EMESMOX 400 MG/ 250 ML IV INFUZYONLUK COZELTI

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

UYARI: TENDİNİT VE TENDON YIRTILMASI, PERİFERAL NÖROPATİ, SANTRAL SİNİR SİSTEMİ ETKİLERİ VE MYASTENİA GRAVİS’İN ŞİDDETLENMESİNİ DE İÇEREN CİDDİ ADVERS REAKSİYONLAR

• EMESMOX da dahil olmak üzere florokinolonlar aşağıdaki gibi sakatlığa yol açan ve geri dönüşümsüz advers etkilere neden olabilir:

o Tendinit ve tendon yırtılması

o Periferal nöropati

o Santral sinir sistemi etkileri

Bu reaksiyonlardan herhangi birinin gözlendiği hastalarda EMESMOX kullanımı derhal bırakılmalı ve florokinolon kullanımından kaçınılmalıdır.

• EMESMOX da dahil olmak üzere florokinolonlar, myastenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilir. Bilinen myastenia gravis öyküsü olanlarda EMESMOX kullanımından kaçınılmalıdır.

• EMESMOX’un da dâhil olduğu florokinolon grubu ilaçların ciddi advers reaksiyonlarla ilişkili olduğu bilindiğinden aşağıdaki endikasyonlarda başka alternatif yoksa kullanılabilir.

o Akut bakteriyel sinüzit

o Kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi

BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EMESMOX400 mg/250 ml IV İnfüzyonluk Çözelti Steril
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:

Moksifloksasin hidroklorür Yardımcı maddeler:

440 mg (400 mg moksifloksasine eşdeğer)

Sodyum klorür 2.0 g

(250 ml infüzyon çözeltisi 34 mmol sodyum içerir.)

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

250 ml sarı-berrak infüzyon çözeltisi içeren 250 ml’lik polipropilen torba

Sayfa 1 / 26

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1.Terapötik endikasyonlar

Akut bakteriyal sinüzit ve kronik bronşitin akut bakteriyel alevlenmesi alternatif tedavi

seçeneklerinin varlığında ciddi yan etki riski nedeniyle kullanılmamalıdır.

EMESMOX, duyarlı suşların neden olduğu aşağıdaki bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde

endikedir.

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella

pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis‘in neden olduğu kronik bronşitin

akut alevlenmesinde;

• Streptococcus pneumoniae (penisilin için MİK değeri ≥ 2 μg/ml olan penisiline dirençli suşlar

dahil), Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella

pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae’nın neden olduğu

toplumdan edinilmiş pnömonide; çoklu ilaç direnci olan suşların* sebep olduğu toplumdan

edinilmiş pnömoni de dahil;

* Penisiline dirençli S. Pneumoniae suşları gibi çoklu ilaç direnci olan Streptococcus

pneumoniae ve aşağıdaki antibiyotiklerden iki ya da daha fazlasına karşı dirençli suşlar:

penisilin (MİK ≥ 2 mcg/ml olan), 2. jenerasyon sefalosporinler (örn., sefuroksim),

makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim/sülfametoksazol.

• Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis’in neden olduğu

akut sinüzitte;

• Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes’in neden olduğu komplike olmayan deri ve

yumuşak doku enfeksiyonlarında;

• Metisiline duyarlı Staphlylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae,

Enterobacter cloacae’nin neden olduğu komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında

(diyabetik ayak dahil);

• Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus,

Enterococcus faecalis, Proteus mirabilis, Clostridium perfringens, Bacteriodes

thetaiotaomicron ya da Peptostreptococcus türlerinin neden olduğu komplike

intraabdominal enfeksiyonlarda (apse gibi polimikrobiyal enfeksiyonlar dahil).

Antibakteriyel ajanların uygun kullanımı hakkındaki resmi kılavuzlar göz önünde bulundurulmalıdır.

Sayfa 2 / 26

4.2.Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:
Yukarıda belirtilen endikasyonlar için EMESMOX günde bir kez uygulanır (250 ml) ve bu doz aşılmamalıdır.

Uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavinin süresi, endikasyonun şiddetine ya da klinik yanıta göre belirlenmelidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisi için aşağıdaki genel öneriler yapılmaktadır:

Klinik olarak endike olan durumlarda tedaviye intravenöz uygulama ile başlanıp, oral film kaplı tablet uygulaması ile devam edilebilir.

Kronik bronşitte akut alevlenme: 5 gün

Toplumdan edinilmiş pnömoni: Ardışık uygulama (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama) için tavsiye edilen tedavi süresi: 7-14 gün

Akut sinüzit: 7 gün

Komplike olmayan deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında önerilen tedavi süresi: 7 gün

Komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında önerilen ardışık tedavi süresi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 7-21 gün.

Komplike intraabdominal enfeksiyonlarda ardışık tedavi (intravenöz uygulamayı takiben oral uygulama): 5-14 gün.

Tedavi edilmekte olan endikasyon için tedavi süresi aşılmamalıdır. Moksifloksasin, klinik çalışmalarda (komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında) 21 güne varan tedavi süresince araştırılmıştır.

Uygulama şekli
İntravenöz uygulama için infüzyon süresi 60 dakikadır.

İnfüzyon çözeltisi doğrudan veya geçimli olduğu infüzyon çözeltileriyle birlikte bir T- tüpü ile uygulanabilir.

Aşağıda belirtilen çözeltilerin, EMESMOX ile birlikte uygulanmasıyla, oda sıcaklığında 24 saat stabil kalan karışımlar oluşturduğu görülmüştür ve EMESMOX ile geçimli olduğu saptanmıştır.

Sayfa 3 / 26

–
–
–
–
–
–
–

Enjeksiyonluk su
% 0.9’luk Sodyum klorür
1 molar Sodyum klorür
% 5’lik Glukoz
% 10’luk Glukoz
Ringer Çözeltisi
Ringer Laktat Çözeltisi

EMESMOX başka bir ilaçla birlikte verilecekse, iki ilaç ayrı ayrı uygulanmalıdır. Sadece berrak

çözeltiler kullanılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≤ 30 mL/dakika/1.73m2 dahil) ve

hemodiyaliz ve sürekli ayaktan periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında doz ayarlaması

gerekmemektedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yeterli veri mevcut değildir (Bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda EMESMOX’un etkililiği ve güvenliliği kanıtlanmamıştır. (ayrıca

Bkz. Bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekmemektedir.

Diğer:

Etnik gruplarda doz ayarlaması gerekmemektedir.

