EPERIA 1 MG FILM KAPLI TABLET (30 TABLET)

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1.BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
EPERİA 1 mg film kaplı tablet

2.KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etken madde:
Her bir film kaplı tablet, etken madde olarak 1 mg entekavire eşdeğer 1,065 mg entekavir monohidrat içerir.

Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat(inek sütünden elde edilmiştir) …..240,935 mg Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3.FARMASÖTİK FORM

Film kaplı tablet.

Açık pembe renkli, üçgen şekline sahip, bombeli,çentiksiz film kaplı tablet.

4.KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar
EPERİA;

•
•

aktif viral replikasyon bulgusu, sürekli yüksek serum alanin aminotransferaz (ALT) düzeyleri ve histolojik aktif inflamasyon ve/veya fibroz kanıtı olan kompanse karaciğer hastalığı

dekompanse karaciğer hastalığı (bknz. Bölüm 4.4) olan yetişkinlerde, kronik hepatit B virüsü (HBV) tedavisinde endikedir. (bknz. Bölüm 5.1).

Hem kompanse hem de dekompanse karaciğer hastalığı için bu endikasyon, hem HBeAg pozitif hem de HBeAg negatif HBV enfeksiyonu olan nükleosit tedavisi almamış hastalardaki klinik çalışma verilerine dayanmaktadır. Lamivudin-refrakter hepatit B hastalarına istinaden bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1.

EPERİA aynı zamanda aktif viral replikasyon kanıtı olan ve serum ALT düzeylerinin sürekli yükseldiği ya da orta ila şiddetli inflamasyonun ve/veya fibrozisin histolojik kanıtı bulunan kompanse karaciğer hastalığı olan, en az 32,6 kg vücult ağırlığına sahip, nükleosit tedavisi almamış pediyatrik hastalarda kronik HBV enfeksiyonunun tedavisinde de endikedir. Pediyatrik hastalarda tedaviyi başlatma kararına istinaden bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.1.

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

başlatılmalıdır.

Doktor tarafından başka şekilde önerilmediği takdirde;

Pozoloji:
Kompanse karaciğer hastalığı

Nükleosid-naif hastalar: Önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg’dır.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar (örn; lamivudin tedavisi sırasında viremi kanıtı olanlar veya lamivudin dirençli [LVDr], mutasyonları bulunanlar) (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1): yetişkinler için önerilen doz aç karnına (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) günde bir defa 1 mg’dır (bkz bölüm 5.2). LVDr mutasyonlarının varlığında, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

Dekompanse karaciğer hastalığı
Dekompanse karaciğer hastalığı olan yetişkin hastalar için önerilen doz günde bir kere 1 mg’dır ve aç karnına alınmalıdır (yemeklerden en az 2 saat önce ya da 2 saat sonra) (bkz. Bölüm 5.2). Lamivudine yanıt vermeyen hepatit B hastaları için bölüm 4.4 ve 5.1’e bakınız.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:
– HBeAg pozitif yetişkin hastalarda tedavi, HBe serokonversiyonu (HBeAg kaybı, HBV DNA kaybı ile birlikte en az 3-6 ay aralıklarla alınan art arda iki serum numunesinde anti HBe tespiti) sağladıktan sonra en az 12 ay daha veya HBs serokonversiyonuna ya da etkinlik kaybına kadar uygulanmalıdır. (bkz; bölüm 4.4).

– HBeAg negatif yetişkin hastalarda tedavi, en az HBs serokonversiyonuna veya etkililik kaybı kanıtı olana kadar uygulanmalıdır. 2 yıldan uzun süren uzatılmış tedavilerde, devam eden seçilmiş tedavinin hasta için halen uygun olduğunun doğrulanması için düzenli olarak yeniden değerlendirme yapılması tavsiye edilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda tedavinin kesilmesi önerilmez.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona uygun doz için EPERİA 0,5 mg Tablet mevcuttur.

Pediyatrik hastaları tedavi etme kararı, bireysel hasta gereksinimlerini dikkatli bir şekilde göz önüne alarak ve temel histolojik bilgilerin değerini de dahil ederek, mevcut pediyatrik tedavi kılavuzlarına bağlı olarak yapılmalıdır. Sürekli tedavi ile uzun süreli virolojik baskılamanın yararları, dirençli hepatit B virüsünün ortaya çıkışı da dahil olmak üzere, uzatılmış tedavi risklerine karşı hesaba katılmalıdır.

HBeAg pozitif kronik hepatit B’ye bağlı kompanse karaciğer hastalığı olan pediyatrik hastaların tedavisinden en az 6 ay önce serum ALT’si sürekli olarak yükselmelidir. HBeAg negatif hastalığı olan hastalarda bu süre en az 12 aydır.

Vücut ağırlığı en az 32,6 kg olan pediyatrik hastalara, yemeklerle birlikte veya ayrı olarak günde bir 0,5 mg tablet uygulanmalıdır.

Pediyatrik hastalar için tedavi süresi

Tedavi için en uygun süre bilinmemektedir. Güncel pediyatrik uygulama kılavuzlarına göre, tedavinin kesilmesi aşağıdaki durumlarda düşünülebilir:

–

–

HBeAg pozitif pediyatrik hastalarda, saptanamayan HBV DNA ve HBeAg serokonversiyonu (en az 3-6 ay arayla iki ardışık serum örneğinde HBeAg kaybı ve anti-HBe tespiti) sağlandıktan sonra tedavi en az 12 ay daha veya HBs- serokonversiyonuna kadar ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır. Tedavi kesildikten sonra serum ALT ve HBV DNA seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir. (bkz. Bölüm 4.4).

HbeAg negatif pediyatrik hastalarda, tedavi HBs serokonversiyonuna kadar ya da etkililik kaybına kadar uygulanmalıdır.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan pediyatrik hastalarda farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır.

Uygulama şekli:
EPERİA oral yoldan alınır. Nükleosid-naif hastalarda, önerilen doz tok ya da aç karnına günde bir kere 0,5 mg’dır. EPERİA, lamivudine dirençli HBV veya dekompanse karaciğer hastalarında aç karnına (yemekten yaklaşık 2 saat önce veya yaklaşık 2 saat sonra) alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Böbrek yetmezliği: Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

klerensiyle birlikte azalmaktadır (bkz; bölüm 5.2).Hemodiyaliz veya sürekli ambulatuar peritoneal diyaliz (CAPD) hastaları dahil, < 50 mL/dk kreatinin klerensine sahip hastalarda, doz ayarlaması yapılması tavsiye edilir. Önerilen doz değişiklikleri sınırlı sayıda verinin değerlendirilmesine dayanmaktadır ve güvenlilik ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda önerilen EPERİA dozları

Kreatinin klerensi (mL/dk)

Nükleosid kullanmamış hastalar

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar veya dekompanse karaciğer hastalığı

Günde bir kez0,5 mg

Günde bir kez 1 mg

48 saatte bir 0,5 mg

Günde bir kez 0,5 mg

72 saatte bir 0,5 mg

48 saatte bir 0,5 mg

72 saatte bir 0,5 mg

* Hemodiyaliz günlerinde, entekavir hemodiyalizden sonra uygulanır.

Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda EPERİA dozunun ayarlanmasına gerek yoktur.

Geriyatrik popülasyon:
EPERİA dozunun yaşa göre ayarlanmasına gerek yoktur. Doz hastanın böbrek fonksiyonlarına göre ayarlanmalıdır (bkz. Böbrek yetmezliğindeki doz önerileri ve Bölüm 5.2).

Cinsiyet ve ırk:
Cinsiyete ve ırka göre doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenmiş olan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Laktik asidoz/steatozlu şiddetli hepatomegali:
Nükleosid analogların kullanımı sonucu, genellikle şiddetli hepatomegali ve hepatik steatoz ile birlikte görülen, kimi zaman fatal olan laktik asidoz (hipoksemi yokluğunda) bildirilmiştir. Entekavir bir nükleosid analoğu olduğu için riski dışlanamaz. Nükleosid analogları ile tedavi hızla yükselen aminotransferaz seviyeleri, ilerleyen hepatomegali ya da bilinmeyen nedenli metabolik/laktik asidoz ortaya çıktığında kesilmelidir. Bulantı, kusma ve karın ağrısı gibi benign sindirim semptomları laktik asidoz gelişimini işaret edebilir. Bazen ölümcül sonuçlarla birlikte olan ağır vakalar pankreatit, karaciğer yetmezliği/hepatik steatoz, böbrek yetmezliği ve yüksek serum laktat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir. Hepatomegali, hepatit ya da karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörlerine sahip her hastada (özellikle obez kadınlarda) nükleosid analoğu reçetelerken dikkatli olunmalıdır. Hastalar yakından izlenmelidir.

Aminotransferazın tedaviye verilen yanıta bağlı yükselmeler ile potansiyel olarak laktik asidoz ile ilgili artışlarını ayırt edebilmek açısından doktorlar ALT değişikliklerinin kronik hepatit B’nin diğer laboratuvar bulgularındaki iyileşmeler ile ilişkili olduğundan emin olmalıdırlar.

