobisistat (150 mg çoklu doz)

Digoksin:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↑% 41

Digoksin GENVOYA ile
kombine edildiğinde digoksin düzeylerinin izlenmesi
önerilir.

Disopramid
Flekainid
Sistemik lidokain Meksiletin
Propafenon

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistat ile birlikte
kullanımda anti-aritmik
ilaçların konsantrasyonları yükselebilir.

GENVOYA ile birlikte
kullanımda dikkatli olunması ve klinik izlem gerekir.

ANTİ HİPERTANSİFLER

20

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Metoprolol
Timolol

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistat ile birlikte
kullanımda beta blokerlerin
konsantrasyonları yükselebilir.

Bu ilaçlar GENVOYA ile
birlikte uygulandığında klinik izlem önerilir; dozun
azaltılması gerekebilir.

Amlodipin
Diltiazem
Felodipin
Nikardipin
Nifedipin
Verapamil

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistat ile birlikte
kullanımda kalsiyum kanal
blokerlerinin konsantrasyonları yükselebilir.

Bu ilaçlar GENVOYA ile birlikte uygulandığında,
terapötik etki ile advers
reaksiyonların klinik izlemi önerilir.

ENDOTELİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ

Bosentan

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte uygulanması, elvitegravir ve/veya kobisistat
maruziyetinde azalma,
terapötik etkinin kaybı ve direnç gelişimine neden olabilir.

Alternatif endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımı düşünülebilir.

ANTİKOAGULANLAR

Dabigatran

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
uygulanması, diğer güçlü P-gp inhibitörlerinde görülenlere
benzer etkilerle dabigatran
plazma konsantrasyonlarını artırabilir.

GENVOYA’nın dabigatran ile birlikte uygulanması
kontrendikedir.

21

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Apiksaban
Rivaroksaban
Edoksaban

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
uygulanması yüksek DOAC plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanabilir, bu da kanama riskinde artışa yol açabilir.

GENVOYA ile apiksaban, rivaroksaban veya
edoksabanın birlikte
uygulanması önerilmez.

Varfarin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
kullanımda varfarin
konsantrasyonları etkilenebilir.

GENVOYA ile birlikte kullanımda uluslararası normalizasyon oranının (INR) izlenmesi önerilir.

GENVOYA tedavisi
kesildikten sonraki ilk
haftalarda da INR izlenmeye devam edilmelidir.

ANTİPLATELETLER

Klopidogrel

Hiçbir GENVOYA bileşeniyle etkileşimi incelenmemiştir.

Kobisistat ve klopidogrel birlikte uygulandığında
klopidogrelin aktif
metabolitinin plazma
konsantrasyonunda azalma olması beklenir, bu durum klopidogrelin antiplatelet aktivitesini azaltabilir.

GENVOYA ile klopidogrelin birlikte uygulanması
önerilmez

Prasugrel

Hiçbir GENVOYA bileşeniyle etkileşimi incelenmemiştir.

GENVOYA’nın, prasugrelin aktif metabolitinin plazma
konsantrasyonu üzerine klinik açıdan anlamlı bir etkisi olması beklenmemektedir.

Prasugrel için doz
ayarlamasına gerek yoktur

22

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

İNHALE BETA AGONİSTLER

Salmeterol

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Salmeterolün GENVOYA ile birlikte uygulanması, şiddetli veya yaşamı tehdit etme
potansiyeline sahip advers
reaksiyonlarla ilişkili olacak şekilde ilacın plazma
konsantrasyonlarında artışla sonuçlanabilir.

Salmeterol ile
GENVOYA’nın birlikte uygulanması önerilmez.

HMG KO-A REDÜKTAZ İNHİBİTÖRLERİ

Rosuvastatin (10 mg tek doz) / Elvitegravir (150 mg günde bir kez) / Kobisistat (150 mg
günde bir kez)

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Rosuvastatin:
EAA: ↑ % 38
Cmin: Uygulanabilir değildir Cmaks: ↑ % 89

Elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında
rosuvastatin
konsantrasyonları geçici
olarak yükselir.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında rosuvastatin dozunun ayarlanması
gerekli değildir.

Atorvastatin (10 mg tek
doz)/Elvitegravir (günde bir kez 150 mg)/Kobisistat (günde bir kez 150 mg)/Emtrisitabin (günde bir kez 200
mg)/Tenofovir alafenamid
(günde bir kez 10 mg)

Atorvastatin:
EAA: ↑%160
Cmin: Uygulanabilir değildir.

Cmaks: ↑% 132

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Atorvastatin
konsantrasyonları
elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında
artar. GENVOYA ile
birlikte uygulandığında,
dikkatli izlemeyle birlikte mümkün olan en düşük
atorvastatin dozuyla
başlanır.

Pitavastatin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Elvitegravir ve kobisistat ile birlikte uygulandığında
pitavastatin konsantrasyonları yükselebilir.

GENVOYA’nın
pitavastatin ile birlikte kullanımında dikkatli olunması gerekir.

23

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Pravastatin
Fluvastatin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Elvitegravir ve kobisistat ile
birlikte uygulandığında bu HMG Co-A redüktaz inhibitörlerinin konsantrasyonlarının geçici
olarak yükselmesi beklenir.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında dozlarının ayarlanması gerekli değildir.

Lovastatin
Simvastatin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile lovastatin ve simvastatinin birlikte
uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

LİPİD MODİFİYE EDİCİ İLAÇLAR

Lomitapid

Hiçbir GENVOYA bileşeniyle etkileşimi incelenmemiştir.

Lomitapid metabolizması büyük ölçüde CYP3A’ya bağımlıdır ve GENVOYA ile birlikte
uygulanması lomitapid
konsantrasyonunda artışa ve
transaminazlarda belirgin bir
yükselme potansiyeline yol
açabilir.

Lomitapid ile birlikte
kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

24

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

FOSFODİESTERAZ TİP-5 (PDE-5) İNHİBİTÖRLERİ

Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

PDE-5 inhibitörleri esas olarak CYP3A ile metabolize olur.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında sildenafil ve tadalafilin plazma
konsantrasyonları yükselebilir; bu durum PDE-5 inhibitörü ile ilişkili advers reaksiyonlara
neden olabilir.

Pulmoner arteriyel
hipertansiyon tedavisi için GENVOYA ile sildenafilin birlikte kullanımı
kontrendikedir.

GENVOYA ile pulmoner
arteriyel hipertansiyon te
davisinde tadalafil birlikte uygulanacaksa doz azaltması dahil dikkatli olunması
gerekir.

Erektil disfonksiyonun
tedavisi için, 48 saat içinde tek doz en fazla 25 mg
sildenafil, 72 saat içinde tek doz en fazla 2,5 mg
vardenafil veya 72 saat içinde tek doz en fazla 10 mg
tadalafil’in GENVOYA ile beraber kullanımı önerilir.

ANTİDEPRESANLAR

Sertralin (50 mg tek dozda) / Elvitegravir (günde bir kez 150 mg) /Kobisistat (günde bir kez 150 mg) /Emtrisitabin (günde bir kez 200 mg)/ Tenofovir
alafenamid (günde bir kez 10 mg)5

Elvitegravir:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Tenofovir alafenamid: EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Sertralin:
EAA: ↔︎
Cmin: ↔︎
Cmaks: ↔︎

GENVOYA ile eş zamanlı kullanıldığında sertralin
konsantrasyonları
etkilenmez.

GENVOYA ile birlikte
uygulandığında dozlarının ayarlanması gerekli değildir.

Trisiklik antidepresanlar
(TCAlar)
Trazodon
Selektif serotonin geri-alım inhibitörleri (SSRIs)
Essitalopram

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistatla birlikte
kullanımında bu antidepresan ilaçların plazma
konsantrasyonları yükselebilir.

Antidepresan ilacın dozunun dikkatle titre edilerek,
hastanın antidepresana
yanıtının dikkatle izlenmesi önerilir.

25

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

İMMÜN SUPRESANLAR

Siklosporin
Sirolimus
Takrolimus

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Kobisistatla birlikte
kullanımında bu immün
supresan ilaçların
konsantrasyonları yükselebilir.

GENVOYA ile birlikte
uygulandıklarında terapötik izlem gerekir.

SEDATİF / HİPNOTİKLER

Buspiron
Klorazepat
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Lorazepam
Triazolam
Zolpidem

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

Triazolam esas olarak CYP3A ile metabolize olur. GENVOYA ile birlikte kullanımda bu ilacın plazma konsantrasyonu
yükselebilir; bu durum ciddi
ve/veya yaşamı tehdit
edebilecek advers reaksiyonlara neden olabilir.

Diazepam da dahil başka
benzodiazepinlerin
konsantrasyonları, GENVOYA ile birlikte uygulandığında
artabilir.

Lorazepamin CYP dışı aracılı eliminasyon yolaklarına
dayanarak, GENVOYA ile birlikte uygulamayla, plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisinin olması
beklenmez.

GENVOYA ile triazolamın birlikte kullanımı
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Diğer sedatif/hipnotikler için doz azaltılması
gerekebilir;
konsantrasyonların
izlenmesi önerilir.

26

Terapötik ilaçlar

göre

İlaç düzeyleri üzerindeki

etkileri. EAA, Cmaks, Cmin

değerlerindeki ortalama

değişim yüzdesi1

GENVOYA ile birlikte

uygulamaya ilişkin öneriler

Oral uygulanan midazolam (2,5 mg tek doz)/ Tenofovir alafenamid (günde bir kez 25 mg)

Damar içine uygulanan
midazolam (1 mg tek doz)/ Tenofovir alafenamid (günde bir kez 25 mg)

Midazolam:
EAA: ↔︎
Cmaks: ↔︎

Midazolam esas olarak CYP3A ile metabolize edilir. Kobisistat içermesi nedeni ile GENVOYA ile birlikte uygulanması, şiddetli veya yaşamı tehdit etme
potansiyeline sahip advers
reaksiyonlarla ilişkili olacak
şekilde ilacın plazma
konsantrasyonlarında artışla
sonuçlanabilir.