4.3.Kontrendikasyonlar

• Moksifloksasine, diğer kinolonlara ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen

aşırı duyarlılık durumunda

• Gebelik ve emzirme döneminde

• 18 yaşın altındaki hastalarda

• Kinolon tedavisiyle bağlantılı tendon hastalığı / hasarı öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Hem klinik öncesi araştırmalar hem de insanlar üzerindeki çalışmalarda, moksifloksasine

maruz kaldıktan sonra QT uzaması şeklinde seyreden kardiyak elektrofizyolojide değişiklikler

gözlenmiştir. İlaç güvenliliği sebebiyle, moksifloksasin aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

– Doğuştan ya da kazanılmış QT uzaması

Sayfa 4 / 26

– Elektrolit bozukluklar, özellikle de düzeltilmemiş hipokalemi

– Klinik olarak anlamlı bradikardi

– Düşük sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu olan klinik olarak anlamlı kalp yetmezliği

– Semptomatik aritmi öyküsü

Moksifloksasin QT aralığını uzatan diğer ilaçlarla eşzamanlı olarak kullanılmamalıdır (ayrıca

Bkz. Bölüm 4.5).

Klinik verilerin sınırlı olması nedeniyle, moksifloksasin aynı zamanda ciddi karaciğer

fonksiyon bozukluğu olan (Child Pugh C) hastalarda ve transaminaz düzeyleri normal üst

sınırın 5 katından fazla artmış hastalarda kontrendikedir.

4.4.Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Tendinit ve tendon rüptürü, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileri dahil sakatlığa sebep olan ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlar

EMESMOX dahil florokinolonlar, sakatlığa sebep olabilen ve potansiyel geri dönüşümsüz ciddi advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmiştir. Yaygın olarak görülen advers reaksiyonlar kas-iskelet ve periferal sinir sistemi (tendinit, tendon rüptürü, tendonlarda şişme veya enflamasyon, karıncalanma veya uyuşma, kol ve bacaklarda uyuşukluk, kas ağrısı, kas güçsüzlüğü, eklem ağrısı, eklemlerde şişme gibi) atralji, miyalji, periferal nöropati ve merkezi sinir sistemi etkileridir (halüsinasyon, anksiyete, depresyon, intihar eğilimi, insomnia, şiddetli baş ağrısı ve konfüzyon) (Bkz. Bölüm 4.8).

Bu reaksiyonlar EMESMOX’a başladıktan sonra saatler ya da haftalar içinde görülebilir. Her yaş grubundan veya önceden mevcut risk faktörleri olmayan hastalar, bu advers reaksiyonları yaşamıştır.

Herhangi bir ciddi advers reaksiyonun ilk bulgularının veya semptomlarının ortaya çıkması durumunda EMESMOX derhal kesilmelidir. Ayrıca, florokinolonlarla bağlantılı olarak bu ciddi advers reaksiyonlardan herhangi birini yaşayan hastalarda EMESMOX dahil florokinolonların kullanımından kaçınılmalıdır.

Bazı durumlarda, ilk uygulamadan hemen sonra aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar ortaya

çıkabilir. Bu durumda doktor derhal haberdar edilmelidir.

Çok nadir durumlarda anafilaktik reaksiyonlar yaşamı tehdit edici bir şoka kadar ilerleyebilir

ve bazı olgularda bu durum ilk uygulamadan sonra meydana gelebilir. Bu durumlarda,

EMESMOX tedavisi kesilmeli ve tıbbi tedavi (örn. şok tedavisi) uygulanmalıdır.

Bazı hastalarda EMESMOX’un elektrokardiyogramda QT aralığını uzattığı gösterilmiştir.

Erkekler ile karşılaştırıldığında kadınlarda başlangıç QTc aralıkları daha uzun olma eğilimi

gösterdiğinden, kadınlar QTc-uzatıcı ilaçlara karşı daha duyarlı olabilirler. Yaşlı hastalar da

QT aralığı üzerindeki ilaca bağlı etkilere daha duyarlı olabilirler.

QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla artabileceğinden, önerilen doz ve

Sayfa 5 / 26

infüzyon hızı (60 dakikada 400 mg) aşılmamalıdır. Bununla birlikte pnömoni şikayeti olan hastalarda moksifloksasin plazma konsantrasyonları ile QTc uzaması arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. QT uzaması torsades de pointes de dahil olmak üzere ventriküler aritmiler açısından bir risk artışına neden olabilir. 9000’den fazla hastanın katıldığı klinik çalışmalarda, moksifloksasin tedavisi sırasında QTc uzamasına atfedilebilecek hiçbir kardiyovasküler morbidite ya da mortalite izlenmemiştir ancak belirli bazı predispozan tablolar ventriküler aritmi riskini artırabilmektedir.

Dolayısıyla, klinik deneyim bulunmamasına bağlı olarak, aşağıdaki hasta gruplarında EMESMOX moksifloksasin tedavisinden kaçınılmalıdır:
-QT aralığı uzaması olduğu bilinen hastalar,
-Düzeltilmemiş hipokalemisi olan hastalar,

-Sınıf IA (örn, kinidin, prokainamid) ya da sınıf III (örn, amiodaron, sotalol) antiaritmik ajan kullanan hastalar.

Aşağıdaki koşullarda, EMESMOX’un QT aralığı üzerindeki ilave etkisi dışlanamadığı için, dikkatle kullanılması önerilmektedir:
-Sisaprid, eritromisin, antipsikotikler ve trisiklik antidepresanlar gibi QT aralığını uzatan ilaçlar ile eşzamanlı tedavi uygulanan hastalar,
-Klinik açıdan anlamlı bradikardi, akut miyokard iskemisi gibi devam eden proaritmik tabloları olan hastalar,
-Karaciğer sirozu olan hastalar; çünkü bu hastalarda önceden mevcut olan QT uzaması dışlanamaz.

QTc’yi uzatan ilaçlara daha duyarlı olabilen kadın ve yaşlı hastalar.

dikkatlice

kullanılmalıdır.

EMESMOX, akut miyokard iskemisi ya da QT uzaması gibi devam eden proaritmik tabloları olan hastalarda (özellikle kadın ve yaşlı hastalar), ventriküler aritmi (torsade de pointes gibi) ve kardiyak arrest için risk faktörünün artmasına neden olabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır (ayrıca Bkz. Bölüm 4.3). QT uzamasının boyutu, artan ilaç konsantrasyonlarıyla birlikte artış gösterebilir. Bu nedenle önerilen doz aşılmamalıdır.

EMESMOX ile tedavi sırasında kardiyak aritmi belirtileri meydana gelirse, tedavi kesilmeli ve EKG çekilmelidir.

EMESMOX ile potansiyel olarak karaciğer yetmezliğine (ölümcül olgular da dahil) yol açan fulminant hepatit olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, karaciğer yetmezliğine ilişkin semptomlar ortaya çıktığında tedaviye devam etmeden önce ivedilikle doktorlarına başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidir.

Sayfa 6 / 26

EMESMOX ile Stevens-Johnson sendromu ya da toksik epidermal nekroliz gibi büllöz deri reaksiyonu olguları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, deri ve/veya mukozada reaksiyonlar ortaya çıktığında tedaviye devam etmeden önce ivedilikle doktorlarıyla temasa geçmeleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Kinolon tedavisi ile nöbetler görülebilir. Nöbetlere eğilim yaratabilen ya da nöbet eşiğini düşürebilen santral sinir sistemi (SSS) bozuklukları olduğu bilinen veya şüphe edilen hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Moksifloksasini de içeren geniş spektrumlu antibiyotiklerin kullanımıyla antibiyotik ilişkili kolit bildirilmiştir. Bu nedenle, EMESMOX kullanımıyla ilişkili ciddi diyare gelişen hastalarda bu tanının dikkate alınması önemlidir. Bu klinik durumda hemen uygun terapötik önlemler alınmalıdır. Ciddi diyare gelişen hastalarda peristaltizmi inhibe eden ilaçların kullanımı kontrendikedir.

