EBETAXEL 30MG/5ML IV INFUZYON ICIN KONS. COZELTI ICEREN FLAKON

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EBETAXEL 30 mg/5 mİ IV İnfiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Fîakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Paklitaksel 6 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Polioksil hint yağı 522.4 m g/mî

(polioksil kastor yağı)

Etanol 401.7 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfuzyon için steril konsantre çözelti

Berrak, renksiz veya hafif sarı renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Över Kanserinde

EBETAXEL,

• Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik över kanserinin

birinci basamak tedavisinde,

• İlerlemiş veya metastatik över kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• EBETAXEL’in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve

siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide:

• EBETAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

– Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

– Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

– HER-2’si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu

immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine

olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

• EBETAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme

kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak

tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

EBETAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkomada
AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4,2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloj i/uygulama sıklığı ve süresi:
Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için EBETAXEL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi EBETAXEL uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki EBETAXEL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalarında doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik över kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek aian tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2’dir.

Meme kanserinde

Adiuvan tedavi: EBETAXEL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veva metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: IJ
EBETAXEL, doksorubisin (50 mg/m ) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen EBETAXEL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m2’dir.

EBETAXEL’in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m ’dir. EBETAXEL infüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlarının hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek aian tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m2 dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, EBETAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg’dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. inftizyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infîizyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek aian tedavisi: EBETAXEL 175-225 mg/m2 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik İV. iniuzyonla uygulanır.

AIDS ’e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m2 EBETAXEL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100 mg/m2 EBETAXEL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m2/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg’a indirilmelidir; 2. EBETAXEL tedavisi yalmzca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm3 olursa başlatılmalı ya da tekrarlanmalıdır;
3. Takip eden EBETAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500 hücre/mm3) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF) başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:
EBETAXEL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

EBETAXEL, mikropor membram 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

(özellikle III. – IV. derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi

Transaminaz

Bilirubin Seviyeleri

a

Tavsiye Edilen EBET AXEL b

Seviyeleri

Dozu

24 – Saatlik înfüzvon

< 2 xNUS

<1.5 mg/dL

2

2 – < 10 xNÜS

< 1.5 mg/dL

100 mg/m
2

< 10 xNUS

1.6 -7.5 mg/dL

50 mg/m

> 10 x NUS

> 7.5 mg/dL

Tavsiye edilmez.

< 1.25 x NÜS

< 10 x NÜS

2

< 10 X NÜS

1.26-2.0 x NUS

135 mg/m
2

< 10 x NÜS

2.01 -5.0 x NUS

90 mg/m

> 10 x NÜS

> 5.0 x NÜS

Tavsiye edilmez.

a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popölasyon: EBET AXEL’in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: EBET AXEL’in yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım).

4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

EBET AXEL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Aynca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm3 den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımları 1,000 hücre/mm3,den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonlann görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
EBET AXEL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşın duyarlılık reaksiyonlan gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanlann bulundurulması gerekir.

EBETAXEL seyreltilerek infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

EBETAXEL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.2 Pozoîoji ve uygulama şekli).

EBETAXEL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Anaflaksi ve ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlan, EBETAXEL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonu görülürse EBETAXEL infuzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha EBETAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonlan, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşırı duyarlılık reaksiyonlan EBETAXEL tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite
Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm3, den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3’ den az olduğunda) olan hastalara EBETAXEL uygulanmamalıdır.

■1
EBETAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm ’ den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp iletim Anormallikleri
Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. EBETAXEL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra EBETAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite
EBETAXEL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun karan doğrultusunda EBETAXEL infüzyonlannın kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle EBETAXEL infîizyonunun ilk saatlerinde hayati bulguların sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

EBETAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonlann izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

EBET AXEL’in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m2) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatİk olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1 -2 siklus).

Sinir Sistemi
Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm EBETAXEL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. EBETAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyan ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu
Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olmuş ve eriteni, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infıizyonla 3-saatlik inftizyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye EBETAXEL uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlannm reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar EBETAXEL güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infiizyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infuzyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyon olasılıklanmn kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Pozoloji ve uygulama şekli” bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

EBETAXEL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalannda, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalannın ayıncı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrîk Kullanım

kanıtlanmamıştır.

EBETAXEL’in 3 saatlik intravenöz infuzyonla 350 mg/m2’den 420 mg/m2’ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infUzyon süresinde verilen

ilişkilidir.

Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) EBETAXEL’in bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım
İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada EBETAXEL alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında EBETAXEL alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49’u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, EBETAXEL ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamıştır.

EBETAXEL, her mililitrede 401.7 mg alkol içerir. 300 mg/50 ml’lik bir EBETAXEL dozu 20 g alkol içerir (450 mİ bira veya 175 mİ şaraba eşdeğer).

Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların EBETAXEL üzerindeki etkisi:

Sisplatin
Klinik kombinasyon çalışmalarında EBETAXEL’in sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, EBETAXEL sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P45Ö 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve înhibitörleri
EBETAXEL metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. EBETAXEL bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratlannın inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

İn vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozlan takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17a-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6a- hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokınetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları, indükleyicileri ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin
Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

EBETAXEL’in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin
EBETAXEL doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infiizyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine EBETAXEL ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodlan ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (EBETAXEL 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri EBETAXEL ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik EBETAXEL infiizyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite patemi üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

EBETAXEL’in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin
Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmekledir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Referans dökümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadmlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

EBETAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, EBETAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer EBETAXEL gebelik sırasında

kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik donemi
EBETAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. EBETAXEL’in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi
Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
EBETAXEL’in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
EBETAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlannm riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalan konusunda uyanlmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti EBETAXEL tedavisi alan; over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carimi, M. avium intracellular e, Özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın olmayan: Septik şok
Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virus enfeksiyonu, pneumocystis carinii enfeksiyonu, mycobacterium avium kompleks

enfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni
Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonları, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyanlmış potansiyeller
Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastahklar
Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram
Yaygın: Bradikardi

atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküier yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastahklar
Çok yaygm: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastahklar
Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zannda e füzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit,

özofajit, mukozal

enflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabil en), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Artralji, miyalji
Yaygın olmayan: Bel ağrısı
Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları
Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi
Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan EBETAXEL ile (135 veya 175 mg/m dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: EBETAXEL’in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infuzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodlan çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri

HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağîı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların % 6 T inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımlan tedavideyken en az bir defa 100000 hücre/mm3’ün altına düşmüştür; %T sinin trombosit sayımı en kötü <50000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodları bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastalann %14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodların çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olaylann sıklığı EBETAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan EBETAXEL alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastalann %1’inde EBETAXEL’in kesilme sebebi olmuştur. EBETAXEL tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler EBETAXEL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararlan olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşın duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara EBETAXEL’den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlanmn şiddeti ve sıklığı EBETAXEL dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Aynca kann ağrısı, ekstremitelerde ağn, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan terapötik müdahale veya EBETAXEL tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağn, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Aynca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infuzyonla, 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir iiıfiizyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküier: Bütün hastalann % 12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3’ünde infüzyonım ilk 3 saati içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastalann %3’ünde ve bütün kürlerin %1’inde infüzyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. EBETAXEL tedavisi süresince hastalann <% l’inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve EBETAXEL tedavisi süresince sürekli elektrokardiyografık izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygm olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infuzyonla, 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

EBETAXEL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmişitr.

Aşağıda tek ajan EBETAXEL uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya EBETAXEL ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın olmayan: Septik şok
Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Minör aşın duyarlılık reaksiyonları (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygın olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafîlaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafîlaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfüzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları
Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygm: Anormal EKG
Yaygm: Bradikardi
Yaygın olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastahklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm
Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastahklar
Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatısi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygm: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fıbroz, radyasyon recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler) Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağrı, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulgulan
Yaygm: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme
Yaygın olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme
Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri
Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak EBETAXEL alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan EBETAXEL alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/siklofosfamid’den sonra EBETAXEL alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak EBETAXEL ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Aynca, pazarlama

sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infuzyon şeklinde EBETAXEL’i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşın duyarlılık reaksiyonlanmn, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infuzyonla EBETAXEL’i takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür. CA139-209 ve CA139-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, EBETAXEL ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infuzyon ile 175 mg/m2 dozda EBETAXEL ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infuzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygm olduğunu göstermiştir.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan EBET AXEL* e kıyasla EBETAXEL’in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infüzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (EBETAXEL ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar EBETAXEL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla

olabilir.

EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan EBETAXEL tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonlann ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

EBETAXEL ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda EBETAXEL ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. EBETAXEL tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
EBETAXEL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uy an lan ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Fannakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar
ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:
EBETAXEL’in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dinlerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve . depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajamdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m2 dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infuzyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA’daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel Ölçümlerindeki değişkenlik, başanlı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(o-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalannda paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:
İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlannda bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m2 dozlannda ve 3 ve 24 saatlik infuzyonlarda ortalama terminal yanlanma ömrü 13.1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12,2 ile 23.8 l/saat/m2,dir.

Dağılım:
İlacın ortalama % 89’u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2,dir ki bu paklitakselin yaygm ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Bivotransformas von:
İnsan karaciğeri mikrozomlan ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermiştir; aynca CYP3A4 iki minör metabolit olan 35 -p-hidroksipaklitaksel ve

6a, 3 ’ -p-dihidroksipakl itaksele metabolize eder. İn vitro olarak, paklitakselin 6a- hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasvon:
Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. EBETAXEL’in 15-275 mg/m2 dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6’sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infuzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m2 EBETAXEL dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56’sı ila %101’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2’lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik EBETAXEL’e verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitakselin 3-saatlik infuzyonunun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m2, plazma paklitaksel maruziyetini artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/m2) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyanları ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
EBETAXEL’in karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. EBETAXEL’in in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikronükleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. EBETAXEL Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. EBETAXEL alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. EBETAXEL’in organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polioksil hint yağı (polioksil kastor yağı)

Etanol

6.2.Geçimsizlikler
Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infiizyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infiizyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fıtalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş EBETAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefın) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır

6.3.Raf ömrü
36 ay.

Multidoz (çoklu kullanım): İlk açıldıktan sonra 28 gün süreyle flakon içeriği fiziksel/ kimyasal olarak stabildir.