Hepatit alevlenmeleri:
Hepatit B’de spontan alevlenmeler oldukça yaygındır ve serum ALT’da geçici artışlar ile karakterizedir. Antiviral tedaviye başlanmasının ardından, HBV DNA düzeyleri düşerken bazı hastalarda serum ALT artabilir (bkz. Bölüm 4.8). Entekavir ile tedavi edilen hastalar arasında tedavi esnasındaki alevlenmelerin ortalama başlama zamanı 4-5 haftadır. Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda serum ALT’daki bu artışlara genellikle serum bilirubin konsantrasyonlarında bir artış ya da hepatik dekompansasyon eşlik etmez. İlerlemiş karaciğer hastaları veya siroz hastaları hepatit alevlenmelerinin ardından hepatik dekompansasyon açısından daha yüksek bir risk altındadırlar ve bu nedenle tedavi esnasında yakından izlenmelidirler.

Hepatit tedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.2). Tedavi sonrası alevlenmelerin çoğu, genellikle HBV DNA yükselmesi ile birlikte görülür ve çoğunlukla sınırlı olaylar gibi görünmektedir. Ancak, ölümcül olgular dahil şiddetli alevlenmeler bildirilmiştir.

Daha önce nükleosid tedavisi uygulanmamış hastaların entekavirle tedavisi sonrasında alevlenmeler başlangıçtan 23-24 haftalık bir ortalama süreye sahiptir ve bunların çoğu HBeAg negatif hastalarda bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hepatit B tedavisi kesildikten 6 ay sonrasına kadar klinik ve laboratuvar takibi ile tekrarlayan aralıklarla karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Eğer uygunsa, hepatit B tedavisinin yeniden başlanması gerekebilir.

Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda özellikle, Child-Turcotte-Pugh (CTP) sınıf C Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

bakılmaksızın daha yüksek oranda ciddi hepatik advers olay gözlenmiştir. Ayrıca, dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların karşı karşıya kaldığı laktik asidoz riski ve hepatorenal sendrom gibi spesifik renal advers olaylara ilişkin risk daha yüksek olabilir. Dolayısıyla, bu hasta popülasyonunda klinik ve laboratuvar parametreler yakından gözlenmelidir (bkz bölüm 4.8 ve 5.1).

Lamivudine yanıt vermeyenhastalarda direnç ve özel önlemler:
Lamivudin direnci sübstitüsyonlarını kodlayan HBV polimeraz mutasyonları, entekavire bağlı direnç (ETVr) dahil, takip eden sekonder sübstitüsyonların ortaya çıkmasına neden olabilir. Lamivudine yanıt vermeyen düşük bir hasta yüzdesinde başlangıçta rtT184, rtS202 veya rtM250 kalıntılarında ETVr sübstitüsyonları bulunmuştur. Lamivudine dirençli HBV hastalarının takip eden entekavir direnci geliştirme riskleri lamivudin direnci göstermeyen hastalardan daha yüksektir. Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 1, 2, 3, 4 ve 5 yıl tedaviden sonra kümülatif genotipik entekavir direnci görülme olasılığı sırası ile % 6, %15, %36, % 47 ve %51 olmuştur. Lamivudine yanıt vermeyen popülasyonda virolojik yanıt sıkla izlenmeli ve uygun direnç testleri yapılmalıdır. 24 haftalık entekavir tedavisinden sonra virolojik yanıtı suboptimal olan hastalarda tedavi modifikasyonu düşünülmelidir (bkz bölüm 4.5 ve 5.1). Lamivudine dirençli HBV’ye ilişkin belgelenmiş öyküye sahip hastalarda tedaviye başlanırken entekavir monoterapisi yerine entekavir ve beraberinde ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin veya entekavirle çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon halinde kullanılması düşünülmelidir.

Karaciğer hastalığının şiddetine bakmaksızın, önceden var olan lamivudine dirençli HBV ile takip eden artmış entekavir direnci riski arasında bağlantı kurulmaktadır; dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda virolojik ilerleme altta yatan karaciğer hastalığının ciddi klinik komplikasyonlarına eşlik edebilir. Bu yüzden, dekompanse karaciğer hastalığı ve lamivudine dirençli HBV olan hastalarda, entekavir monoterapisi yerine entekavir artı ikinci bir antiviral ajanın (lamivudin ya da entekavir ile çapraz direnç paylaşmayan) kombinasyon kullanılması düşünülmelidir.

İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV)/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi görmeyen hastalar:
Entekavir, HIV/HBV ile ko-enfekte olmuş ve aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan hastalarda değerlendirilmemiştir. Yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi (HAART) görmeyen, HIV enfeksiyonu olan hastalarda kronik hepatit B enfeksiyonunun tedavisinde entekavir kullanıldığında, HIV direncinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.1). Bu nedenle, HAART görmeyen HIV/HBV ko-enfekte hastalarda entekavir tedavisi kullanılmamalıdır. Entekavir, HIV enfeksiyonunun tedavisinde araştırılmamıştır ve bu amaçla kullanılması önerilmemektedir

HIV/HBV ile ko-enfekte olan ve eşzamanlı antiretroviral tedavi gören hastalar:
Entekavir HIV/HBV ko-enfeksiyonu görülen ve lamivudin içeren bir HAART rejimi uygulanan 68 yetişkin üzerinde araştırılmıştır (bkz. bölüm 5.1). HIV ile ko-enfekte HBeAg-negatif hastalarda Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

hücre/mm3 ) görülen HIV ile ko-enfekte hastalardaki veriler sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon: Başlangıç HBV DNA’sı ≥ 8,0 log10 IU/ml olan pediyatrik hastalarda daha düşük bir virolojik yanıt oranı (HBV DNA < 50 IU/ml) gözlenmiştir (bkz. Bölüm 5.1). Entekavir bu hastalarda ancak potansiyel yararın çocuk üzerindeki potansiyel riske (örn. direnç) ağır basması durumunda kullanılmalıdır. Bazı pediyatrik hastalarda kronik aktif hepatit B’nin uzun süreli ve hatta ömür boyu yönetimi gerekebileceğinden, entekavirin gelecekteki tedavi seçenekleri üzerindeki etkisi göz önünde bulundurulmalıdır.

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanması önerilir (bkz; bölüm 4.2).Önerilen doz değişiklikleri sınırlı verilerin ekstrapolasyonuna dayanmaktadır ve güvenlilikleri ve etkililikleri klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, virolojik yanıt yakından takip edilmelidir.

Karaciğer transplantı alıcıları:
Siklosporin veya takrolimus alan karaciğer transplantı alıcılarında, entekavir tedavisinden önce ve tedavi sırasında böbrek fonksiyonu dikkatle değerlendirilmelidir (bkz; 5.2).

Hepatit C veya D ile koenfeksiyon:
Entekavirin hepatit C veya D virüsü ile koenfekte olmuş hastalarda etkililiğine ilişkin bir veri yoktur.

Genel:
Hastalara, entekavirin HBV bulaşma riskini azalttığının kanıtlanmadığı ve bu nedenle uygun önlemlerin yine de alınması gerektiği söylenmelidir.

Laktoz:
Bu ilaç 1 mg’lık günlük doz başına 240,935 mg laktoz içerir. İçeriğinde bulunan laktoz monohidrat nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Entekavir, ağırlıklı olarak böbrekler tarafından elimine edildiğinden (bkz; bölüm 5.2),EPERİA, böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için rekabete giren tıbbi ürünler ile birlikte uygulanması, her iki tıbbi ürünün serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Lamivudin, adefovir dipivoksil ve tenofovir disoproksil fumarat dışında, entekavirin renal yoldan atılan ya da renal fonksiyonu etkileyen ilaçlar ile eş zamanlı uygulanmasının etkileri değerlendirilmemiştir. EPERİA bu tür tıbbi ürünlerle birlikte uygulandığında hastalar yan etkiler açısından yakından izlenmelidir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Entekavir lamivudin, adefovir veya tenofovir ile birlikte uygulandığında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Entekavir, sitokrom (CYP450) enzimlerinin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle entekavir ile CYP450 aracılı ilaç etkileşimlerinin meydana gelmesi olası değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda etkili kontraseptif metodlar kullanılmalıdır.

Entekavirin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Gebelik dönemi:
Gebe kadınlarda entekavir kullanımına dair yeterli veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalar yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. (bkz. Bölüm 5.3) İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. EPERİA gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Entekavirin anneden bebeğe HBV geçişi üzerindeki etkisine ilişkin veri bulunmamaktadır. Bu nedenle, neonatal HBV geçişini önlemek için uygun müdahalelere başvurulmalıdır.

Laktasyon dönemi:
Entekavirin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen toksikolojik veriler, entekavirin süte geçtiğini göstermiştir (ayrıntılı bilgi için bkz. Bölüm 5.3). Yeni doğanlarda risk dışlanamaz.

EPERİA tedavisi sırasında emzirmeye son verilmelidir.