Moksifloksasini de içeren kinolon tedavisiyle, özellikle yaşlı hastalarda ya da aynı zamanda kortikosteroidlerle tedavi edilmekte olan kişilerde tendon enflamasyonu ve rüptür görülebilir; tedavinin sonlanmasından aylar sonrasında meydana gelmiş olan vakalar bildirilmiştir. İlk ağrı

ekstremite(ler)

dinlendirilmelidir.

Florokinolonlarla tedavi gören hastalarda, konvülsiyonlar ve intrakraniyal basınçta artış (psödotümör serebri dahil) bildirilmiştir.

Böbrek bozuklukları olan yaşlı hastalar yeterli sıvı alımına devam edemiyorlarsa EMESMOX’u dikkatli kullanmalıdır, çünkü dehidrasyon böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Görme bozukluğu ya da gözlerle ilgili herhangi bir sorun ortaya çıkarsa, hemen bir göz doktoruna başvurulmalıdır.

Işığa duyarlılık: Kinolonların, hastalarda ışığa duyarlılık reaksiyonlarına sebep olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte özel olarak düzenlenmiş preklinik ve klinik çalışmalarda, moksifloksasin ile ışığa duyarlılık reaksiyonları gözlenmemiştir. Ayrıca, pazara verildiğinden bu yana da, moksifloksasinin ışığa duyarlılık reaksiyonlarına yol açtığı yönünde bir klinik veri bulunmamaktadır. Yine de, hastalara şiddetli UV radyasyonuna veya güneş ışığına maruz kalmamaları tavsiye edilmelidir.

Aile öyküsünde ya da var olan glukoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği olan hastalar kinolonlar ile tedavide hemolitik reaksiyonlara eğilimlidirler. Bu nedenle, EMESMOX bu hastalarda dikkatlice kullanılmalıdır.

Sodyum alımının tıbbi önem taşıdığı hastalarda (konjestif kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği, Sayfa 7 / 26

nefrotik sendrom vb. olan hastalar) infüzyon çözeltisindeki ek sodyum yükü dikkate alınmalıdır. İnfüzyon çözeltisinin sodyum klorür içeriği için lütfen “Kalitatif ve Kantitatif Bileşenler” bölümüne bakınız.

Myasthenia Gravis’in şiddetlenmesi:
Florokinolonlar nöromüsküler blokaj aktivitesine sahiptirler ve myasthenia gravisli hastalarda kas güçsüzlüğünü şiddetlendirebilirler. Florokinolon kullanan myasthenia gravisli hastalarda, ventilatör destek ihtiyacı ve ölümü kapsayan post marketing ciddi advers olaylar

florokinolonla

florokinolon kullanımından kaçınmalıdır.

Metisiline dirençli S. Aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde moksifloksasin kullanımı önerilmez. MRSA’dan kaynaklandığı belirlenen veya MRSA enfeksiyonu olduğundan şüphe edilen enfeksiyonlarda, uygun antibiyotiklerle tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Bölüm 5.1).

Moksifloksasinin in vitro aktivitesi, mikobakteriyel türlerin büyümelerini baskılayarak Mycobacterium kültür testleri ile etkileşebilir. Bu nedenle EMESMOX kullanmakta olan hastalardan alınan kültürlerde yanlış negatif sonuçlar görülebilir.

Moksifloksasin de dahil olmak üzere, kinolon grubu antibiyotikleri kullanan hastalarda parestezi, hipoestezi, disestezi veya güçsüzlüğe neden olabilen duyusal veya duyusal- motor polinöropati vakaları bildirilmiştir. EMESMOX tedavisi almakta olan hastaların ağrı, yanma veya batma hissi, uyuşukluk veya güçsüzlük gibi nöropati semptomlarının ortaya çıkması durumda, tedaviye devam etmeden önce doktorlarını bilgilendirmeleri önerilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Moksifloksasin de dahil olmak üzere kinolon tedavisi uygulanan hastalarda psikiyatrik reaksiyonlar görülebilir. Bu durum ilk uygulama sonrasında bile ortaya çıkabilir. Çok nadir vakalarda, ortaya çıkan depresyon veya psikotik reaksiyonlar intihar düşüncesi ve intihar teşebbüsü gibi kendine zarar verme davranışına kadar ilerleyebilir (Bkz. Bölüm 4.8). Böyle bir reaksiyonun ortaya çıkması durumunda, EMESMOX tedavisine son verilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır. Psikozu olan hastalarda veya psikiyatrik hastalık hikayesi olanlarda EMESMOX dikkatle kullanılmalıdır.

Disglisemi
Tüm florokinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin ile hipoglisemi ve hiperglisemi dahil olmak üzere kan glukoz düzeyinde bozulmalar olduğu bildirilmiştir. Moksifloksasin tedavisi alan hastalarda disglisemi ağırlıklı olarak eşzamanlı oral hipoglisemik ilaç (örn. sülfonilüre) veya insülin tedavisi alan yaşlı diyabetik hastalarda ortaya çıkmıştır. Diyabetik hastalarda kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir (Bkz. Bölüm 4.8).

Sayfa 8 / 26

4.5.Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
EMESMOX ile aşağıdaki ilaçlar arasında QT aralık uzaması üzerinde ilave bir etki hariç tutulamaz; antiaritmikler sınıf IA (örn; kinidin, hidrokinidin, disopiramid) ya da antiaritmikler sınıf III (örn; amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), nöroleptikler (örn; fenotiyazinler, pimozid, sertindol, haloperidol, sultoprid), trisiklik antidepresan ilaçlar, bazı antimikrobiyaller (sparfloksasin, eritromisin IV, pentamidin, antimalaryaller özellikle halofantrin), bazı antihistaminikler (terfenadin, astemizol, mizolastin) ve diğerleri (sisaprid, vinkamin IV, bepridil, difemanil). Bu etki özellikle torsade de pointes gibi yüksek ventriküler aritmi riskine yol açabilir. Bu nedenle bu ilaçlarla tedavi edilen hastalarda EMESMOX kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Antidiyabetik ilaçlar (örneğin; insülin, gliburid/glibenklamid):
Kinolonlar ve bir antidiyabetik ilacın eşzamanlı uygulandığı hastalarda hiperglisemi ve hipoglisemi gibi kan glukoz değerlerinde bozukluklar bildirilmiş olduğundan, bu ilaçlar ile birlikte kullanıldığı zaman kan glukoz değerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

Aşağıdaki maddeler için, moksifloksasin ile klinik açıdan anlamlı bir etkileşimin söz konusu olmadığı kanıtlanmıştır; atenolol, ranitidin, kalsiyum içeren preparatlar, teofilin, siklosporin, oral kontraseptifler, glibenklamid, itrakonazol, digoksin, morfin, probenesid. Bu ilaçlar için doz ayarlamasına gerek yoktur.