Seyreltildikten sonraki saklama koşullan için Bölüm 6.4’e bakınız.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
EBETAXEL enjektabl çözelti flakonları, ışıktan korumak maksadıyla orijinal ambalajlan

içinde 25 °C’ııin altındaki oda sıcaklıklarında saklanır.

EBETAXEL flakonu içinde çökelti gelişebileceği için dondurulmamalıdır. Böyle çökeltiler

flakonu tekrar 25°C’ye (oda sıcaklığı) getirerek çözündürülebilir. Önceden dondurulmuş flakon içeriği çözündürüldüğünde çökelti tekrar çözünmemişse ve çözelti bulanık ve bulutlu ise o flakon atılmalıdır. Donma EBETAXEL’in raf ömrünü kısaltmaz.

Hastaya uygulanmak için hazırlanmış infiizyon çözeltisi, 25°C’de ve 2-8°C’de saklandığında 48 saat süreyle fiziksel ve kimyasal özelliklerini muhafaza ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen

kullanıcının

sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide aseptik şartlarda gerçekleştirilmediği

takdirde bu süre 2-8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, ağzı lastik tıpa üzerine metal kapişon ve plastik kapak ile kapatılmış, 5 mİ. çözelti içeren renksiz cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler EBETAXEL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz metnbranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer EBETAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızarıklık görülmüştür. Inhalasyonu takiben dispne, göğüs ağnsı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infuzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur, İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.

EBETAXEL mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

EBETAXEL infuzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile final konsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

EBETAXEL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line’lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Çökmeye neden olabileceğinden, aşırı çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infıizyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır,

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için EBETAXEL 30 mg/5 mİ enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalaj m açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğine uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Sandoz İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad, No:2 34750 Kadıköy/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
03,06.2009-127/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 03.06.2009
Ruhsat yenileme tarihi:

İO. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EBETAXEL 30 mg/5 ml IV İnfiizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Paklitaksel 6 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Polioksil hint yağı 522.4 mg/ml

(polioksil kastor yağı)

Etanol 401.7 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6.1 ’e bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfiizyon için steril konsantre çözelti

Berrak, renksiz veya hafif san renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Över Kanserinde

EBETAXEL,

• Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik över kanserinin

birinci basamak tedavisinde,

• İlerlemiş veya metastatik över kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• EBETAXEL’in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve

siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide:

• EBETAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

– Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

– Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

– HER-2’si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu

immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine

olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

• EBETAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başarısız olduğu metastatik meme

kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak

tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

EBETAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkomada
AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’mn ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için EBETAXEL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi EBETAXEL uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg difenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki EBETAXEL dozlan, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalannda doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik over kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ai an tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2’dir.

Meme kanserinde

Adiuvan tedavi: EBETAXEL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veva metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: EBETAXEL, doksorubisin (50 mg/m ) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen EBETAXEL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m2,dir.

EBETAXEL’in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m dir. EBETAXEL infuzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlannın hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek ajan tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m2 dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon, EBETAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg’dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yarısı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yansı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m2,lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek ai an tedavisi: EBETAXEL 175-225 mg/m2 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla uygulanır.

AIDS’e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m2 EBETAXEL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100 mg/m2 EBETAXEL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m2/hafta).

HIV hastalıklan ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg’a indirilmelidir; 2. EBETAXEL tedavisi yalnızca eğer nötrofıl sayımı 1000 hücre/mm3 olursa başlatılmalı ya da tekrarlanmalıdır;
3. Takip eden EBETAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500 hücre/mm3) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF) başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:
EBETAXEL, I.V. infüzyon yolu ile uygulanır.

EBETAXEL, mikropor membram 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

– IV. derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Poz

Karaciğer Yetmezliği derecesi

Transaminaz

Bilirubin Seviveleri

a

Tavsive Edilen EBETAXEL %

Seviveleri

Dozu

24 – Saatlik Infiizvon

< 2 xNÜS

<1.5 mg/dL

2

2 – < 10 xNÜS

< 1.5 mg/dL

100 mg/m

< 10 x NUS

1.6 – 7.5 mg/dL

50 mg/m

> 10 x NUS

> 7.5 mg/dL

Tavsiye edilmez.

< 1.25 x NÜS

< 10 x NÜS

1

< 10 xNÜS

1.26-2.0 x NUS

135 mg/m
2

< 10 x NUS

2.01 -5.0 x NÜS

90 mg/m

> 10 x NUS

> 5.0 x NUS

Tavsiye edilmez.

a 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS – Normal üst sımr

Pediyatrik popülasyon: EBETAXEL’in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: EBETAXEL’in yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım).

4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı aleıjisi olanlarda kontrendikedir.

EBETAXEL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Aynca başlangıç nötrofil sayısı 1,500 hücre/mm3’den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofil sayımlan 1,000 hücre/mm3’den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonlann görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
EBETAXEL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşın duyarlılık reaksiyonlan gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanlann bulundurulması gerekir.

EBETAXEL seyreltilerek infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

EBETAXEL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

EBETAXEL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafilaksi ve Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Anaflaksi ve ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlan, EBETAXEL alan hastalarda yaygm olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse EBETAXEL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha EBETAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızarıklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dıspne ve hipotansiyon gibi aşın duyarlılık reaksiyonları EBETAXEL tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite
Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofîl sayısı 1500 hücre/mm3’ den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3’ den az olduğunda) olan hastalara EBETAXEL uygulanmamalıdır.

EBETAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm ’ den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp İletim Anormallikleri
Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. EBETAXEL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra EBETAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır.

Kardiyovasküler Toksisite
EBETAXEL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun karan doğrultusunda EBETAXEL infuzyonlannın kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle EBETAXEL infüzyonunun ilk saatlerinde hayati bulgulann sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

EBETAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

EBETAXEL’in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m2) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1 -2 siklus).

Sinir Sistemi
Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm EBETAXEL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. EBETAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu
Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infuzyonla 3-saatlik infîizyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye EBETAXEL uygulanmasını takiben daha önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar EBETAXEL güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir İnfÜzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonlan için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infuzyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyon olasılıklannın kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Pozoloji ve uygulama şeklF bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulguları bakımından yakından izlenmelidir.

EBETAXEL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalarında, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalarının ayıncı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

kanıtlanmamıştır.

EBETAXEL’in 3 saatlik intravenöz infüzyonla 350 mg/m2,den 420 mg/m2’ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infüzyon süresinde verilen

ilişkilidir.

Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) EBETAXEL’in bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım
İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğim ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada EBETAXEL alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında EBETAXEL alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49’u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, EBETAXEL ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamıştır.

EBETAXEL, her mililitrede 401.7 mg alkol içerir. 300 mg/50 ml’lik bir EBEIAXEL dozu 20 g alkol içerir (450 mİ bira veya 175 mİ şaraba eşdeğer).

Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşın duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5» Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların EBETAXEL üzerindeki etkisi:

Sisplatin
Klinik kombinasyon çalışmalannda EBETAXEL’in sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırdığında, EBETAXEL sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P45Ö 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri
EBETAXEL metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. EBETAXEL bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratlarının inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

İn vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozları takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17a-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6a- hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratlan, indükleyicileri ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin
Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

EBETAXEL’in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin
EBETAXEL doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infüzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine EBETAXEL ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodları ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (EBETAXEL 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır). Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri EBETAXEL ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik EBETAXEL infüzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmanın verilerinde toksisite patemi üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

EBETAXEL’in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin
Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini Öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Referans dökümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

EBETAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, EBETAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer EBETAXEL gebelik sırasında

kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi
EBETAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. EBETAXEL’in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi
Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
EBETAXEL’in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
EBETAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının riskini azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti EBETAXEL tedavisi alan; över, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M. avium intraceİİuîare, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık grupları kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygın olmayan: Septik şok
Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virus enfeksiyonu, pneumocystis carinii enfeksiyonu, mycobacterium avium kompleks

enfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni
Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonlan, kızarma
Yaygm olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafîlaktik şok, anafîlaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Konfuzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyanlmış potansiyeller
Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram
Yaygm: Bradikardi

atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar
Çok yaygm: Hipotansiyon
Yaygm olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofîlebit Bilinmiyor: Şok, filebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında e füzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Karnı ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, Özofajit, mukozal enflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygın: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygın: Artralji, miyalji
Yaygm olmayan: Bel ağrısı
Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağnsı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulguları
Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalarındaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi
Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan EBETAXEL ile (135 veya 175 mg/m dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: EBETAXEL’in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) 24-saatlik infîizyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infüzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodları çok yaygm olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %1’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri

HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların % 61’inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımlan tedavideyken en az bir defa 100000 hücre/mm3’ün altına düşmüştür; %7’sinin trombosit sayımı en kötü <50000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodlan bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastaların %14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodlann çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olaylann sıklığı EBETAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan EBETAXEL alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastaların %1’inde EBETAXEL’in kesilme sebebi olmuştur. EBETAXEL tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler EBETAXEL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararlan olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşın duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara EBETAXEL’den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşırı duyarlılık reaksiyonlanmn şiddeti ve sıklığı EBETAXEL dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağrısı ve taşikardi olmuştur. Aynca kann ağrısı, ekstremitelerde ağn, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minor aşırı duyarlılık reaksiyonları terapötik müdahale veya EBETAXEL tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağn, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Aynca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infuzyonla, 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infuzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastalann % 12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3’ünde infıizyonun ilk 3 saati içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastaların %3’tinde ve bütün kürlerin %1’inde infıizyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinus bradikardi, sinus taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. EBETAXEL tedavisi süresince hastalann <%rinde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve EBETAXEL tedavisi süresince sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygm olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infuzyonla, 3-saatlik infuzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

EBETAXEL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmişitr.