Fertilite:
Entekavir uygulanan hayvanlarda yapılan toksikoloii çalışmaları, fertilitede bozulma olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. (bkz. Bölüm 5.3)

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

uyuklama hali araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilen yaygın yan etkilerdir.

4.8.İstenmeyen etkiler
a.Güvenlilik profilinin özeti
Kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, entekavir ile en azından bir olası ilişkisi bulunan, herhangi bir şiddetteki en yaygın advers reaksiyonlar başağrısı (9%), yorgunluk (%6), sersemlik (%4) ve bulantıydı (%3). Entekavir tedavisi uygulanırken ve bırakıldıktan sonra hepatit alevlenmeleri de bildirilmiştir. (bkz bölüm 4.4 ve c. Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı).

b.Advers reaksiyonları tablo halinde listesi
Advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası gözlemler ile kronik hepatit B enfeksiyonu ve kompanse karaciğer hastalığı bulunan 1720 hastanın entekavir (n = 862) ya da lamivudin (n = 858) ile çift-kör tedavisi aldığı 107 hafta süren dört klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda, laboratuvar anomalileri dahil, günde 0,5 mg entekavirin (medyan 53 hafta tedavi edilen nükleosid-tedavisi almamış 679 HbeAg pozitif veya negatif hasta), günde 1 mg entekavirin (medyan 69 hafta tedavi edilen lamivudine yanıt vermeyen 183 hasta) ve lamivudinin güvenlilik profilleri karşılaştırılabilir bulunmuştur.

En azından muhtemelen entekavir tedavisi ile ilişkili olduğu düşünülen advers reaksiyonlar vücut sistemi organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

Sıklık; Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ile <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ile <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklinde tanımlanmıştır. Her sıklık gruplandırmasında istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasıyla sunulmaktadır.

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Seyrek: Anafilaktoid reaksiyon

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, sersemlik, uyku hali

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Kusma, ishal, bulantı, dispepsi

Hepatobilier hastalıklar Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıklar
Yaygın olmayan: Alopesi, döküntü

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yorgunluk

Sıklıkla hepatik dekompenzasyonda, başka ciddi tıbbî durumlar ya da ilaç maruziyetleri ile bağlantılı olarak laktik asidoz vakaları bildirilmiştir (bkz bölüm 4.4).

48 haftadan sonraki tedavi: Medyan 96 haftalık süre boyunca entekavir ile sürekli tedavi herhangi bir yeni güvenlilik işareti ortaya çıkarmamıştır.

c.Seçilmişadvers reaksiyonların tanımı
Laboratuvar test anormallikleri
Yapılan klinik çalışmalarda, nükleosid almamış hastaların % 5’inde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS (Normal Üst Sınır)’ın ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 1’inden azında albumin değeri < 2,5 mg/dl, % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 11’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuştur. % 1’inden azında trombosit sayısı 50,000/mm3’ün altına düşmüştür.

Yapılan klinik çalışmalarda, Lamivudine yanıt vermeyen hastaların % 4’ünde başlangıç değerinin 3 katından fazla ALT artışı, % 1’den azında başlangıç değerinin 2 katından fazla ALT artışı ile NÜS’ün ve başlangıç değerinin 2 katından fazla total biluribin değerleri oluşmuştur. Bu hastaların % 2’sinde amilaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla, % 18’inde lipaz değeri başlangıç değerinin 3 katından fazla olmuş, % 1’inden azında trombosit sayısı 50,000/ mm3 ’ün altına düşmüştür.

Tedavi sırasında alevlenmeler
Nükleosid almamış hastalar ile yapılan çalışmalarda, entekavir ile tedavi edilen hastaların %2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 4’ünde NÜS’ün >10 katı, başlangıcın ise > 2 katı ALT artışları kaydedilmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda, tedavi devam ederken entekavir alan hastaların % 2’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %11’inde NÜS’ün > 10 katı ve başlangıcın > 2 katı ALT artışları ortaya çıkmıştır. Entekavir ile tedavi edilen hastalarda, tedavi devam ederken medyan 4-5 haftada ALT artışları görülmüş, genellikle tedavi sürerken ortadan kaybolmuş ve çoğu vakada, ALT artışından önce gelen ya da aynı zamanda gerçekleşen viral yükteki ≥2 log10/mL düşüş ile bağlantılı bulunmuştur.

Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak gözlenmesi önerilmektedir.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatit alevlenmeleri
Entekavir tedavisi dahil anti-hepatit Btedavisini kesen hastalarda akut hepatit alevlenmeleri bildirilmiştir (bkz; bölüm 4.4). Nükleosid almamış hastalarla yapılan çalışmalarda, tedavi sonrası takip döneminde entekavir ile tedavi edilen hastaların %6’sında ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların %10’unda ALT artışları (normalin üst sınırının >10 katı ve referansın [minimum başlangıç veya son dozlam sonu ölçümü] >2 katı) görülmüştür. Entekavir ile tedavi edilen nükleosid almamış hastalar arasında ALT artışları tedavi başlangıcından itibaren 23-24 haftalık bir medyana sahiptir ve ALT artışlarının %86’sı (24/28) HBeAg negatif hastalarda meydana gelmiştir. Lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan çalışmalarda sadece sınırlı sayıda hasta takip edilebilmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların %11’inde ALT artışı görülürken, lamivudin ile tedavi edilen hastaların hiçbirinde tedavi sonrası takip sırasında ALT yüksekliği gelişmemiştir.

Klinik çalışmalarda eğer hasta daha önce belirlenen bir yanıta ulaşmışsa entekavir tedavisi kesilmiştir. Eğer tedavi yanıtına bakmaksızın tedavi kesilirse tedavi sonrası ALT alevlenmelerinin oranları daha yüksek olabilir.

d.Pediyatrik Popülasyon
Entekavir’in 2 ila <18 yaşındaki pediyatrik hastalardaki güvenliliği, kronik HBV enfeksiyonu olan kişilerde yapılan iki klinik araştırmaya dayanmaktadır; Faz 2 farmakokinetik çalışması (çalışma 028) ve Faz 3 çalışması (çalışma 189). Bu çalışmalar, medyan 99 hafta süreyle entekavir ile tedavi edilen 195 HBsAg-pozitif nükleosid tedavisi almamış deneklerde deneyim sağlar. Entekavir ile tedavi gören pediyatrik hastalarda gözlenen advers reaksiyonlar, aşağıdaki istisna dışında, yetişkinlerde yapılan entekavir klinik çalışmalarında gözlemlenenlerle tutarlı olmuştur (bkz. Bölüm 4.8, a. Güvenlilik profilinin özeti ve bölüm 5.1):

• Çok yaygın advers reaksiyon: Nötropeni

e.Diğer özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalardaki deneyim
Hastaların 1 mg/gün entekavir (n = 102) ya da 10 mg/gün adefovir dipivoksil (n = 89) aldığı randomize, açık etiketli, karşılaştırmalı bir çalışmada dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda entekavirin güvenlilik profili değerlendirilmiştir (çalışma 048). 48 hafta boyunca entakavir tedavisi gören hastalarda b.Advers reaksiyonların tablolu listesi’ne ilave olarak bir advers reaksiyon gözlenmiştir [kanda bikarbonat düşüşü (%2)]. Çalışma sırasındaki kümülatif ölüm oranı %23 bulunmuş (23/102), ölüm nedenleri, bu popülasyonda beklendiği gibi, karaciğere bağlı olmuştur. Çalışma sırasındaki kümülatif hepatosellüler karsinoma (HCC) oranı %12 (12/102) İdi. Ciddi advers olaylar genellikle karaciğer kaynaklıydı ve kümülatif sıklıkları % 69’du. Başlangıç CTP skorları yüksek olan hastaların ciddi advers olay geliştirme riskleri daha fazlaydı (bkz bölüm 4.4).

Laboratuar testi anomalileri:
48 hafta entekavir ile tedavi edilen dekompanse karaciğer hastalığı olan hastaların hiçbirinde NÜS’ün 10 katından, başlangıcın 2 katından fazla ALT artışı görülmemiştir ve hastaların 1%’inin ALT’ları başlangıç değerinin 2 katından fazla artmış ve total bilirubinleri de NÜS’ün ve başlangıcın 2 katından fazla artmıştır. Hastaların %30’unun albumin düzeyleri 2,5 g/dl’dan daha az, % 10’unun lipaz düzeyleri başlangıcın 3 katından fazla olmuş, %20’sinin trombositleri 50,000/ mm3 ’ün altına düşmüştür.

HIV ile ko-enfekte olan hastalardaki deneyim
Entekavirin lamivudin içeren HAART (yüksek aktiviteli antiretroviral tedavi) rejimi uygulanan sınırlı sayıdaki HIV/HBV ko-enfekte hastadaki güvenlilik profili monoenfekte HBV hastalarındaki güvenlilik profiline benzer bulunmuştur (bkz bölüm 4.4).