Varfarin:
Varfarin ile birlikte tedavi sırasında, protrombin zamanı ve diğer koagülasyon parametreleri üzerinde hiçbir etkileşim gözlenmemiştir.

INR (Uluslararası Normalize Oran) değişiklikleri:
Antibiyotikler (EMESMOX’u de içeren) ile aynı anda antikoagülan alan hastalarda, antikoagülan aktivitenin arttığı vakalar rapor edilmiştir. Bulaşıcı hastalık (ve eşlik eden iltihabi durum), yaş ve hastanın genel durumu risk faktörleridir. Klinik çalışmalarda moksifloksasin ve varfarin arasında bir etkileşim görülmemesine rağmen, INR izlenmeli ve gerekirse oral antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Digoksin:
Digoksinin farmakokinetiği moksifloksasin ile, ve moksifloksasinin farmakokinetiği digoksin ile anlamlı ölçüde etkilenmemektedir. Sağlıklı gönüllülerde tekrarlı dozlardan sonra moksifloksasin, digoksinin Cmaks’ını kararlı durumda, EAA ve vadi seviyelerini etkilemeksizin yaklaşık %30 oranında arttırmıştır.

Aktif kömür:
İlacın intravenöz olarak uygulanmasından sonra, aktif kömür sistemik ilaç temasını çok az azalttığından (yaklaşık %20), intravenöz doz aşımı durumunda kullanımı sınırlıdır.

Sayfa 9 / 26

4.6.Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon): Moksifloksasinin çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin veri yoktur. Doğum kontrol ilaçları ile etkileşimi bulunmamaktadır (Bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Doğum kontrol yöntmelerine etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi:
Moksifloksasinin gebe kadınlarda güvenli kullanımı saptanmamıştır. Geri dönüşümlü eklem hasarları kinolon alan çocuklarda görülmüştür, ancak bu etki ilaca maruz kalan fetuslarda görülür şeklinde raporlanmamıştır. Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi olduğunu göstermiştir. İnsanlar için potansiyel riskleri bilinmemektedir. Dolayısıyla EMESMOX’un hamilelik sırasında kullanımı kontrendikedir.

Laktasyon dönemi:
Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasinin de immatüre hayvanların ağırlık taşıyıcı eklemlerinin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi bulgular, az miktarda moksifloksasinin insan sütünde salgılanabileceğini göstermektedir. Emziren kadınlara ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Bu nedenle, EMESMOX’un emziren kadınlarda kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği / Fertilite:
Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır. Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

4.7.Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Moksifloksasinin de aralarında bulunduğu florokinolon grubu antibiyotikler, MSS reaksiyonlarına bağlı olarak hastaların araç ya da makine kullanma becerilerinde düşüşe ve göz hastalıklarına neden olabilirler (Bkz. Bölüm 4.8).

Sayfa 10 / 26

4.8.İstenmeyen etkiler
400 mg moksifloksasin (oral ve ardışık [i.v./oral]/ sadece i.v. uygulama) ile yapılan tüm klinik araştırmalara dayanan ve CIOMS III sıklık kategorileri ile sınıflandırılan (n= 4.583’ü ardışık/intravenöz tedavi çalışmasında olan toplam n= 17.951; statü: Mayıs 2010) advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıralanmıştır. “Yaygın” başlığı altında listelenen advers ilaç reaksiyonlarının, bulantı ve diyare hariç görülme sıklıkları %3’ün altındadır.

Pazarlama sonrası raporlardan derlenen advers ilaç reaksiyonları (Mayıs 2010) italik olarak yazılmıştır.

Her bir sıklık grubundaki advers reaksiyonlar ciddiyetlerine göre azalacak şekilde sıralanmıştır. Sıklıklar aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
Çok yaygın (≥1/10)
Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10),
Yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila < 1/100),
Seyrek (≥ 1/10,000 ila < 1/1,000),
Çok seyrek (< 1/10,000)
Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Mikotik süperenfeksiyonlar

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Anemi, lökopeni(ler), nötropeni, trombositopeni, trombositemi, protrombin zamanında uzama/ INR artışı
Seyrek: Anormal tromboplastin seviyesi
Çok seyrek: Protrombin seviyesinde artış/ INR azalması, anormal protrombin seviyesi/ anormal INR

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Alerjik reaksiyonlar, kaşıntı, döküntü, ürtiker, kanda eozinofili
Seyrek: Anafilaktik/anafilaktoid reaksiyonlar, alerjik ödem/ anjiödem (potansiyel olarak hayatı tehdit edici larenjiyal ödem dahil)
Çok seyrek: Anafilaktik/ anafilaktoid şok (potansiyel olarak hayatı tehdit edici)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan: Hiperlipidemi

Seyrek: Hiperglisemi, hiperürisemi

Çok seyrek: Hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar
Yaygın olmayan: Anksiyete reaksiyonları, psikomotor hiperaktivite/ ajitasyon

Sayfa 11 / 26

Seyrek: Duygusal kararsızlık, depresyon (çok ender durumlarda intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek), halüsinasyonlar
Çok seyrek: Kişinin gerçeklerden uzaklaşması, psikotik reaksiyonlar (intihar fikri/düşüncesi ya da intihar girişimi gibi potansiyel olarak kendine zarar verme ile sonuçlanabilecek)

Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Parestezi/Disestezi, tat bozuklukları (çok nadir vakalarda tat alma hissinin kaybı da dahil), konfüzyon ve oryantasyon bozukluğu, uyku bozuklukları, titreme, vertigo, uyku hali
Seyrek: Hipoestezi, koku bozuklukları (koku alma hissinin kaybı da dahil), anormal rüyalar, koordinasyon bozukluğu (özellikle baş dönmesi veya vertigodan kaynaklanan yürüyüş bozuklukları dahil; çok nadir bazı vakalarda yaralanmaya neden olabilecek düşmelere yol açabilir-özellikle yaşlılarda), çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), dikkat bozukluğu, konuşma bozuklukları, amnezi, periferik nöropati ve polinöropati Çok seyrek: Hiperestezi

Göz hastalıkları
Yaygın olmayan: Görsel bozukluklar (özellikle MSS reaksiyonları esnasında), diplopi, bulanık görme
Çok seyrek: Geçici görme kaybı (özellikle MSS reaksiyonları esnasında)

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Seyrek: Kulak çınlaması, sağırlık da dahil olmak üzere duyma bozuklukları (genellikle geri dönüşlüdür)

Kardiyak hastalıklar
Yaygın: Hipokalemili hastalarda QT uzaması
Yaygın olmayan: QT uzaması, palpitasyon, taşikardi, atriyal fibrilasyon, anjina pektoris