GENVOYA ile oral
uygulanan midazolamın
birlikte uygulanması
kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

GUT TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR

Kolşisin

GENVOYA bileşenlerinden herhangi biri ile etkileşim çalışılmamıştır.

GENVOYA ile birlikte
kullanımda bu ilacın plazma konsantrasyonu yükselebilir.

Kolşisin dozunun
azaltılması gerekebilir.

Böbrek ya da karaciğer
bozukluğu olan hastalarda GENVOYA kolşisinle
birlikte uygulanmamalıdır.

N/A = Uygulanabilir değildir.

DOAC= Direkt oral antikoagulanlar
1 İlaç-ilaç etkileşim çalışmalarından veri elde edilebildiğinde.

2 Bu çalışmalar ritonavir takviyeli elvitegravirle gerçekleştirilmiştir.

3 Bunlar, benzer etkileşimlerin beklenebileceği sınıftan ilaçlardır.

4 Bu çalışma elvitegravir/kobisistat/emtrisitabin/tenofovir disoproksil fumarat kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

5 Bu çalışma GENVOYA kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

6 Bu çalışma emtrisitabin/tenofovir alafenamid kullanılarak gerçekleştirilmiştir.

7 Bu çalışma HCV enfekte hastalarda voksilaprevir maruziyeti elde etmek için ilave 100 mg voksilapravir ile gerçekleştirilmiştir

Diğer ilaçlarla gerçekleştirilen çalışmalar
GENVOYA veya bileşenleriyle yürütülen ilaç-ilaç etkileşim çalışmaları temel alındığında, GENVOYA bileşenleri ile şu ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri gözlenmemiştir veya beklenmemektedir: Entekavir, famsiklovir, ribavirin, famotidin ve omeprazol.

Özel Popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonlar ile etkileşim çalışması yapılmamıştır.

27

4.6 Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
GENVOYA etkili kontrasepsiyon yöntemleriyle birlikte uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi
GENVOYA ve bileşenlerinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yeterli ve kontrollü klinik çalışmalarla sağlanmış veri bulunmamaktadır.

Gebe kadınlarda GENVOYA kullanımıyla ilgili veri bulunmamakta ya da ancak kısıtlı veri (300’den az gebelik sonucu) bulunmaktadır. Ancak emtrisitabinin gebe kadınlarda kullanımıyla ilgili yüksek miktarda veri (1,000’den fazla sayıda maruziyet sonucu) herhangi bir malformasyon veya fetal/neonatal toksisiteye işaret etmemektedir.

Hayvanlarda yapılan çalışmalar, ayrı ayrı uygulanan elvitegravir, kobisistat ya da emtrisitabinin fertiliteyle ilgili parametreler, gebelik, fetal gelişim, doğurma veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir. Tenofovir alafenamid ile hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, tenofovir alafenamidin üreme parametreleri, gebelik veya fetal gelişim üzerinde zararlı etkiler gösterdiğine dair hiçbir kanıt ortaya koymamıştır. (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde kobisistat ve elvitegravir ile tedavinin, daha düşük elvitegravir maruziyetine yol açtığı gösterilmiştir(bkz. Bölüm 5.2). Kobisistat düzeyleri düşer ve yeterli destek sağlayamayabilir. Elvitegravir maruziyetindeki bu önemli azalmanın sonucunda virolojik başarısızlık ve HIV enfeksiyonunun anneden çocuğa geçme riskinde artış meydana gelebilir. Bu nedenle, GENVOYA tedavisi gebelik süresince başlatılmamalı ve GENVOYA tedavisi görürken gebe kalan kadınlar alternatif bir rejime geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Laktasyon dönemi
Elvitegravir, kobisistat ya da tenofovir alafenamidin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emtrisitabin ise insan sütüne geçmektedir. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda elvitegravir, kobisistat ve tenofovirin süte geçtiği gösterilmiştir.

Elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovirin yenidoğanlar/bebekler üzerindeki etkilerine ilişkin bilgiler yetersizdir. Bu nedenle GENVOYA emzirme sırasında kullanılmamalıdır.

HIV’in bebeğe bulaşmasını engellemek için HIV ile yaşayan kadınların bebeklerini emzirmemesi önerilir.

Üreme yeteneği / Fertilite
GENVOYA’nın fertilite üzerindeki etkisine ilişkin insan verisi bulunmamaktadır. Hayvanlarda gerçekleştirilen çalışmalarda elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin veya tenofovir alafenamidin çiftleşme ya da fertilite parametreleri üzerinde zararlı herhangi bir etkisi gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

28

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GENVOYA araç sürme ve makine kullanımı üzerinde minör etkilere neden olabilir. Hastalar, GENVOYA tedavisi sırasında baş dönmesini de içeren sersemlik hali rapor edildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti
Advers reaksiyon değerlendirmesi GENVOYA ile yapılan tüm Faz 2 ve 3 çalışmalar ile pazarlama sonrası deneyimden elde edilen güvenlilik verilerine dayanmaktadır. Klinik çalışmalarda 144 hafta süresince en sık rapor edilen advers reaksiyonlar bulantı (%11), ishal (% 7) ve baş ağrısıdır (% 6).

Advers reaksiyonların tablo halindeki özeti

Bildirilen advers reaksiyonlar sistem-organ sınıf ve sıklığına göre aşağıdaki Tablo 2’de listelenmektedir.

Sıklıklar çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila < 1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1000) veya çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır.

Tablo 2: Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Sıklık

Advers reaksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan:

Anemi1

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın:

Anormal rüyalar

Yaygın olmayan:

İntihar düşüncesi ve intihar girişimi (depresyon ya da psikiyatrik hastalık geçmişi olan hastalarda), depresyon2

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Baş ağrısı, baş dönmesini de içeren sersemlik hali

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın:

Bulantı

Yaygın:

İshal, kusma, karın ağrısı, şişkinlik

Yaygın olmayan:

Dispepsi

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın:

Döküntü

Yaygın olmayan:

Anjioödem3,4, kaşıntı, ürtiker4

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın:

Yorgunluk

1Bu advers reaksiyon, GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlemlenmemiş, başka antiretrovirallerle birlikte kullanıldığında emtrisitabin için yapılan klinik çalışmalardan veya pazarlama sonrası deneyimden tanımlanmıştır.

2Bu advers reaksiyon GENVOYA için yapılan Faz 3 klinik çalışmalarda gözlenmemiş, fakat elvitegravirin diğer antiretrovirallerle birlikte kullanıldığı klinik çalışmalarda belirlenmiştir. 3Bu advers reaksiyon, emtrisitabin içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmıştır.

29

4Bu advers reaksiyon, tenofovir alafenamid içeren ilaçlar için pazarlama sonrası deneyimle tanımlanmıştır.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Metabolik parametreler
Antiretroviral tedavi sırasında vücut ağırlığı ve ayrıca kan lipidleri ve kan glikozu düzeyleri yükselebilir (bkz. Bölüm 4.4).

İmmün Reaktivasyon Sendromu
kART başlatıldığı sırada, şiddetli immün yetersizliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir (bkz. Bölüm 4.4). Otoimmün bozukluklar da (Graves hastalığı ve otoimmun hepatit gibi) bildirilmiştir; ancak bunların başlangıç zamanı değişkendir ve tedaviye başlandıktan aylar sonra görülebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Osteonekroz
Osteonekroz vakaları, özellikle genel olarak bilinen risk faktörleri, ilerlemiş HIV hastalığı veya kART’a uzun süreli maruziyeti olan hastalarda rapor edilmiştir. Bunun sıklığı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum kreatinin düzeylerindeki değişimler
Kobisistat, renal glomerüler işlevleri etkilemeksizin, kreatinin tübüler sekresyonunu inhibe eder ve buna bağlı olarak serum kreatinin düzeylerinde yükselmeye neden olur. GENVOYA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalarda, tedavinin ikinci haftasında serum kreatin düzeylerinde yükselmeler görülmüş ve bu düzeyler 144 hafta boyunca sabit kalmıştır. 144 haftalık uygulama sonrası, daha önceden tedavi almamış hastalarda başlangıç değerlerinden ortalama değişimin 0,04 ± 0,12 mg/dL (3,5 ± 10,6 mikromol/L) olduğu gözlenmiştir. GENVOYA grubunda 144. haftada başlangıca göre ortalama artışlar, elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) grubundakinden daha düşüktür (fark ‒0,04, p < 0,001).

Lipid laboratuvar testlerinde değişiklikler
Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda her iki tedavi grubunda 144. haftada açlık lipid parametreleri total kolesterol, direkt düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL), kolesterol ve trigliseridlerde başlangıca göre artışlar gözlenmiştir. Bu parametreler için 144. haftada başlangıca göre medyan artış E/C/F/TDF’e kıyasla GENVOYA grubunda daha fazla olmuştur (açlık toplam kolesterol, direkt LDL ve HDL kolesterol ve trigliseridlerde tedavi grupları arasındaki fark için p<0,001). Toplam kolesterol ile HDL kolesterol oranında 144. haftada başlangıca göre medyan (Q1, Q3) değişiklik GENVOYA grubunda 0,2 (-0,3, 0,7) ve E/C/F/TDF grubunda 0,1 (-0,4, 0,6) olmuştur (tedavi grupları arasındaki fark için p=0,006).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

GENVOYA’nın güvenliliği n = 100) 12 ile < 18 yaşlarında ≥ 35 kg ağırlığındaki HIV-1 ile enfekte adolesan hastalarda ve 7 ile < 12 yaşları arasında, > 25 kg ağırlığındaki çocuklarda (n = 52) 48 haftaya kadar değerlendirilmiştir. GENVOYA ile 48 haftalık tedaviden sonra,

30

omurga ve TBLH BMD değerlerinde ≥%4 azalma sırasıyla adolesanlarda %2.1 (1/47) ve %0.0, en az 25 kg ağırlığındaki 7 ila <12 yaş grubu çocuklarda %12.2 (6/49) ve %3.9 (2/51).