Cinsiyet/yaş
Cinsiyet (klinik çalışmalardaki kadınların ~ %25’i) ve yaş (>65 yaş üstü hastaların ~ %5’i) açısından entekavirin güvenlilik profilinde belirgin herhangi bir fark bulunmuyordu.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. ( e-posta: telefon: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Hastalarda entekavir aşırı dozuna ilişkin bildirilmiş sınırlı bir deneyim vardır. 14 güne kadar 20 mg/gün dozları alan veya 40 mg’a kadar tek doz alan sağlıklı kişilerde istenmeyen advers etkiler ortaya çıkmamıştır. Aşırı doz durumunda, hasta toksisite kanıtları yönünden gözlem altında tutulmalı ve gerekirse standart destekleyici bakım verilmelidir.

5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanıma yönelik antiinfektifler, sistemik kullanıma yönelik antiviraller, direkt etkili antiviraller, nükleosit ve nükleotid ters transkriptaz inhibitörleri
ATC kodu: J05AF10
Etki mekanizması
HBV polimeraza karşı aktiviteye sahip bir guanozin nükleosid analoğu olan entekavir, intraselüler yarı-ömrü 15 saat olan aktif trifosfat (TP) formuna fosforillenir. Doğal substrat olan deoksiguanozin-TP ile rekabete giren entekavir-TP, viral polimerazın 3 aktivitesini inhibe eder: (1) HBV polimerazın primingi, (2) negatif sarmal DNAsının pregenomik haberci RNA’dan ters Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

TP’nin Ki değeri 0,0012 mcmol’dür. Entekavir-TP α, β ve δ selüler DNA polimerazların zayıf bir inhibitörü olup Ki değerleri 18-40 mcmol’dür. İlaveten, yüksek entekavir maruziyetlerinin HepG2 hücrelerindeki mitokondriyal DNA sentezi üzerinde veya γ polimeraz üzerinde herhangi bir yan etkisi yoktur.(Ki> 160 mcmol) .

Antiviral aktivite
Entekavir, yabanıl tip HBV ile transfekte edilen insan HepG2 hücrelerinde 0,004 mcmol konsantrasyonda HBV DNA sentezini inhibe etmiştir (%50 azalma, EC50). LVD dirençli HBV (rtL180M ve rtM204V) karşısındaki entekavir için medyan EC50 değeri 0,026 mcmol’dür (0,010-0,059 mcmol). rtN236T veya rtA181V’de adefovire dirençli substitüsyonları kodlayan rekombinant virüsler entekavire tamamen duyarlı kalmıştır.

Farklı hücrelerde ve tayin şartlarında bir takım laboratuvar ve klinik HIV-1 izolatına karşı entekavirin inhibe edici aktivitesi analiz edilmiş ve EC50 değerlerinin 0,026 ile > 10 mcmol arasında olduğu görülmüştür; tayinde azaltılmış virüs düzeyleri kullanıldığı zaman EC50 değerleri daha düşük çıkmıştır. Hücre kültüründe, entekavir mikromolar konsantrasyonlarda M184I sübsitüsyonunu seçerek yüksek entekavir konsantrasyonlarında inhibe edici baskısını doğrulamıştır. M184V sübstitüsyonu içeren HIV varyantları entekavire karşı daha az duyarlı olmuştur (bkz bölüm 4.4).

Hücre kültüründeki HBV kombinasyon tayinlerinde, abakavir, didanozin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin geniş bir konsantrasyon aralığında entekavir’in anti-HBV aktivitesine karşı antagonist değildir. HIV antiviral tayinlerinde, mikromolar konsantrasyonlarda, bu altı NRTI’nın ya da emtrisitabinin anti-HIV aktivitesine antagonist değildir.

Hücre kültüründe direnç
Yabanıl (wild) tip HBV’ye göre, ters transkriptaz içerisinde rtM204V ve rtL180M sübstitüsyonlarını içeren LVD dirençli virüsleri entekavire karşı 8 kat daha az duyarlılık gösterir. Entekavire dirençli aminoasit değişikliklerine rtT184, rtS202 ve/veya rtM250’nin dahil edilmesi hücre kültüründeki entekavir duyarlılığını azaltır. Klinik izolatlarda gözlenen sübstitüsyonlar ( rtT184A, C, F, G, I, L, M veya S; rtS202 C, G veya I; ve/veya rtM250I, L veya V ) entekavire duyarlılığı yabanıl tip virüse kıyasla 16-741 kat azaltmaktadır. Aminoasit sübstitüsyonu rtA181C ile kombinasyon halinde rtL180M artı rtM204V gözlenen lamivudine dirençli suşlar entekavirin fenotipik duyarlılığında 16 ila 122 katlık azalmalara yol açmıştır. rt184, rtS202 ve rtM250 rezidülerinde entekavire dirençli sübstitüsyonlar tek başlarına entekavire duyarlılıkta sadece ortalama bir etki yaratırlar ve sekanslama yapılan 1000’den fazla hastada, lamivudin direnci yokluğunda gözlenmemiştir. Dirence, değişikliğe uğramış HBV ters transkriptaza bağlanan indirgenmiş inhibitör aracılık eder ve dirençli HBV hücre kültüründe indirgenmiş replikasyon kapasitesini gösterir.

Klinik deneyim
Kronik hepatit B enfeksiyonu ve viral replikasyon bulguları ve kompanse karaciğer hastalığı olan 1633 erişkin hasta ile yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda 48 haftalık tedavi sonrası histolojik, virolojik, biyokimyasal ve serolojik yanıtlara dayalı olarak yararı gösterilmiştir. Entekavirin güvenliliği ve etkinliği ayrıca dekompanse karaciğer hastalığı olan 191 HBV ile enfekte hastanın yer aldığı aktif kontrollü bir klinik çalışmada ile HBV ve HIV ile ko-enfekte 68 hastanın yer aldığı bir diğer çalışmada değerlendirilmiştir.

Kompanse karaciğer hastalarındaki çalışmalarda, histolojik iyileşme Knodell fibroz skorunda kötüleşme olmadan başlangıç değerine göre Knodell nekro-enflamatuar skorda ≥ 2 puanlık düşüş olarak tanımlanmıştır. Başlangıç Knodell Fibroz skoru 4 (siroz) olan hastalar için yanıtlar tüm etkinlik sonuç ölçütleri üzerinde genel yanıtlara benzerdi (tüm hastalarda kompanse karaciğer hastalığı vardı). Nükleosid almamış hastalarda yüksek başlangıç Knodell nekroenflamatuvar skorları (>10) daha yüksek histolojik düzelme ile ilişkilendirilmiştir. Nükleosid almamış HBeAg pozitif hastalarda başlangıç ALT seviyeleri ≥ normal üst sınırın 2 katı ve başlangıç HBV DNA ≤ 9.0 log10 kopya/mL değerleri daha yüksek virolojik yanıt oranları ile ilişkilendirilmiştir. (48.hafta HBV DNA <400 kopya/mL). Başlangıç özelliklerine bakılmaksızın hastaların çoğunluğu tedaviye histolojik ve virolojik olarak yanıt vermiştir.

Kompanse karaciğer hastalığı olan nükleosid almamış hastalardan edinilen deneyimler: HBeAg pozitif (022) ve HBeAg negatif (027) hastalarda entekavir’i (ETV) lamivudin (LVD) ile karşılaştıran 48 haftalık randomize, çift kör çalışmaların sonuçları tabloda verilmiştir.

Daha önce nükleosid kullanmamış olanlar

HBeAg Pozitif (çalışma 022)

Günde bir
kez
ETV 0,5 mg

Günde bir kez
LVD 100mg

Günde bir
kez
ETV0,5 mg

Günde bir
kez
LVD 100mg 287 a

n

Histolojik iyileşme b

Ishak fibröz skorunda iyileşme

Ishak fibröz skorunda kötüleşme

n

Viral yük azalmasın (log10 kopya/mL)

Saptanamayan HBV DNA (PCR’ye göre < 300 kopya/mL)c Bu belge, gü

ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS)

HBeAg Serokonversiyonu

* lamuvidin karşısında p değeri <0,05
a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru ≥ 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

Lamivudine yanıt vermeyen, kompanse karaciğer hastalarıyla edinilen deneyimler:
HBeAg pozitif, lamivudine yanıt vermeyen hastalarda yapılan(026), hastaların %85’inin başlangıçta LVDr mutasyonları gösterdiği randomize, çift kör çalışmada, çalışmanın başlangıcında lamivudin alan hastalar, arınma veya çakışma dönemi olmadan (n=141) günde bir kere entekavir 1 mg’a geçmiş veya günde bir kere 100 mg lamivudine devam etmişlerdir (n=145). 48 haftalık sonuçlar tabloda verilmiştir.