Seyrek: Ventriküler taşiaritmiler, senkop
Çok seyrek: Spesifik olmayan aritmiler, Torsade de Pointes*, Kardiyak arrest* (*özellikle klinik olarak anlamlı bradikardi veya akut miyokard iskemisi gibi altta yatan ciddi proaritmik durumları olan hastalarda)

Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan: Vazodilatasyon

Seyrek: Hipertansiyon, hipotansiyon

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan: Dispne (astımla ilgili durumlar dahil) Sayfa 12 / 26

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Bulantı, kusma, gastrointestinal ve abdominal ağrılar, diyare
Yaygın olmayan: İştah ve yemek yemenin azalması, konstipasyon, dispepsi, gaz şişkinliği, gastroenterit (erozif gastroenterit hariç), amilaz artışı
Seyrek: Disfaji, stomatit, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde)

Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın: Transaminazlarda artış
Yaygın olmayan: Hepatik fonksiyon bozukluğu (LDH artışı dahil), bilirubin artışı, gamma-glutamil-transferaz artışı, kanda alkali fosfataz artışı
Seyrek: Sarılık, hepatit (ağırlıklı olarak kolestatik)
Çok seyrek: Hayati tehlike arz eden karaciğer yetmezliğine sebep olabilecek fulminan hepatit (ölümcül vakalar dahil)

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları
Çok seyrek: Stevens-Johnson-Sendromuveya toksik epidermal nekroliz(hayati tehlikeye sebep olabilecek) gibi büllöz deri reaksiyonları

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın olmayan: Artralji, miyalji
Seyrek: Tendinit, kas tonusunda artış ve kramp, kas güçsüzlüğü
Çok seyrek: Tendon rüptürü, artrit, yürüyüş bozukluğu (kas, tendon veya eklem semptomlarından kaynaklanan), Myasthenia gravisşiddetlenmesi

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan: Dehidrasyon (diyare ya da sıvı alımında azalma sonucunda)

Seyrek: Böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon ve infüzyon yeri reaksiyonları
Yaygın olmayan: Hasta hissetme, spesifik olmayan ağrı, terleme, infüzyon yerinde (trombo-) flebit
Seyrek: Ödem

Aşağıdaki istenmeyen etkiler iv/oral ardışık tedavi gören hastaların alt grubunda daha sık görülmektedir:

Yaygın: Gama-glutamil transferaz artışı
Sayfa 13 / 26

Yaygın olmayan: Ventriküler taşiaritmiler, hipotansiyon, ödem, antibiyotik ilişkili kolit (çok nadir vakalarda hayatı tehdit eden komplikasyonlar eşliğinde), çeşitli klinik görünümlerde nöbetler (grand mal konvülsiyonlar da dahil), halüsinasyonlar, böbrek bozukluğu ve böbrek yetmezliği (özellikle önceden böbrek bozukluğu olan yaşlılarda dehidrasyon sonucunda).

Diğer florokinolonlar ile tedaviyi takiben çok seyrek olarak görülebilen, moksifloksasin ile tedavi sırasında da meydana gelme olasılığı olan aşağıdaki yan etkiler rapor edilmiştir: geçici görme kaybı, hipernatremi, hiperkalsemi, hemoliz, rabdomiyoliz, ışığa duyarlılık reaksiyonları.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir e- posta: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9.Doz aşımı ve tedavisi
Doz aşımına ilişkin yalnızca sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülere, herhangi bir anlamlı istenmeyen etki görülmeksizin, 10 gün süreyle 1200 mg’a varan tek dozlar ve 600 mg’lık tekrarlı moksifloksasin dozları uygulanmıştır. Doz aşımı durumunda, EKG ölçümleriyle birlikte, hastanın klinik durumunun gerektirdiği uygun destekleyici tedavinin uygulanması önerilmektedir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1.Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller, florokinolonlar ATC kodu: J01MA14

Etki mekanizması
Moksifloksasin, geniş spektrumlu ve bakterisid aktiviteye sahip, 8-metoksi-fluorokinolon türevi bir antibiyotiktir. Moksifloksasin, geniş bir aralıkta yer alan gram-pozitif ve gram- negatif organizmalar, anaeroblar, aside dirençli bakteriler ve Chlamydia spp., Mycoplasma spp. ve Legionella spp. gibi atipik organizmalara karşı in-vitro aktiviteye sahiptir.

Bakterisid etkisi topoizomeraz II ve IV’ün aktivitesini inhibe etmesi sonucu görülür. Topoizomerazlar, DNA topolojisini kontrol eden ve DNA replikasyonu, onarımı ve transkripsiyonuna yardım eden çok önemli enzimlerdir.

Moksifloksasin, konsantrasyona bağlı bakterisid etkinlik göstermektedir. Minimum bakterisid konsantrasyonlar genellikle minimum inhibe edici konsantrasyonlar ile benzerdir.

Sayfa 14 / 26

Moksifloksasin β-laktam ve makrolide dirençli bakterilere karşı etkilidir. Hayvan enfeksiyon modellerinde gerçekleştirilen araştırmalar, yüksek in-vivo aktivitesini kanıtlamıştır.

Direnç
Penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinleri inaktive eden

etkilememektedir.

Moksifloksasin ile bu ajanlar arasında çapraz direnç yoktur. Plazmid kaynaklı direnç bugüne değin gözlenmemiştir.

C-8’deki metoksi grubu C-8’deki hidrojen grubuna kıyasla, gram (+) bakterilerdeki dirençli mutantlara karşı aktivite artışına ve bu mikroorganizmaların daha düşük oranda selekte edilmesine katkıda bulunmaktadır. C-7’ye bağlı olan büyük bisikloamin sübstitüentinin varlığı, florokinolon direncinin bir mekanizması olan aktif dışarı akışı önler.

İn-vitro araştırmalar, moksifloksasine karşı direncin çok aşamalı mutasyonlarla, yavaşça geliştiğini göstermiştir. Genel direnç sıklığının çok düşük olduğu (10-7 – 10-10) ortaya

konulmuştur.

konsantrasyona maruz bırakılmaları, moksifloksasinin MIK değerlerinde yalnızca küçük bir artış göstermiştir.

Kinolonlar arasında çapraz direnç gözlenmiştir. Ancak, diğer kinolonlara dirençli olan bazı gram-pozitif ve anaerobik organizmalar moksifloksasine duyarlıdır.

İnsanlarda barsak florası üzerindeki etki
Gönüllüler üzerinde yapılan iki araştırmada, oral moksifloksasin doz uygulamasından sonra barsak florasında aşağıdaki değişiklikler görülmüştür: E. coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococci ve Klebsiella spp.’nin yanı sıra, anaeroblar Bifidobacterium, Eubacterium ve Peptostreptococcus da azalmıştır. Bu değişiklikler iki hafta içinde normale dönmüştür. Clostridium difficile toksini saptanmamıştır.