Aşağıda tek ajan EBETAXEL uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya EBETAXEL ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygm (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10); yaygm olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve en festasy onlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygm olmayan: Septik şok
Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygm: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygm olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşırı duyarlılık reaksiyonlan (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfuzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minör distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksİ

Göz hastalıkları
Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygm: Anormal EKG
Yaygm: Bradikardi
Yaygm olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fıbrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Dispne, akciğer zarında efüzyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm
Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygm: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, Özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar
Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ye deri altı doku hastalıkları
Çok yaygm: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler) Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygm: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygm: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonlan (lokalize ödem, ağn, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kınklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulgulan
Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme
Yaygm olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme
Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri
Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak EBETAXEL alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan EBETAXEL alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/siklofosfamid’den sonra EBETAXEL alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak EBETAXEL ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Ayrıca, pazarlama

sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infuzyon şeklinde EBETAXEL’i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşın duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infuzyonla EBETAXEL’i takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür. CAİ39-209 ve CA139-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, EBETAXEL ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infuzyon ile 175 mg/m2 dozda EBETAXEL ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infüzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan EBETAXEL’e kıyasla EBETAXEL’in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infuzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (EBETAXEL ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar EBETAXEL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla

olabilir.

EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan EBETAXEL tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonlarm ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

EBETAXEL ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda EBETAXEL ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. EBETAXEL tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
EBETAXEL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrik hastalardaki doz aşınılan akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar
ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:
EBETAXEL’in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır, Paklitaksel tübülin dimerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve . depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajamdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m2 dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infiizyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA’daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartımanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başarılı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA^o-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:
İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m2 dozlarında ve 3 ve 24 saatlik infiizyonlarda ortalama terminal yanlanma ömrü 13.1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m2,dir.

Dağılım:
İlacın ortalama % 89’u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da difenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2,dir ki bu paklitakselin yaygın ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Bivotransformasvon:
İnsan karaciğeri mikrozomları ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3 ’-p-hidroksipaklitaksel ve

6a, 3’-/>dihidroksipaklitaksele metabolize eder. In vitro olarak, paklitakselin 6 0 hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasvon:
Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. EBETAXEL’in 15-275 mg/m2 dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infîizyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6’sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infüzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m2 EBETAXEL dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56’sı ila %101 ’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik iniıizyon lar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2’lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik EBETAXEL’e verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitakselin 3-saatlik infüzyonunun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m2, plazma paklitaksel maruziyetini artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/m2) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyanları ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
EBETAXEL’in karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. EBETAXEL’in in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonları) ve in vivo (farelerde mikronükleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. EBETAXEL Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. EBETAXEL alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısında ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. EBETAXEL’in organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polioksil hint yağı (polioksil kastor yağı)

Etanol

6.2.Geçimsizlikler
Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infuzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infuzyon torbalan veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş EBETAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6’da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3.Raf ömrü
36 ay.

Multidoz (çoklu kullanım): İlk açıldıktan sonra 28 gün süreyle flakon içeriği fiziksel/ kimyasal olarak stabildir.

Seyreltildikten sonraki saklama koşulları için Bölüm 6.4’e bakınız.

6.4.Saklamaya yönelik özel tedbirler
EBETAXEL enjektabl çözelti flakonları, ışıktan korumak maksadıyla orijinal ambalajlan

içinde 25°C’nin altındaki oda sıcaklıklarında saklanır.

EBETAXEL flakonu içinde çökelti gelişebileceği için dondurulmamalıdır. Böyle çökeltiler flakonu tekrar 25°C!ye (oda sıcaklığı) getirerek çözündürülebilir. Önceden dondurulmuş flakon içeriği çözündürüldüğünde çökelti tekrar çözünmemişse ve çözelti bulanık ve bulutlu ise o flakon atılmalıdır. Donma EBETAXEL/in raf ömrünü kısaltmaz.

Hastaya uygulanmak için hazırlanmış infuzyon çözeltisi, 25°C’de ve 2-8°C’de saklandığında 48 saat süreyle fiziksel ve kimyasal özelliklerini muhafaza ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen

kullanıcının

sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide aseptik şartlarda gerçekleştirilmediği takdirde bu süre 2-8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, ağzı lastik tıpa üzerine metal kapişon ve plastik kapak ile kapatılmış, 5 mİ. çözelti içeren renksiz cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler EBETAXEL sitotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer EBETAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben karıncalanma, yanma ve kızanklık görülmüştür. İnhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infuzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.

EBETAXEL mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

EBETAXEL infüzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi İle final konsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

EBETAXEL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line’lı olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Çökmeye neden olabileceğinden, aşın çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infuzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçların atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için EBETAXEL 30 mg/5 mİ enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalaj m açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliğrne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Sandoz İlaç San. ve Tie. A.Ş.

Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad. No:2 34750 Kadıköy/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
03.06.2009 -127/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 03.06.2009
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ

KISA ÜRÜN BİLGİSİ

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

EBETAXEL 30 mg/5 mİ IV İnfıizyon İçin Konsantre Çözelti İçeren Flakon

2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde:

Paklitaksel 6 mg/ml

Yardımcı maddeler:

Polioksil hint yağı 522.4 mg/ml

(polioksil kastor yağı)

Etanol 401.7 mg/ml

Yardımcı maddeler için 6. Te bakınız.

3. FARMASÖTİK FORM

İnfuzyon için steril konsantre çözelti

Berrak, renksiz veya hafif san renkli çözelti.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Över Kanserinde

EBETAXEL,

• Platin içeren bir ilaç ile kombine olarak ilerlemiş veya metastatik över kanserinin

birinci basamak tedavisinde,

• İlerlemiş veya metastatik över kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir.

Meme Kanserinde

Erken evre adjuvan tedavide:

• EBETAXEL’in, nod pozitif meme kanserinin adjuvan tedavisinde antrasiklin ve

siklofosfamid tedavisini takiben kullanımı endikedir.

Birinci basamak tedavide:

• EBETAXEL ilerlemiş veya metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde;

– Antrasiklin tedavisinin uygun olduğu hastalarda bir antrasiklinle kombine olarak veya

– Antrasiklin tedavisinin uygun olmadığı hastalarda tek ajan olarak veya

– HER-25si kuvvetli pozitif (3 pozitif veya FISH tekniği ile pozitif) olduğu

immunohistokimyasal yöntem ile tayin edilen hastalarda trastuzumab ile kombine

olarak endikedir.

İkinci basamak tedavide:

• EBETAXEL, kombinasyon kemoterapisinin başansız olduğu metastatik meme

kanserinin ikinci basamak tedavisinde endikedir. Uygulanan birinci basamak

tedavisinde klinik açıdan kontrendikasyon bulunmadıkça bir antrasiklin yer almalıdır.

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde (NSCLC)

EBETAXEL, küçük hücreli olmayan akciğer kanserinin birinci basamak tedavisinde küratif cerrahi müdahale veya radyasyon tedavisi almayacak hastalarda bir platin bileşiği ile kombine olarak endikedir.

Kaposi Sarkomada
AIDS’e bağlı Kaposi Sarkoma’nın ikinci basamak tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozolojı/uygulama sıklığı ve süresi:
Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlanmn riskini azaltmak için EBETAXEL uygulanmasından önce bütün hastalara ön tedavi yapılmalıdır. Bu tür bir ön tedavi EBETAXEL uygulamasından yaklaşık 6 ve 12 saat önce oral olarak veya yaklaşık 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 20 mg deksametazon (veya eşdeğeri), 30 ila 60 dakika önce I.V. olarak 50 mg dıfenhidramin (veya eşdeğeri) ve 30 ila 60 dakika önce 300 mg simetidin veya 50 mg ranitidin’den oluşabilir.

Daha sonraki EBETAXEL dozları, solid tümörü olan hastalarda nötrofil sayısı >1,500 hücre/mm3 ve trombosit sayısı >100,000 hücre/mm3 (Kaposi sarkomalı hastalarda <1000 hücre/mm3) olana kadar uygulanmamalıdır. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) ya da ciddi periferal nöropati gelişen hastalarda daha sonraki ilaç uygulamalannda doz %20 azaltılmalıdır. Nörotoksisite insidansı ve nötropeni şiddeti doz ile artar.

İlerlemiş veya metastatik över kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır. Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m2’lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir. Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek aian tedavisi: Daha önceden kemoterapi görmüş hastalarda önerilen rejim her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2,dİr.

Meme kanserinde

Adiuvan tedavi: EBETAXEL, antrasiklin ve siklofosfamid (AC) tedavisini takiben 4 kür olarak her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

İlerlemiş veva metastatik meme kanserinin birinci basamak, kombinasyon tedavisi: EBETAXEL, doksorubisin (50 mg/m2) ile kombine kullanılırken doksorubisinden 24 saat sonra verilmelidir. Önerilen EBETAXEL dozu her 3 haftada bir 3 saatte intavenöz yoldan 220 mg/m2’dir.

EBETAXEL’in trastuzumab ile kombine kullanımında tavsiye edilen dozu, kürler arasında 3 hafta bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m ’dir. EBETAXEL infüzyonuna trastuzumabın ilk dozunu izleyen gün, önceki trastuzumab dozu iyi tolere edilmişse trastuzumabın daha sonraki dozlanmn hemen ardından başlanabilir.

Metastatik meme kanserinin tek aian tedavisi: Her 3 haftada bir 3 saatte intravenöz yoldan 175 mg/m2 olarak uygulanır.

Haftalık dozlama: Paklitaksel içeren ilaçlar meme kanseri tedavisinde 80-100 mg/m2 dozunda haftada bir kullanılabilir.

Pre-medikasyon. EBETAXEL uygulamasından 30 dakika önce intravenöz deksametazon sodyum fosfat enjeksiyonu (deksametazon 8 mg) ve ranitidin hidroklorür enjeksiyonu (ranitidin 50 mg) veya famotidin enjeksiyonu (famotidin 20 mg) ve difenhidramin hidroklorür tablet (difenhidramin hidroklorür 50 mg) içerecek şekilde tamamlanmalıdır.

Deksametazonun başlangıç dozu 8 mg’dır. Bir sonraki uygulamaya kadar klinik olarak anlamlı herhangi bir aşın duyarlılık reaksiyonu bildirilmemişse, devam eden haftada, deksametazon dozu önceki haftanın yansı (4 mg) olacak şekilde azaltılır. Devam eden haftalarda klinik olarak belirgin bir aşırı duyarlılık reaksiyonu bildirilmez ise; minumum doz 1 mg olana kadar, doz önceki haftanın yarısı olacak şekilde azaltılır.

Küçük hücreli olmayan akciğer kanserinde

Kombinasyon tedavisi: Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda her 3 haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla 175 mg/m2 dozunda uygulanır.