Diğer özel popülasyonlar

Böbrek bozukluğu olan hastalar
GENVOYA’nın güvenliliği HIV-1 ile enfekte 248 hastada, 144 haftalık açık-etiketli bir klinik çalışmayla (GS-US-292-0112) değerlendirilmiştir. Çalışmaya daha önceden tedavi almamış (n = 6) ya da virolojik olarak baskılanmış (n = 242) hafiften ortaya değişen böbrek yetmezliği olan hastalar (Cockcroft-Gault yöntemine göre tahmini glomerüler filtrasyon oranı [eGFRCG] 30-69 mL/dak. olan) dahil edilmiştir. Hafif – orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda GENVOYA’nın güvenlilik profili, böbrek işlevlerinin normal olduğu hastalardakine benzer olarak bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1).

Son dönem böbrek hastalığı (eGFRCG <15 mL/dak) tanısı olup kronik hemodiyaliz uygulanan virolojik olarak baskılanmış HIV 1 enfeksiyonlu 55 hastada GENVOYA’nın güvenliliği, 48 haftalık tek tedavi kollu, açık etiketli bir klinik çalışmada (GS US 292 1825) değerlendirilmiştir. Son dönem böbrek hastalığı nedeniyle kronik hemodiyaliz tedavisi görmekte olup GENVOYA kullanan hastalarda herhangi bir güvenlilik sorunu tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

HIV ve HBV ile ko-enfekte hastalar
GENVOYA’nın güvenliliği, hastaların başka bir antiretroviral rejimden (72 hastanın 69’unda tenofovir disoproksil fumarat içeren) GENVOYA’ya geçiş yaptığı açık etiketli bir klinik çalışmada 48. haftaya kadar (GS-US-292-1249) HIV için tedavi almakta olan 72 HIV/HBV ile koenfekte hastada değerlendirilmiştir. Sınırlı veriye dayanarak GENVOYA’nın HIV/HBV koenfeksiyonlu hastalardaki güvenlilik profili, HIV-1 monoenfeksiyonlu hastalar ilebenzerdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı

Doz aşımı meydana gelirse, hastanın toksisite açısından izlenmesi gerekir (bkz. Bölüm 4.8). GENVOYA ile olan doz aşımının tedavisi, hastanın klinik durumunun gözlenmesi ve yaşamsal belirtilerinin izlenmesi dahil genel destekleyici tedavi ve önlemlerden oluşur.

Elvitegravir ve kobisistat plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, elvitegravir ve kobisistatın hemodiyaliz veya periton diyalizi ile önemli ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir. Dozlamasını izleyen sonraki 1,5 saat içinde başlandığında, 3 saatlik hemodiyalizle emtrisitabin dozunun yaklaşık % 30’u uzaklaştırılabilir. Tenofovir, ekstraksiyon katsayısı yaklaşık % 54 olacak şekilde hemodiyaliz ile uzaklaştırılabilir. Emtrisitabinin ve tenofovirin periton diyalizi ile uzaklaştırılıp uzaklaştırılamadığı bilinmemektedir.

31

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviraller; Direkt etkili antiviraller; HIV enfeksiyonlarının tedavisi için antiviraller, kombinasyonlar.

ATC kodu: J05AR18

Etki mekanizması

Elvitegravir, HIV-1 integrazın sarmal aktarım inhibitörüdür (INSTI; integrase strand transfer inhibitor). İntegraz, viral replikasyon için gerekli HIV-1 kodlu bir enzimdir. İntegrazın inhibisyonu, HIV-1 deoksiribonukleik asit (DNA)’sının konakçı genomik DNA’sına entegrasyonunu önleyerek HIV-1 provirüs oluşumunu ve virüs enfeksiyonunun yayılmasını engeller.

Kobisistat CYP3A alt ailesine ait seçici, mekanizma bazlı bir sitokrom P450 (CYP) inhibitörüdür. CYP3A aracılı metabolizmanın kobisistat tarafından inhibisyonu, biyoyararlanımın sınırlı olduğu ve yarı-ömrün CYP3A’ya bağlı metabolizma ile kısaldığı durumlarda elvitegravir gibi CYP3A substratlarının sistemik maruziyetini artırır.

Emtrisitabin bir nükleozid revers transkriptaz inhibitörü (NRTI) ve 2’-deoksisitidin nükleozid analogudur. Emtrisitabin, hücresel enzimlerle fosforile edilerek emtrisitabin trifosfata dönüşür. Emtrisitabin trifosfat, virüs DNA’sında HIV revers transkriptazı (RT) inhibe ederek, DNA zincirinin kırılmasına neden olur. Emtrisitabin HIV-1, HIV-2 ve HBV’ye karşı aktivite gösterir.

Tenofovir alafenamid bir nükleotid revers transkriptaz inhibitörü (NtRTI) ve tenofovirin (2’-deoksisitidin monofosfat analogu) fosfonamidat ön-ilacıdır. Tenofovir alafenamid hücrelerin içine geçebilir ve katepsin-A hidrolizi yoluyla plazma stabilitesi ve hücre içi etkinliği artar. Tenofovir alafenamid bu nedenle periferik kandaki mononükleer hücrelerde (lenfositler ve diğer HIV’in hedefi olan hücreler dahil) ve makrofajlarda TDF’den daha verimli iş görür. Hücre içindeki tenofovir daha sonra farmakolojik olarak aktif metaboliti tenofovir difosfata fosforile olur. Tenofovir difosfat, HIV RT ile viral DNA’yla birleşir ve DNA zincirinin sonlandırılmasına neden olarak HIV replikasyonunu inhibe eder. Tenofovir HIV-1, HIV-2, ve HBV virüsüne karşı aktivite gösterir.

İn vitro antiviral aktivite

Elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid hücre kültüründe sinerjist aktivite göstermiştir. Antiviral sinerji, kobisistat varlığında test edildiğinde elvitegravir, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid için korunmuştur.

Elvitegravirin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral etkinliği, lenfoblastoid hücrelerde, monosit/makrofaj hücrelerinde ve periferik kan lenfositlerinde değerlendirilmiş ve % 50 etkili konsantrasyon (EC50) değerleri 0,02 ile 1,7 nM aralığında bulunmuştur. Elvitegravir, HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F, G ve O’ya karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,1 ile 1,3 nM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı aktivite göstermiştir (EC50 değeri 0,53 nM).

32

Kobisistat HIV-1’e karşı saptanabilir bir aktiviteye sahip değildir ve elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovirin antiviral etkilerini antagonize etmez.

Emtrisitabinin HIV-1 laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, MAGI-CCR5 hücre dizisinde ve periferik kan mononükleer hücrelerinde değerlendirilmiştir. Emtrisitabin için EC50 değerleri 0,0013 ile 0,64 mikroM aralığındadır. Emtrisitabin HIV-1 türleri A, B, C, D, E, F ve G’ye karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,007 ile 0,075 mikroM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,007 ile 1,5 mikroM aralığındadır).

Tenofovirin alafenamidin HIV-1 alt-grup B laboratuvar ve klinik izolatlarına karşı antiviral aktivitesi, lenfoblastoid hücre dizilerinde, periferik kan lenfositlerinde, primer monosit/makrofaj hücrelerinde ve CD4+-T lenfositlerinde değerlendirilmiştir. Tenofovir alafenamid için EC50 değerleri 2 ile 14,7 nM aralığındadır. Tenofovir alafenamid, alt-grup A, B, C, D, E, F ve G dahil tüm HIV-1 gruplarına (M, N, O) karşı hücre kültüründe antiviral aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,10 ile 12,0 nM aralığındadır) ve HIV-2’ye karşı suşa özel aktivite göstermiştir (EC50 değerleri 0,91 ile 2,63 nM aralığındadır).

Direnç
İn vitro
Elvitegravire karşı azalmış duyarlılık en yaygın olarak primer integraz mutasyonları T66I, E92Q ve Q148R ile ilişkilidir. Seçilen hücre kültürlerinde gözlenen ek integraz mutasyonları arasında H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q ve R263K bulunmaktadır. Raltegravir değişimleri (subsitüsyonları) olan T66A/K, Q148H/K ve N155H’i bulunan HIV-1, elvitegravire çapraz direnç göstermiştir.

Antiviral aktivitesi olmadığı için kobisistata karşı herhangi bir in vitro çapraz direnç gösterilememiştir.

Emtrisitabine karşı azalmış duyarlılık, HIV-1 revers transkriptazdaki (RT) M184V/I mutasyonlarıyla ilişkilidir.

Tenofovir alafenamide karşı azalmış duyarlılık gösteren HIV-1 izolatları, HIV-1 RT’de bir K65R mutasyonunu göstermiştir; buna ek olarak, geçici olarak HIV-1 RT’de bir K70E mutasyonu da gözlenmiştir. K65R mutasyonu olan HIV-1 izolatlarında abakavir, emtrisitabin, tenofovir ve lamivudine karşı düşük düzeyde azalmış duyarlılık bulunmaktadır.