Lamivudine yanıt vermeyen hastalar

HBeAg pozitif (çalışma 026)

Günde bir kez ETV 1 mg

Günde bir kez LVD 100 mg

n

Histolojik iyileşme b

Ishak fibröz skorunda iyileşme

Ishak fibröz skorunda kötüleşme

n

Viral yük azalması (log10 kopyaları/mL)c

Saptanamayan HBV DNA (PCR’ye göre < 300 kopya/mL)c

ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS)

HBeAg Serokonversiyonu

* lamuvidin karşısında p değeri<0,05
a değerlendirilebilir başlangıç histolojisi olan hastalarda (başlangıç Knodell nekro-enflamatuar skoru ≥ 2 olan hastalar) b primer sonlanım noktası
c Roche Cobas Amplicator PCR analizi (LLOQ = 300 kopya/mL)

ve HBeAg kaybı (HBeAg pozitif hastalarda) veya ALT < 1.25 x NÜS’tür (HBeAg negatif hastalarda). Yanıt veren hastalar tedaviden sonra 24 hafta daha takip edilmişlerdir. Virolojik yanıt kriterlerini karşılayan fakat serolojik veya biyokimyasal kriterleri karşılamayan hastalar kör tedaviye devam etmişlerdir. Virolojik yanıt vermeyen hastalara alternatif tedavi önerilmiştir.

Nükleosid almamış
HBeAg pozitif (çalışma 022):
96 haftaya kadar entekavir ile tedavi, (n = 354) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %80, ALT normalizasyonu için % 87, HBeAg serokonversiyonu için % 31 ve HBsAg serokonversiyonu için %2’lik (HBsAg kaybı için %5) kümülatif yanıt oranları ile sonuçlanmıştır. Lamivudin için (n = 355), kümülatif yanıt oranları PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için % 39, ALT normalizasyonu için % 79, HBeAg serokonversiyonu için % 26 ve HBsAg serokonversiyonu için % 2’dir (HBsAg kaybı için % 3).

Dozlamanın sonunda, tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden hastalar arasında, entekavir ile tedavi edilen 243 hastadan % 81’i ve lamivudin ile tedavi edilen 164 hastadan % 39’u PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL sonucunu elde ederken, entekavir ile tedavi edilenlerin %79’unda, lamivudin ile tedavi edilenlerin % 68’inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) ortaya çıkmıştır.

HBeAg negatif (çalışma 027):
Entekavir ile 96 haftaya kadar süren tedavide (n=325), kümülatif yanıt oranları PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %94, ALT normalizasyonu için % 89 iken lamivudin ile tedavi edilen hastalarda (n=313) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için % 77, ALT normalizasyonu için % 84’tür. Tedaviye 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) entekavir ile tedavi gören 26, lamivudin ile tedavi gören 28 hasta için, entekavir ile tedavi edilen hastaların % 96’sı ve lamiduvine ile tedavi edilen hastaların % 64’ü, dozlamanın sonunda PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL sonucunu elde etmiştir. Entekavir ile tedavi edilen hastaların % 27’sinde ve lamivudin ile tedavi edilen hastaların % 21’inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) görülmüştür.

Protokol ile belirlenmiş yanıt kriterlerini karşılayan hastalar için, çalışma 022’de entekavire yanıt verenlerin % 75’inde (83/111), lamivudine yanıt verenlerin % 73’ünde (68/93); çalışma 027’de ise entekavire yanıt verenlerin % 46’sında (131/286), lamivudine yanıt verenlerin % 31’inde (79/253) tedavi sonrası 24 haftalık takip döneminde yanıtlar korunmuştur. Tedavi sonrası 48 haftaya kadar, önemli sayıda HBeAg negatif hastada yanıt kaybolmuştur.

51 hasta başlangıçta ayrıca lamivudin de almıştır (medyan süre 29 hafta). Bu hastaların 55/57 (%96 )’sı önceden tanımlanan şekilde (yukarıya bakınız) histolojik iyileşme kaydetmiş, 50/57 (%88 )’inin Ishak fibroz skorları ≥ 1 puan düşmüştür. Başlangıç Ishak fibroz skorları ≥ 2 olan hastaların 25/43 (%58)’inde ≥ 2 puan düşüş görülmüştür. Başlangıçta ilerlemiş fibrozu ya da sirozu olan (Ishak fibroz skoru 4, 5 veya 6) hastaların tümünde (10/10) ≥ 1 puan düşüş görülmüştür (başlangıçtan medyan düşüş 1.5 puandı). Uzun dönem biyopsisinde, bütün hastalarda HBV DNA < 300 kopya/mL, 49/57 (%86) hastada NÜS’ün ≤ 1 katı serum ALT bulunmuştur. 57 hastanın hepsi HBsAg pozitif olarak kalmıştır.

Lamivudine-yanıt vermeyen
HBeAg pozitif (çalışma 026) :
96 haftaya kadar entekavir ile tedavi (n=141) PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL için %30, ALT normalizasyonu için %85 ve HBeAg serokonversiyonu için % 17’lik kümülatif yanıtla sonuçlanmıştır.

Entekavir tedavisine 52 haftadan fazla (medyan 96 hafta) devam eden 77 hasta için, dozlamanın sonunda % 40’ında PCR’ye göre HBV DNA < 300 kopya/mL, % 81’inde ALT normalizasyonu (≤ 1 kat NÜS) sonuçları elde edilmiştir.

Yaş/cinsiyet
Etkinlikte, cinsiyete (klinik çalışmalara katılanların ~ %25’i kadındır) veya yaşa (hastaların ~ % 5’i 65 yaşın üzerindedir) dayalı belirgin bir fark görülmemiştir.

Uzun Süreli Takip Çalışması

Çalışma 080, kronik HBV (CHB) enfeksiyonu olan hastalarda 10 yıla kadar entekavir tedavisinin (ETV, n = 6.216) veya diğer bakım standardı HBV nükleosid (asit) tedavisinin (ETV dışı) (n = 6.162) uzun süreli risklerini değerlendirmek üzere randomize, gözlemsel açık etiketli bir Faz 4 çalışmasıydı. Çalışmada değerlendirilen ana klinik sonuç olayları genel malign neoplazmlar (bileşik HCC ve HCC dışı malign neoplazm olayları), karaciğer ilişkili HBV hastalık ilerlemesi, HCC dışı malign neoplazmlar, HCC ve karaciğer ilişkili ölümler dahil olmak üzere ölümlerdi. Bu çalışmada, ETV, genel malign neoplazmların birleşik sonlanım noktası (ETV n=331, ETV dışı n=337; HR=0,93 [0,8-1,1]) veya HCC dışı malign neoplazmın her bir sonlanım noktasıyla (ETV n=95, ETV dışı n=81; HR=1,1 [0,82-1,5]) değerlendirildiği gibi ETV dışı kullanımı ile kıyaslandığında artan malign neoplazm riski ile ilişkilendirilmemiştir. Karaciğer ilişkili HBV hastalığı ilerlemesi ve HCC için bildirilen olaylar hem ETV hem de ETV dışı gruplarda benzerdi. Hem ETV hem de ETV dışı gruplarda en sık bildirilen malignite HCC ardından da gastrointestinal malignitelerdi.

Özel popülasyonlar
Dekompanse karaciğer hastalığı olan hastalar:
048 çalışmasında, HBeAg pozitif veya negatif kronik HBV enfeksiyonu ve 7 ya da daha yüksek CTP skoru olarak tanımlanan hepatik dekompansasyon bulgusu olan 191 hasta günde bir kere 1 mg entekavir veya günde bir kere 10 mg adefovir dipivoksil almıştır. Hastalar ya daha önce herhangi bir HBV tedavisi almamış, ya da tedavi edilmişlerdi (entekavir, adefovir dipivoksil, ya da tenofovir disoproksil fumarat hariç). Başlangıçta, hastaların ortalama CTP skorları 8,59’du ve % 26’sı CTP sınıf C idi. Son Evre Karaciğer Hastalığı Modeli’nin (MELD) ortalama başlangıç skoru 16,23’tü. PCR ile ortalama serum HBV DNA 7,83 log10 kopya/mL ve ortalama serum ALT 100 U/l idi; hastaların % 54’ü HBeAg pozitifti, hastaların % 35 başlangıçta LVDr dirençli sübstitüsyonları vardı. 24. haftada PCR ile serum HBV DNA’da başlangıçtan itibaren ortalama değişikliğin primer etkinlik sonlanım noktası açısından entekavir adefovir dipivoksilden üstün olmuştur. 24. Ve 48. Haftalardaki seçilmiş çalışmaların sonlanım noktalarına ait sonuçları tabloda gösterilmiştir.