Alternatif olarak her 3 haftada bir 24 saatlik I.V. infuzyonla 135 mg/m2,lik daha miyelosupresif bir doz kullanılabilir.

Bir platin bileşiği ile kombine edilerek kullanılacak ise EBETAXEL platin bileşiğinden önce verilmelidir.

Tek aian tedavisi: EBETAXEL 175-225 mg/m2 dozunda her üç haftada bir 3 saatlik I.V. infuzyonla uygulanır.

AIDS’e bağlı Kaposi sarkomunda

İkinci basamak tedavi: Kürler arasında 3 hafta ara bırakılarak 3 saatte intravenöz yoldan 135 mg/m2 EBETAXEL ya da kürler arasında 2 hafta ara bırakılarak 3 satte intravenöz yoldan 100 mg/m2 EBETAXEL uygulanır (doz yoğunluğu 45-50 mg/m2/hafta).

HIV hastalıkları ilerlemiş hastalarda gözlenen immunosupresyona dayanarak, bu hastalarda aşağıdaki modifikasyonlar önerilir:

1. Üç ön tedavi ilacından biri olan deksametazonun dozu oral yoldan 10 mg’a indirilmelidir; 2. EBETAXEL tedavisi yalnızca eğer nötrofil sayımı 1000 hücre/mm3 olursa başlatılmalı ya da tekrarlanmalıdır;
3. Takip eden EBETAXEL kürlerinin dozu ciddi nötropeni (bir hafta ya da daha uzun bir süre <500 hücre/mm3) geliştiren hastalarda %20 azaltılmalıdır.

4. Klinik olarak endike olduğu şekilde eşzamanlı hematopoietik büyüme faktörü (G-CSF) başlatılmalıdır.

Uygulama şekli:
EBETAXEL, I.V. infuzyon yolu ile uygulanır.

EBETAXEL, mikropor membranı 0,22 mikrondan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda toksisite riski (özellikle III. – IV. derece miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması aşağıdaki tabloda sunulmuştur.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

Karaciğer Yetmezliği Olan Hastalar için Önerilen Doz

Karaciğer Yetmezliği derecesi

Transaminaz

Bilirubin Seviyeleri

a

Tavsiye Edilen EBETAXEL %

Seviyeleri

Dozu

24 – Saatlik İnfüzyon

<2 xNUS

<1.5 mg/dL

135 mg/m

2 -< 10 x NÜS

< 1.5 mg/dL

100 mg/m
I………….

< 10 x NÜS

1.6-7.5 mg/dL

50 mg/m

> 10 x NÜS

> 7.5 mg/dL

Tavsiye edilmez.

< 1.25 x NÜS

< 10 xNÜS

2

< 10 x NUS

1.26-2.0 x NUS

135 mg/m
2

< 10 x NÜS

2.01 -5.0 x NÜS

90 mg/m

> lOxNUS

> 5.0 x NUS

Tavsiye edilmez.

a 3 ve 24 saatlik infuzyonlar için verilen bilirubin seviye kriterleri arasındaki farklılıklar klinik çalışma dizaynındaki farklılıklardan dolayıdır.

b Tavsiye edilen dozlar tedavinin ilk kürü içindir; daha sonraki kürlerde yapılacak doz azaltması bireysel toleransa göre yapılmalıdır.

NÜS = Normal üst sınır

Pediyatrik popülasyon: EBETAXEL’in 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon: EBETAXEL’İn yaşlılarda kullanımı ile ilgili sınırlı veri mevcuttur (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanlan ve önlemleri, Geriyatrik Kullanım).

4.3. Kontrendikasyonlar

Paklitaksele veya özellikle polioksietillenmiş kastor yağı olmak üzere diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir.

EBETAXEL, gebelik ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

Aynca başlangıç nötrofll sayısı 1,500 hücre/mm3,den düşük solid tümörü olan hastalarda ve başlangıç ya da takip eden nötrofîl sayımları 1,000 hücre/mm3’den düşük olan AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda da kontrendikedir.

Kaposi Sarkomunda; tekrarlayan, ciddi ve kontrol altına alınamayan enfeksiyonlann görüldüğü hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri
EBETAXEL kanser kemoterapi ilaçlarının kullanımında deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır. Önemli aşın duyarlılık reaksiyonlan gelişebileceğinden uygun destekleyici ekipmanlann bulundurulması gerekir.

EBETAXEL seyreltilerek infuzyon şeklinde uygulanmalıdır.

EBETAXEL ile tedaviden önce hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır (bkz; bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

EBETAXEL sisplatin ile kombine olarak verildiği zaman sisplatinden önce verilmelidir.

Anafılaksi ve Aşın duyarlılık Reaksiyonları
Anaflaksi ve ciddi aşın duyarlılık reaksiyonları, EBETAXEL alan hastalarda yaygın olarak oluşmuştur. Bu reaksiyonlar muhtemelen histamine bağlıdır. Ön tedaviye rağmen hastalarda nadiren ölümcül reaksiyonlar görülmüştür. Tüm hastalara kortikosteroidler, antihistaminikler ve H2 antagonistleriyle ön tedavi uygulanmalıdır.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonu görülürse EBETAXEL infüzyonu derhal kesilmeli ve hastaya bir daha EBETAXEL uygulanmamalıdır. Yüz ve boyunda kızanklık, deri reaksiyonları, taşikardi, dispne ve hipotansiyon gibi aşın duyarlılık reaksiyonları EBETAXEL tedavisinin kesilmesini genellikle gerektirmeyebilir, ancak dikkatli olunması gerekir.

Hematolojik Toksisite
Kemik iliği supresyonu (özellikle nötropeni) doza ve uygulanan programa bağlıdır ve doz sınırlayan toksisitedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında sık sık kan sayımı yapılmalıdır. Başlangıç nötrofil sayısı 1500 hücre/mm3′ den az (Kaposi sarkomu olan hastalarda 1000 hücre/mm3’ den az olduğunda) olan hastalara EBETAXEL uygulanmamalıdır,

EBETAXEL ile yapılan bir kür tedavi sırasında ciddi nötropeni (500 hücre/mm3’ den az) gelişmesi halinde sonraki kürlerin dozunun % 20 azaltılması önerilir.

Ağır Kalp îletim Anormallikleri
Tedavi sırasında ender olarak ağır iletim anormallikleri kaydedilmiştir. EBETAXEL uygulanması sırasında ciddi iletim anormallikleri gelişirse uygun tedavi uygulanmalı ve daha sonra EBETAXEL uygulandığında devamlı olarak elektrokardiyografik gözlem yapılmalıdır,

Kardiyovasküler Toksisite
EBETAXEL uygulanması sırasında hipotansiyon, hipertansiyon ve bradikardi gözlenmiştir; hastalar genellikle asemptomatiktir ve çoğunlukla tedavi gerekmez. Ciddi vakalarda, doktorun kararı doğrultusunda EBETAXEL infuzyonlannın kesilmesi ya da ara verilmesi gerekebilir. Özellikle EBETAXEL infuzyonunun ilk saatlerinde hayati bulgulann sık sık gözlenmesi önerilir. Ciddi iletim anormallikleri olan hastalar dışında, devamlı elektrokardiyografik monitorizasyon gerekmez.

EBETAXEL, metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde trastuzumab veya doksorubisin ile kombine kullanıldığında kardiyak fonksiyonların izlenmesi tavsiye edilir (bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

EBETAXEL’in söz konusu kombinasyonları ile tedavi düşünüldüğünde hastalar kardiyak geçmiş, fiziksel muayene, EKG, ekokardiyogram ve/veya MUGA incelemelerini kapsayan temel kardiyak değerlendirmeye tabi tutulmalıdırlar. Kardiyak fonksiyon, tedavi süresince her 3 ayda bir devamlı olarak izlenmelidir. İzleme kardiyak bozukluk gelişen hastaların tespit edilmesine yardımcı olabilir. Tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından ventriküler fonksiyon değerlendirmesinin sıklığına karar verilirken, uygulanan antrasiklinin kümülatif dozu (mg/m2) dikkatle değerlendirilmelidir. Testlerde kardiyak fonksiyonda bozulma görülürse, bu asemptomatik olsa dahi, geri dönüşümsüz kardiyak hasar oluşması potansiyeline karşı tedaviye devam edilmesi halinde sağlanacak klinik yararlar tedaviyi gerçekleştiren doktor tarafından dikkatlice değerlendirilmelidir. Eğer tedaviye devam edilmesine karar verilirse kardiyak fonksiyon daha sık izlenmelidir (örn. her 1-2 siklus).

Sinir Sistemi
Her ne kadar periferal nöropati insidansı yüksek olsa da, ciddi semptomlar nadiren ortaya çıkar. Ciddi vakalarda, daha sonraki tüm EBETAXEL kürlerinde dozun % 20 azaltılması önerilir. EBETAXEL dehidrate etanol içerir ve bütün hastalarda etanolün merkezi sinir sistemi (MSS) üzerine olası etkileri ve diğer etkileri dikkate alınmalıdır. Çocuklar etanolün etkilerine yetişkinlerden daha duyarlı olabilir (Uyarı ve önlemler için Pediyatrik Kullanım bölümüne bakınız).

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu
Ekstravazasyona sekonder reaksiyonlar dahil, enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle hafif olmuş ve eritem, yumuşaklık, deride renk değişmesi ya da enjeksiyon yerinde kabarıklık şeklinde kendini göstermiştir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla 3-saatlik infüzyonda olduğundan daha sık gözlenmiştir. Farklı bir yerde farklı bir bölgeye EBETAXEL uygulanmasını takiben daha Önce ekstravazasyon olan bir yerde deri reaksiyonlarının reküre etmesi, yani “tekrarı” nadiren rapor edilmiştir. Flebit, selülit, indurasyon, deride eksfolyasyon, nekroz ve fibroz gibi daha ciddi olaylar EBETAXEL güvenlilik çalışmasında ender olarak bildirilmiştir. Bazı vakalarda enjeksiyon yeri reaksiyonları ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila on gün geç görülmüştür.

Halen ekstravazasyon reaksiyonları için bilinen spesifik bir tedavi yoktur. Ekstravazasyon olasılığı bulunduğundan, ilaç uygulanması sırasında infıizyon yerinin yakından gözlenerek infiltrasyon olasılıklarının kontrol edilmesi önerilir.