Daha önce tedavi görmemiş hastalarda
GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 Faz 3 çalışmalarında, GENVOYA alan daha önce antiretroviral tedavi görmemiş hastaların toplu analizinde, virolojik başarısızlığı doğrulanan veya 144’üncü hafta penceresinde veya çalışma ilacını erken bırakma durumunda HIV-1 RNA değeri ≥ 400 kopya/mL olan tüm hastalardan alınan plazma HIV-1 izolatlarında genotipleme işlemi yapılmıştır. 144. haftaya kadar, E/C/F/TDF tedavi grubunda değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 20 hastanın 12’sinden (867 hastanın 12’si [% 1,4]) elde edilen tedavisi başarısızlığı izolatları ile karşılaştırıldığında, eşleştirilmiş başlangıç ve GENVOYA tedavi başarısızlığı izolatlarından elde edilen değerlendirilebilir genotipik verilere sahip 22 hastadan 12’sinde (866 hastadan 12’si [% 1,4]) bir ya da daha fazla primer elvitegravir, emtrisitabin veya tenofovir alafenamid direnciyle ilişkili mutasyon gözlenmiştir. GENVOYA grubunda direnç gelişimi görülen 12 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT’de M184V/I (n = 11) ve K65R/N (n = 2), integrazda T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) ve N155H (n = 2) mutasyonlarıydı.

33

E/C/F/TDF grubunda direnç gelişimi görülen 12 hastadan elde edilen HIV-1 izolatlarında ortaya çıkan mutasyonlar RT’de M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) ve L210W (n=1), integrazda E92Q/V (n = 4), Q148R (n = 2) ve N155H/S (n=3)’dir. Her iki tedavi grubunda olan hastalardan elde edilen ve elvitegravire direnç mutasyonları geliştiren HIV-1 izolatlarının çoğunluğu, hem emtrisitabine hem de elvitegravire direnç mutasyonları geliştirmiştir.

Final direnç analizi popülasyonundaki hastaların fenotipik analizlerinde, E/C/F/TDF grubundaki 20 hastanın 7’sinden (% 35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubunda 22 hastadan 7’sinde (% 32) elvitegravire düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı; E/C/F/TDF grubundaki 7 hastadan (% 35) alınan HIV-1 izolatlarına kıyasla, GENVOYA grubundaki 8 hastada (% 36) emtrisitabine düşük duyarlılığı olan HIV-1 izolatları vardı. GENVOYA grubundan 1 hasta (22’de 1 [% 4.5]) ve E/C/F/TDF grubunda 2 hasta (20’de 2 [% 10]) tenofovire düşük duyarlılık göstermiştir.

Virolojik olarak baskılanmış hastalar
Virolojik olarak baskılanmış hastalarda gerçekleştirilen bir klinik çalışmada (GS-US-292-0109, n = 959), emtrisitabin /tenofovir disoproksil fumarat ve üçüncü bir ajan içeren bir rejimden GENVOYA’ya geçiş yapılan 3 hastada 96 hafta’ya kadar GENVOYA’ya karşı tedaviyle ilişkili bir direnç tanımlanmıştır (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q).

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalarda
48 hafta GENVOYA alan kronik hepatit B ile koenfekte, virolojik olarak baskılanmış HIV olan hastalardaki bir klinik çalışmada (GS-US-292-1249, n = 72), 2 hasta direnç analizi için uygun bulunmuştur. Bu 2 hastada, HIV-1 veya HBV’de GENVOYA’nın bileşenlerinden herhangi birine dirençle ilişkili amino asit substitüsyonları saptanmamıştır.

HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş veya virolojik olarak baskılanmış hastalarda çapraz direnç
Elvitegravire-dirençli virüsler INSTI raltegravire, mutasyon tipi ve sayısına bağlı olarak değişen derecelerde çapraz direnç göstermiştir. T66I/A mutasyonu gösteren virüsler raltegravire duyarlı olmaya devam ederken, diğer mutasyon tiplerinin çoğunda raltegravire duyarlılıkta azalma görülmüştür. Elvitegravir veya raltegravire direnç mutasyonu gösteren virüsler dolutegravire duyarlı olmaya devam etmişlerdir.

M184V/I substitüsyonlu emtrisitabine-dirençli virüslerde lamivudine karşı çapraz direnç gösterilmiştir, ancak didanosine, stavudine, tenofovire ve zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

K65R ve K70E mutasyonları abakavir, didanozin, lamivudin, emtrisitabine ve tenofovire duyarlılık azalmasıyla sonuçlanmışlar, ancak zidovudine duyarlılık devam etmiştir.

Klinik data

Daha önce tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte hastalar
GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında hastalar 1:1 oranında günde bir kez GENVOYA (n = 866) ya da elvitegravir 150 mg/kobisistat 150 mg/emtrisitabin 200 mg/tenofovir disoproksil (fumarat olarak) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) alacak şekilde randomize edildi. Ortalama yaş 36 idi (değer aralığı 18-76), % 85’i erkek, % 57’si beyaz, % 25’i siyah ve % 10’u sarı ırktandı. Hastaların % 19’uysa ispanik/latin kökenli olarak tanımlanmıştı. Ortalama başlangıç plazma HIV-1 RNA düzeyi 4.5 log10 kopya/mL (değer aralığı 1.3-7.0) ve % 23’ünde başlangıç viral yükleri >100.000 kopya/mL idi. Ortalama

34

başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 427 hücre/mm3 (değer aralığı 0-1,360) idi ve hastaların %13’ünde CD4+ hücre sayısı <200 hücre/mm3’den azdı.

GENVOYA, 144. haftada E/C/F/TDF’ye kıyasla, HIV-1 RNA < 50 kopya/mL’ye ulaşmada istatistiksel olarak üstünlük göstermiştir. Yüzde olarak fark % 4.2’dir (% 95 GA: % 0,6 ila % 7.8). 48. hafta ve 144. haftadaki toplanan tedavi sonuçları Tablo 3’tedir.

35

Tablo 3: GS-US-292-0104 ve GS-US-292-0111 çalışmalarında, 48’inci ve 144’üncü hafta penceresindeki toplu virolojik sonuçlara,b

GENVOYA (n = 866)

E/C/F/TDF (n = 867)

GENVOYA (n = 866)

E/C/F/TDF (n = 867)

HIV-1 RNA

kopya/mL

Tedavi farklılığı

% 2,0 (% 95 GA: -% 0,7 ile % 4,7 arası)

% 4,2(% 95 GA: % 0,6 ile % 7,8 arası)

HIV-1 RNA

kopya/mLc

≥

48’inci ya da 144’üncü hafta penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastalar

Advers etki ya da ölüm nedeniyle çalışma ilacı kesilend

Advers etki dışında bir nedenle çalışma ilacı kesilen ve son mevcut HIV-1 RNA verisi < 50 kopya/mLe

Çalışmada olmasına rağmen ölçüm zamanı verisi bulunmayan

Alt gruplara göre HIV-1 RNA < 50 kopya/mL olan hastaların oranı

Yaş
< 50 yaş

≥ 50 yaş

716/777 (% 92) 84/89 (% 94)

680/753 (% 90) 104/114 (% 91)

647/777 (% 83) 82/89 (% 92)

602/753 (% 80) 92/144 (% 81)

Cinsiyet
Erkek
Kadın

674/733 (% 92) 126/133 (% 95)

673/740 (% 91) 111/127 (% 87)

616/733 (% 84) 113/133 (% 85)

603/740 (% 81) 91/127 (% 72)

Irk
Siyah ırk olan
Siyah ırk olmayan

197/223 (% 88) 603/643 (% 94)

177/213 (% 83) 607/654 (% 93)

168/223 (% 75) 561/643 (% 87)

152/213(% 71) 542/654(% 83)

Başlangıç viral yük
≤100.000 kopya/mL > 100.000 kopya/mL

629/670 (% 94) 171/196 (% 87)

610/672 (% 91) 174/195 (% 89)

567/670 (% 85) 162/196 (% 83)

537/672(% 80) 157/195(% 81)

Başlangıç CD4+

sayısı

< 200 hücre/mm3

≥200 hücre/mm3

96/112 (% 86) 703/753 (% 93)

104/117 (% 89) 680/750 (% 91)

93/112 (% 83) 635/753 (% 84)

94/117 (% 80) 600/750(% 80)

HIV-1 kopya/mL

% 84,4

% 84,0

% 81,1

% 75,8

Tedavi farklılığı

% 0,4 (% 95 GA: -3,0 ile % 3,8 arası)

% 5,4 (% 95 GA:% 1,5 ile % 9,2 arası)

36

E/C/F/TDF=Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/tenofovir disoproksil fumarat
a 48’inci hafta 294 – 377’inci günler (bu günler de dahil) arasıdır;144.’üncü hafta 966 ve 1049’uncu günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b Her iki çalışmada da, hastalar, başlangıç HIV-1 RNA’sına göre (≤ 100.000 kopya/mL, >

100.000 kopya/mL ila ≤ 400.000 kopya/mL, veya > 400.000 kopya/mL), CD4+ hücre

sayımına göre (< 50 hücre/mikroL, 50-199 hücre/mikroL veya or ≥ 200 hücre/mikroL) ve bölgeye göre (ABD veya ABD dışı) katmanlandırılmıştır.

c Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48’inci hafta ya da 144’üncü hafta penceresinde HIV-1 RNA ≥50 kopya/mL olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terk eden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden ve çalışmayı terk ettiğinde viral değerleri≥50 kopya/mL olan hastaları kapsamaktadır.

d Çalışma başlangıcından 48’inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastaları kapsamaktadır.

e Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen hastaları kapsamaktadır.

GENVOYA uygulanmış hastalarda 48’inci haftada başlangıç CD4+ hücre sayısındaki ortalama artış 230 hücre/mm3 iken, E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda bu artış 211 hücre/mm3 olarak bulunmuştur (p = 0,024), ve 144. haftada GENVOYA uygulanmış hastalarda 326 hücre/mm3 ve E/C/F/TDF-uygulanmış hastalarda 305 hücre/mm3’dür (p=0,06).