ETV1 mg
günde bir kez

ETV1 mg
günde bir kez

Adefovir
Dipivoksil 10 mg günde bir kez

n

HBV DNA a

Saptanamayan oran (<300 kopya/mL) b

Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik(log10 kopya/mL)c

Stabil ya da iyileşmiş CTP skoru b,c

MELD skorunda
Başlangıçtan itibaren ortalama değişiklik c,e

HBsAg kaybı b

Normalizasyon: f

ALT (≤ 1 X NÜS) b

46/78 (%59)*

49/78 (%63)*

33/71 (%46)

Albumin (≥ 1 X NAS) b

20/82 (%24)

32/82 (%39)

20/69 (%29)

Bilirubin (≤ 1 X NÜS) b

12/75 (%16)

15/75 (%20)

18/65 (%28)

Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Protrombin zamanı (≤ 1 X NÜS) b

9/95 (%9)

LLOQ = 300 kopya/ naliz haftasından önc BV DNA ≥ 300 kopy

göre değişim olmam TV’de 17.1, adefovir alara oranla

sınır.

a Roche COBAS Amplicor PCR tayini (LLOQ = 300 kopya/ mL).

b NC=F (bitirmeyen=başarısız), tedavi analiz haftasından önc e kesildi demektir, nedenleri ölüm, etkisizlik, advers olay,tedaviye uymamak, takip kaybı olabilir. (örn., HBV DNA ≥ 300 kopya/mL)
c NC= M(bitirmeyen=eksik)
d CTP skorunda azalma ya da başlangıca göre değişim olmam ası demektir.

e Başlangıçtaki ortalama MELD skoru ETV’de 17.1, adefovir dipivoksilde 15.3’tü.

f Başlangıçta değerleri anormal olan hastalara oranla
* p<0,05
NÜS= normal üst sınır, NAS=normal alt sınır.

HCC veya ölüm ortaya çıkana kadar geçen süre (hangisi önce olursa) iki tedavi grubu arasında karşılaştırılabilir olmuştur; çalışmadaki kümülatif ölüm oranları entekavir ve adefovir dipivoksil ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla % 23 (23/102) ve % 33 (29/89) olmuş, çalışmadaki kümülatif HCC oranları ise entekavir ve adefovir dipivoksilde sırasıyla % 12 (12/102) ve % 20 (18/89) olarak bulunmuştur.

Başlangıçta LVDr sübstitüsyonları olan hastalardan entekavir alanların % 44’ünün, adefovir alanların ise % 20’sinin HBV DNA’ları 24. haftada < 300 kopya/mL olmuş, bu oranlar 48. haftada entekavir grubunda % 50, adefovir grubunda % 17 olarak ölçülmüştür.

Eş zamanlı HAART alan HIV/HBV ile ko-infekte özel hasta popülasyonları:
Çalışma 038 HIV ile ko-infekte 67 HBeAg pozitif ve 1 HBeAg negatif hastayı kapsıyordu. Lamivudin içeren HAART rejiminde, hastalarda HBV viremi tekrarlaması ile stabil kontrollü HIV’e (HIV RNA < 400 kopya/mL) bulunuyordu. HAART rejimlerinde emtrisitabin ya da tenofovir dizoproksil fumarat bulunmuyordu. Başlangıçta entekavir ile tedavi edilen hastalar daha önce medyan süresi 4.8 yılolan lamivudin tedavisi görmüştü ve 494 hücre/mm3’lük medyan CD4 sayısına (CD4 sayısı < 200 hücre/mm3 olan sadece 5 hasta ile) sahipti. Hastalar lamivudin tedavilerine devam ettiler ve 24 hafta boyunca günde 1 kere 1 mg entekavir (n = 51) ya da plasebo (n = 17) almak üzere atandılar ve bunu tümünün entekavir aldıkları ek bir 24 hafta izledi. 24.haftada HBV viral yükündeki azalma entekavir ile önemli oranda daha yüksekti (0.11 log10 kopya/mL’lik bir artışa karşılık -3.65). Başlangıçta entekavir tedavisi almak üzere atanan hastalar için 48.haftada HBV DNA’daki azalma -4.20 log10 kopya/mL’ydi, başlangıçta normal olmayan ALT’ye sahip hastaların % 37’sinde ALT normalleşmesi oluşmuş ve hiçbiri HBeAg serokonversiyonuna ulaşamamıştır.

Eş zamanlı HAART almayan HIV/HBV ile ko-enfekte hastalar:
Entekavir, aynı zamanda etkili HIV tedavisi almayan HIV/HBV ko-enfekte hastalarda değerlendirilmemiştir. HAART olmadan entekavir monoterapisi alan HIV/HBV ko-enfekte Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

HAART tedavilerinin seçiminde etkileri bulunan HIV M184V varyantının seçimi gözlenmiştir. Bu nedenle, potansiyel HIV direnci gelişimi nedeniyle bu durumda entekavir kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4).

Karaciğer nakli hastaları:
Günde bir kez 1 mg entekavirin güvenliliği ve etkililiği, kronik HBV enfeksiyonu komplikasyonları nedeniyle karaciğer nakli uygulanan ve nakil sırasında HBV DNA düzeyi <172 IU/mL (yaklaşık 1000 kopya/mL) olan 65 hasta üzerinde yürütülen tek kollu bir çalışmada değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunun %82’si erkek, %39’u Beyaz, %37’si ise Asyalıydı ve ortalama yaş 49’du; hastaların %89’u nakil sırasında HBeAg-negatif hastalık sergilemekteydi. Etkililik açısından değerlendirilebilir olan (en az 1 ay süresince entekavir almış olan) 61 hastanın 60’ı aynı zamanda nakil sonrası profilaksi rejiminin bir parçası olarak hepatit B immünoglobulini (HBIg) almıştı. Bu 60 hastanın 49’u 6 aydan daha uzun süre HBIg tedavisi gördü. Nakilden sonraki 72. Haftada gözlenen 55 vakanın hiçbirinde virolojik HBV rekürrensi [HBV DNA ≥50 IU/mL (yaklaşık 300 kopya/mL) şeklinde tanımlanmıştır] ortaya çıkmadı ve gizleme anında kalan 6 hastada bildirilmiş virolojik rekürrens mevcut değildi. 61 hastanın tümünde nakil sonrasında HBsAg kaybı olmuş ve bunların 2’si HBV DNA (<6 IU/mL) halen tespit edilemez olmasına karşın daha sonra HBsAg pozitif hale gelmiştir. Bu çalışmadaki advers olayların sıklığı ve yapısı karaciğer nakli uygulanmış olan hastalarda beklenenlerle ve entekavirin bilinen güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Pediyatrik Popülasyon:
Çalışma 189 nükleosid tedavisi almamış 2 ila < 18 yaşlarında HBeAg pozitif kronik hepatit B enfeksiyonlu, kompanse karaciğer hastalığı ve yükselmiş ALT değeri olan 180 pediyatrik ve yetişkinde gerçekleştirilmiş bir entekavir etkililik ve güvenlilik çalışmasıdır. Hastalar, 0,015 mg/kg entekavir ila 0,5 mg/gün (N = 120) veya plasebo (N = 60) ile kör tedavi almak üzere randomize edildi (2:1). Randomizasyon, yaş grubuna göre katmanlara ayrıldı (2 ila 6 yaş; > 6 ila 12 yaş; ve > 12 ila < 18 yaş). Temel demografi ve HBV hastalığı özellikleri, 2 tedavi kolu arasında ve yaş kohortları arasında karşılaştırıldı. Çalışmaya girişte, çalışma popülasyonunda ortalama HBV DNA 8,1 log10 IU/ml ve ortalama ALT 103 U/l idi. 48. hafta ve 96. haftadaki ana etkililik sonlanım noktalarına ilişkin sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmaktadır.

48. Hafta

96. Hafta

48. Hafta

n

120

120

60

HBV DNA<50 IU/mL ve HBeAg serokonversiyona

%24,2

%35,8

%3,3

HBV

DNA

%49,2

%64,2

%3,3

HBeAg

%24,2 Bu belge, güvenli elektronik imz

a ile imzalanmıştır. %36,7

%10,0

serokonversiyona

ALT normalizasyona

%67,5

%81,7

%23,3

HBC DNA <50

IU/mLa

Başlangıç HBV

DNA<8 log10 IU/mL

Başlangıç HBV

DNA≥8 log10 IU/mL

%82,6 (38/46)

%28,4 ( 21/74)

%82,6 (38/46)

%52,7 (39/74)

%6,5 (2/31)

%0 (0/29)

NC=F (bitirmeyen=başarısız)
*48. Haftaya kadar HBe-serokonversiyonu olmayan plaseboya randomize edilen hastalar, çalışmanın ikinci yılında açık etiketli entekavire geçti. Bu nedenle, randomize karşılaştırma verileri yalnızca 48. Hafta süresince mevcuttur.

Pediyatrik direnç değerlendirmesi, iki klinik çalışmada (028 ve 189) HBeAg-pozitif kronik HBV enfeksiyonu olan nükleosid tedavisi almamış pediyatrik hastalardan elde edilen verilere dayanmaktadır. Birinci yılda tedavi edilen ve izlenen 183 hasta ve ikinci yılda tedavi edilen ve izlenen 180 hasta olmak üzere, iki çalışmadan direnç verileri sağlanır. 96. hafta boyunca virolojik ilerleme gösteren veya 48. hafta veya 96. haftada HBV DNA ≥ 50 IU/ml olan tüm hastalar için genotipik değerlendirmeler yapıldı.

İkinci yıl süresince, 2 hastada ETV’ye karşı genotipik direnç tespit edildi (ikinci yıl süresince kümülatif direnç olasılığı %1,1).