Karaciğer Yetmezliği

IV. derece

miyelosupresyon) artabilir. 3 ve 24 saatlik infüzyonlar için tavsiye edilen doz ayarlaması “Pozoloji ve uygulama şekli” bölümündeki tabloda verilmiştir.

Hastalar miyelosupresyon ön bulgulan bakımından yakından izlenmelidir.

EBETAXEL, kronolojik sıralamasından bağımsız şekilde akciğerlerdeki radyoterapiyle kombinasyon halinde, interstisyel pnömoni gelişimine yol açabilir.

KS hastalannda, ciddi mukozit seyrek görülmektedir. Ciddi reaksiyonlar oluşursa, paklitaksel dozu %25 azaltılmalıdır.

Psödomembranöz kolit, eşzamanlı antibiyotik tedavisi uygulanmayan hastalar da dahil olmak üzere, nadir olarak bildirilmiştir. Paklitaksel tedavisi sırasında veya kısa süre sonra oluşan ciddi veya sürekli diyare vakalanmn ayırıcı tanısında bu reaksiyon dikkate alınmalıdır.

Pediyatrik Kullanım

kanıtlanmamıştır.

EBETAXEL’in 3 saatlik intravenöz infuzyonla 350 mg/m2’den 420 mg/m2’ye kadar giden dozlarda uygulandığı bir klinik çalışmada MSS toksisitesi raporları (nadiren ölümle bağlantılı) alınmıştır. Çok büyük olasılıkla toksisite kısa bir infuzyon süresinde verilen

ilişkilidir.

Antihistaminlerin eşzamanlı kullanımı bu etkiyi yoğunlaştırabilir. Paklitakselin kendisinin direkt bir etkisinin olabileceği de göz ardı edilememekle birlikte, bu çalışmada kullanılan yüksek dozlar (önerilen yetişkin dozunun iki katından daha fazla) EBETAXEL’in bu popülasyondaki güvenliliği değerlendirilirken dikkate alınmalıdır.

Geriyatrik Kullanım
İleri derecede yumurtalık kanseri, meme kanseri veya NSCLC tedavisinin güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren sekiz klinik çalışmada EBETAXEL alan 2228 hasta ve adjuvan meme kanseri çalışmasında EBETAXEL alacak şekilde randomize edilen 1570 hasta arasında 649 hasta (%17) 65 yaş veya üzerinde, bunlardan 49’u da (%1) 75 yaş veya üzerindedir. Çalışmaların çoğunda, ciddi miyelosupresyon yaşlı hastalarda daha sık görülürken, bazı çalışmalarda ciddi nöropati yaşlı hastalarda daha yaygın olmuştur. NSCLC ile ilgili iki klinik çalışmada, EBETAXEL ile tedavi edilen yaşlı hastalarda kardiyovasküler olayların görülme sıklığı daha yüksek olmuştur. Etkinlikle ilgili tahminler, yaşlı ve genç hastalarda aynı gibi görünür, ancak çalışmaya katılan yaşlı hastaların sayısının düşük olması nedeniyle karşılaştırmalı etkinlik kesin olarak belirlenememiştir. Yumurtalık kanserinin tedavisiyle ilgili bir çalışmada, yaşlı hastalar, genç hastalara oranla daha düşük bir ortalama hayatta kalma oranı sergilemiş, ancak diğer etkinlik parametrelerinin hiçbiri genç grubun lehinde olmamıştır.

EBETAXEL, her mililitrede 401.7 mg alkol içerir. 300 mg/50 ml’IİIc bir EBETAXEL dozu 20 g alkol içerir (450 mİ bira veya 175 mİ şaraba eşdeğer).

Bu ilaç alkolik hastalar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.

Bu ilacın yardımcı maddelerinden biri olan kastor yağı (%50 polioksietillenmiş kastor yağı), şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonlarına yol açabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Başka ilaçların EBETAXEL üzerindeki etkisi:

Sisplatin
Klinik kombinasyon çalışmalarında EBETAXEL’in sisplatinden ÖNCE uygulanması ile karşılaştırıldığında, EBETAXEL sisplatinden SONRA verildiği zaman, daha belirgin miyelosupresyon ve paklitaksel klerensinde yaklaşık % 33 azalma görülür.

Sitokrom P450 2C8 ve 3A4 Substratları, İndükleyicileri ve İnhibitörleri
EBETAXEL metabolizması sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 tarafından katalize edilir. EBETAXEL bilinen sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C8 ve CYP3A4 substratlarımn inhibitörleri (eritromisin, fluoksetin, gemfibrozil) ya da indükleyicileri (rifampisin, karbamazepin, fenitoin, efavirenz, nevirapin) ile eşzamanlı uygulandığı zaman dikkatli olunmalıdır.

İn vitro olarak, paklitakselin 6a-hidroksipaklitaksele metabolize olması bazı ajanlarca (ketokonazol, verapamil, diazepam, kinidin, deksametazon, siklosporin, teniposid, etoposid ve vinkristin) inhibe edilmiş, ama kullanılan konsantrasyonlar normal terapötik dozlan takiben in vivo olarak bulunanları geçmiştir. Testosteron, 17a-etinil estradiol, retinoik asit, montelukast ve CYP2C8’in spesifik bir inhibitörü olan quercetin de in vitro 6a- hiroksipaklitaksel oluşumunu inhibe etmiştir. Paklitakselin farmakokinetiği CYP2C8 ve/veya CYP3A4 substratları, indükleyicileri ya da inhibitörleri olan komponentlerle etkileşmeler sonucu in vivo olarak da değiştirilebilir.

Simetidin
Paklitakselin klerensi ön tedavi olarak uygulanan simetidinden etkilenmez.

EBETAXEL’in başka ilaçlar üzerindeki etkisi:

Doksorubisin
EBETAXEL doksorubisinden ÖNCE ve önerilenden daha uzun infuzyon süreleri kullanılarak uygulandığı zaman, kombine EBETAXEL ve doksorubisin kullanımı ile daha derin nötropenik ve stomatit episodlan ile karakterize sıra etkileri gözlenmiştir (EBETAXEL 24 saatte, doksorubisin 48 saatte uygulanmıştır), Doksorubisinin (ve aktif metaboliti doksorubisinolün) plazma seviyeleri EBETAXEL ve doksorubisinin kombine uygulanması ile artabilir. Ancak, bolus doksorubisin ve 3-saatlik EBETAXEL infuzyonu uygulanarak yapılan bir çalışmaıun verilerinde toksisite patemi üzerinde sıranın bir etkisine rastlanmamıştır.

EBETAXEL’in metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde önerilen dozlaması, paklitaksel ve doksorubisin yakın aralıkla uygulandıklarında doksorubisinin ve aktif metabolitlerinin eliminasyonu azalabileceğinden, doksorubisinden 24 saat sonradır.

Epirubisin
Literatürdeki raporlar, bir epirubisin metaboliti olan epirubisinolün plazma seviyelerinin, paklitaksel ve epirubisin kombine halde kullanıldığında artabileceğini öne sürmektedir. Artan epirubisinol plazma seviyelerinin klinik önemi bilinmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:
Referans dokümanlarda ek bilgi mevcut değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye:
Gebelik Kategorisi: D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Paklitakselin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

EBETAXEL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, EBETAXEL ile tedavi sırasında gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar. Eğer EBETAXEL gebelik sırasında

kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken gebe kalırsa muhtemel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Doğurganlık çağındaki kadın ve erkek hastalar ve/veya partnerleri, paklitaksel tedavisinden sonra en az 6 ay doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır. Erkek hastalar kısırlık olasılığından dolayı paklitaksel tedavisinden önce spermlerin saklanması konusunda tavsiye almalıdır.

Gebelik dönemi
EBETAXEL gebe bir kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir. EBETAXEL’in embriyo ve fetus üzerinde toksik olduğu tavşanlarda ve fertiliteyi azalttığı da sıçanlarda gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yapılmış çalışma yoktur.

Laktasyon dönemi
Paklitakselin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. EBETAXEL ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite
EBETAXEL’in fertiliteyi azalttığı sıçanlarda gösterilmiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
EBETAXEL etanol içerdiği için MSS üzerine olası etkisi ve diğer etkileri göz önünde tutulmalıdır. Ciddi aşın duyarlılık reaksiyonlarının riskim azaltmak için verilen ön tedavilerin MSS üzerinde yapabileceği muhtemel etkiler dikkate alınmalıdır.

Hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti EBETAXEL tedavisi alan; over, meme, küçük hücreli olmayan akciğer veya Kaposi sarkomu hastalarında genellikle benzer olmuştur. Ancak AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalarda daha sık ve şiddetli hematolojik toksisite, enfeksiyonlar (fırsatçı enfeksiyonlar* dahil) ve ateşli nötropeni görülebilir. Bu hastalar daha düşük doza ve destekleyici tedaviye gereksinim duyabilir.

Kaposi sarkomu hastalarında, solid tümörü olan hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon testlerindeki yükseklikler ya da renal toksisite görülme sıklığı daha yüksektir.