Virolojik olarak baskılanmış HIV-1 ile enfekte hastalar
Randomize, açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0109 çalışmasında, virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) HIV-1 enfekte yetişkinlerde (n=1436) efavirenz (EFV)/emtrisitabin (FTC)/TDF, FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) ya da E/C/F/TDF tedavisi almaktayken GENVOYA’ya geçişin etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastaların çalışmaya dahil edilme kriteri olarak, en az 6 ay süreyle almakta oldukları tedavi protokolüyle stabil olarak baskılanmış olması (HIV-1 RNA <50 kopya/mL) ve GENVOYA’nın bileşenlerinden herhangi birine karşı direnç geliştirmemiş olmaları belirlenmiştir. Çalışmada hastalar 2’ye bir oranında başlangıç tedavisini bırakıp GENVOYA almaya başlayacak (n=959) ya da başlangıçtaki almakta oldukları protokolleriyle devam edecek (n = 477) şekilde randomize edildi. Çalışmada hastaların ortalama yaşı 41 idi (değer aralığı 21-77), % 89’u erkek, % 67’si beyaz, ve % 19’u siyah ırktandı. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı ise 697 hücre/mm3 (değer aralığı 79-1,951) idi. Hastalar daha önce aldıkları protokole göre tabakalandırıldı edildi. Çalışma sırasında hastaların % 42’si FTC/TDF + atazanavir (kobisistat ya da ritonavirle güçlendirilmiş) tedavisi, % 32’si E/C/F/TDF tedavisi ve % 26’sı EFV/FTC/TDF tedavisi alıyordu.

TDF bazlı bir rejimden GENVOYA’ya geçiş, başlangıç rejiminde kalmaya kıyasla HIV-1 RNA < 50 kopya/mL’yei korumada üstünlük göstermiştir (Tablo 4).

37

Tablo 4. GS-US-292-0109 çalışmasının 48’incia ve 96’ıncıb hafta penceresindeki sonuçları

GENVOYA (n = 959)

Başlangıç protokolü (n = 477)

HIV-1 RNA

kopya/mL

Tedavi farklılığı

% 4,1 (% 95 GA: -% 1,6 ile % 6,7 arası, p < 0,001c )

% 3,7 (% 95 GA: % 0,4 ile % 7,0 arası, p <
0,017c)

HIV-1 RNA

kopya/mLd

≥

48’inci ve 96’ıncı haftada virolojik verisi bulunmayan hastalar

Advers etki ya da ölüm nedeniyle çalışma ilacı kesilene

Advers etki dışında bir nedenle çalışma ilacı kesilen ve son mevcut HIV-1 RNA verisi < 50 kopya/mLf

Çalışmada olmasına

rağmen ölçüm zamanı

verisi bulunmayan

Önceki tedavi rejimine göre HIV-1 RNA < 50 kopya/mL’ye ulaşan hastaların oranı (%)

EFV/FTC/TDF

FTC/TDF artı takviyeli atazanavir

E/C/F/TDF

EFV = Efavirenz; FTC = Emtrisitabin; TDF = Tenofovir disoproksil fumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/kobisistat/emtrisitabine/ tenofovir disoproksil fumarat

38

a.48’inci hafta penceresinden kastedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren 294 – 377’inci günler (bu günler de dahil) arasıdır.

b.96’ıncı hafta penceresinden kastedilen, çalışmaya ilk hastanın dahil edilmesinden itibaren 630 – 713’üncü günler (bu günler de dahil) arasıdır.

c.Virolojik başarının oranlarını kıyaslayan üstünlük testi için P değeri, önceki tedavi rejimine (EFV/FTC/TDF,FTC/TDF artı takviyeli atazanavir, veya E/C/F/TDF) göre tabakalandırılmış CMH testindendi.

d.Çalışmaya dahil edilen hastalardan 48’inci hafta ya da 96’ıncı hafta penceresinde HIV-1 RNA ≥50 kopya/mL olan hastaları; etkinlik sağlanamadığından ya da etkinlik azalması nedeniyle çalışmayı erken terk eden hastaları; advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması / etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden ve çalışmayı terk ettiğinde viral değerleri≥50 kopya/mL olan hastaları kapsamaktadır.

e.Çalışma başlangıcından 48’inci hafta penceresine kadar advers etki ya da ölüm görülen hastalardan, tanımlanmış veri değerlendirme penceresinde virolojik verisi bulunmayan hastaları kapsamaktadır.

f.Advers etki, ölüm ya da etkinlik sağlanamaması veya etkinlik azalması dışı nedenlerle çalışmayı terk eden; örneğin bilgilendirilmiş onamı geri çeken ya da haber vermeksizin çalışmaya devam etmeyen vb. hastaları kapsamaktadır.

Hafif – orta şiddette böbrek bozukluğu olan HIV-1 enfekte hastalar
Açık-etiketli bir çalışma olan GS-US-292-0112 çalışmasında HIV-1 ile enfekte 242 hafif-orta dereceli böbrek yetmezliği bozukluğu olan hastada (eGFRCG:30-69 mL/dak.), GENVOYA’nın etkililik ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalar, tedavileri GENVOYA’ya değiştirilmeden önce, en az 6 ay virolojik olarak baskılanmış (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL) hastalardı.

Hastaların ortalama yaşı 58 (değer aralığı 24-82) idi ve 63 hasta (% 26) 65 ve üzerinde yaştaydı. Hastaların % 79’u erkek, % 63’ü beyaz, % 18’i siyah ve % 14’ü sarı ırktandı. Hastaların % 13’ü ise ispanik/latin kökenliydi. Başlangıçta, 80 hastada (% 33) eGFRCG < 50 mL/dakika, 162 hastada eGFRCG ≥ 50 mL/dakika vardı. Başlangıçta medyan eGFR, 56 mL/dakika idi. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayısı 664 hücre/mm3 (değer aralığı 126-1813) idi.

Tedavisi GENVOYA’ya değiştirilen hastaların % 83.1’inin (197/237) HIV-1 RNA düzeyleri 144. haftada 50 kopya/mL altında kalmaya devam etmiştir.

GS US 292 1825 çalışmasında, GENVOYA’nın etkililik ve güvenliliği, son dönem böbrek hastalığı (eGFRCG <15 mL/dak) olup GENVOYA tedavisine geçilmeden önce en az 6 aydır kronik hemodiyaliz uygulanan HIV 1 enfeksiyonlu 55 hastada tek tedavi kollu, açık etiketli bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Hastaların GENVOYA tedavisine geçilmeden en az 6 ay öncesinde virolojik baskılanma altında oldukları kaydedilmiştir (HIV 1 RNA <50 kopya/mL).

Yaş ortalaması 48 (23-64 aralığında) olup, hastaların yüzde yetmiş altısının erkek, %82’sinin siyah ve %18’inin beyaz olduğu görülmüştür. Hastaların yüzde on beşinin Hispanik/Latin olduğu saptanmıştır. Başlangıçta ortalama CD4+ hücre sayısı 545 hücre/mm3 (205-1473 aralığında) olarak belirlenmiştir. Çalışmanın 48. haftasında, GENVOYA tedavisine geçildikten sonra hastaların % 81.8’inde (45/55) HIV 1 RNA <50 kopya/mL korunmuştur. GENVOYA’ya geçilen hastaların laboratuvar açlık lipid testlerinde klinik açıdan anlamlı değişiklik görülmemiştir.

39

HIV ve HBV ile Koenfekte Hastalar
Açık etiketli GS-US-292-1249 çalışmasında, GENVOYA’nın etkililiği ve güvenliliği HIV-1 ve kronik hepatit B ile koenfekte yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. 72 hastadan 69’u daha önce TDF içeren antiretroviral tedavi almaktaydı. GENVOYA ile tedaviye başlanırken, HBV DNA baskılanmış ya da baskılanmamış kompanse karaciğer fonksiyonları olan 72 hasta en az 6 boyunca virolojik olarak baskılanmıştır (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL). Ortalama yaş 50’dir (aralık 28-67), hastaların % 92’si erkek, % 69’u beyaz ırktan, % 18’i siyah ırktan ve % 10’u sarı ırktandır. Ortalama başlangıç CD4+ hücre sayımı 636 hücre/mm3 (aralık 263-1498) olmuştur. Hastaların başlangıçta % 86’sı (62/72) HBV baskılanmıştır (HBV DNA < 29 IU/mL) ve % 42’si (30/72) HBeAg pozitiftir.

Başlangıçta HBeAg pozitif olan 30 hastanın 1’inde (1/30, % 3.3) 48. haftada anti-HBe serokonversiyonu sağlanmıştır.

GENVOYA’ya geçtikten sonra hastaların %92’si (66/72) 48. haftada HIV-1 RNA <50 kopya/mL düzeyini korumuştur. 48. haftada, CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişim -2 hücre/mm3 olmuştur. 48. haftada eksik = başarısız analizi kullanıldığında % 92 (66/72 hasta) hastada HBV DNA < 29 IU/mL olmuştur. Başlangıçta HBV baskılanmış olan 62 hastadan 59’u baskılanmış olarak kalmıştır ve 3 hastada veriler eksiktir. Başlangıçta HBV baskılanmış olmayan (HBV DNA ≥ 29 IU/mL) 10 hastadan 7’si baskılanmış hale gelmiş, 2’si saptanabilir kalmıştır ve 1 hastada veriler eksiktir.

Daha önce tedavi almamış HIV/HBV ile koenfekte hastalarda GENVOYA kullanımıyla ilgili sınırlı klinik veri mevcuttur.