Sayfa 15 / 26

İn-vitro Duyarlılık Verileri

Orta düzeyde

Gram-pozitif bakteriler

Gardnerella vaginalis

Streptococcus pneumoniae *; birçok ilaca dirençli streptococcus pnömoniae suşları dahil penisilin ve makrolide dirençli suşlar ve
aşağıdaki antibiyotiklerden iki veya daha
fazlasına dirençli olan suşlar dahil: penisilin (MIK ≥2 µg/ml), 2. kuşak sefalosporinler (ör., sefuroksim),
makrolidler, tetrasiklinler ve
trimetoprim/sülfometoksazol

Streptococcus pyogenes (grup A) *

Streptococcus milleri grup (S.anginosus*, S. constellatus*, ve S.intermedius *)

Streptococcus viridans grup
(S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S.

thermophilus,
S. constellatus)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus dysgalactiae

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı suşlar)*

Staphylococcus aureus (metisilin/ ofloksasine dirençli suşlar)+

Metisiline duyarlı koagülaz negatif stafilokok suşlar (Staphylococcus S. cohnii,
S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans)

negatif stafilokok suşlar (S. cohnii, S. epidermidis, S.

haemolyticus, S. hominis, S.

saprophyticus, S. simulans)

Enterococcus feacalis *
(sadece
vankomisin,
gentamisine
duyarlı suşlar)

Enterococcus avium*

Enterococcus faecium *

suşlar

etkinliği

gösterilmiştir.

Sayfa 16 / 26

+ Moksifloksasin metisiline dirençli S. aureus (MRSA) enfeksiyonlarının tedavisinde önerilmez. MRSA’nın etken olduğu veya etken olmasından şüphelenildiği enfeksiyonlarda tedaviye uygun bir antibiyotikle başlanmalıdır.

Gram-negatif bakteriler

Haemophilus influenzae
(β laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*

Haemophilus parainfluenzae *

Moraxella catarrhalis
(β laktamaz negatif ve pozitif suşlar dahil)*

Bordetella pertussis

Legionella pneumophilia

Escherichia coli*

Acinetobacter baumanii

Klebsiella pneumoniae *

Klebsiella oxytoca

Citrobacter freundii *

Enterabacter türleri (E. aerogenes, E.
intermedius,
E. sakazaki)

Enterabacter cloacae*

Pantoea agglomerans

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Burkholderia cepacia

Stenotrophomonas maltophilia

Proteus mirabilis *

Proteus vulgaris

Morganella morganii

Neisseria gonorrhoea**

Providencia türleri (P. rettgeri, P. stuartii)

etkinliği

gösterilmiştir.

Sayfa 17 / 26

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Anaeroblar

Bacteroides sp
(B. fragilis*,
B. distasoni*,
B. thetaiotaomicron*,
B.ovatus*, B. uniformis*, B. vulgaris*)

Fusobacterium spp

Porphyromonas spp

Prevotella spp

Propionibacterium spp.

Clostridium türleri

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Duyarlı

Orta düzeyde

Dirençli

Atipik organizmalar

Chlamydia pneumoniae*

Chlamydia trachomatis**

Mycoplasma pneumoniae*

Mycoplasma hominis

Mycoplasma genitalum

Legionella pneumophila*

Coxiella burnettii

*/** Onaylanmış klinik endikasyonlarda duyarlı suşlar üzerinde klinik etkinliği gösterilmiştir.

Edinilmiş direncin sıklığı belirli bazı türler için coğrafi olarak ve zamanla değişebilmektedir. Özellikle ağır enfeksiyonları tedavi ederken, organizmaların dirençleri hakkında yerel bilgi gereklidir. Yukarıdaki bilgiler, bir organizmanın moksifloksasine duyarlı olma olasılığına ilişkin bir kılavuz olarak verilmektedir. Tek doz 400 mg Moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulamalarında, farmakokinetik ve farmakodinamik temsil parametrelerinin karşılaştırması:

Hastane tedavisi gerektiren hastalarda EAA/MIK90 parametrelerinin 125’den daha büyük ve Cmax/MIK90 = 8-10 olması, klinik iyileşmenin öngörücüsüdür. Ayaktan tedavi olan hastalarda, bu yedek parametreler genellikle daha küçüktür, örn. EAA /MIK90 > 30-40.

Aşağıdaki tablo, 400 mg moksifloksasinin intravenöz ve oral uygulaması için tek doz

Sayfa 18 / 26

verilerinden hesaplanan ilgili farmakokinetik/farmakodinamik yedek parametreleri göstermektedir:

Uygulama yolu

İntravenöz

Oral

Parametre (medyan)

EAA [saat]

a) Cmax/MIK90

EAA [saat]

Cmax/MIK90

313
156
78

32.5
16.2
8.1

279
140
70

23.6
11.8
5.9

a)1 saatlik enfüzyon

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:
400 mg tek dozun intravenöz olarak bir saatlik infüzyonundan sonra, plazmada oral uygulamaya göre yaklaşık %26 ortalama artışa tekabül eden, 4.1 mg/l’lik pik konsantrasyonlarına ulaşılır. Yaklaşık 39 mg*saat/l olan EAA (Eğri altındaki alan “AUC”) değerine göre, ilaca maruz kalma, yaklaşık %91 oranındaki mutlak biyoyararlanıma uygun olarak, oral uygulamadan (35 mg*saat/l) sonraki ilaca maruz kalma ile karşılaştırıldığında çok az yüksektir.

Tekrarlı intravenöz doz uygulamasını (bir saatlik infüzyon) takiben, kararlı durumda tepe ve vadi plazma konsantrasyonları (günde bir defa 400 mg) sırasıyla 4.1 – 5.9 ve 0.43 – 0.84 mg/l arasındadır. Kararlı durumda, doz uygulama aralığında ilaca maruz kalma, ilk dozdan sonraki değerden yaklaşık %30 daha fazladır. Bir saatlik infüzyonun sonunda, hastalarda, 4.4 mg/l düzeyinde ortalama kararlı durum konsantrasyonları gözlenmiştir.

Sayfa 19 / 26

Dağılım:
Moksifloksasin ekstravasküler alanlara son derece hızlı bir dağılım göstermektedir. EAA (EAAnorm = 6 kg*saat/l) ile ifade edilen ilaca maruz kalma düzeyi yüksektir; sabit durumda dağılım hacmi (Vss) yaklaşık 2 l/kg’a varır. Tükürükte, plazmadakinden daha yüksek pik konsantrasyonlara ulaşılabilir. İn-vitro ve ex-vivo deneylerde, 0.02 – 2 mg/l aralığındaki proteine bağlanma oranı, ilacın konsantrasyonundan bağımsız olarak yaklaşık %45’tir. Moksifloksasin esas olarak serum albüminine bağlanmaktadır. Bu değerin düşük olmasından dolayı, yüksek serbest pik konsantrasyonları >10xMIK görülür.

Moksifloksasin akciğerde (epitel sıvısı, alveolar makrofajlar, biyotik doku), sinüslerde (maksiller ve etmoid sinüs, nazal polip) ve enflamasyonlu lezyonlarda (blister sıvısı)

aşan

konsantrasyonlar oluşur. İnterstisyel vücut sıvılarında (tükrük, intramüsküler, subkutan) yüksek serbest ilaç konsantrasyonları görülür. Ayrıca, abdominal doku ve sıvılarda ve kadın genital kanalında da yüksek ilaç konsantrasyonları tespit edilmiştir.