*Cytomegalo virüs, Herpes simplex, Pneumocystis carinii, M avium intracellular e, özofageal kandidiyazis, kriptosporidiyozis, kriptokokal menenjit ve lökoensefalopati

Klinik Deneyimde ve Pazarlama Sonrası Deneyimde Bildirilen İstenmeyen Yan Etkiler Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygm olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygm olmayan: Septik şok
Bilinmiyor: Kriptokokal menenjit, sepsis, lökoensefalopati, fırsatçı enfeksiyon, cytomegalo virus enfeksiyonu, pneumocystis carinii enfeksiyonu, mycobacterium avium kompleks

enfeksiyonu, özofageal kandidiyazis, kriptosporidial gastroenterit, pnömoni, Herpes simplex, idrar yolu enfeksiyonu, üst solunum yolu enfeksiyonu, sinüzit, rinit

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Kemik iliği yetmezliği, kanama, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, Seyrek: Febril nötropeni
Bilinmiyor: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, hematotoksisite, platelet sayısında azalma

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Aşın duyarlılık reaksiyonlan, kızarma
Yaygın olmayan: Solunum sıkıntısı, anjiyoödem, genel ürtiker
Bilinmiyor: Anafilaktik şok, anafilaktik reaksiyon (fatal sonuçlanabilen)

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Bilinmiyor: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor: Konfîizyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite, periferal nöropati, anormal görsel uyarılmış potansiyeller
Bilinmiyor: Grand mal nöbet, otonomik nöropati, ensefalopati, konvülziyon, periferal motor nöropati, sersemlik, koordinasyon anormalliği, hipertoni, parestezi, baş ağrısı, uykusuzluk

Göz hastalıkları
Bilinmiyor: Optik sinir bozukluğu, gözde kıvılcım çakması, fotopsi, görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Bilinmiyor: Duyma kaybı, ototoksisite, vertigo, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygın: Anormal elektrokardiyogram
Yaygın: Bradikardi

taşikardi,

atriyoventriküler blok ve taşikardi
Bilinmiyor: Ventriküler yetmezlik, kardiyak yetmezlik, konjestif kalp yetmezliği, atriyal fibrilasyon, ejeksiyon fraksiyonunda azalma, supraventriküler taşikardi, iletim bozukluğu, ekstrasistoller, sinus bradikardi, elektrokardiyogram repolarizasyon anormalliği

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Tromboz, hipertansiyon, trombofilebit Bilinmiyor: Şok, fîlebit

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Solunum yetmezliği, pulmoner embolizm, pulmoner fibröz, intersitisyel akciğer hastalığı, radyasyon pnömonisi, dispne, akciğer zarında efüzyon, burun kanaması, öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Karın ağrısı, diyare, bulantı, kusma
Bilinmiyor: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, mezenterik tromboz, iskemik kolit, pankreatit, psödomembranöz kolit, nötropenik enterokolit, assit, özofajit, mukozal enflamasyon, kabızlık

Hepato-bilier hastalıklar
Yaygm: Aspartat aminotransferazda artış, kan alkalin fosfatazında artış, karaciğer fonksiyon testi anormalliği
Yaygın olmayan: Kan bilirubininde artış
Bilinmiyor: Hepatik nekroz (fatal sonuçlanabilen), hepatik ensefalopati (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygm: Alopesi
Yaygın: Cilt ve tırnak değişiklikleri
Bilinmiyor: Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfoliyatif dermatit, ürtiker, recall fenomeni, ciltte dökülme, ciltte fibroz, selülit, kaşıntı, döküntü, eritem, onikoliz, akne

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygm: Artralji, miyalji
Yaygm olmayan: Bel ağrısı
Bilinmiyor: Ekstremitelerde ağn

Böbrek ve idrar hastalıkları
Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği, böbrek toksisitesi

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Ekstravazasyon, enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, lokalize ödem, ağrı, dokuda sertleşme, yumuşaklık, ciltte renk değişimi, titreme, zedelenme
Bilinmiyor: Dehidrasyon, pireksi, ödem, göğüs ağrısı, hiperhidroz, asteni, kırıklık

Laboratuvar bulgulan
Bilinmiyor: Kan kreatinin seviyesinde yükselme

Tek-Ajan Çalışmalanndaki Yan Etki Deneyimlerinin Ortak Analizi
Başka türlü belirtilmediği sürece, aşağıdaki tartışma klinik çalışmalarda tek-ajan EBETAXEL ile (135 veya 175 mg/m2 dozlarından biriyle ve 3 veya 24 saatlik uygulamayla) tedavi edilen solid tümörleri olan 812 hastanın genel güvenlilik veritabanını yansıtmaktadır.

Hematolojik toksisite: EBETAXEL’in doz kısıtlayıcı en önemli toksisitesi kemik iliği süpresyonudur. En önemli hematolojik toksisite olan nötropeni doza ve plana bağlı olmuş ve genellikle hızla reversibl olmuştur. Ciddi nötropeni (<500 hücre/mm3) 24-saatlik infuzyonla 3-saatlik ile olduğundan daha sık görülmüştür; infuzyon süresinin miyelosupresyon üzerindeki etkisi dozdan daha fazla olmuştur. Nötropenide kümülatif ilaç alımı ile artış olmamıştır ve daha önce radyasyon tedavisi görmüş hastalarda daha sık veya daha şiddetli olarak ortaya çıkmamıştır.

Enfeksiyon episodlan çok yaygın olarak gözlenmiş ve bütün hastaların %l ’inde fatal olmuştur ve bunlara sepsis, pnömoni ve peritonit dahildir. İdrar yolu enfeksiyonları ve üst solunum yolu enfeksiyonları en sık rapor edilen enfeksiyöz komplikasyonlar olmuştur. İleri

HIV hastalığı ve kötü prognozlu AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan immun sistemi baskı altında bulunan hasta popülasyonunda, hastaların % 61’inde en az bir fırsatçı enfeksiyon rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni gelişen hastalarda G-CSF dahil destek tedavisi kullanımı önerilir. Hastaların yüzde yirmisinin trombosit sayımlan tedavideyken en az bir defa 100000 hücre/mm3,ün altına düşmüştür; %7’sinin trombosit sayımı en kötü <50000 hücre/mm3 düzeyinde olmuştur. Kanama episodlan bütün kürlerin %4’ünde ve bütün hastalann % 14’ünde rapor edilmiştir, ama hemorajik episodlann çoğunluğu lokalize olmuş ve bu olaylann sıklığı EBETAXEL dozu ve planı ile bağlantısız bulunmuştur.

Nörolojik: Tek ajan EBETAXEL alan hastalarda nörolojik belirtilerin sıklığı ve şiddeti genellikle doza bağlı olmuştur. Periferal nöropati sıklığı kümülatif dozla artmıştır. Parestezi genellikle hiperestezi şeklinde ortaya çıkar. Periferal nöropati bütün hastalann %1’inde EBETAXEL’in kesilme sebebi olmuştur. EBETAXEL tedavisinin kesilmesi ile birlikte bir kaç ay içinde sensor semptomlar iyileşmiş ve kaybolmuştur. Daha önceki tedaviler sonucu oluşmuş nöropatiler EBETAXEL tedavisi için bir kontrendikasyon değildir.

Literatürdeki seyrek anormal görme raporları hastalarda inatçı optik sinir zararlan olabileceğini hatırlatmaktadır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ADR): Bütün hastalara EBETAXEL’den önce ön tedavi uygulanmıştır. Aşın duyarlılık reaksiyonlannın şiddeti ve sıklığı EBETAXEL dozu ve planından etkilenmemiştir. Bu ciddi reaksiyonlar sırasında en sık gözlenen semptomlar dispne, kızarma, göğüs ağnsı ve taşikardi olmuştur. Aynca karnı ağrısı, ekstremitelerde ağn, terleme ve hipertansiyon da bildirilmiştir. Özellikle kızarma ve döküntü gibi minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan terapötik müdahale veya EBETAXEL tedavisinin bırakılmasını gerektirmemiştir.

Enjeksiyon Yeri Reaksiyonu: Enjeksiyon yeri reaksiyonlan genellikle hafif olmuş ve lokalize ödem, ağn, eritem, yumuşaklık, sertlik şeklinde kendini göstermiştir. Bazen ekstravazasyon, selülit ile sonuçlanabilir. Bazen ekstravazasyona bağlı olarak ciltte kabuklaşma ve soyulma bildirilmiştir. Aynca ciltte renk değişikliği de görülebilir. Bu reaksiyonlar 24-saatlik infüzyonla, 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür. Bazı vakalarda, enjeksiyon yeri reaksiyonunun ortaya çıkması ya uzun süreli bir infüzyon sırasında ortaya çıkmış ya da bir hafta ila 10 günlük bir gecikme görülmüştür.

Kardiyovasküler: Bütün hastalann % 12’sinde ve uygulanan bütün kürlerin % 3’ünde infüzyonun ilk 3 saati içinde hipotansiyon görülmüştür. Bütün hastalann %3’ünde ve bütün kürlerin % Tinde infiizyonun ilk 3 saati içinde bradikardi gözlenmiştir. Klinik çalışmalarda sinüs bradikardi, sinüs taşikardi ve prematüre vuruşlar gibi repolarizasyon anormallikleri şeklindeki elektrokardiyogram (EKG) değişiklikleri gözlenmiştir. EBETAXEL tedavisi süresince hastalann <%1 ’inde ciddi kardiyak iletim anormallikleri bildirilmiştir. Eğer hastalar belirgin iletim anormalliği geliştirirse, uygun tedavi uygulanmalı ve EBETAXEL tedavisi süresince sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır.

Gastrointestinal (GI) Toksisite: Bütün hastalarda çok yaygın olarak bulantı/kusma, diyare ve mukozit kaydedilmiştir. Mukozit plana bağlı olmuş ve 24-saatlik infüzyonla, 3-saatlik infüzyonla olduğundan daha sık görülmüştür.

EBETAXEL ile tek başına ve diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak tedavi edilen hastalarda G-CSF’nin birlikte uygulanmasına rağmen nadiren nötropenik enterokolit (tiflit) gözlenmişitr.

Aşağıda tek ajan EBETAXEL uygulaması ile (klinik çalışmalarda tedavi edilen 812 hasta) veya EBETAXEL ile pazarlama sonrası deneyimde bildirilen yan etkiler verilmiştir.