Kemik mineral yoğunluğu ölçümlerindeki değişiklikler
Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, 144 haftalık tedaviden sonra GENVOYA kemik mineral yoğunluğunda (BMD) kalça (ortalama değişim: % -0.8 karşı %- 3.4, p<0.001) ve lomber omurga (ortalama değişim: % -0.9 karşı % -3.0, p<0.001) DXA analiziyle ölçülen E/C/F/TDF’e kıyasla daha küçük azalmalarla ilişkilendirilmiştir.

TDF içeren bazlı rejimden GENVOYA’ya geçtikten 96 hafta sonra, TDF rejimine devam edenlere kıyasla BMD’de iyileşmeler kaydedilmiştir.

Böbrek fonksiyonu ölçümlerindeki değişiklikler
Daha önce tedavi almamış hastalarda yapılan çalışmalarda, GENVOYA böbrek güvenliği parametrelerinde (144 haftalık tedaviden sonra Cockcroft-Gault yöntemiyle ve idrar proteinin kreatinine oranı ile tahmini glomerüler filtrasyon hızı ve 96 haftalık tedaviden sonra idrar albüminin kreatinine oranı ile ölçülen) E/C/F/TDF’e kıyasla daha düşük etkiyle ilişkilendirilmiştir. Tedavinin 144. haftasına kadar hiçbir gönüllü, tedaviyle ortaya çıkan renal advers olaylar nedeniyle GENVOYA’yı bırakmamıştır, E/C/F/TDF alanlarda ise 12 gönüllü bırakmıştır (p < 0.001).

TDF içeren rejimde kalanlara kıyasla GENVOYA’ya geçiş yapan hastalarda 96. haftaya kadar daha iyi renal güvenlilik profili korunmuştur.

40

Pediyatrik popülasyon

GS-US-292-0106 çalışması
GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA’nın etkililiği, güvenliliği ve farmakokinetiği açık etiketli bir çalışmada Kohort 1’de 12 ila < 18 yaşlarında, vücut ağırlığı ≥ 35 kg (n = 50) olan HIV-1 ile enfekte, daha önce tedavi görmemiş adolesanlarda ve Kohort 2’de virolojik olarak baskılanmış 7 ila < 12 yaşlarında, vücut ağırlığı > 25 kg (n = 52) olan çocuklarda değerlendirilmiştir.

Kohort 1’deki hastaların ortalama yaşı 15 (değer aralığı: 12 – 17) idi. Hastaların % 44’ü erkek, % 12’si sarı ırktan ve % 88’i siyah ırktandı. Başlangıç ortalama plazma HIV-1 RNA 4.6 log10 kopya/mL, medyan CD4+ hücre sayısı 456 hücre/mm3 (değer aralığı: 95 – 1,100) ve medyan CD4+ oranı % 23’dü (değer aralığı: % 7 – 45). Toplamda, % 22’sinin başlangıç plazma HIV-1 RNA değerleri > 100.000 kopya/mL’ydi.

Kırk sekizinci haftada GENVOYA ile daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte adolesanlardaki virolojik yanıt oranı, daha önceden tedavi görmemiş HIV-1 ile enfekte yetişkinlerde ölçülenlere benzer olarak bulundu. GENVOYA ile tedavi gören hastaların % 92’sinde (46-50) HIV-1 RNA < 50 kopya/mL değerlerine ulaşıldı. Başlangıç CD4+ hücre sayımına göre artış 48’inci haftada 224 hücre/mm3 idi. Kırk sekizinci haftada 3 hastada virolojik başarısızlık görüldü; hiç bir hastada GENVOYA’ya karşı virolojik direnç bulunmamıştır.

Kohort 2’deki hastaların ortalama yaşı 10’dur (aralık: 7 ila 11), ortalama başlangıç vücut ağırlığı 32 kg (aralık: 26 ila 58), % 42’si erkek, % 25’i sarı ırk ve % 71’i siyah ırktandır. Başlangıçta, medyan CD4+ hücre sayımı 926 hücre/mm3 (aralık: 336 ila 611) ve medyan CD4+ oranı % 38’dur (aralık: %23 ila %51).

GENVOYA’ya geçtikten sonra, Kohort 2’deki hastaların % 98’si (51/52) 48. haftada baskılanmış (HIV 1 RNA < 50 kopya/mL) olarak kalmıştır. 48. haftada, CD4+ hücre sayımında başlangıca göre ortalama değişim ve yüzde, sırasıyla -36 hücre/mm3 ve % -0,6 olmuştur. 48.haftaya kadar 52 hastadan bir tanesi direnç analiz popülasyonu için dahil olma kriterini karşılaşmış;48.haftaya kadar Genvoya’ya karşı tedavi sırasında gelişen bir direnç ortaya çıkmamıştır.

GS-US-292-1515 çalışması
GS-US-292-1515 Çalışmasında, GENVOYA’nın etkililiği ve güvenliliği 12 ile 18 yaşları arasında, ≥ 35 kg ağırlığındaki HIV-1 ile enfekte, virolojik olarak baskılanmış adolesanlarda yapılan açık etiketli bir çalışmada değerlendirilmiştir (n = 50).

Çalışmadaki hastaların medyan yaşı 15’tir (aralık: 12 ila 17 yaş), % 64’ü kadındır ve % 98’i siyah ırktandır. Başlangıçta, medyan CD4+ hücre sayımı 742 hücre/mm3 (aralık: 255 ila 1246) ve medyan %CD4+ değeri % 34’tür (aralık: % 21 ila 53).

GENVOYA’ya geçtikten sonra, hastaların % 90’ı (45/50) 48. haftada baskılanmış olarak kalmıştır (HIV-1 RNA < 50 kopya/mL). 48. haftada CD4+ hücre sayımında ve yüzdesinde başlangıca göre ortalama değişim sırasıyla -43 hücre/mm3 ve % -0.1 olmuştur. Çalışmanın sonuna kadar beş gönüllüde virolojik başarısızlık görülmüştür; GENVOYA’ya karşı fenotipik veya genotipik direnç saptanmamıştır.

41

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:
HIV-1 ile enfekte hastalarda gıdayla birlikte oral uygulamasının ardından, elvitegravirin maksimum plazma konsantrasyonları dozdan 4 saat sonra; kobisistat için dozdan 3 saat sonra; emtrisitabin için dozdan 3 saat sonra ve tenofovir alafenamid için dozdan 1 saat sonra gözlenmiştir. HIV-1 ile enfekte hastalarda elvitegravir uygulaması sonrası kararlı durum ortalama Cmaks, EAAtau ve Cmin (ortalama ± SD) değerleri sırasıyla 1,7 ± 0,39 mcg/mL, 23 ± 7,5 mcg•sa/mL ve 0,45 ± 0,26 mcg/mL’dir; bu değerler yaklaşık 10 inhibitör oranı sağlamıştır (Cmin oranı: doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilen IC95). İlgili kararlı durum ortalama Cmaks, EAAtau ve Cmin (ortalama ± SD) değerleri kobisistat için sırasıyla 1,1 ± 0,40 mcg/mL, 8,3 ± 3,8 mcg•sa/mL ve 0,05 ± 0,13 mcg/mL ve emtrisitabin için sırasıyla 1,9 ± 0,5 mcg/mL, 13 ± 4,5 mcg•sa/mL ve 0,14 ± 0,25 mcg/mL’dir. Tenofovir alafenamid için kararlı durum ortalama Cmaks ve EAAtau değerleri ise sırasıyla 0,16 ± 0,08 mcg/mL ve 0,21 ± 0,15 mcg•sa/mL’dir.

Hafif bir öğünle alınan elvitegravir için Cmaks ve EAA değerleri, açlık koşullarına göre sırasıyla % 22 ve % 36 artmış; yüksek yağ içerikli öğünle ise % 56 ve % 91 artmıştır. Hafif bir öğünle alındığında kobisistat maruziyet derecesi etkilenmemiştir ve yüksek yağ içerikli öğünle birlikte alındığında EAA ve Cmaks değerlerinde sırasıyla % 24 ve % 18’lik orta dereceli azalmalar olmasına rağmen, bunun kobisistatın elvitagravirin etkisini farmakolojik olarak arttırıcı özelliğinde bir farklılık oluşturmadığı gözlenmiştir. Emtrisitabin maruziyetleri, hafif ya da yüksek yağ içerikli bir öğünle birlikte alınmasıyla etkilenmemiştir. Açlık koşullarında alınmasına kıyasla GENVOYA’nın hafif (~400 kcal, % 20 yağ) ya da yüksek yağ içerikli (~800 kcal, % 50 yağ) öğünle birlikte uygulanması, tenofovir alafenamide toplam maruziyeti klinik açıdan anlamlı düzeylerde etkilememiştir (açlık koşullarına göre hafif veya yüksek yağ içerikli öğünle birlikte uygulandığında sırasıyla yaklaşık % 15 ve % 18’lik artış).

Dağılım:
Elvitegravir insan plazma proteinlerine % 98-99 oranında bağlanır ve bağlanma 1 ng/mL ile 1,6 mcg/mL aralığında ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır. Ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 1,37’dir.

Kobisistat insan plazma proteinlerine % 97-98 oranında bağlanır ve ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı 2’dir.

Emtrisitabinin insan plazma proteinlerine in vitro bağlanma düzeyi <%4’tür ve 0,02 ile 200 mcg/mL aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Maksimum plazma konsantrasyonunda, ortalama plazma/kan ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 1 ve ortalama meni/plazma ilaç konsantrasyonu oranı yaklaşık 4’dür.

Tenofovir’in insan plazma proteinlerine in vitro bağlanması % 0,7’den daha azdır ve 0,01 ila 25 mcg/mL aralığı üzerinde konsantrasyondan bağımsız olarak gerçekleşir. Klinik çalışmalarda tenofovir alafenamidin insan plazma proteinlerine ex vivo bağlanma düzeyi yaklaşık % 80 olarak ölçülmüştür.