400 mg tek dozun intravenöz uygulamasını takiben insan dokularında bulunan pik konsantrasyonları (geometrik ortalama):

Doku

Plazma oranı

Plazma

mg/L

—

Tükrük

mg/L

0.82-1.37

Kabarcık sıvısı

1.751 mg/L

1.711

İnterstisyel sıvı

mg/L

0.8-2.52,3

Abdominal doku4

7.03 mg/kg

1.56

Abdominal eksüda5

3.32 mg/L

1.45

Apse sıvısı6

1.94 mg/L

0.74

Kadın genital kanalı4

10.2 mg/kg

1.72

Plazma

mg/L

—

Tükrük

mg/L

0.82-1.37

1 Uygulamadan 10 saat sonra,
² Bağlanmamış konsantrasyon
3 Dozdan sonra 3 saatten 36 saate kadar
4 İnfüzyonun sonunda
5 Uygulamadan 2 saat sonra
6 Uygulamadan 3 saat sonra

Sayfa 20 / 26

Tek doz 400 mg moksifloksasinin her iki uygulama şeklinden sonra, çeşitli hedef

dokulardaki

karşılaştırılabilir sonuçlar vermiştir.

Biyotransformasyon:
Moksifloksasin Faz II biyotransformasyona uğrar ve değişmemiş ilaç ve bir sulfo-bileşiği (M1) ve bir glukuronid (M2) formunda böbrek ve safra/feçes yollarıyla atılır. M1 ve M2 insanlarda ilgili tek metabolitler olup, her ikisi de mikrobiyolojik olarak inaktiftir. Ne in-vitro, ne de faz I klinik çalışmalarında, sitokrom P-450 enzimlerini kapsayan faz I biyotransformasyona uğrayan diğer ilaçlarla herhangi bir metabolik farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

Uygulama yolundan bağımsız olarak, M1 ve M2 metabolitlerinin plazma konsantrasyonları ana ilaçtan daha düşüktür. Preklinik çalışmalarda her iki metabolit de ele alınmış, böylelikle güvenlilik ve tolerabiliteye yönelik potansiyel etkileşimler ekarte edilmiştir.

Eliminasyon:
Moksifloksasinin eliminasyonu, yaklaşık 12 saatlik bir ortalama terminal yarılanma ömrü ile plazmadan gerçekleşmektedir. 400 mg’lık tek dozu takiben ortalama görünür toplam vücut klerensi 179 – 246 ml/dakika arasında değişmektedir. Renal klerens yaklaşık 24 – 53 ml/dakika olup, ilacın böbreklerden kısmi tübüler reabsorpsiyonunu düşündürmektedir.

Ranitidin ve probenesid ile birlikte uygulama ilacın renal klerensini değiştirmemiştir. Ana bileşiğin kütle dengesi ve moksifloksasinin faz II metabolitleri, uygulama yolundan bağımsız olarak, oksidatif metabolizma verileri bulunmaksızın, yaklaşık %96-98’lik reabsorpsiyon göstermektedir. Eliminasyon yollarına göre (renal, renal olmayan, metabolik, metabolik olmayan gibi) kütle dengesinin detaylı incelenmesi ve uygulama yolu aşağıdaki tabloda verilmiştir:

400 mg’lık tek dozun reabsorpsiyonu (aritmetik ortalama ± standart sapma (SD))

Moksifloksasi n

Sulfo-bileşiği (M1)

Glukuronid (M2)

Σ

İdrar p.o.

19.4 ± 1.2

2.5 ± 0.6

13.6 ± 2.8

35.4 ± 1.8

Dışkı p.o

25.4 ± 3.1

35.5 ± 3.2

–

60.9 ± 5.1

44.8 ± 3.3

37.9 ± 3.6

13.6 ± 2.8

96.3 ± 4.3

İdrar i.v.

21.9 ± 3.6

2.5 ± 0.9

13.8 ± 2.0

38.1 ± 2.1

Dışkı i.v

25.9 ± 4.3

34.4 ± 5.6

–

60.2 ± 9.2

47.8 ± 7.2

36.8 ± 5.9

13.8 ± 2.0

98.4 ± 10.5

Sayfa 21 / 26

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
50-1200 mg arasında tek dozdan sonra ve 10 gün süreyle günlük 600 mg’a kadar dozlarda farmakokinetik doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler
Etnik gruplar arasında farklılıklar:
Beyaz, Japon, Siyah ve diğer etnik gruplarda olası etnik farklılıklar incelenmiştir. Farmakokinetik açıdan klinik olarak anlamlı herhangi bir etnik farklılık saptanamamıştır.

Cinsiyet:
Moksifloksasinin farmakokinetiğinde (EAA ve Cmaks) erkek ve kadın denekler arasında % 33 farklılık vardır. İlacın absorpsiyonu cinsiyetten etkilenmemiştir. EAA and Cmaks’daki bu farklılıklar, cinsiyete değil vücut ağırlığındaki farka bağlanmıştır. Bunlar klinik açıdan anlamlı bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar:
Şimdiye kadar gerçekleştirilmiş olan farmakokinetik çalışmaların temelinde, karaciğer bozukluğu (Child Pugh A, B) olan hastalarda, sağlıklı hastalar ile karşılaştırıldığında herhangi bir farklılık olup olmadığını saptamak mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon

bozukluğu,

ilişkilendirilirken, maruz kalınan ana ilaç sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırılabilirdir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda moksifloksasinin klinik kullanım deneyimi yetersizdir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Moksifloksasin

ml/dakika/1.73m2 dahil) ile ve hemodiyaliz ve sürekli ayakta periton diyalizi gibi kronik diyaliz hastalarında anlamlı olarak değişmemektedir.

Yaşlılar:
Moksifloksasinin farmakokinetiği yaştan etkilenmemektedir.

Çocuklar ve adolasanlar hastalar:
Moksifloksasin farmakokinetiği pediyatrik hastalarda araştırılmamıştır.

Sayfa 22 / 26

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Diğer kinolonlarda olduğu gibi, moksifloksasin için de başlıca toksikolojik hedef organlar hematopoetik sistem (köpek ve maymunlarda kemik iliğinin hiposelülaritesi), merkezi sinir sistemi (maymunlarda konvülsiyonlar) ve karaciğer (sıçan, köpek ve maymunlarda yüksek karaciğer enzimleri, tek hücre nekrozu) olmuştur. Bu değişiklikler sıklıkla, yalnızca yüksek moksifloksasin dozlarından sonra ya da uzun süren tedaviden sonra görülmüştür.

Köpeklerde yapılan bir lokal tolerabilite çalışmasında, moksifloksasin intravenöz olarak uygulandığında lokal intolerabilite işaretleri görülmemiştir. İntraarteriyel enjeksiyondan sonra, periarteriyel yumuşak dokuyu kapsayan inflamatuvar değişiklikler gözlenmiştir, ki bu da moksifloksasinin intraarteriyel olarak uygulanmasından kaçınılması gerektiğini düşündürmektedir.