Aşağıdaki sıklık gruplan kullanılmıştır:
Çok yaygm (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın: Enfeksiyon
Yaygm olmayan: Septik şok
Seyrek: Pnömoni, sepsis

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Miyelosupresyon, nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni, ateş, kanama Seyrek: Febril nötropeni
Çok seyrek: Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Minör aşırı duyarlılık reaksiyonlan (daha çok kızarma ve döküntü)
Yaygm olmayan: Tedavi gerektiren belirgin aşın duyarlılık reaksiyonlan (örn; hipotansiyon, anjiyonörotik ödem, solunum sıkıntısı, genel ürtiker, ödem, bel ağrısı, titreme)
Seyrek: Anafilaktik reaksiyonlar (fatal sonuçlar)
Çok seyrek: Anafilaktik şok

Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok seyrek: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar
Çok seyrek: Konfuzyonel durum

Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Nörotoksisite (genelde periferal nöropati)
Seyrek: Motor nöropati (minor distal zayıflık ile sonuçlanan)
Çok seyrek: Otonomik nöropati (paralitik ileus ve ortostatik hipotansiyon ile sonuçlanan), Grand mal nöbetler, konvülziyonlar, ensefalopati, sersemlik, baş ağrısı, ataksi

Göz hastalıkları
Çok seyrek: Geri dönüşlü optik sinir ve/veya görsel bozukluklar (skotomda kıvılcım çakması), özellikle önerilen dozdan daha yüksek dozlar alan hastalarda fotopsi ve görsel yüzen cisimcikler

Kulak ve iç kulak hastalıkları
Çok seyrek: Duyma kaybı, kulak çınlaması, vertigo, ototoksisite

Kardiyak hastalıklar
Çok yaygm: Anormal EKG
Yaygm: Bradikardi
Yaygm olmayan: Kardiyomiyopati, asemptomatik ventriküler taşikardi, bigemineli taşikardi, AV blok ve senkop, miyokard enfarktüsü
Çok seyrek: Atriyal fibrilasyon, supraventriküler taşikardi

Vasküler hastalıklar
Çok yaygın: Hipotansiyon
Yaygın olmayan: Hipertansiyon, tromboz, trombofilebit Çok seyrek: Şok

Solunum, göğâs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Seyrek: Dispne, akciğer zarında efiizyon, solunum yetmezliği, intersitisyel pnömoni, akciğer fibrosisi, pulmoner embolizm
Çok seyrek: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare, mukoza enflamasyonu
Seyrek: Barsak tıkanması, barsak perforasyonu, iskemik kolit, pankreatit
Çok seyrek: Mezenterik tromboz, psödomembranöz kolit, özafajit, kabızlık, assit

Hepato-bilier hastalıklar
Çok seyrek: Karaciğer nekrozu (fatal sonuçlanabilen), karaciğer ensefalopatisi (fatal sonuçlanabilen)

Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın: Alopesi
Yaygın: Geçici ve hafif tırnak ve cilt değişiklikleri
Seyrek: Kaşıntı, döküntü, eritem, flebit, selülit, ciltte dökülme, nekroz ve fibroz, radyasyon recall
Çok seyrek: Stevens-Johnson sendromu, epidermal nekroliz, multiform eritem, eksfolyatif dermatit, ürtiker, onikoliz (tedavi alan hastalar el ve ayaklarına güneş koruyucu sürmelidirler) Bilinmiyor: Skleroderma

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıklarıÇok yaygm: Artralji, miyalji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları (lokalize ödem, ağn, eritem, dokuda sertleşme, nadiren ekstravazasyon selülit ile sonuçlanabilir)
Seyrek: Asteni, kırıklık, pireksi, dehidrasyon, ödem

Laboratuvar Bulgulan
Yaygın: AST (SGOT) değerlerinde ciddi yükselme, alkalin fosfataz değerlerinde ciddi yükselme
Yaygm olmayan: Bilirubin seviyelerinde ciddi yükselme
Seyrek: Kan kreatinin seviyelerinde yükselme

Kombinasyon Tedavisi Çalışmalarından Elde Edilen Yan Etki Deneyimleri
Aşağıdaki tartışma sisplatin ile kombine olarak EBETAXEL alan daha önce tedavi görmemiş över kanseri ya da NSCLC olan hastalar, En İyi Destekleyici Bakım ile birlikte tek-ajan EBETAXEL alan ameliyatın mümkün olmadığı NSCLC olan hastalar, adjuvan uygulamada doksorubisin/siklofosfamid’den sonra EBETAXEL alan meme kanserli hastalar, birinci basamak tedavi olarak EBETAXEL ile birlikte trastuzumab alan metastatik meme kanserli hastalar ve AIDS’e bağlı Kaposi sarkomu olan hastalan yansıtmaktadır. Aynca, pazarlama

sonrası deneyimlerinde ya da diğer klinik çalışmalarda bildirilen nadir olaylar da tanımlanmıştır.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin: Over kanseri tedavisinde birinci basamak kemoterapi olarak 3 saatlik infuzyon şeklinde EBETAXEL’i takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalarda, nörotoksisite, artralji/miyalji ve aşırı duyarlılık reaksiyonlarının, siklofosfamidi takiben sisplatin ile tedavi edilen hastalara göre daha sık ve şiddetli görüldüğü bildirilmiştir. Miyelosupresyonun, 3 saatlik infuzyonla EBETAXEL’i takiben sisplatin tedavisinde siklofosfamidi takiben sisplatin tedavisine göre daha seyrek ve hafif olduğu görülmüştür. CAl 39-209 ve CAİ39-022’de nörotoksisitenin çapraz çalışma karşılaştırması, EBETAXEL ve sisplatin 75 mg/m2 ile kombine verildiğinde, 3 saatlik infuzyon ile 175 mg/m2 dozda EBETAXEL ile ciddi nörotoksisite görülme sıklığı (%21), 24 saatlik infuzyon ile 135 mg/m2 doza göre (%3) daha yaygın olduğunu göstermiştir.

EBETAXEL ile birlikte sisplatin tedavisi gören hastalarda, jinekolojik kanserlerin tedavisi sırasında tek başına sisplatin tedavisi ile kıyaslandığında böbrek yetmezliği riskinde artış görülebileceği bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte trastuzumab: Metastatik meme kanserinin birinci basamak tedavisinde tek ajan EBETAXEL’e kıyasla EBETAXEL’in trastuzumabla kombine olarak 3 saatlik infuzyonla uygulanması sonucu daha sık bildirilen advers etkiler (EBETAXEL ve trastuzumab ile ilişkisine bakılmaksızın); kalp yetmezliği, enfeksiyon, titreme, ateş, öksürük, döküntü, artralji, taşikardi, diyare, hipertoni, epitaksi, akne, herpes simplex, kazara yaralanma, uykusuzluk, rinit, sinüzit ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Sıklıklardaki farklılıklar EBETAXEL/trastuzumab kombinasyon tedavisinin tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla

olabilir.

EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu ve tek ajan EBETAXEL tedavisinde ciddi yan etkiler benzer oranlarda bildirilmiştir.

Öncesinde antrasiklinle tedavi görmüş hastalarda EBETAXEL/trastuzumab kombinasyonu tek ajan EBETAXEL tedavisine kıyasla kardiyak disfonksiyonlann ciddiyetinin ve sıklığının artmasıyla sonuçlanmıştır ve nadir de olsa ölümle ilişkilendirilmiştir. Bu nadir durumlar harici bütün tedavilerde hastalar uygun cevap vermektedir.

EBETAXEL ile birlikte doksorubisin: Metastatik meme kanserinde önceden tedavi edilmemiş ve kemoterapi almamış hastalarda EBETAXEL ve doksorubisin kombinasyon tedavisinde konjestif kalp yetmezliği bildirilmiştir.

Miyokardiyal enfeksiyon olayları seyrek bildirilmiştir. EBETAXEL tedavisi alan ve özellikle antrasiklinler ile kemoterapi almış hastalarda kardiyak disfonksiyon ve sol ventriküler enjeksiyon fraksiyonunun redüksiyonu veya ventriküler yetmezlik tipik olarak bildirilmiştir.

EBETAXEL ile birlikte radyoterapi: Eşzamanlı radyoterapi alan hastalarda radyasyon pnömoniti bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi
EBETAXEL doz aşımının bilinen bir antidotu yoktur. Başlıca komplikasyonlar kemik iliği süpresyonu, periferal nörotoksisite ve mukozit şeklindedir. Tedavi semptomatiktir. Pediyatrik hastalardaki doz aşımları akut etanol toksisitesi ile bağlantılı olabilir (bkz. bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri).

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar
ATC Kodu: L01CD01

Etki mekanizması:
EBETAXEL’in aktif maddesi paklitaksel, antitümör aktivitesine sahip bir ajandır. Paklitaksel tübülin dinlerlerinden mikrotübüllerin birleşme düzeyini artıran ve . depolimerizasyonu önleyerek mikrotübülleri stabilize eden yeni bir antimikrotübül ajanıdır. Bu stabilizasyon sonucu, yaşamsal interfaz ve mitotik hücre fonksiyonları için gerekli olan mikrotübül ağının normal dinamik reorganizasyonu inhibe olur. Paklitaksel aynca hücre siklusu boyunca mikrotübüllerde anormal mikrotübül demetlerinin oluşumunu ve mitoz esnasında mikrotübül multipl asterlerini indüklemektedİr.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Paklitakselin farmakokinetiği 300 mg/m2 dozuna kadar geniş bir dozlama aralığında ve 3 ila 24 saatlik infıizyonlarda değerlendirilmiştir. Sonuçlar, paklitakselin farmakokinetiğinin artan dozlar ile birlikte Cmaks ve EAA’daki orantılı olmayan artış ile birlikte nonlineer ve doygun olduğunu göstermiştir. Toplam vücut klerensi, paklitakselin plazma konsantrasyonu arttıkça azalma gösterir.

Başlangıçtaki hızlı azalma periferik kompartmanlara dağılımı ve ilacın eliminasyonunu temsil etmektedir. Bir sonraki faz, periferik kompartmanlardan paklitakselin yavaş olarak taşınması ile ilişkilidir.

Sistemik paklitaksel ölçümlerindeki değişkenlik, başanlı tedavi uygulamaları için ölçülen EAA(o-4) ile kıyaslandığında düşüktür; çoklu doz uygulamalarında paklitakselin birikimine dair bir kanıt yoktur.

Emilim:
İntravenöz uygulanır.

İntravenöz uygulamayı takiben, paklitaksel plazma konsantrasyonlarında bifazik azalma göstermektedir.

135 ve 175 mg/m2 dozlannda ve 3 ve 24 saatlik infüzyonlarda ortalama terminal yanlanma ömrü 13.1-52.7 saat aralığındadır ve total vücut klerensi 12.2 ile 23.8 l/saat/m2,dir.

Dağılım:
İlacın ortalama % 89’u serum proteinlerine bağlanır ve simetidin, ranitidin, deksametazon ya da dıfenhidramin paklitakselin proteinlere bağlanmasını etkilemez. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi 198 ila 688 l/m2,dir ki bu paklitakselin yaygm ekstravasküler dağılımının ve/veya dokulara bağlandığının göstergesidir.