Yetişkinlerde klinik direnç:
Klinik çalışmalarda başlangıçta 0,5 mg (nükleosid almamış) ya da 1,0 mg (lamivudine yanıt vermeyen) entekavir ile tedavi edilip tedavilerinin 24. haftasında ya da daha sonra PCR HBV DNA ölçümleri yapılan hastalarda direnç gözlemlenmiştir.

Nükleosid uygulanmamış çalışmaların 240. haftasında entekavir ile tedavi edilen 3 hastada rtT184, rtS202 veya rtM250’de genotipik ETVr sübstitüsyonları tanımlanmış, bunlardan 2’sinde virolojik alevlenme (bkz. Tablo) gelişmiştir. Bu sübstitüsyonlar yalnızca LVDr sübstitüsyonlarının varlığında gözlenmiştir (rtM204V ve rtL180M).

Nükleosid Uygulanmamış Çalışmalarda 5. Yılda Ortaya Çıkan Genotipik Entekavir Direnci

Tedavi edilip direnç gözlemlenen hastalarb

Spesifik yılda hasta özellikleri:

-genotipik ETVrc

-genotipik ETVrc ile virolojik alevlenme d

Kümülatif olasılıklar:

– genotipik ETVrc

%0,2

– genotipik ETVrc ve virolojik alevlenme d

%0,2

a 3. yılda 149 hastanın 147’sinde 1 mg’lık entekavir dozu kullanılmıştır. 4. Ve 5. yıllarda bütün hastalar kombine entekavir-lamivudin tedavisi almışlardır (bunu uzun süreli entekavir tedavisi izlemiştir.); bir geçiş çalışmasında 3. Yılda 149 hastadan 130’unun medyanı 20 hafta, 4. Yılda 121 hastadan birinin medyanı 1 haftadır.

b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5.

yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.

c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

d Birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA’da en düşük değerin üzerinde ≥ 1 log10 artış.

Entekavir ile tedavi edilip direnç açısından izlenen lamivudine yanıt vermeyen 187 hastadan 10’unun (5 %) başlangıç izolatlarında ETVr sübstitüsyonları (rtM204V/I ± rtL180M LVDr sübstitüsyonlarına ek olarak) gözlenmiştir. Bu, daha önceki lamivudin tedavisinin bu direnç sübstitüsyonlarını seçebildiğini ve bunların entekavir tedavisinden önce düşük bir sıklıkta bulunabildiğini göstermektedir. 240. haftada 10 hastanın 3’ünde virolojik alevlenme meydana gelmiştir (dip nokta üzerinde ≥ 1 log10 artış). Lamivudine yanıt vermeyen çalışmalarda 240. haftaya kadar ortaya çıkan entekavir direnci tabloda özetlenmiştir.

Belge Doğrulama Kodu: 1ZW56ZmxXSHY3RG83SHY3RG83ak1US3k0

Yıl 1

Yıl 2

Yıl 3 a

Yıl 4 a

Yıl 5 a

Tedavi edilip direnç Bu belge,

Belge Takip Adresi:https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

gözlemlenen hastalarb

– genotipik ETVrc

– genotipik ETVrc ve virolojik alevlenmed

Kümülatif olasılıklar:

– genotipik ETVrc

% 36,3

% 51,45

– genotipik ETVrc ve virolojik alevlenmed

a Bir geçiş çalışmasında 3. yılda 80 hastanın 48’ine medyan 13 hafta, 4. yılda 52 hastanın 10’una medyan 38 hafta ve 5. yılda 33 hastanın 1’ine medyan 16 hafta uygulanan entekavir-lamivudin kombinasyon tedavisinin (ardından uzun süreli entekavir tedavisi) sonuçlarıdır.

b 58. haftaya kadar (1. yıl) 24. haftada ya da daha sonra, 102. haftaya kadar (2. yıl) 58. haftadan sonra, 156. haftaya kadar (3. yıl) 102. haftadan sonra, 204. haftaya kadar (4. yıl) 156. haftadan sonra ya da 252. haftaya kadar (5. yıl) 204. haftada veya daha sonra tedavileri sırasında en az bir kere PCR ile HBV DNA ölçümleri yapılan hastaları kapsar.

c Hastalarda aynı zamanda LVDr sübstitüsyonları vardır.

d Birbirini izleyen ölçümler ile ya da pencereli (windowed) zaman noktasının sonunda doğrulandığı gibi PCR ile ölçülen HBV DNA’da en düşük değerin üzerinde ≥ 1 log10 artış.

e Herhangi bir yılda ortaya çıkan ETVr; spesifik bir yılda virolojik alevlenme.

Başlangıç HBV DNA’ları < 107 log 10 kopya/mL olan lamivudine yanıt vermeyen hastaların 64 %’ü (9/14) 48. haftada < 300 kopya/mL HBV DNA’ya ulaşmıştır. Bu 14 hastanın genotipik entekavir direnç oranları genel çalışma popülasyonundan daha düşüktü (5 yıllık takipte 18.8 % kümülatif olasılık; bkz. Tablo). Ayrıca, 24. haftada PCR ile < 104 log10 kopya/mL HBV DNA elde eden lamivudine-refrakter hastalardaki direnç oranı bu sonucu vermeyenlerden daha düşüktü (5 yıllık kümülatif olasılıklar sırasıyla 17.6 % [n= 50] ve 60,5 % [n= 135] olmuştur).

Faz 2 ve 3 Klinik Çalışmaların Entegre Analizi: 17 Faz 2 ve 3 klinik çalışmadan elde edilen entekavir direnci verilerinin bir onay sonrası entegre analizinde, 1461 gönüllünün 5’inde entekavirle uygulanan tedavi sırasında rtA181C sübstitüsyonu ile ilişkili olarak ortaya çıkan entekavir direnci tespit edilmiştir. Bu sübstitüsyon yalnızca lamivudin direnci ile ilişkili rtL180M artı rtM204V sübstitüsyonlarının varlığında tespit edilmiştir.

5.2.Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
Emilim:
Entekavir, hızla emilir ve 0,5-1,5 saat arasında pik plazma konsantrasyonları oluşur.

Mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Değişmemiş ilacın idrarla atılımına göre, biyoyararlanımının en az 70 % olduğu tahmin edilmektedir. 0,1-1 mg arası multipl dozları takiben Cmaks ve EAA değerlerinde dozla orantılı artış olmaktadır. Günde tek dozdan 6-10 gün sonra ~ 2 katı birikim ile kararlı duruma gelir. Cmax ve kararlı durum Cmin 0,5 mg dozda sırasıyla 4,2 ve 0,3 ng/mL, 1 mg dozda sırasıyla 8,2 ve 0,5 ng/mL olmuştur.

Standart yüksek yağ içeren bir öğünle (945 kcal, 54,6 g yağ) veya hafif bir öğünle (379 kcal, 8,2 g yağ) birlikte 0,5 mg entekavir uygulaması emilimde minimum bir gecikmeyle (açlıkta 0,75 saat karşısında beslenmeyle 1-1,5 saat), Cmaks’ta % 44-46’lık bir azalma ve EAA’de % 18-20’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır Yiyecekler ile birlikte kullanıldığında Cmaks ve EAA’nın daha düşük olmasının, nükleozid almamış hastalarda klinik ile ilişkili bir etkisi olmadığı ancak lamivudine dirençli hastalarda etkililik üzerine etkisi olabileceği düşünülmektedir(bkz; bölüm 4.2).

Dağılım:
Entekavir için tahmini dağılım hacmi, toplam vücut sıvılarından fazladır. İnsan serum proteinine in vitro bağlanması yaklaşık %13’tür.

Biyotransformasyon:
Entekavir CYP450 enzim sisteminin bir substratı, inhibitörü veya indükleyicisi değildir. 14Centekavir uygulanmasını takiben oksidatif ya da asetillenmiş metabolitlere ve faz II metabolitlerine, glukuronid ve sülfat konjugatlarına rastlanmamıştır.

Eliminasyon:
Entekavir ağırlıklı olarak böbreklerden elimine edilmekte olup kararlı durumda idrardan kazanılan değişmemiş ilacın oranı, dozun % 75’idir. Renal klerens dozdan bağımsızdır ve 360-471 mL/dakika arasında olması, entekavirin hem glomerüler filtrasyona hem de net tübüler sekresyona uğradığını düşündürmektedir.