Karsinojenite, Mutajenite

yönelik

konvansiyonel uzun süreli araştırmalar yapılmamışsa da, ilaç bir dizi in-vitro ve in-vivo genotoksisite testine tabi tutulmuştur. Ayrıca, sıçanlarda insan karsinogenezi için hızlandırılmış bir biyolojik tayin (başlatma/ilerletme testi) yapılmıştır. Ames testinin 4 suşunda, Çin hamsteri over hücrelerindeki HPRT mutasyon testinde ve sıçan primer hepatositlerindeki UDS testinde negatif sonuçlar elde edilmiştir. Diğer kinolonlarla olduğu gibi, TA 102 ile Ames testi pozitif olmuş ve Çin hamsteri v79 hücrelerindeki in- vitro test yüksek konsantrasyonlarda (300 mcg/ml) kromozom anormallikleri göstermiştir. Bununla birlikte, farelerde yapılan in-vivo mikronükleus tayini negatif olmuştur. Bir diğer in vivo test, farelerdeki dominant letal testi de negatif olmuştur. Negatif in-vivo sonuçların genotoksisite açısından in-vivo durumu yansıttığı sonucuna varılmıştır. Sıçanlarda yapılan bir başlatma/ilerletme testinde herhangi bir karsinojenite kanıtı bulunmamıştır.

Sayfa 23 / 26

Fototoksisite
Moksifloksasin son derece fotostabil olup, çok düşük bir fotogenotoksisite potansiyeline

sahiptir.

fotogenotoksisite indükleme yönüyle, tüm diğer kinolonlardan daha düşük potens gösterdiği düşünülmektedir. Bazı kinolonların ultraviyole ışığa maruz bırakılmış farelere eş zamanlı olarak uygulandıklarında UV-A kaynaklı fotokarsinojenite etkisini arttırdığı gösterilmiştir. Moksifloksasin ile herhangi bir fotokarsinojenite araştırması yapılmamıştır. Fototoksik potansiyelin bulunmaması, gönüllülerde yapılan bir Faz I araştırmada doğrulanmıştır.

EKG
Yüksek konsantrasyonlarda, moksifloksasin kalbin gecikmiş rektifiye edici potasyum akımını inhibe eder ve dolayısıyla QT aralığının uzamasına yol açabilir. Köpeklerde ≥16 mg/l plazma konsantrasyonlarına yol açan ≥90 mg/kg’lık oral dozlar kullanılarak yapılan toksikoloji araştırmalarında QT uzamaları saptanmış ancak aritmi saptanmamıştır. Ancak insan dozunun 50 kat üzerinde (>300 mg/kg) olan ve ≥200 mg/l’lik konsantrasyonlarına (intravenöz uygulamadan sonra terapötik düzeyin 30 katından fazla) yol açan çok yüksek kümülatif intravenöz uygulamadan sonra geri dönüşümlü, ölümcül olmayan ventrikül aritmileri görülmüştür.

Okülotoksisite
Sıçanlarda ve maymunlarda yapılan toksisite çalışmalarında (6 aya kadar tekrarlı dozlar ile) okülotoksik riske ilişkin herhangi bir belirti görülmemiştir. Köpeklerde, ≥ 20 mg/l plazma konsantrasyonları oluşturan yüksek dozlarda (≥ 60 mg/kg) elektroretinogramda değişiklikler ve izole vakalarda retina atrofisi görülmüştür.

Artrotoksisite
Kinolonların immatür hayvanlarda majör diartoidal eklemlerin kıkırdağında lezyonlara neden olduğu bilinmektedir. Moksifloksasinin juvenil köpeklerde eklem toksisitesine neden olan en düşük dozu, mg/kg bazında, önerilen maksimum terapötik dozun dört katı (400 mg/50 kg kişi) ve plazma konsantrasyonları önerilen terapötik dozdakinden iki ila üç kat daha yüksek bulunmuştur.

Sayfa 24 / 26

Üreme toksisitesi
Sıçan, tavşan ve maymunlarda yapılan üreme araştırmaları, moksifloksasinin plasentadan geçtiğini göstermektedir. Sıçanlarda (oral ve i.v.) ve maymunlarda (oral) gerçekleştirilen araştırmalar, moksifloksasin uygulamasından sonra teratojenite ya da fertilite bozukluğuna ilişkin herhangi bir bulgu ortaya koymamıştır. 20 mg/kg intravenöz doz ile tedavi edilen tavşanlarda iskelet malformasyonu gözlenmiştir. Bu çalışmanın sonuçları kinolonların iskelet gelişimi üzerindeki etkileri ile tutarlıdır (Bkz. Bölüm 4.6). Maymun ve tavşanlarda, insan terapötik konsantrasyonlarında, düşük insidansında bir artış saptanmıştır. Sıçanlarda, insan terapötik doz aralığındaki plazma konsantrasyonları ile mg/kg bazında önerilen maksimum dozun 63 katı olan dozlarda fetüs ağırlığında azalma, prenatal kayıpta artış, gebelik süresinde hafif bir artış ve bazı erkek ve dişi yavruların spontan aktivitesinde artış gözlenmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1.Yardımcı maddelerin listesi
– Sodyum klorür
– Hidroklorik asit
–
Sodyum hidroksit – Enjeksiyonluk su

6.2.Geçimsizlikler
Aşağıdaki infüzyon çözeltilerinin EMESMOX ile geçimsiz olduğu gösterilmiştir: % 10’luk Sodyum klorür
% 20’lik Sodyum klorür
% 4.2’lik Sodyum hidrojen karbonat
% 8.4’lük Sodyum hidrojen karbonat

6.3.Raf Ömrü
24 ay

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
25°C’nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

Serin saklama derecelerinde (15°C’nin altında), oda sıcaklığında tekrar çözünen çökelme görülebilir. Bu nedenle, EMESMOX’un buzdolabında saklanması tavsiye edilmez.

Sayfa 25 / 26

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
EMESMOX 400mg/250ml IV İnfüzyon için çözelti, 250 ml’lik PP (Polipropilen) torba, polipropilen port ve polipropilen kır-aç (break-off) cinsi kapak ve üç katlı malzemeden yapılmış (PET/Alu/PE) Alüminyum esaslı overpouch ile ambalajlanmıştır.

6.6.Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller, “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir. Eğer gözle görülebilen herhangi bir partikül içeriyorsa veya bulanıksa, ürün kullanılmamalıdır.

7.

8.

RUHSAT SAHİBİ

SİMA Ecza Deposu Dış Tic. ve San. Ltd. Şti. Oruçreis Mah. Giyimkent 6.Sok. No:40/A-50/A Esenler/İSTANBUL
Tel: (0212) 438 12 62
Fax: (0212) 438 12 62

RUHSAT NUMARASI

9.İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ

İlk ruhsat tarihi: 14.02.2024

Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

Sayfa 26 / 26