Bivotransformasvon:
İnsan karaciğeri mikrozomlan ve doku dilimleri ile yapılan in vitro çalışmalar paklitakselin başlıca sitokrom P450 isozimi CYP2C8 tarafından 6a-hidroksipaklitaksele metabolize edildiğini göstermiştir; ayrıca CYP3A4 iki minör metabolit olan 3’ -/?-hidroksipaklitaksel ve

6a, 3 ’-p-dihidroksipaklitaksele metabolize eder. İn vitro olarak, paklitakselin 6a- hidroksipaklitaksele olan metabolizması bir takım ajanlarca inhibe edilmiştir (bknz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasvon:
Paklitaksel esasen hepatik metabolizma ve safra klerensi ile vücuttan atılıyor olabilir. Paklitakselin başlıca, sitokrom P450 enzimlerince metabolize edildiği düşünülmektedir. EBETAXEL’in 15-275 mg/m2 dozlarda 1, 6 ve 24 saatlik infüzyonlar şeklinde intravenöz uygulanmasını takiben dozun % 1,3 ila % 12,6’sı değişmeden idrara geçer; bu durum yoğun bir böbrek dışı klerensin göstergesidir. 3-saatlik infuzyonla radyoaktif olarak işaretli 225 ya da 250 mg/m2 EBETAXEL dozu uygulanan beş hastada radyoaktivitenin %14’ü idrarda bulunmuş ve %71’i 120 saatte feçesle atılmıştır. Bulunan toplam radyoaktivite dozun %56’sı ila %101’i arasında değişmiştir. Feçeste bulunan uygulanan radyoaktivitenin ortalama %5’i paklitaksel olmuş, özellikle 6a-hidroksipaklitaksel olmak üzere metabolitler dengeyi sağlamışlardır.

Dogrusallık/Dogrusal Olmavan Durum:
Artan dozlarda uygulanan 3 saatlik infüzyonlar doğrusal olmayan farmakokinetik sonuçlar vermiştir. 135 mg/m2’lik doz % 30 artırılarak 175 mg/m2’ye çıkartıldığı zaman Cmaks ve eğri altındaki alan (EAA) değerleri sırasıyla % 75 ve % 81 artmıştır.

Tedavi gören hastanın sistemik EBETAXEL’e verdiği cevaplar arasında çok fazla fark yoktur, çoklu tedavi kürlerinde paklitakselin biriktiğine dair herhangi bir bulgu yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

etkisi

araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği: Paklitakselin 3-saatlik infüzyonunun atılımı ve toksisitesi, farklı derecelerde karaciğer yetmezliği olan 35 hasta üzerinde değerlendirilmiştir. Normal bilirubin düzeyli hastalara oranla, bilirubin seviyesi normal üst sınırın (NÜS) < 2 katı olan hastalarda uygulanan 175 mg/m2, plazma paklitaksel maruziyetini artmıştır, ancak, toksisite sıklığında veya seviyesinde herhangi bir belirgin artış görülmemiştir. Serum toplam bilirubin >2 kat NÜS olan 5 hastada istatistiksel açıdan belirgin olmayan düzeyde ciddi miyelosupresyon, daha da azaltılmış bir dozda (110 mg/m2) görülmüş, ancak plazma maruziyetinde herhangi bir artış gözlenmemiştir (Pozoloji ve uygulama şekli-karaciğer yetmezliği ve özel kullanım uyarılan ve önlemleri-karaciğer yetmezliği bölümlerine bakınız).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri
EBETAXEL’in karsinojenik potansiyeli incelenmemiştir. EBETAXEL’in in vitro (insan lenfositlerinde kromozom aberasyonlan) ve in vivo (farelerde mikronükleus testi) olarak klastojen olduğu gösterilmiştir. EBETAXEL Ames testinde ya da CHO/HGPRT gen mutasyon tayininde mutajenik değildir. EBETAXEL alan sıçanlarda fertilitede azalma ve implantasyon sayısmda ve canlı fetus sayısında azalma görülmüştür. EBETAXEL’in organojenez sırasında tavşanlarda embriyotoksik ve fetotoksik olduğu da gösterilmiştir.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi
Polioksil hint yağı (polioksil kastor yağı)

Etanol

6.2.Geçimsizlikler
Seyreltilmemiş konsantrenin plastize edilmiş PVC ekipmanı veya infuzyon için solüsyon hazırlamak amacıyla kullanılan cihazlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hastanın, PVC infuzyon torbaları veya setlerinden süzülen DEHP [di-(2-etilheksil)fitalat] maruziyetini en aza indirmek için seyreltilmiş EBETAXEL çözeltileri şişelerde (cam, polipropilen) veya plastik torbalarda (polipropilen, poliolefin) saklanmalı ve polietilen-astarlı uygulama setleriyle uygulanmalıdır.

Bu tıbbi ürün, bölüm 6.6 ‘da belirtilenler dışında başka tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3.Raf ömrü
36 ay.

Multidoz (çoklu kullanım): İlk açıldıktan sonra 28 gün süreyle flakon içeriği fiziksel/ kimyasal olarak stabildir.

Seyreltildikten sonraki saklama koşullan için Bölüm 6.4’e bakınız.

6.4.Sak)amaya yönelik özel tedbirler
EBETAXEL enjektabl çözelti flakonlan, ışıktan korumak maksadıyla orijinal ambalajlan içinde 25°C’nin altındaki oda sıcaklıklarında saklanır.

EBETAXEL flakonu içinde çökelti gelişebileceği için dondurulmamalıdır. Böyle çökeltiler flakonu tekrar 25°C!ye (oda sıcaklığı) getirerek çözündürülebilir. Önceden dondurulmuş flakon içeriği çözündürüldüğünde çökelti tekrar çözünmemişse ve çözelti bulanık ve bulutlu ise o flakon atılmalıdır. Donma EBETAXEL’in raf ömrünü kısaltmaz.

Hastaya uygulanmak için hazırlanmış infuzyon çözeltisi, 25°C’de ve 2-8°C’de saklandığında 48 saat süreyle fiziksel ve kimyasal özelliklerini muhafaza ettiği gösterilmiştir.

Mikrobiyolojik açıdan ürün seyreltildikten sonra hemen kullanılmalıdır. Eğer hemen

kullanıcının

sorumluluğundadır ve seyreltme kontrollü ve valide aseptik şartlarda gerçekleştirilmediği takdirde bu süre 2-8°C’de 24 saatten daha uzun olmamalıdır.

6.5.Ambalajın niteliği ve içeriği
Kutuda, ağzı lastik tıpa üzerine metal kapişon ve plastik kapak ile kapatılmış, 5 mİ. çözelti içeren renksiz cam flakon

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler EBETAXEL sıtotoksik bir antikanser ilacıdır ve dikkatle kullanılmalıdır. Çözelti seyreltmeleri özel alanlarda sorumlu personel tarafından aseptik koşullarda yapılmalıdır. Eldiven kullanılmalıdır. Deri ve mukoz membranlarla temas etmemesi için gereken önlemler alınmalıdır. Eğer EBETAXEL deriyle temas ederse derhal su ve sabunla yıkanmalıdır. Mukoz membranlarla temas ederse bol suyla yıkanmalıdır. Lokal maruziyeti takiben kanncalanma, yanma ve kızanklık görülmüştür. Inhalasyonu takiben dispne, göğüs ağrısı, gözlerde yanma, boğazda yanma ve bulantı rapor edilmiştir. Ekstravazasyon ihtimaline karşı, ilaç uygulanması sırasındaki muhtemel infiltrasyon için infuzyon bölgesinin yakından izlenmesi önerilir.

Buzdolabında saklanan açılmamış flakonlarda oda sıcaklığına ulaşınca biraz çalkalamayla çözünen bir tortu oluşur. İlacın kalitesi etkilenmez. Eğer çözelti bulanıksa ya da tortu çözülmüyorsa o flakon atılır. Dondurulan üründe olumsuz bir etki oluşmaz.

EBETAXEL mikropor membranı 0.22 mikron’dan büyük olmayan in-line filtre ile uygulanmalıdır. PVC kaplı tübün giriş ve çıkış ağzının kısa tutulduğu filtre sistemlerinde önemli DEHP sızıntısı olmamaktadır.

EBETAXEL infuzyondan önce %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu, %5 dekstroz enjeksiyonu, %5 dekstroz ve %0,9 sodyum klorür enjeksiyonu ya da %5 dekstrozlu Ringer çözeltisi ile final konsantrasyon 0,3-1,2 mg/mL olacak şekilde aseptik tekniklerle seyreltilmelidir.

Çözelti hazırlandıktan sonra formülün taşıyıcı maddesine bağlı olarak dumanlı bir görünüm alabilir. Mikropor membranı 0.22 mikron’dan küçük olan in-line bir filtre ile uygulanmalıdır. Bir in-line filtre içeren IV tüpünden geçen çözeltide önemli bir potens kaybı kaydedilmemiştir.

EBETAXEL çözeltileri cam, polipropilen ve poliolefin kaplarda hazırlanmalı ve saklanmalıdır. Polietilen line’ll olanlar gibi PVC içermeyen uygulama setleri kullanılmalıdır.

Çökmeye neden olabileceğinden, aşın çalkalama, vibrasyon veya sallamadan kaçınılmalıdır. Kullanımdan önce infuzyon setleri geçimli bir seyreltici ile çalkalanmalıdır.

Flakon tıpasının çökmesine ve dolayısıyla sterilitenin bozulmasına yol açabileceklerinden Chemo-Dispensing Pin aleti ya da sivri uçlu benzer aletler kullanılmamalıdır.

Uygun kullanım ve antikanser ilaçlann atılması ile ilgili prosedürler göz önünde bulundurulmalıdır.

Cilt maruziyeti riskini en aza indirmek için EBETAXEL 30 mg/5 mİ enjeksiyonluk çözelti içeren flakonu kullanırken her zaman sıvı ve hava geçirmez eldiven giyiniz. Buna klinik servislerde, eczanelerde, depolarda ve evde sağlık servislerinde yapılan ambalaj m açılması ve inceleme, tesis içinde taşıma, dozun hazırlanması ve uygulanması gibi işlemler dahildir.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıklann Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklan Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.

7. RUHSAT SAHİBİ
Sandoz îlaç San. ve Tie. A.Ş,
Küçükbakkalköy Mah. Şehit Şakir Elkovan Cad. No:2 34750 Kadıköy/İstanbul

8. RUHSAT NUMARASI
03.06.2009 -127/91

9. İLK RUHSAT TARİHİ / RUHSAT YENİLEME TARİHİİlk ruhsat tarihi: 03.06.2009
Ruhsat yenileme tarihi:

10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