Pik düzeylere ulaştıktan sonra, entekavir plazma konsantrasyonları bi-eksponensiyal tarzda azalarak terminal eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 128-149 saat olmaktadır; gözlemlenen ilaç birikme indeksinin, günde bir defalık dozla yaklaşık 2 kat olması, etkili bir birikme yarı- ömrünün yaklaşık 24 saat olduğunu düşündürmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Kreatinin klerensi azaldıkça entekavirin klerensi de azalmaktadır. 4 saatlik bir hemodiyaliz periyodunda dozun ~%13’ü, CAPD’yle ise %0,3’ü uzaklaştırılmıştır. Kronik hepatit B enfeksiyonu olmayan hastalara 1 mg’lık tek doz olarak uygulanmasının ardından entekavirin farmkokinetiği aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Başlangıçtaki Kreatinin Klirensi (mL/dk)

CAPD
ile
kontrol edilen
Şiddetli

Bozulmamış

Şiddetli

Cmax (ng/mL) (CV%)

10,4 (37,2)

15,3
(33,8)

15,4 (56,4)

16,6
(29,7)

EAA(0-
T)(ng•sa/mL) (CV)

51,5 (22,8)

145,7 (31,5)

233,9 (28,4)

221,8 (11,6)

CLR
(mL/dk) (SD)

383,2
(101,8)

197,9
(78,1)

135,6
(31,6)

40,3
(10,1)

CLT/F
(mL/dk) (SD)

588,1
(153,7)

309,2
(62,6)

226,3
(60,1)

100,6 (29,1)

50,6
(16,5)

35,7
(19,6)

Karaciğer yetmezliği:
Orta seviyeli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların farmakokinetik parametreleri, normal karaciğer fonksiyonlu hastalarınkine benzerdir.

Yaşlılar:
Yaşın, entekavirin farmakokinetikleri üzerindeki etkisi 65-83 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 69, erkeklerde 74) yaşlı gönüllülerle 20-40 yaş arası (ortalama yaş kadınlarda 29, erkeklerde 25) genç gönüllülerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Esasen böbrek fonksiyonlarındaki ve ağırlıktaki farklılıklar nedeniyle, EAA genç hastalara göre yaşlılarda %29 daha yüksekti. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığındaki farklar ayarlandıktan sonra yaşlı hastalar genç hastalara göre %12,5 daha yüksek EAA’ya sahiptir. 16-75 yaş arası hastaları kapsayan popülasyon farmakokinetik Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Karaciğer transplantı sonrası:
Stabil bir siklosporin A veya takrolimus (n=9) dozu almakta olan HBV enfeksiyonlu karaciğer transplantı alıcılarındaki entekavir maruziyeti, normal renal fonksiyonu olan sağlıklı deneklerdekinin yaklaşık 2 katı kadardı. Bu hastalarda değişen böbrek fonksiyonu, entekavire maruz kalınmasında artışa neden olmuştur (bkz; bölüm 4.4).

Cinsiyet:
Renal fonksiyon ve ağırlık farklılıkları nedeni ile EAA kadınlarda erkeklerde olduğundan % 14 daha fazlaydı. Kreatinin klerensi ve vücut ağırlığının etkileri çıkarıldığından erkek ve kadın vakaların maruziyetleri arasında bir fark kalmamıştır.

Irk:
Popülasyon farmakokinetik analizinde entekavirin farmakokinetiği ırktan etkilenmemiştir. Ancak, bu sonuçlara yalnızca beyaz ve Asya ırkından vakalar için varılabilir, çünkü diğer ırklardan çok az vaka vardır.

Pediyatrik popülasyon: Entekavirin kararlı durum farmakokinetiği, kompanse karaciğer hastalığı olan 2 ila < 18 yaşlarındaki 24 nükleosid almamış HBeAg-pozitif pediyatrik hastada değerlendirildi (çalışma 028). Günde bir kez 0,015 mg/kg entekavir dozunu maksimum 0,5 mg’a kadar alan nükleosid kullanmamış hastalardaki entekavir maruziyeti, günde bir kez 0,5 mg doz alan yetişkinlerde elde edilen maruziyete benzer olmuştur. Bu hastalar için Cmaks, EEA(0-24) ve Cmin sırasıyla 6,31 ng/ml, 18,33 ngh/ml ve 0,28 ng/ml idi.

5.3.Klinik öncesi güvenlilik verileri

Köpeklerde tekrarlı dozu toksikoloji çalışmalarında, , insanlardaki 19 ve 10 kat maruziyetlere karşılık gelen (sırasıyla 0,5 ve 1 mg) etkisiz dozların olduğu merkezi sinir sisteminde geri çevrilebilir perivasküler enflamasyon gözlenmiştir. Bu bulgu, insanlara göre ≥ 100 kat maruziyetlerde 1 yıl boyunca her gün entekavir verilen maymunlar dahil diğer türlerde tekrar doz çalışmalarında gözlenmemiştir.

Hayvanlara 4 haftaya kadar entekavir verildiği üreme toksikoloji çalışmalarında, yüksek maruziyetlerde erkek ya da dişi sıçanlarda bozulmuş fertilite bulgusu görülmemiştir. İnsanlara göre ≥26 kat maruziyetlerde kemirgen ve köpeklerde tekrar doz toksikoloji çalışmalarında testiküler değişiklikler (seminifer tübüler dejenerasyon) belirgindir. Maymunlarda 1 yıllık bir çalışmada hiçbir testiküler değişiklik yoktur.

Entekavir verilen gebe sıçan ve tavşanlarda, insanlardakilere göre ≥ 21 kat daha yüksek maruziyetlere embriyotoksisite ve maternal toksisite için etkisiz seviyeler karşılık gelmiştir. Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

fetal vücut ağırlığı, kuyruk ve omurga sakatlıkları, azalmış osifikasyon (omurlar, sternebralar ve falankslar) ve ekstra lumbar omurlar ve kaburgalar gözlenmiştir. Tavşanlarda yüksek maruziyette embriyofetal toksisite (rezorpsiyon), azalmış osifikasyon (hyoid) ve yüksek 13. kosta insidansı gözlenmiştir. Sıçanlarla yapılan bir peri-postnatal çalışmada yavrular üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Entekavirin gebe-emziren sıçanlara 10 mg/kg dozunda verildiği farklı bir çalışmada hem entekavire fetal maruziyet ve hem de entekavirin süte geçişi gösterilmiştir. Doğumdan 4 ila 80 gün sonra entekavir uygulanan juvenil sıçanlarda, 0,5 mg doz ya da pediyatrik eşdeğer dozdakinin ≥92 katı EAA değerlerindeki dozlam döneminde değil ancak iyileşme döneminde ( doğum sonrası 110 ila 114) kısmen azalmış akustik irkilme yanıtı kaydedilmiştir. Maruziyet sınırları düşünüldüğünde bu bulgunun klinik açıdan anlamlı olmayacağı düşünülmüştür.

Bir memeli hücresi gen mutasyon analizi olan, Ames mikrobik mutajeneisite analizinde ve Syrian hamster embriyo hücreleri ile bir transformasyon analizinde genotoksisite bulgusu yoktur. Sıçanlarda bir mikro çekirdek çalışması ve bir DNA tamiri çalışması da negatiftir. Entekavir klinik olarak elde edilenden önemli oranda daha yüksek dozlarda insan lenfosit kültürlerine klastojeniktir.

İki yıllık karsinojenisite çalışmaları: erkek farelerde sırasıyla insanlarda 0.5 ve 1 mg’a karşı ≥ 4 ve ≥ 2 kat daha yüksek maruziyetlerde akciğer tümörleri insidansında artışlar gözlenmiştir. Tümör gelişiminin öncesinde sıçanlar, köpekler ya da maymunlarda gözlenmeyen akciğerde pnömosit proliferasyonu görülür. Bu durum muhtemelen türe özgü olarak farelerde gözlenen akciğer tümörü gelişiminde önemli bir olayı gösterir. erkek ve dişi sıçanlarda beyin gliomları, erkek farelerde karaciğer karsinomları, dişi farelerde benign vasküler tümörler ve dişi sıçanlarda karaciğer adenomları ve karsinomları dahil olmak üzere diğer tümörlerin yüksek insidansları sadece yüksek hayat boyu maruziyetlerde görülür. Ancak etkisiz seviyeler tam olarak belirlenemez. İnsanlar için bulguların tahmin edilebilirliği bilinmemektedir. Klinik veriler için bkz. Bölüm 5.1.

6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1.Yardımcı maddelerin listesi
Krospovidon
Povidon K-30
Laktoz monohidrat (inek sütünden elde edilmiştir)
Mikrokristalin selüloz
Magnezyum stearat

Film kaplama içeriği:
Polietilen glikol
Titanyum dioksit Bu belge, güvenli elektronik imza ile imzalanmıştır.

Talk
Polivinil alkol

6.2.Geçimsizlikler
Bilinen herhangi bir geçimsizliği yoktur.

6.3.Raf ömrü
24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel uyanlar
25°C’nin altında oda sıcaklıklarında orjinal ambalajında saklayınız.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
30 tablet içeren Alu/Alu blister ambalajlarda ve karton kutuda takdim edilmiştir.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

7.RUHSAT SAHİBİ
Costa Sağlık Spor Hizmetleri Tic. Ltd. Şti.
Veysel Karani Mah.Kanuni Cad.

No: 3/B-1 Sancaktepe/İstanbul
Tel: 0 (216) 564 82 00
Fax: 0 (216) 564 82 99

8.RUHSAT NUMARASI
2022/178

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 01.04.2022
Ruhsat yenileme tarihi:

10.KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