Biyotransformasyon:
Elvitegravir birincil olarak CYP3A aracılığı ile oksidatif metabolizmaya uğrar ve ikincil olarak UGT 1A1/3 enzimleri aracılığı ile glukuronidasyona uğrar. Güçlendirilmiş [14C]-

42

elvitegravirin oral yoldan uygulamasından sonra, elvitegravir dolaşımdaki radyoaktivitenin yaklaşık % 94’ünü temsil edecek şekilde plazmadaki baskın türdür. Aromatik ve alifatik hidroksilasyon veya glukuronidasyon metabolitleri, HIV-1’e karşı dikkate değer ölçüde düşük aktiviteyi gösterecek şekilde çok düşük düzeylerde bulunmaktadır ve elvitegravirin genel antiviral aktivitesine katkıda bulunmaz.

Kobisistat CYP3A aracılı (majör yol) ve CYP2D6 aracılı (minör yol) oksidasyon ile metabolize edilir ve glukuronidasyona uğramaz. [14C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasından sonra, plazmada dolaşımda bulunan radyoaktivitenin % 99’u değişmemiş kobisistattır.

İn vitro çalışmalar, emtrisitabinin insan CYP enzimlerinin inhibitörü olmadığını göstermektedir. [14C]-emtrisitabin uygulamasının ardından, uygulanan emtrisitabin idrarla (~ % 86) ve feçesle (~ % 14) tam olarak geri kazanılmıştır. Dozun % 13’ü, idrarda varsayılan üç metabolit olarak görülmüştür. Emtrisitabinin biyotransformasyonu, tiyol grubunun 3’-sülfoksit diastereomer (dozun ~ % 9’u) oluşturacak şekilde oksidasyonunu ve 2’-O-glukuronid (dozun ~ % 4’ü) oluşturacak şekilde glukuronik asitle konjugasyonunu içerir. Başka bir metabolitler tanımlanmamıştır.

İnsanlarda tenofovir alafenamidin majör eliminasyonu metabolizasyonla olur; oral yoldan uygulanan bir dozun % 80’inden fazlası metabolize olur. İn vitro çalışmalar, tenofovir alafenamidin PBMC’ler (lenfositler ve diğer HIV hedef hücreleri dahil) ve makrofajlarda katepsin-A tarafından ve hepatositlerde karboksilesteraz-1 tarafından majör metaboliti olan tenofovire metabolize olduğunu göstermektedir. İn vivo olarak tenofovir alafenamid hücrelerin içinde majör metaboliti tenofovire hidrolize olmakta; tenofovir ise fosforilasyonla aktif metabolit olan tenofovir difosfata dönüşmektedir. İnsanlarda gerçekleştirilen klinik çalışmalarda GENVOYA bileşimindeki 10 mg tenofovir alafenamidin oral yoldan uygulanmasıyla, PMBC’ler içinde, E/C/F/TDF bileşiminde yer alan tenofovir disoproksilin (fumarat olarak) oral yoldan 245 mg dozunda uygulanmasına kıyasla 4 kattan fazla tenofovir difosfat konsantrasyonları sağlanmıştır; plazma tenofovir konsantrasyonları ise >% 90 daha düşük olarak bulunmuştur.

İn vitro ortamda tenofovir alafenamid CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 veya CYP2D6 tarafından metabolize edilmez. Tenofovir alafenamid CYP3A4 ile en düşük düzeyde metabolize olur. Orta düzeyde CYP3A indükleyici efavirenz ile birlikte kullanıldığında, tenofovir alafenamide maruziyeti önemli ölçüde etkilenmemiştir. Tenofovir alafenamid uygulanmasının ardından, ilk birkaç saatte en fazla bulunan yapı olması nedeniyle, kalan zamanda da ürik asitin en fazla bulunan yapı olmasından dolayı, plazma 14C-radyoaktivitesi tenofovir alafenamid ile birlikte zamana bağlı bir profil göstermiştir.

Eliminasyon:
[14C]-elvitegravir/ritonavirin oral yoldan uygulanmasının ardından, elvitegravirin hepatobiliyer atılımıyla tutarlı olarak dozun % 94,8’i dışkıda geri kazanılmıştır; uygulanan dozun % 6,7’si idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra elvitegravirin medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 12,9 saattir.

[14C]-kobisistatın oral yoldan uygulanmasının ardından, dozun sırasıyla % 86’sı ve % 8,2’si feçes ve idrarda geri kazanılmıştır. E/C/F/TDF uygulamasından sonra kobisistatın medyan terminal plazma yarı ömrü yaklaşık 3,5 saattir ve ilgili kobisistat maruziyetleri, elvitegravir Cmin değerinin doğal tip HIV-1 virüsü için protein bağlanmasına göre düzeltilmiş IC95 değerinden yaklaşık 10 kat yüksek olmasını sağlar.

43

Emtrisitabinin eliminasyonu esas olarak böbrekler yoluyla gerçekleşir; uygulanan dozun tamamı idrar (yaklaşık % 86) ve feçese (yaklaşık % 14) geçer. Emtrisitabin dozunun % 13’ü idrarda üç metabolit olarak elde edilmiştir. Emtrisitabinin sistemik klerensi ortalama 307 mL/dak.’dır. Oral uygulamadan sonra, emtrisitabinin eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 10 saattir.

Tenofovir alafenamidin böbreklerden atılması ikincil bir yolak olup, dozun % 1’inden azı idrar yoluyla elimine edilmektedir. Tenofovir alafenamid, çoğunlukla tenofovirin metabolizasyonu sonrasında elimine edilir. Tenofovir alafenamid ve tenofovirin medyan plazma yarı-ömrü sırasıyla 0,51 ve 32,37 saattir. Tenofovir vücuttan, hem glomerüler filtrasyon hem de aktif tübüler taşıma sistemi ile böbrekler yoluyla elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ve etnisite:
Kobisistat ile güçlendirilmiş elvitegravir, kobisistat, emtrisitabine veya tenofovir alafenamid için cinsiyet ve etnisiteye bağlı klinik açıdan anlamlı bir farmakokinetik farklılık tanımlanmamıştır.

GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA alan yaşları 12 ile <18 olan 24 adolesan hastada sağlanan elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamid maruziyetleri, hiç tedavi görmemiş yetişkinlerde sağlanan tenofovir alafenamid maruziyetlerine benzer olarak bulunmuştur (Tablo 9).

Tablo 5: Daha once antiretroviral tedavi görmemiş adolesanlarda ve yetişkinlerde elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

EAAtau (ng•sa/ mL)

23.840,1 (25,5)

8.240,8 (36,1)b

11.714,1 (16,6)

Cmaks
(ng/mL )

2.229,6 (19,2)

1.202,4 (35,0)

2.265,0 (22,5)

2.113,1 (33,7)

2.056,3 (20,2)

Ctau
(ng/mL )

|300,8 (81,0)

25,0
(180,0)d

102,4 (38,9)b

287,3 (61,7)

20,6
(85,2)

95,2
(46,7)

EVG=Elvitegravir; COBI=Kobisistat; FTC=Emtrisitabine; TAF=Tenofovir alafenamid fumarat; TFV=Tenofovir
GD= Geçerli değildir
Veriler, ortalama olarak sunulmuştur (% CV)
a n = 24 adolesan
b n = 23 adolesan
c EAAson
d n = 15 adolesan
e n=19 yetişkin
f n=539(TAF) veya 841 (TFV) yetişkin

44

GS-US-292-0106 çalışmasında GENVOYA 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg alan 8 ila < 12 yaşındaki çocuklarda (> 25 kg; n = 23) elde edilen elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin, tenofovir ve tenofovir alafenamid ortalama maruziyetleri, yetişkinlerde elde edilen ortalama maruziyetlerden daha yüksek olmuştur (% 20 – % 80) (Tablo 6).

Tablo 6: Virolojik olarak baskılanmış çocuklar (>25 kg, 8 ila <12 yaş grubu)ve adolesanlarda elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin, tenofovir ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği

EAAtau
(ng•h/mL )

332,9d
(44,8)

Cmaks
(ng/mL)

3.055,2 (38,7)

2.079,4 (46,7)

3.397,4 (27,0)

313,3 (61,2)

Ctau
(ng/mL)

370,0
(118,5)

96,0
(168,7)

114,9 (24.1)

287,3 (61,7)

20,6
(85,2)

95,2
(46,7)

EVG = Elvitegravir; COBI = Kobisistat; FTC = Emtrisitabin; TAF = Tenofovir alafenamid fumarat; TFV = Tenofovir
GD = gGeçerli değildir
Veriler ortalama (% CV) olarak sunulmaktadır
a n = 23 çocuk;
b n = 22 çocuk
c n = 20 çocuk
d EAAson
e n = 19 yetişkinler
f n = 539 (TAF) veya 841 (TFV) yetişkin

Böbrek bozukluğu

Sırasıyla kobisistat takviyeli elvitegravirin ve tenofovir alafenamid ile gerçekleştirilen Faz I çalışmalarda, elvitegravir, kobisistat, tenofovir alafenamid ya da tenofovirin farmakokinetiğinde sağlıklı gönüllüler ile şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini kreatinin klerensi ≥15 mL/dak ve < 30 mL/dak.) olanlar arasında klinik açıdan anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Tek başına emtrisitabin ile yapılan ayrı bir Faz I çalışmada, şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <
30mL/dak) (33,7 mcg•sa/mL) olan hastalarda ortalama sistemik emtrisitabin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal (11,8 mcg•sa/mL) olan gönüllülerden yüksek olmuştur. Şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini CrCl ≥15 mL/dak ve <30 mL/dak) olan hastalarda
GENVOYA’nın güvenliliği belirlenmemiştir.

GS US 292 1825 çalışmasında son dönem böbrek hastalığı (tahmini CrCl <15 mL/dak) olup kronik hemodiyaliz tedavisi görmekte olan ve GENVOYA verilen 12 hastada emtrisitabin ve tenofovir maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal hastalara kıyasla daha yüksek bulunmuştur.

Kronik hemodiyaliz tedavisi gören son dönem böbrek yetmezliği hastalarında elvitegravir, kobisistat ya da tenofovir alafenamid farmakokinetiğinde böbrek fonksiyonu normal hastalara kıyasla klinik açıdan anlamlı fark görülmemiştir. GENVOYA almakta olup kronik
hemodiyaliz tedavisi gören son dönem böbrek yetmezliği hastalarında güvenlilikle ilgili yeni bir sorun tespit edilmemiştir (bkz. Bölüm 4.8).

45

Son dönem böbrek hastalığı (tahmini CrCl <15 mL/dak) olup kronik hemodiyaliz tedavisi almayan hastalarda elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ya da tenofovir alafenamid ile ilgili farmakokinetik veri yoktur. Bu hastalarda elvitegravir, kobisistat, emtrisitabin ya da tenofovir alafenamidin güvenliliği belirlenmemiştir.

Karaciğer bozukluğu
Elvitegravir ve kobisistat birincil olarak karaciğer tarafından metabolize ve elimine edilir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu (Child-Pugh Sınıf B) olan HIV-1 ile enfekte olmayan hastalarda kobisistat takviyeli elvitegravirin farmakokinetiğine ilişkin bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalar ve normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllüler arasında elvitegravir veya kobisistat farmakokinetiği açısından anlamlı klinik farklılıklar gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğunun (Child Pugh Sınıf C) etkisi elvitegravir ve kobisistat üzerindeki farmakokinetik etkisi çalışılmamıştır.

Emtrisitabinin farmakokinetiği, karaciğer bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır; ancak, emtrisitabin karaciğer enzimleriyle anlamlı ölçüde metabolize olmaz, dolayısıyla karaciğer bozukluğunun etkisi sınırlı olmalıdır.

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu olan hastalarda tenofovir alafenamidin farmakokinetiğinde ya da onun metabiliti olan tenofovirde klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmemiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonu olan gönüllülere kıyasla tenofovir alafenamidin ve tenofovirin toplam plazma konsantrasyonu daha azdır. Protein bağlanması için doğrulandığında, tenofovir alafenamidin bağlanmamış (serbest) plazma konsantrasyonu şiddetli karaciğer yetmezliğinde ve normal karaciğer fonksiyonunda benzerdir.

Hepatit B ve/veya hepatit C virüsü ko-enfeksiyonu:
Emtrisitabin ve tenofovir alafenamidin farmakokinetiği hepatit B ve/veya C virüsüyle ko-enfekte hastalarda tam olarak değerlendirilmemiştir. Popülasyon farmakokinetik analizinden (n=24) elde edilen sınırlı veriler, hepatit B ve/veya C virüsü enfeksiyonunun takviyeli elvitegravir maruziyetini klinik açıdan anlamlı düzeyde etkilemediğini göstermiştir.

Gebelik ve Doğum Sonrası
İleriye dönük bir çalışmanın (IMPAACT P1026s) bildirilen sonuçlarında gebelik esnasında kobisistat ve elviregravir içeren rejimler ile tedavinin daha düşük elvitegravir ve kobisistat maruziyetlerine yol açtığı gösterilmiştir (Tablo 7).

Tablo 7: IMPAACT P1026s çalışmasında gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylarında kobisistat ve elvitegravir içeren rejimler alan kadınlardan elde edilen farmakokinetik parametrelerde eşleştirilmiş doğum sonrası verilere göre farklar

Eşleştirilmiş doğum sonrası verilerde
karşılaştırma, n

Elvitegravirin farmakokinetik parametrelerinde ortalama % değişiklika

Kobistatın farmakokinetik parametrelerinde ortalama % değişiklika

EAA24

Cmaks

C24

EAA24

Cmaks

C24

2T/PP, n = 14

↓ % 24b

↓ % 8

↓ % 28b

↓ % 60b

3T/PP, n = 24

↓ % 44b

↓ % 38b

↓ % 76b

2T = İkinci üç ay; 3T = Üçüncü üç ay; PP =Doğum sonrası a Eşleştirilmiş karşılaştırmalar
b P<0,10 doğum sonrası ile karşılaştırılmış

46

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Elvitegravir bir in vitro bakteriyel mutajenisite testinde (Ames testi) ve 2.000 mg/kg’a kadar dozlar için bir in vivo sıçan mikronükleus miktar tayininde negatif sonuç vermiştir. Bir in vitro kromozomal aberasyon testinde, elvitegravir metabolik aktivasyonla negatif sonuç vermiştir; ancak, aktivasyon olmaksızın belirsiz bir cevap gözlenmiştir.

Kobisistat, geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır. Ex vivo tavşan çalışmaları ve in vivo köpek çalışmaları, kobisistatın QT’de uzamaya yol açma potansiyelinin düşük olduğunu ve önerilen 150 mg günlük doz değerindeki insan maruziyetinden en az 11 kat yüksek konsantrasyonlarda PR aralığını hafifçe uzatabileceğini ve sol ventriküler fonksiyonu azaltabileceğini göstermektedir. Otuz beş sağlıklı gönüllüyü kapsayan insanlarda yapılan bir klinik çalışmada, başlangıçta ve en az 15 gün süreyle günde bir kez 150 mg kobisistat uygulaması sonrasında çekilen ekokardiyogramlar, sol ventrikül fonksiyonunda klinik olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen üreme toksisitesi çalışmalarında, kobisistat çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetal parametreler üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. Ancak sıçanlarda, 125 mg/kg/gün dozda anne ağırlığında anlamlı düşüşler ile ilişkiliimplantasyon sonrası kayıp artmış ve fetal ağırlıkta azalma gözlenmiştir.

Güvenlilik farmakolojisinin konvansiyonel çalışmaları, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi çalışmalarından elde edilen emtrisitabin hakkındaki klinik dışı veriler insanlarda özel bir hasara işaret etmemiştir.

Elvitegravir, kobisistat ve emtrisitabin sıçan ve farelerde düşük karsinojenite potansiyeli göstermiştir.

Sıçan ve köpeklerde ve tenofovir alefenamid ile gerçekleştirilen klinik dışı çalışmalar toksisitenin birincil hedef organlarının kemik ve böbrek olduğunu ortaya çıkarmıştır. GENVOYA uygulanmasından sonra, beklenenden en az 4 kat daha yüksek tenofovir maruziyetlerinde, sıçanlarda ve köpeklerde kemik toksisitesi, düşük kemik mineral dansitesi olarak gözlenmiştir.

Köpeklerin gözlerinde, GENVOYA uygulamasından sonra beklenenden sırasıyla yaklaşık 4 kat ve 17 kat yüksek tenofovir alafenamid ve tenofovir maruziyetlerinde minimal histiosit infiltrasyonu vardır.

Tenofovir alefenamid geleneksel genotoksisite miktar tayinlerinde mutajenik veya klastojenik bulunmamıştır.

Sıçan ve farelerde tenofovir alefenamid uygulanması sonrası, tenofovir disoproksil fumarat (TDF) uygulanmasına kıyasla daha düşük tenofovir maruziyeti elde edildiği için, karsinojenite çalışmaları ve bir sıçan peri-postnatal çalışması yalnızca TDF ile yürütülmüştür. Geleneksel karsinojenik potansiyel ve üreme ve gelişimsel toksisite konvansiyonel çalışmalarında insanlar açısından hiçbir özel tehlike gösterilmemiştir. Sıçanlarda ve tavşanlarda üreme toksisitesi çalışmaları, çiftleşme, fertilite, gebelik veya fetus parametreleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ancak, tenofovir disoproksil fumarat, bir peri-postnatal toksisite çalışmasında anne için toksik olan dozlarda, yavruların yaşama indeksini ve ağırlığını azaltmıştır.

47

6. FARMASÖTİK BİLGİLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Tablet çekirdeği:
Laktoz monohidrat olarak (inek sütünden elde edilen laktoz) Mikrokristalin selüloz (E460)
Kroskarmelloz sodyum
Hidroksipropil selüloz (E463)
Silikon dioksit (E551)
Sodyum lauril sülfat
Magnezyum stearat

Kaplama maddesi:
Polivinil alkol (E1203)
Titanyum dioksit (E171)
Polietilen glikol (E1521)
Talk (E553B)
İndigo karmin alüminyum lake (E132)
Sarı demir oksit (E172)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değil.

6.3. Raf ömrü

36 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel önlemler

30ºC altındaki oda sıcaklığında ve nemden korumak için orijinal ambalajı içinde saklanmalıdır. Şişe sıkıca kapalı olarak saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Çocukların açamayacağı polipropilen bir kapağı olan ve polyesterle sarılı yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişe içinde 30 film kaplı tablet.

Şu ambalaj boyutları bulunmaktadır: 1 şişe 30 film kaplı tablet içeren kutular ve 90 (30’luk 3 şişe) film kaplı tablet içeren kutular.

Tüm ambalaj boyutları piyasaya sürülmemiş olabilir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmayan tüm tıbbi ürün veya atık maddeler “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri” uyarınca imha edilmelidir.

48

7. RUHSAT SAHİBİ

Gilead Sciences İlaç Tic. Ltd. Şti.

İçerenköy Mah. Umut Sk. Quick Tower Sitesi No: 10-12 İç Kapı No: 21 Ataşehir/İstanbul
Tel: 0216 559 03 00
Faks: 0216 504 87 39

8. RUHSAT NUMARASI

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 29.08.2016
Ruhsat yenileme tarihi: 02.09.2021

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

49